Soal 1 Traumato.docx

PATOFISIOLOGI OSTEOPOROSIS Tulang terus direnovasi sepanjang kehidupan kita dalam menanggapi microtrauma. Remodeling tulang terjadi pada diskrit situs dalam kerangka dan hasil secara teratur, dan resorpsi tulang selalu diikuti oleh pembentukan tulang, sebuah fenomena yang disebut sebagai kopling. Kedua tulang tersebut memiliki komponen mineral dan non mineral. Remodeling adalah proses dimana terjadi turn-over dari tulang yang memungkinkan pemeliharaan bentuk, kualitas dan jumlah kerangka. Proses ini ditandai oleh aktivasi yang terkoordinasi dari osteoklas dan osteoblas, yang terjadi dalam unit multiseluler tulang (bone multicellular units/BMUs) dimana terjadi peristiwa aktivasi proses resorpsi dan formasi yang berurutan dan terus menerus (Monroe, 2003). Osteoclast adalah hemopoetic precursors yang bertanggung jawab terhadap bone resorption. Osteoblast tidak hanya memineralisasi tulang tetapi juga memberikan kontrol terhadap bone resorption melalui osteoclast. Dalam osteoporosis mekanisme coupling antara osteoklast dan osteoblast tidak dapat mengkompensasi microtrauma yang terjadi. Osteoclast membutuhkan berminggu-minggu untuk melakukan bone resorption dan osteoblast membutuhkan waktu berbulan-bulan untuk melakukan bone remodelling (Fuleihan, 2002). Pada proses pembentukan tulang, osteoblast mulai bekerja. Prekursor osteoblas ini akan berproliferasi dan berdiferensisi membentuk preosteoblas dan kemudian akan menjadi osteoblas matur. Osteoblast juga mengekspresikan reseptor estrogen, vitamin D3 dan berbagai sitokin, seperti colony stimulating factor 1 (CSF1), receptor activator nuclear factor  ligand (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG). RANKL berperan pada maturasi prekursor osteoklas karena precursor osteoklas memiliki reseptor RANK pada permukaannya. Sedangkan efek RANKL akan dihambat oleh OPG (Setyohadi, 2006). Osteosit merupakan sel berbentuk stelat yang mempunyai juluran sitoplasma (prosesus) yang sangat panjang yang akan berhubungan dengan prosesus osteosit yang lain dan juga dengan bone linning cells. Didalam matriks, osteosit terletak di dalam rongga yang disebut lakuna, sedangkan prosesusnya terletak dalam di dalam terowongan yang di sebut kanalikuli (Rosen, 2011). Setelah pertumbuhan terhenti dan puncak massa tulang sudah tercapai, maka proses pembentukan tulang akan dilanjutkan pada permukaan endosteal. Tulang mengalami proses resorpsi dan formasi secara terus menerus yang disebut sebagai remodelling tulang. Proses remodeling tulang merupakan proses mengganti tulang yang sudah tua atau rusak, diawali dengan resorpsi tulang oleh osteoklas dan diikuti oleh formasi tulang oleh osteoblas. Proses remodeling diawali dengan pengaktifan osteoklas oleh sitokin tertentu (Roland, 2008). Osteoklas akan meninggalkan rongga yang disebut lakuna howship pada tulang trabekular atau rongga kerucut (cutting cone) pada tulang kortikal. Setelah resorpsi selesai, maka osteoblas akan melakukan formasi tulang pada rongga yang ditinggalkan osteoklas dengan membentuk matriks tulang yang di sebut osteoid, yang dilanjutkan dengan mineralisasi primer dalam waktu singkat

kemudian dilanjutkan dengan mineralisasi sekunder dalam waktu yang lebih lama dan proses yang lebih lambat sehingga tulang menjadi keras (Setyohadi, 2006) Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu osteoporosis primer (involusional) dan osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer adalah osteoporosis yang tidak diketahui penyebabnya. Osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang diketahui penyebabnya. Osteoporosis primer dibagi 2, yaitu osteoporosis tipe I (dahulu disebut osteoporosis pasca menopause) dan osteoporosis tipe II (dahulu disebut osteoporosis senilis). Pada tahun 1990-an, Riggs dan Melton mengemukakan bahwa estrogen menjadi faktor yang sangat berperan pada timbulnya osteoporosis primer baik pada pasca menopause maupun senilis (Setyohadi, 2006) Estrogen manusia dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu estron (E1), 17 estradiol (E2) dan Estriol (E3). Pada tulang reseptor estrogen ini didstribusikan di berbagai sel, termasuk osteoblas, osteosit, osteoklas dan kondrosit. Estrogen merupakan regulator pertumbuhan dan homeostasis tulang yang penting. Estrogen memegang peran yang sangat penting dalam metabolisme tulang, mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas, termasuk menjaga keseimbangan kerja dari kedua sel tersebut (Roland, 2008).

Patogenesis osteoporosis Tipe I Setelah menopause, terjadi penurunan produksi estrogen oleh ovarium, maka resorpsi tulang akan meningkat, terutama dekade awal pasca menopause, sehingga insiden fraktur meningkat. Penurunan densitas tulang, terutama tulang trabekular dapat dicegah dengan terapi sulih estrogen. Estrogen juga berperan dalam menurunkan produksi berbagai sitokin oleh bone marraw stromal cells dan sel-sel mononuklear seperti interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-) yang berperan meningkatkan kerja osteoklas. Dengan demikian penurunan kadar estrogen akibat menopause akan meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut, sehingga aktifitas osteoklas meningkat (Rosen, 2011).

Di lain pihak estrogen meningkatkan sekresi transforming growth factor  (TGF-), yang merupakan satusatunya faktor pertumbuhan (growth factor) yang merupakan mediator untuk menarik sel osteoblas ke tempat lubang tulang yang telah diserap oleh sel osteoklas. Dengan defisiensi estrogen ini akan terjadi meningkatnya produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF- yang lebih lanjut akan diproduksi M-CSF dan RANK-L. Selanjutnya RANK-L menginduksi aktivitas JNK1 dan osteoclastogenic activator protein-1, faktor transkripsi c-Fos dan c-Jun (Bell dan Norman, 2003). Jadi estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan pengaruh secara langsung maupun tidak langsung. RANK-L berikatan dengan RANK pada permukaan sel osteoklas progenitor untuk merangsang diferensiasi sel tersebut. Selain itu sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu substansi yang larut dan mengambang, yang berfungsi sebagai reseptor dan dapat juga mengikat RANK-L yang disebut OPG. OPG dapat beraksi sangat poten sebagai

penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan dengan RANK-L, sehingga mencegah interaksi antara RANK-L dengan RANK pada progenitor osteoklas (Jilka, 2001). Ketiganya yaitu RANK-L, RANK, dan OPG merupakan molekul esensial. OPG sangat poten sebagai penghambat proses osteoklastogenesis dan resorpsi tulang baik in vitro maupun in vivo, melalui kemampuannya sebagai reseptor umpan (decoy receptor) yang dapat berikatan dengan RANK-L, sehingga dihambat terjadinya interaksi antara RANKL dan RANK (Manolagas, 2000)

Patogenesis osteoporosis Tipe II Sampai saat ini belum diketahui secara pasti penyebab penurunan fungsi osteoblas pada orang tua, diduga akibat penurunan kadar estrogen dan IGF-1. Defisiensi kalsium dan vitamin D sering didapatkan pada orang tua, hal ini dapat disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang, anoreksia, malabsorpsi dan paparan sinar matahari yang rendah. Akibat defisiensi kalsium dapat menyebabkan timbulnya hiperparatiroidime sekunder yang persisten sehingga akan meningkatkan proses resorpsi tulang dan kehilangan massa tulang. Defisiensi vitamin K juga akan menyebabkan osteoporosis karena akan meningkatkan karboksilasi protein tulang, misalnya osteokalsin (Setyohadi, 2006). Dengan bertambahnya usia, kadar testosteron akan menurun sedangkan kadar sex hormone binding globulin (SHBG) akan meningkat. Peningkatan SHBG ini akan meningkatkan pengikatan estrogen dan progesteron membentuk komplek yang inaktif. Faktor lain yang ikut berperan terhadap kehilangan massa tulang pada oarang tua adalah faktor genetik dan lingkungan (merokok, alkohol, obat-obatan, imobilisasi lama). Risiko fraktur yang juga harus diperhatikan adalah risiko terjatuh lebih tinggi pada orang tua lebih dibandingkan pada orang muda (Alesci, 2007).

MANAJEMEN OSTEOPORISIS Modifikasi gaya hidup untuk langkah pencegahan osteoporosis: 1. Meningkatkan latihan kekuatan otot dengan beban 2. mengonsumsi kalsium yang cukup dan vitamin D sebagai terapi antifraktur

NOF merekomendasikan terapi farmakologi harus diberikan untuk wanita post menstruasi dan laki-laki umur 50 tahun atau lebih yang mempunyai gejala-gejala sebagai berikut 1. Fraktur hip atau tulang belakang 2. T-Score -2.5 atau kurang pada bagian leher tulang femur atau spine setelah dilakukan evaluasi untuk menghindara adanya penyebab sekunder 3. Massa tulang sedikit (T-Score antara -1.0 dan -2.5 pada bagian leher tulang femur atau spine) dan 10 tahun kemungkinan 3% fraktur hip atau lebih besar. Dapat juga pada yang orang

memiliki 10 tahun kemungkinan dari fraktur yang berhubungan dengan osteoporosis sebanyak 20% atau lebih besar berdasarkan FRAX (Alogaritma untuk menghitung resiko fraktur)

Guideline berdasarkan American Association of Clinical Endocrinologists termasuk rekomendasi memilih obat untuk osteoporosis 1. First-line: Alendronate, risedronate, zoledronic acid, denosumab 2. Second-line: Ibandronate 3. Second dan third-line: Raloxifene 4. Last-line:

Calcitonin

5. Perawatan untuk pasien dengan resiko frakrur sangat tinggi atau pada mereka yang mengalami kegagalan terapi bisphosphonate: teriparatide

Guideline dari American College of Rheumatology untuk penanganan osteoporosis yang diinduksi oleh glucocorticoid 1. Mengkategorikan pasien berdasarkan resiko fraktur menggunakan FRAX 2. Pada pasien yang teridentifikasi, pemberian Alendronate, Risedronate, Zoledronic Acid, dan Teriparatide (pada pasien dengan resiko terbesar)

Penanganan juga termasuk pada identifikasi dan penatalaksanaan pada kasus osteoporosis yang penyebabnya mampu tertangani seperti hyperparathyroidism dan hyperthyroidism. Operasi pada beberapa pasien membutuhkan vertebroplasty dan kyphoplasty untuk meminimalkan invasive spine procedure yang digunakan untuk menatalaksana fraktur kompresi tulang belakang yang diakibatkan oleh osteoporosis denga rasa nyeri yang tinggi

DAFTAR PUSTAKA Alesci S and Ilias I. Chapter 7: Glucocorticoid-induced osteoporosis. In: Arnold A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated October 2007. Available from: http://www.endotext.org/adrenal/adrenal7/adrenalframe7.htm Bell, Norman H. RANK ligand and the regulation of skletal remodeling. J Clin Invest 2003;(111):1120-22. Fuleihan GE, Baddoura R, Awada H, et al. Lebanese guidelines for osteoporosis assessment and treatment. Beirut, Lebanon. 2002.

Jilka L. Cell biology of osteoclast and osteoblast and the hormones and cytokines that control their development and activity. The 1st Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and the European Calcified Tissue Society; 2001 June 1-5; Madrid, Spain. Manolagas SC. Birth and death of bone cells basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocrine Reviews 2000;21(2):115-37. Monroe DG, Secreto FJ, Spelsberg TC. Overview of estrogen action in osteoblasts: Role of the ligand the receptor and the co-regulators. J Musculoskel Neuron Interact 2003; 3(4):357-62 Roland Baron R. Chapter 1: Anatomy and ultrasturcture of bone histologenesis, growth and remodelling. In: Arnold A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated May 2008. Available from: http://www.endotext.org/ parathyroid/parathyroid1/parathyroidframe1.htm Rosen C. Chapter 11: The epidemiology and pathogenesis of osteoporosis. In: Arnold A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated January 2011. Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid11/ parathyroidframe11.htm Setiyohadi B. Osteoporosis. Dalam: Buku ajar ilmu penyakit dalam, Jilid II, Edisi IV, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2006; 1259-73. SandhuSK, Hampson G. (2011) The pathogenesis, diagnosis, investigation and management of osteoporosis. J Clin Pathol NaWatts NB, Bliezikian JP, Camacho PM, Greenspan SL, Harris ST, Hofgson SF, et al. (2010) American Association of clinical endocrinologists and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endor Pract. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. (2010) American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken).