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A Infecção do vírus HIV no Hospedeiro Humano Brasília, 12 de junho de 2006
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Responsável pela SIDA (AIDS) – Síndrome da Imunodefi ciência Adquirida. • Subcategori as: - HIV-1 (mais virulento, mundo i nteiro) - HIV-2 (endêmico na África Ocidental, Índia)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Doença reconheci da em meados de 1981, nos EUA, em homossexuai s; • Caracterização da doença: “uma suscetibilidade à infecção por patógenos oportunistas ou pel a ocorrênci a de uma forma agressiva de sarcoma de Kaposi, acompanhada da di minuição acentuada do número de linfócitos T CD4” (Janeway et al, 2002)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Meios de infecção inicial: * Transferência de fluidos orgânicos, feita por meio de: - Contato sexual; - Sanguíneo: - receptores de sangue ou hemoderivados não testados; - usuários de drogas injetáveis; - Parto; - Leite materno;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) •
São quatro as fases cl ínicas da infecção pelo HIV:
1. 2. 3. 4.
Infecção aguda Fase Assintomática Fase Sintomática AIDS
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 1. Infecção aguda Característi cas: - Gripe (doença semel hante à influenza); - Altos títulos de vírus no sangue peri férico; - Queda nos níveis de células CD4; - Soroconversão (produção de anti corpos);
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 2. Fase Assintomática Característi cas: - Resposta i mune adaptati va controla a doença; - Restaura nívei s de células T CD4; - Não erradica o vírus;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 3. Fase Sintomática Característi cas: - Queda progressiva do número de cél ulas T CD4 (500 cél ulas/ µl); - O portador apresenta si nais e sintomas inespecíficos e de intensidade variável; - Infecções oportuni stas de menor gravidade;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 4. AIDS Característi cas: - Queda crítica dos nívei s de células T CD4 (200 células/µl); - Instalação de infecções oportunistas e cânceres de maior gravidade (ex: Candida sp. oral, Mycobacteri um tuberculosis, sarcoma de Kaposi, herpes...);
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Caracterização do vírus HIV Família: Retroviridae (genoma com RNA) Gênero: Lentivirus (curso lento da doença)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • O vírion do HIV -1 apresenta: - Genoma com 2 cópias de RNA, que é transcrito em DNA na célula infectada e integrado no cromossomo da célula hospedeira - Enzimas: - Transcriptase reversa - Integrase viral - Protease viral -Tropismo celular (capacidade de penetração)
O vírion do vírus da imunodeficiência humana (HIV -1)
Penetração do HIV nas Células • União do vírus ao recept or da CD4 através da gp120 e gp41 do envelope viral: - A gp120 se une com alta afinidade ao CD4 na superfície de células CD4, macrófagos e células dendríticas. - A gp120 também se liga ao co-receptor de quimiocinas da membrana da célula hospedeira. - A gp41 funde o envelope viral com a membrana e permite a penetração do genoma viral no citoplasma da célula.
Penetração do HIV nas Células • Há diferentes vari antes do HIV; • Os tipos celulares que eles infectam são determinados, em grande parte, pel o tipo de receptor de qui miocina ao qual eles se ligam como co-receptores • Principais co-receptores do HIV: - CCR5 - CXCR4
Enzimas do HIV e Provírus • Enzimas do HIV Transcriptase reversa -responsável pela transcrição do RNA viral em uma cópia complement ar de DNA (cDNA). Integrase viral -incorpora o cDNA ao genoma da célula hospedeira. • Provírus: cópia de cDNA incorporada ao genoma da célula hospedeira pela integrase viral.
Genoma do HIV • O genoma compl eto do HIV possui: - 9 genes, ladeados por l ongas seqüências terminais repetitivas (LTRs); - sítios de ligação para proteínas reguladoras dos genes;
Os três principais genes do HIV • gag: codifica as proteínas estruturais do capsídeo viral; seu mRNA é traduzido para produzir poliproteínas, que são clivadas pela protease viral. • pol: codifica as enzimas envolvidas na replicaçãoe integração do vírus; seu mRNA traduzido tem a mesma função do da gag e além disso codif ica a protease viral. • env: codifica as glicoproteínas do envelope; seu mRNA é traduzido para produzir gp160, que deve ser clivado por uma protease da célula hospedeira em gp120 e gp41, que são montados como trímeros no envelope viral.
HIV e Fatores de Transcrição • A transcrição do provírus HIV depende de fatores de transcri ção que são i nduzidos quando ocorre ati vação das cél ulas T infectadas. -NFkB: fator de transcri ção que se l iga ao LTR proviral e inicia a transcrição do genoma do HIV em RNA.
Transcritos e Proteínas Reguladoras • Os primeiros transcritos virais produz mRNAs que codificam várias proteínas reguladoras: Tat: - aumenta a transcrição do provírus; - une-se e estabiliza os transcritos de RNA, para serem traduzíveis; Rev: - liga-se aos transcritos de RNA; - transporta os transcritos de RNA para o citosol.
Transcritos e Proteínas Reguladoras • À medida que os níveis de Rev aumentam, esse atua no transporte de transcritos pouco processados ou não para fora do núcleo. • Os transcritos processados ou não codificam as proteínas estruturais do vírus, e os transcritos não-processados, os quais são os novos genomas virais, são empacot ados com essas proteínas para formar muitas partículas novas do vírus
Tratamento da infecção do HIV • combinações de inibidores da protease viral com análogos de nucl eosídeos • causa uma rápida diminuição nos níveis dos vírus e um l ento aumento do número de células T CD4.
Tratamento da infecção do HIV • Inibidores de protease (IPs): inibem a atividade da protease, uma enzima usada diretamenente pelo HIV para clivar as poliproteínas virais, prevenindo a produção das proteínas do vírion e enzima virais dos vírions de HIV; • Inibidores de transcriptase reversa (RTI s): inibem a atividade da transcriptase reversa, enzima necessária para a síntese do provírus, ou seja, produção de DNA pró-viral baseado em seu RNA.
Replicação • Geração: 10^9 a 10^10 vírions por dia; • Taxa de mutação: 3x10^-5 por base nucleot ídica por ciclo; • Resultado: produção de muitas variantes de HIV • Replicação sujeit a a erros: - Ausência de mecanismos de reparo associados às DNA pol cel. - Baixa fidelidade de cópia de genoma RNA dos retrovírus; - Baixa fidelidade de transcrição do RNA pela RNA polimerase celular
Resistência do HIV às Drogas • Razões principais: muitas mutações acumuladas e numerosas variant es do HIV; • AZT: Inibidor potente • Vírus leva mais tempo para desenvolver resistência – 3 ou 4 mutações na transcriptase reversa viral • 1 mutação: inibidores de proteases e outros • Solução: uso combinado de variedades de drogas anti-virais
Infecção do HIV • O principal reservatório da infecção por HIV é o teci do linfóide; • Contém células CD4, monóci tos, macrófagos e células dendríticas; • Macrófagos e células dendríticas: reservatórios de infecção;
Infecção do HIV • Principal efeito da infecção do HIV: destruição das células T CD4. • A destruição ocorre: - pelo efeito citopático direto do HIV; - pela morte das cél ulas T CD8 citotóxicas; - por ambos os mecani smos;
Infecção do HIV • Queda da contagem de cél ulas T CD4: maior suscetibilidade a infecções oportunistas • Desenvolvimento da AIDS - Maioria dos indivíduos infectados: morre ou permanece sadi a por muitos anos sem sinal aparente da doença
Patógenos oportunistas e cânceres que podem matar o paciente com AIDS
Problemas no desenvolvimento de vacinas • A alta e rápida proliferação do vírus como vírions mutantes; • Fortes respostas dos anticorpos ou das células T citotóxicas, ou nenhuma resposta: sem detecção da infecção pelo sistema imune; • incerteza quanto à forma que a imunidade protetora ao HIV deve assumir; • dificuldades de fornecer proteção das respost as fortes citotóxicas contra o HIV por meio de vacinação;
Imunidade ao HIV • Há raros grupos de pessoas que não desenvolveram a doença: - Deve-se a uma deficiência herdada no receptor de quimiocina, usado como co -receptor da entrada do HIV; - Esse recept or de quimiocina mutado não aparece na África; • Grupo de prostitutas da Gâmbia e do Quênia: - Apresentaram respost as de linfócitos T citotóxicos a uma série de epítopos peptídicos do HIV.
Medidas Preventivas
Referências • JANEWAY, C. TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. J. Imunobiologia: o sistema imune na saúde e na doença . 5. ed. Porto alegre: Artmed, 2002. • • Wikipédia. Vírus da Imunodef iciência Humana. http://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_da_imuno -defici%C3%AAncia_adquirida • Disponível em: 28 de maio de 2006. • Wikipédia. Síndrome da imuno -deficiência adquirida • http://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_da_Imunodefi ci%C3%AAncia_Humana . Disponível em: 28 de maio de 2006.
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Responsável pela SIDA (AIDS) – Síndrome da Imunodefi ciência Adquirida. • Subcategori as: - HIV-1 (mais virulento, mundo i nteiro) - HIV-2 (endêmico na África Ocidental, Índia)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Doença reconheci da em meados de 1981, nos EUA, em homossexuai s; • Caracterização da doença: “uma suscetibilidade à infecção por patógenos oportunistas ou pel a ocorrênci a de uma forma agressiva de sarcoma de Kaposi, acompanhada da di minuição acentuada do número de linfócitos T CD4” (Janeway et al, 2002)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Meios de infecção inicial: * Transferência de fluidos orgânicos, feita por meio de: - Contato sexual; - Sanguíneo: - receptores de sangue ou hemoderivados não testados; - usuários de drogas injetáveis; - Parto; - Leite materno;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) •
São quatro as fases cl ínicas da infecção pelo HIV:
1. 2. 3. 4.
Infecção aguda Fase Assintomática Fase Sintomática AIDS
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 1. Infecção aguda Característi cas: - Gripe (doença semel hante à influenza); - Altos títulos de vírus no sangue peri férico; - Queda nos níveis de células CD4; - Soroconversão (produção de anti corpos);
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 2. Fase Assintomática Característi cas: - Resposta i mune adaptati va controla a doença; - Restaura nívei s de células T CD4; - Não erradica o vírus;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 3. Fase Sintomática Característi cas: - Queda progressiva do número de cél ulas T CD4 (500 cél ulas/ µl); - O portador apresenta si nais e sintomas inespecíficos e de intensidade variável; - Infecções oportuni stas de menor gravidade;
HIV (Human Imunodeficiency Virus) 4. AIDS Característi cas: - Queda crítica dos nívei s de células T CD4 (200 células/µl); - Instalação de infecções oportunistas e cânceres de maior gravidade (ex: Candida sp. oral, Mycobacteri um tuberculosis, sarcoma de Kaposi, herpes...);
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • Caracterização do vírus HIV Família: Retroviridae (genoma com RNA) Gênero: Lentivirus (curso lento da doença)
HIV (Human Imunodeficiency Virus) • O vírion do HIV -1 apresenta: - Genoma com 2 cópias de RNA, que é transcrito em DNA na célula infectada e integrado no cromossomo da célula hospedeira - Enzimas: - Transcriptase reversa - Integrase viral - Protease viral -Tropismo celular (capacidade de penetração)
O vírion do vírus da imunodeficiência humana (HIV -1)
Penetração do HIV nas Células • União do vírus ao recept or da CD4 através da gp120 e gp41 do envelope viral: - A gp120 se une com alta afinidade ao CD4 na superfície de células CD4, macrófagos e células dendríticas. - A gp120 também se liga ao co-receptor de quimiocinas da membrana da célula hospedeira. - A gp41 funde o envelope viral com a membrana e permite a penetração do genoma viral no citoplasma da célula.
Penetração do HIV nas Células • Há diferentes vari antes do HIV; • Os tipos celulares que eles infectam são determinados, em grande parte, pel o tipo de receptor de qui miocina ao qual eles se ligam como co-receptores • Principais co-receptores do HIV: - CCR5 - CXCR4
Enzimas do HIV e Provírus • Enzimas do HIV Transcriptase reversa -responsável pela transcrição do RNA viral em uma cópia complement ar de DNA (cDNA). Integrase viral -incorpora o cDNA ao genoma da célula hospedeira. • Provírus: cópia de cDNA incorporada ao genoma da célula hospedeira pela integrase viral.
Genoma do HIV • O genoma compl eto do HIV possui: - 9 genes, ladeados por l ongas seqüências terminais repetitivas (LTRs); - sítios de ligação para proteínas reguladoras dos genes;
Os três principais genes do HIV • gag: codifica as proteínas estruturais do capsídeo viral; seu mRNA é traduzido para produzir poliproteínas, que são clivadas pela protease viral. • pol: codifica as enzimas envolvidas na replicaçãoe integração do vírus; seu mRNA traduzido tem a mesma função do da gag e além disso codif ica a protease viral. • env: codifica as glicoproteínas do envelope; seu mRNA é traduzido para produzir gp160, que deve ser clivado por uma protease da célula hospedeira em gp120 e gp41, que são montados como trímeros no envelope viral.
HIV e Fatores de Transcrição • A transcrição do provírus HIV depende de fatores de transcri ção que são i nduzidos quando ocorre ati vação das cél ulas T infectadas. -NFkB: fator de transcri ção que se l iga ao LTR proviral e inicia a transcrição do genoma do HIV em RNA.
Transcritos e Proteínas Reguladoras • Os primeiros transcritos virais produz mRNAs que codificam várias proteínas reguladoras: Tat: - aumenta a transcrição do provírus; - une-se e estabiliza os transcritos de RNA, para serem traduzíveis; Rev: - liga-se aos transcritos de RNA; - transporta os transcritos de RNA para o citosol.
Transcritos e Proteínas Reguladoras • À medida que os níveis de Rev aumentam, esse atua no transporte de transcritos pouco processados ou não para fora do núcleo. • Os transcritos processados ou não codificam as proteínas estruturais do vírus, e os transcritos não-processados, os quais são os novos genomas virais, são empacot ados com essas proteínas para formar muitas partículas novas do vírus
Tratamento da infecção do HIV • combinações de inibidores da protease viral com análogos de nucl eosídeos • causa uma rápida diminuição nos níveis dos vírus e um l ento aumento do número de células T CD4.
Tratamento da infecção do HIV • Inibidores de protease (IPs): inibem a atividade da protease, uma enzima usada diretamenente pelo HIV para clivar as poliproteínas virais, prevenindo a produção das proteínas do vírion e enzima virais dos vírions de HIV; • Inibidores de transcriptase reversa (RTI s): inibem a atividade da transcriptase reversa, enzima necessária para a síntese do provírus, ou seja, produção de DNA pró-viral baseado em seu RNA.
Replicação • Geração: 10^9 a 10^10 vírions por dia; • Taxa de mutação: 3x10^-5 por base nucleot ídica por ciclo; • Resultado: produção de muitas variantes de HIV • Replicação sujeit a a erros: - Ausência de mecanismos de reparo associados às DNA pol cel. - Baixa fidelidade de cópia de genoma RNA dos retrovírus; - Baixa fidelidade de transcrição do RNA pela RNA polimerase celular
Resistência do HIV às Drogas • Razões principais: muitas mutações acumuladas e numerosas variant es do HIV; • AZT: Inibidor potente • Vírus leva mais tempo para desenvolver resistência – 3 ou 4 mutações na transcriptase reversa viral • 1 mutação: inibidores de proteases e outros • Solução: uso combinado de variedades de drogas anti-virais
Infecção do HIV • O principal reservatório da infecção por HIV é o teci do linfóide; • Contém células CD4, monóci tos, macrófagos e células dendríticas; • Macrófagos e células dendríticas: reservatórios de infecção;
Infecção do HIV • Principal efeito da infecção do HIV: destruição das células T CD4. • A destruição ocorre: - pelo efeito citopático direto do HIV; - pela morte das cél ulas T CD8 citotóxicas; - por ambos os mecani smos;
Infecção do HIV • Queda da contagem de cél ulas T CD4: maior suscetibilidade a infecções oportunistas • Desenvolvimento da AIDS - Maioria dos indivíduos infectados: morre ou permanece sadi a por muitos anos sem sinal aparente da doença
Patógenos oportunistas e cânceres que podem matar o paciente com AIDS
Problemas no desenvolvimento de vacinas • A alta e rápida proliferação do vírus como vírions mutantes; • Fortes respostas dos anticorpos ou das células T citotóxicas, ou nenhuma resposta: sem detecção da infecção pelo sistema imune; • incerteza quanto à forma que a imunidade protetora ao HIV deve assumir; • dificuldades de fornecer proteção das respost as fortes citotóxicas contra o HIV por meio de vacinação;
Imunidade ao HIV • Há raros grupos de pessoas que não desenvolveram a doença: - Deve-se a uma deficiência herdada no receptor de quimiocina, usado como co -receptor da entrada do HIV; - Esse recept or de quimiocina mutado não aparece na África; • Grupo de prostitutas da Gâmbia e do Quênia: - Apresentaram respost as de linfócitos T citotóxicos a uma série de epítopos peptídicos do HIV.
Medidas Preventivas
Referências • JANEWAY, C. TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. J. Imunobiologia: o sistema imune na saúde e na doença . 5. ed. Porto alegre: Artmed, 2002. • • Wikipédia. Vírus da Imunodef iciência Humana. http://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_da_imuno -defici%C3%AAncia_adquirida • Disponível em: 28 de maio de 2006. • Wikipédia. Síndrome da imuno -deficiência adquirida • http://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_da_Imunodefi ci%C3%AAncia_Humana . Disponível em: 28 de maio de 2006.
