Skripsi Dhira (autosaved).docx

1

BAB I PENDAHULUAN 1.1

Latar Belakang Kanker ovarium merupakan salah satu penyakit kanker yang banyak dijumpai

pada wanita dan paling sering menyebabkan kematian keempat pada wanita di Eropa dan Amerika Serikat (Doubeni, et al., 2016). Etiologi kanker ovarium masih belum sepenuhnya diklarifikasi, meskipun sejumlah faktor risiko telah diidentifikasi. Sebuah penurunan risiko kanker ovarium telah diamati dengan peningkatan paritas, penggunaan kontrasepsi oral, histerektomi, dan ligase tuba. (Jacobs, et al., 2007). Berdasarkan data dari The International Agency for Research On Cancer (IARC) pada tahun 2008, kanker ovarium menduduki urutan kelima dengan insiden di 6,2% dari 24 jenis kanker yang dilaporkan (Globocan, 2008). Sementara, dari bulan Januari 2002 sampai dengan bulan Desember 2006 di RSUP Haji Adam Malik Medan terdapat 105 kasus kanker ovarium dengan 60,3% penderita yang datang dengan diagnosis stadium lanjut dan pada tahun 2011 tercatat sebanyak 391 dari jumlah kunjungan pasien ke rumah sakit dengan diagnosis kanker ovarium (Iqbal, 2009). Jumlah total tumor ovarium selama periode lima tahun (2009 – 2013) di India adalah 402 (Yogambal, et al., 2014). Termasuk tumor ovarium jinak sebesar 316 (78,6%) dan tumor ganas ovarium sebesar 83 (20,65%), borderline tumour sebesar 3 (0,75%). Sementara, angka kematian akibat kanker ovarium di Departemen Obstetri Ginekologi di RS. Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada tahun 1989 – 1992 sebesar 22,6% dari 327 kematian kanker ginekologi (Sihombing, et al., 2007).

2

Ada beberapa diagnostik preoperatif untuk memprediksi keganasan tumor ovarium yaitu pemeriksaan fisik pelvis, tumor marker seperti CA125, USG termasuk transabdominal, transvaginal, CT-Scan, MRI (Jacobs, et al., 2007). Adapula variasi metode identifikasi preoperatif yang telah dikembangkan dan digunakan untuk mengetahui kemungkinan adanya keganasan dari tumor ovarium yaitu dengan suatu algoritma yang disebut Risk of Malignancy Index (RMI) atau Indeks Resiko Keganasan (IRK). Risk of Malignancy Index (RMI) dapat dihitung dengan menggunakan produk dari serum CA125 (U/mL), hasil ultrasonografi (yang dinyatakan dengan score 0, 1, atau 3) dan status menopause (1 jika premenopause dan 3 jika pascamenopause) (Jacobs, et al., 2007). Diagnosis dini akan menghasilkan pengobatan yang lebih dini dan menghasilkan prognosis serta kelangsungan hidup yang lebih baik. Penilaian status massa pelvis yang akurat juga akan mengurangi rujukan yang tidak perlu dirujuk ke departemen onkologi ginekologi pada pasien yang berisiko rendah untuk

terkena

mengidentifikasi

kanker wanita

ovarium. dengan

Menurut probabilitas

penelitian, tinggi

ginekolog dengan

dapat

keganasan

menggunakan metode IRK dengan cara menggunakan sensitivitas yang cukup tinggi serta dapat memisahkan pasien dengan lesi jinak yang tidak memerlukan intervensi bedah oleh tenaga ahli onkologi ginekologi. Dengan demikian, rujukan yang tidak perlu untuk ahli onkologi ginekologi dapat dicegah. Selain itu, ahli onkologi juga dapat melakukan keputusan yang diperlukan mengenai jenis dan teknik pembedahan dengan menggunakan metode IRK (Yamamoto, et al., 2009). Indeks Risiko Keganasan (IRK) dikembangkan oleh Jacobs et al. yang disebut IRK 1. Tingulstad et al. kemudian mengembangkan versi lain IRK pada tahun 1996 yang disebut IRK 2. Pada tahun 1999, Tingulstad et al. kembali melakukan modifikasi IRK yang kemudian disebut IRK 3. Yamamoto et al. pada tahun 2009 mengembangkan IRK terbaru dengan menambahkan parameter ukuran tumor, yang dinamakan IRK 4 (Karimi, et al., 2015).

3

Dengan cut off value 200, digunakan untuk membedakan antara tumor ovarium yang curiga jinak dan ganas. Penderita dengan skor IRK >200 diprediksi ganas dan skor IRK <200 diprediksi jinak (Karimi, et al., 2015) 1.2

Rumusan Masalah Dalam penelitian ini, dirumuskan pertanyaan penelitian: Apakah penerapan

IRK di RSUP Haji Adam Malik Medan mempunyai akurasi yang baik dalam mendeteksi tumor ganas dibandingkan dengan hasil histopatologi? 1.3

Tujuan Penelitian

1.3.1

Tujuan Umum

Untuk mengetahui dan mengevaluasi akurasi dari penerapan Indeks Risiko Keganasan (IRK) 3 sebagai diagnostik preoperatif dalam memprediksi keganasan tumor ovarium sebelum operasi di RSUP Haji Adam Malik Medan. 1.3.2

Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui sebaran histopatologi tumor ovarium, baik ganas maupun jinak di RSUP Haji Adam Malik Medan. 2. Untuk mengetahui perbedaan neoplasma jinak dan ganas berdasarkan skor IRK 3 dengan pemeriksaan baku histopatologi. 1.4

Hipotesis Penelitian Metode Indeks Risiko Keganasan sebagai modalitas diagnostik preoperatif

dalam memprediksi keganasan tumor ovarium mempunyai akurasi yang baik. 1.5

Manfaat Penelitian

1.5.1

Bidang Penelitian :

4

Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi acuan bagi penelitian keakuratan IRK dalam memprediksi keganasan tumor ovarium sebagai penelitian selanjutnya. 1.5.2

Bidang Pendidikan :

Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi dasar acuan evaluasi dalam memprediksi keganasan tumor ovarium di Divisi Onkologi Departemen Obstetri Ginekologi RSUP Haji Adam Malik. 1.5.3

Bidang Pelayanan Masyarakat :

Hasil penelitian ini diharapkan menjadi sistem rujukan pasien lebih awal, sehingga pasien bisa mendapatkan tindakan operasi yang tepat.

5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1

Ovarium

2.1.1

Anatomi

Ovarium merupakan organ yang memiliki almond-shaped, dengan panjang 1,5 inch (4cm), dan melekat pada lapisan belakang ligamentum latum. Ovarium memiliki 2 komponen lainnya, yaitu ligamen infundibulopelvis atau biasa disebut dengan ligamen suspensori ovarium yang melewati pembuluh darah ovarium dan lymphatic dari dinding pelvis, dan ligamen ovarium yang melewati kornu uterus (Ellis H., 2007). Ovarium digambarkan sebagai organ yang terletak dekat pada dinding pelvis di fossa ovarika, dibatasi oleh arteri iliaka eksternal anterior, ureter, dan arteri iliaka internal yang dilewati oleh saraf obturatorius. Namun, ovarium sering ditemukan prolaps ke dalam kantung Douglas pada wanita normal (Ellis H., 2007).

Gambar 2.1 Struktur Anatomi Normal 2.1.2

Histologi

6

Setiap ovarium ditutupi oleh epitel germinativum, yang berlanjut dengan mesotel dan menutupi selapis simpai jaringan ikat padat, yakni tunica albuginea, seperti simpai testis yang membuat ovarium menjadi keputihan. Sebagian besar ovarium terdiri atas korteks, suatu region yang terisi dengan stroma jaringan ikat yang banyak mengandung sel dan banyak folikel ovarium dengan ukuran yang sangat bervariasi pada ovarium dewasa. Bagian terdalam ovarium adalah medula, yang mengandung jaringan ikat longgar dan pembuluh darah yang memasuki organ melalui hilum dari mesenterium yang menahan ovarium. (Mescher, 2012). Sebuah folikel ovarium terdiri atas sebuah oosit yang dikelilingi satu atau lebih sel epitel. Folikel yang terbentuk selama kehidupan janin – folikel primordial – terdiri atas sebuah oosit primer yang dubungkus selapis sel folikel pipih. Oosit dalam folikel primordial adalah suatu sel sferis berdiameter sekitar 25 m dengan inti yang besar dan kromosom yang kebanyakan bergelung pada profase meiosis pertama (Mescher, 2012).

Gambar 2.2 Struktur Histologi Folikel Ovarium

7

2.1.3

Fisiologi

Setelah pubertas dimulai, ovarium secara terus menerus mengalami dua fase secara bergantian: fase folikular, yang didominasi oleh keberadaan folikel matang; dan fase luteal, yang ditandai oleh adanya korpus luteum. Dalam keadaan normal siklus ini hanya terinterupsi jika terjadi kehamilan dan berakhir pada menopause (Sherwood, 2013). Siklus ovarium rerata berlangsung selama 28 hari. Folikel bekerja pada paruh pertama siklus untuk menghasilkan telur matang yang siap untuk berovulasi pada pertengahan siklus. Sementara, korpus luteum mengambil alih selama paruh terakhir siklus untuk mempersiapkan saluran reproduksi wanita untuk kehamilan jika terjadi pembuahan telur yang dibebaskan tersebut (Sherwood, 2013). Ovarium melakukan fungsi ganda dan saling terkait berupa oogenesis (menghasilkan ovum). Ovarium memiliki dua unit endokrin yang berkaitan: folikel penghasil estrogen selama paruh pertama siklus dan korpus luteum, dan yang menghasilkan progesteron dan estrogen selama paruh terakhir siklus. Unitunit ini secara berurutan dipicu oleh hubungan hormonal siklik kompleks antara hipotalamus, hipofisis anterior, dan kedua unit endokrin ovarium ini (Sherwood, 2013). 2.2

Kanker Ovarium Tumor ovarium merupakan neoplasma yang berasal dari jaringan ovarium,

yang mempunyai bentuk dan sifat yang berbeda dari jaringan asalnya. Kanker ovarium sering tidak memiliki gejala yang spesifik sehingga pasien seringkali baru didiagnosis pada stadium lanjut dan sudah metastasis (R. Norwitz, 2013). The American Cancer Society memperkirakan bahwa terdapat 22.280 kasus baru kanker ovarium yang akan didiagnosis di Amerika Serikat selama tahun 2016. Diperkirakan terdapat sekitar 14.240 kematian yang disebabkan oleh kanker ovarium di Amerika Serikat pada tahun 2016 (Ovarian Cancer Research Fund Alliance, 2017).

8

Tumor ovarium epitel memiliki persentase 85 – 90%, dengan didalamnya tipe serosa (50 – 70%), mucinous (10 – 15%), dan sisanya sekitar < 5%. Tumor ovarium dengan tipe sex cord stromal memiliki persentase 5 – 7 %, dengan didalamnya tipe sel granulosa (3 – 4%), dan Sertoli – Leydig (<1 %). Serta germ cell tumors memiliki persentasi sebesar 5 – 7%. (Ovarian Cancer Research Fund Alliance, 2017). 2.3

Etiologi Kanker Ovarium Penyebab kanker ovarium saat ini belum dikenali. Ciri-ciri pasien yang

terbukti berhubungan dengan peningkatan risiko untuk kanker ovarium epitel antara lain adalah ras kulit putih, menopause pada usia yang lebih tua, adanya riwayat kanker ovarium atau endometrium pada keluarga, dan interval ovulasi yang panjang yang tak disela oleh kehamilan (R. Norwitz, 2013). 2.4

Klasifikasi Kanker Ovarium

2.4.1 Tumor Ovarium Epitelial Neoplasma epitelial adalah salah satu dari tumor ovarium yang paling umum ditemukan dan berasal dari epitel permukaan ovarium yang biasanya terjadi pada wanita usia reproduksi. Terdapat 2 faktor resiko yang sangat berperan dalam kejadian neoplasma epitelial, yaitu paritas dan penggunaan alat kontrasepsi (Modi D, et al., 2016) Jarang ditemukan gejala yang signifikan pada neoplasma epithelial ini. Akibatnya, sekitar 70% dari pasien datang ketika kanker ini sudah dalam stadium lanjut, yaitu telah bermetastasis ke atas perut atau diluar rongga perut (National Staff, 2017). Neoplasma epitelial dibagi lagi menjadi beberapa subtipe, diantaranya adalah tumor serosa, borderline tumors, dan malignant tumors (National Staff, 2017). 2.4.2 Tumor Ovarium Sex Cord Stromal

9

Neoplasma sex cord stromal adalah tumor yang berkembang dari sel-sel jaringan ikat yang menahan ovarium bersamaan dan menghasilkan hormon pada perempuan, estrogen, dan progesteron. Jenis yang paling umum dari tumor sex cord stromal adalah tipe tumor granulosa-theca dan tumor Sertoli – Leydig. (Macmillan, 2017). Gejala dan manifestasi klinis sangat bervariasi sesuai dengan usia pasien. Pada anak

perempuan

pra

pubertas,

tumor

sering

menginduksi

isosexual

pseudoprecocious pubertas. Pada wanita usia reproduksi, tumor dapat berhubungan dengan gangguan menstruasi. Pada wanita menopause, terjadi perdarahan uterus yang tidak teratur (Esheba G., 2015). Tumor ini masih jarang ditemukan dan biasanya digolongkan ke kelas kanker yang rendah, dengan sekitar 70% digolongkan sebagai penyakit tahap I (kanker yang menyerang satu atau bahkan kedua ovarium). Tumor sel granulosa (GCTs) digolongkan sebagai tumor stroma dan termasuk didalamnya terdiri dari sel granulosa, sel theca, dan fibroblast (Macmillan, 2017). 2.4.3

Tumor Ovarium Sel Germinal

Neoplasma sel germinal adalah kelompok heterogenous, yang mayoritas berasal pada tahap perkembangan yang berbeda dari sel germinal. Tipe neoplasma sel germinal dibagi menjadi tumor jinak (benign) dan tumor ganas (malignant). Diantaranya terdiri dari undifferentiated cells (dysgerminoma, karsinoma embrionik) sementara yang lainnya adalah sel diferensiasi (teratoma) atau struktur extraembryonic (chroiocarcinoma, yolk sac tumor) (Hacker, et al., 2009). Tanda dan gejala yang signifikan pada neoplasma sel germinal adalah adanya nyeri dan adanya tekanan di panggul atau perut, adanya pembengkakan yang bertahap di perut, siklus menstruasi yang tidak teratur, adanya demam, dan menggigil (Hacker, et al. 2009)

10

Diantara neoplasma germinal, mature cystic teratoma adalah tumor yang paling umum, dan subtipe ganas jarang terjadi. Tumor dengan subtipe yang ganas biasanya terjadi pada kelompok usia yang lebih muda (Hacker, et al. 2009). 2.5

Patogenesis Kanker Ovarium Kanker ovarium secara khas menyebar dengan eksfoliasi sel yang

berdiseminasi dan berimplantasi di seluruh rongga peritoneum. Distribusi metastasis intraperitoneal cenderung mengikuti jalur peredaran cairan peritoneum, maka metastasis biasanya ditemukan pada cul-de-sac posterior, ruang parakolon, hemidiafragma kanan, selubung hati, dan omentum. Implan juga sering ditemukan pada serosa usus besar dan mesentrikanya. Biasanya, implan itu tumbuh di sekitar usus, menyelubunginya dengan tumor, tanpa menginvasi lumen usus besar. Metastasis usus besar yang meluas dapat mengakibatkan suatu sumbatan fungsional yang dikenal sebagai ileus karsinomatosa (Hacker, et al., 2009). Diseminasi limfe ke kelenjar pelvis dan periaorta sering ditemukan, terutama bila penyakit sudah parah. Hambatan yang luas pada limfatik diafragma sekurangkurangnya sebagian bertanggungjawab atas munculnya asites. Metastasis hematogen tidak lazim ditemukan, dan metastasis parenkim pada hati dan paruparu ditemukanhanya pada sekitar 2 – 3% pasien pada saat gejala awal (Hacker, et al., 2009). Kematian akibat kanker ovarium biasanya terjadi akibat penutupan organ perut secara progresif yang menyebabkan anoreksia, muntah-muntah, dan kelaparan. Sumbatan pada usus besar yang disebabkan oleh pertumbuhan tumor sering tidak lengkap dan bersifat berkala dan dapat berlangsung selama beberapa bulan sebelum kematian pasien (Hacker, et al., 2009). 2.6

Diagnosis Kanker Ovarium

11

Untuk mendiagnosis kanker ovarium, harus didahului dengan riwayat gejala yang bermakna pada pasien, penilaian faktor risiko, dan riwayat keluarga pasien akan penyakit kanker yang pernah diderita. Pasien dengan gejala yang mungkin terkait dengan kanker ovarium harus menjalani pemeriksaan fisik lengkap termasuk pemeriksaan rektovaginal dan kandung kemih. Namun, pemeriksaan fisik pada pasien kanker ovarium memiliki akurasi yang terbatas, terutama pada pasien obesitas (Doubeni, 2016). Pasien yang diduga dengan kanker ovarium berdasarkan manifestasi klinis atau massa

pelvis,

dianjurkan

untuk

melakukan

pemeriksaan

transvaginal

ultrasonography. Tujuannya adalah untuk menilai karakteristik, vaskularisasi dari ovarium, membedakan kistik dari massa yang padat, dan mendeteksi adanya asites atau tidak. Sensitivitas dan spesifitas untuk membedakan antara lesi adneksa yang jinak atau ganas dari transvaginal ultrasonography adalah 86% - 94% dan 94% 96% (Doubeni, 2016). 2.7

Skrining Kanker Ovarium Beberapa metode diagnostik untuk menegakkan diagnosis tumor ovarium

telah dilaporkan, seperti ultrasonografi abdominal dan transvaginal, ultrasonografi tiga dimensi, ultrasonografi color Doppler dan petanda tumor. Bagaimanapun, belum ada satu metode diagnostik yang secara individual menunjukkan tingkat signifikansi yang lebih baik dalam membedakan tumor ovarium jinak dan ganas (Torres J., et al., 2007). Pada umumnya diagnosa keganasan diperoleh dari penemuan massa pelvis pada pemeriksaan rutin yang selanjutnya diikuti pembedahan. Namun penemuan pada stadium I secara konvensional hanya sekitar 20% (Torres J., et al., 2007) Berikut adalah pendekatan yang telah dievaluasi untuk mendeteksi pada skrining kanker ovarium: 2.7.1

Ultrasonografi

12

Ultrasonografi transvaginal adalah bagian integral utama dari semua percobaan skrining kanker ovarium. Ultrasonografi transvaginal akurat dalam mendeteksi kelainan pada volume dan morfologi ovarium, tetapi kurang akurat dalam membedakan tumor ovarium yang jinak dan ganas. Ketika digunakan sebagai satu-satu nya untuk tes skrining, ultrasonografi transvaginal sensitif tetapi memiliki nilai prediksi positif yang rendah (Van Nagel, 2013). Oleh karena itu, indeks serum biomarker dan morfologi tumor dilakukan secara bersamaan dengan ultrasonografi transvaginal untuk mengidentifikasi tumor ovarium yang berisiko tinggi untuk mengalami keganasan. 2.7.2

Pemeriksaan Pertanda Tumor Cancer Antigen 125 (CA 125)

Pada pasien kanker ovarium, tidak cukup adekuat jika hanya didiagnosis menggunakan computed tomography (CT Scan) atau Ultrasonografi (USG). Ada penanda serum tertentu untuk menghasilkan prognosis yang baik dan mudah untuk digunakan. Serum CA 125 adalah salah satu penanda yang sering digunakan untuk mendiagnosis tumor epithelial ovarium (Thakur, et al., 2008). Sementara itu, hamper seluruh individu sehat memiliki kadar CA125 yang rendah, yaitu dibawah 35 U/mL serum. Sementara, penderita kanker dapat memiliki kadar CA125 10.000 – 20.000 U/mL pada saat mereka didiagnosa. Kadar CA125 menjadi kunci penentu terhadap efektivitas terapi tumor. (Nuranna, 2006). Untuk prognosis yang baik dan tepat dari awal penggunaan, kadar serum CA 125 juga telah dilaporkan pada kasus tumor epitelial ovarium. Namun, menurut Welander pada tahun 1992 & Kenemans et al. pada tahun 1994, CA 125 memiliki prediktor signifikan dan perkembangan kelangsungan hidup bebas ataupun secara keseluruhan yang tidak baik pada kondisi periode pasca operasi (S. Berek, et al., 2015). 2.7.3

Pemeriksaan Pertanda Tumor Human Epididymis 4 (HE-4)

13

Sebagai komponen dari kelompok protein disulfide-core, gen HE4 juga meningkat pada kanker ovarium. Selain itu, banyak lembaga yang telah mencatat potensinya sebagai penanda tumor yang dapat dijanjikan (S. Berek, et al., 2015). Dibandingkan dengan CA125, HE – 4 memiliki sensitivitas tertinggi dalam mendeteksi stadium I pada kanker ovarium. Manfaat lain yang dilaporkan adalah bahwa HE 4 memiliki nilai false positive yang rendah, terutama untuk tumor ovarium yang jinak. Peran yang paling menonjol dari HE 4 sejauh ini adalah mengidentifikasi kanker sebelum operasi yang menggunakan serum CA125 dan HE 4 dengan sensitivitas 94%. (Rein, et al., 2011). 2.8

Indeks Resiko Keganasan Peningkatan insiden keganasan ginekologi memerlukan penemuan cara yang

dapat diandalkan untuk mendiagnosa sifat ganas atau jinak massa panggul sebelum operasi dengan pemeriksaan patologis dari spesimen biopsi. Diagnosis dini akan menghasilkan pengobatan lebih dini, yang menghasilkan prognosis yang lebih baik. Pentingnya Indeks Resiko Keganasan (IRK) adalah sebagai alat diskriminatif yang efektif untuk tujuan ini dan telah diterima secara luas selama dekade terakhir. (Yamamoto, et al., 2009). Pada tahun 1995, Jacobs et al. awalnya mengusulkan IRK sebagai temuan ultrasonografi x tingkat serum CA125 x siklus menstruasi (menopause atau tidak). Tingulstad et al. melaporkan indeks yang diperpanjang, seperti IRK 1 dan IRK 2 pada tahun 1996 dengan ekstensi yang lebih lanjut untuk IRK 1, IRK 2, IRK 3 pada tahun 1999. Goldstein menjelaskan pendekatan serta metode dan teknik yang tersedia untuk diagnosis menopause massa adneksa kistik. Pada tahun 2009, Yamamoto et al. menyarankan indeks baru sebagai IRK 4, yang menambahkan pertimbangan ukuran tumor sebagai: IRK (1, 2, 3) = Temuan USG x CA125 x status menopause. (Jacobs, et al., 2007). Untuk IRK 1, mungkin ditemukan temuan ultrasonografi abnormal (U) yaitu termasuk lesi kistik multilokular, lesi padat, bilateralisme, adanya asites dan

14

metastasis. Jika tidak ditemukan temuan yang abnormal pada ultrasonografi, U dianggap nol (U = 0); jika terlihat kelainan tunggal, maka akan menjadi U = 1; dan jika 2 atau lebih ditemukan temuan yang abnormal, maka U = 2. Situasi menopause (M) adalah kondisi pasca menopause. Jika lebih dari satu tahun sejak menstruasi terakhir atau usia > 50 tahun dan jika ada riwayat histerektomi sebelumnya, M dianggap 3 (M = 3) atau pra-menopause M dianggap 1 (M = 1). Lalu, untuk konsentrasi serum CA125 langsung dimasukkan ke dalam rumus. Dalam penelitian sebelumnya, nilai cut off dimulai dari 200 untuk IRK 1 yang disarankan sebagai titik diskriminasi terbaik untuk pemisahan massa panggul jinak dan ganas, dengan tingkat sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi (Jacobs, et al., 2007). Untuk IRK 2, U = 1 jika ada 0 – 1 temuan yang abnormal pada ultrasonografi, dan U = 4 untuk 2 atau lebih pada temuan yang abnormal. Lalu, M = 1 untuk wanita pra – menopause dan M = 4 untuk wanita pasca – menopause. Sekali lagi, untuk konsentrasi serum CA125 langsung dimasukkan ke dalam rumus. (Jacobs, et al., 2007). Untuk IRK 3, U = 1 jika ada 0 – 1 temuan yang abnormal dan U = 3 untuk 2 atau lebih pada temuan yang abnormal. Lalu, M = 1 untuk wanita pra – menopause dan M = 3 untuk wanita pasca – menopause. Sekali lagi, untuk konsentrasi serum CA125 langsung dimasukkan ke dalam rumus (Jacobs, et al., 2007). Untuk IRK 4, rumus yang digunakan adalah U x CA125 x M x S, dimana U = 1 untuk 0 – 1 pada temuan yang abnormal dan U = 4 untuk 2 atau lebih pada temuan yang abnormal. Lalu, M = 1 untuk wanita pra – menopause dan M = 4 untuk wanita pasca – menopause. Untuk kadar serum CA125 langsung dimasukkan ke dalam rumus. (S) merupakan diameter terbesar dari massa, yang dimana S = 1 jika < 7 cm, dan S = 2 jika > 7 cm (Jacobs, et al., 2007). Yamamoto et al. (2009) dalam penelitian tentang keempat versi IRK mendapatkan bahwa akurasi IRK 4 lebih baik dibandingkan IRK 1, IRK 2 dan

15

IRK 3, dengan sensitivitas 86,8%, spesifisitas 91%, nilai praduga positif 63,5%, nilai praduga negatif 97,5%, dan akurasi 90,4% (Jacobs, et al., 2007). Perbedaan antara pasien yang menjalani operasi oleh ginekolog umum dan pasien yang menjalani operasi oleh ahli ginekolog onkologi dinilai menggunakan uji Kruskal-Wallis untuk variabel kontinu dan uji chi-square untuk variabel kategoris (Yamamoto, et al., 2009). Tingkat kelangsungan hidup yang diamati diperkirakan dengan menggunakan metode Kaplan-Meier. Sedangkan untuk menilai perbedaan kelangsungan hidup antara pasien yang menjalani operasi oleh ahli ginekolog onkologi dan pasien yang menjalani operasi oleh ginekolog umum digunakan metode Log-Rank Test (Engelen, et al., 2007). Menurut penelitian, pembedahan primer yang dilakukan oleh ahli onkologi ginekologi adalah 184 pasien, dan 328 pasien yang dilakukan oleh ginekolog umum. Ahli onkologi ginekologi mengikuti panduan bedah yang lebih ketat dibandingkan dengan ginekolog umum (pasien yang digolongkan menurut derajat FIGO [International Federation of Gynecology and Obstetrics] stadium I – II, 55% vs 33% [P = 0,01]; pasien dengan derajat FIGO stadium III, 60% vs 40% [P = 0,003]) dan lebih sering menyingkirkan semua tumor makroskopik pada pasien dengan derajat FIGO stadium III (24% vs 12%; P = 0,02). Ketika pasien diberi batasan menurut stadium FIGO, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan adalah 86% berbanding 70% (P = 0,03) untuk pasien dengan penyakit stadium I – II dan 21% berbanding 13% (P = 0,02) untuk pasien dengan penyakit stadium III – IV yang menjalani operasi oleh ahli onkologi ginekologi dan ginekolog umum. Hazard ratio untuk pasien yang menjalani operasi oleh ahli onkologi ginekologi adalah 0,79 (95% confidence interval, 0,61 – 1,03; disesuaikan dengan usia pasien, stadium penyakit, jenis rumah sakit, dan tindakan kemoterapi). Ketika pasien berusia 75 tahun ke atas dikeluarkan dari kriteria, hazard ratio turun menjadi 0,71 (95% confidence interval, 0,54 – 0,94) dalam analisis multivariat. (Engelen, et al., 2007) Manfaat untuk bertahan hidup bagi para pasien bervariasi sesuai dengan

16

stadium penyakit. Manfaat terbesar diamati pada wanita dengan penyakit stadium III (44% wanita yang dipaparkan pada tahap ini) dimana terjadi penurunan rasio kematian sebesar 25% (hazard ratio = 0.75, P = 0.005) pada wanita yang dioperasi oleh ahli ginekolog onkologi, dibandingkan dengan wanita yang dioperasi oleh ginekolog umum (Junor, et al., 2009). Ahli ginekolog onkologi lebih sering melakukan pengangkatan tumor sampai < 2 cm daripada ginekolog umum pada kasus stadium III (36.3% vs 28.7%, P = 0.07). Pada wanita dengan karsinoma stadium III dengan sisa > 2 cm, kelangsungan hidup meningkat secara signifikan untuk wanita yang ditangani oleh ahli ginekolog onkologi (hazard ratio = 0.71, P = 0,007) (Junor, et al. 2009).

17

2.9

Kerangka Teori Penelitian Tumor Ovarium Epitelial

Gambaran Klinis: Pemeriksaan Laboratorium:

 Pembesaran abdomen/bloating  Nyeri abdomen/pelvis  Peningkatan frekuensi berkemih  Menurunnya nafsu makan  Rasa penuh di lambung

Kadar CA125 : 10.000 – 20.000 U/mL. Pada pasien normal, kadar CA125 < 35 U/mL.

Hasil Pemeriksaan Ultrasonografi :  Kista ovarium multilokuler  Komponen solid pada tumor ovarium  Lesi bilateral  Asites  Adanya bukti metastasis intraabdomen.  Papil & Septa (+)

Indeks Risiko Keganasan (IRK)

IRK 1, 2, 3 :

IRK 4 :

IRK = U x M x Serum CA125

IRK = U x M x Serum CA125 x S

Keterangan:

Keterangan:

U = Hasil USG

U = Hasil USG

M = Status Menopause

M = Status Menopause S = Ukuran Massa

Gambar 2.9 Kerangka Teori Penelitian

18

2.10

Kerangka Konsep Penelitian

Tumor Ovarium

Temuan USG

Status Menopause : - Pre Menopause - Post Menopause

Tumor Marker Cancer Antigen 125 (CA125)

Indeks Resiko Keganasan

Suspek Ganas

Suspek Jinak

Histopatologi

Definitif Ganas

Gambar 3.2 Kerangka Konsep Penelitian

Definitif Jinak

19

BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1

Rancangan Penelitian Rancangan penelitian ini adalah penelitian analitik dengan pendekatan

retrospektif

uji

diagnostik

dengan

gold

standard

adalah

pemeriksaan

histopatologis. Untuk mengevaluasi penggunaan Indeks Risiko Keganasan 3 (IRK) digunakan uji komparasi. Sedangkan untuk mendapatkan spesifitas dan sensitivitas Indeks Risiko Keganasan 3 (IRK) dengan data yang ada digunakan uji diagnostik. 3.2

Waktu dan Lokasi Penelitian Pengambilan data akan dilakukan pada bulan Agustus hingga Oktober 2017.

Lokasi penelitian akan dilaksanakan di Divisi Onkologi Departemen Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Sumatera Utara. 3.3

Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi Penelitian Populasi penelitian ini adalah data rekam medik pasien dengan diagnosa tumor ovarium dari tahun 2014 – 2016 yang dioperasi oleh sub divisi Onkologi dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan. 3.3.2

Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah semua penderita tumor ovarium yang datang ke Departemen Obstetri dan Ginekologi di RSUP H. Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria eksklusi dan inklusi. Pengambilan sampel pada penelitian ini berdasarkan teknik total sampling yaitu seluruh populasi digunakan sebagai sampel penelitian. 3.3.2.1 Kriteria Inklusi

20

1. Pasien yang didiagnosa dengan tumor ovarium primer. 2. Pasien yang pernah melakukan tindakan operasi pada kasus tumor ovarium di RSUP H. Adam Malik Medan sejak diberlakukannya metode Indeks Risiko Keganasan (IRK) dari tahun 2014-2016 sebagai skrining tumor ovarium. 3.3.2.2 Kriteria Eksklusi 1. Pasien dengan tumor ovarium dengan jenis tumor ovarium non epitelial. 3.4

Metode Pengumpulan Data Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah data yang diperoleh dari

status penderita dari bagian rekam medik di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan tahun 2014 – 2016. 3.5

Metode Pengolahan Data dan Analisis Data Data yang terkumpul akan ditabulasi dan kemudian diolah secara

komputerisasi. Setelah semua data penelitian terkumpul kemudian akan dilakukan analisis data menggunakan program komputer. 3.6

Definisi Operasional 1. Variabel Definisi Operasional

: Tumor Ovarium : Tumor atau neoplasma ovarium adalah massa atau jaringan baru (abnormal) yang terbentuk pada ovarium, mempunyai bentuk dan sifat yang berbeda dari sel jaringan asalnya.

Cara Ukur

: Analisis data sekunder rekam medik

Alat Ukur

: Rekam Medik

Skala Ukur

: Skala Nominal

Hasil Ukur

: Ganas / Jinak

21

2. Variabel Definisi Operasional

: Serum CA125 : Serum antigen kanker CA125 yang diukur dengan metode immunoassay dalam satuan U/mL.

Dianggap

prediktif

terhadap

keganasan ovarium jika kadarnya meningkat tiga kali lipat dari nilai normal. Cara Ukur

: Pemeriksaan dengan ELISA

Alat Ukur

: Pemeriksaan dengan metode immunoassay

Skala Ukur

: Skala Rasio / Variabel Numerik

Hasil Ukur

: Kadar dalam satuan U/mL

3. Variabel Definisi Operasional

: Menopause : Periode tidak mendapat haid selama 12 bulan berturut-turut.

Cara Ukur

: Anamnesis atau Status Pasien

Alat Ukur

: Kalender

Skala Ukur

: Skala Nominal / Variabel Kategorik

Hasil Ukur

: Belum Menopause / Post Menopause

4. Variabel Definisi Operasional

: Indeks Risiko Keganasan (IRK) 3 : Indeks yang digunakan untuk penapisan tumor ovarium epitel jinak dan ganas, yang telah diuji reabilitasnya oleh Jacobs et al.

Cara Ukur

: IRK diperoleh dengan rumus : IRK = U x M x Serum CA125

Alat Ukur

: Kadar Serum CA125 dan ultrasonografi

Skala Ukur

: Skala Ordinal

Hasil Ukur

: Hasil pemeriksaan ultrasonografi (USG)  U: 

Kista ovarium multilokuler

22



Komponen solid pada tumor ovarium



Lesi bilateral



Asites



Adanya

bukti

metastasis

intraabdomen Untuk IRK 3, Nilai U = 1, jika dijumpai salah satu saja dari karakteristik USG. Dan U = 3, jika dijumpai > 2 dari karakteristik USG. Status Menopause  M : Untuk IRK 3, nilai M = 1, jika belum menopause dan M = 3 jika post menopause. Serum CA125 : Kadar serum antigen kanker CA125

yang

diukur

dengan

immunoassay dalam satuan U/mL.

metode

23

BAB IV JADWAL PENELITIAN DAN BIAYA 4.1. JADWAL PENELITIAN Penelitian ini akan dijadwalkan sebagai berikut: Tabel 4.1 Jadwal Penelitian Tahun

Kegiatan

Bulan

2017 4

5

6

7

8

9

10

11

12

Bimbingan dan pembuatan proposal Seminar Proposal Penelitian Lapangan Bimbingan, pengolahan data, dan penyusunan hasil penelitian Presentasi hasil penelitian

4.2. BIAYA PENELITIAN Biaya yang diperlukan dalam penelitian ini adalah sebesar Rp. 1.175.000 (Satu juta tujuh puluh lima ribu rupiah). Sumber dana penelitian adalah dana mandiri. Uraian penggunaan dana penelitian dapat dilihat dalam tabel 4.2. Tabel 4.2 Rancangan Anggaran Dana Penelitian No.

Uraian

Jumlah (Rupiah)

1.

Survey Awal

75.000

2.

Pembuatan Proposal

300.000

3.

Seminar Proposal

300.000

4.

Pembuatan Skripsi

500.000

Total

1.175.000

24

DAFTAR PUSTAKA Doubeni C. A, Doubeni A. R. B, Myers A. E. 2016. Diagnostic and Management of Ovarian Cancer. AAFP, vol. 93, no. 11, pp. 938 – 943. Ellis H. 2007. Clinical Anatomy: Applied anatomy for students and junior doctors. Blackwell Publishing, Oxford. Engelen, Mirjam J.A., Kos, H. E., Willemse, Pax H.B., Aalders, Jam G., de Vries, Elisabeth G.E., Schaapveld M., Otter, R., van Der Zee A.G.J. 2007. Surgery By Consultant Gynecologic Oncologists Improves Survival In Patients With Ovarian Carcinoma. CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 106, no. 3, pp. 589 – 598. Esheba G. E. 2015. Sex Cord Stromal Ovary Tumor Pathology. Medscape, accesed 19 Nov 2015, Available at : http://emedicine.medscape.com/article/1627984-overview#a1 Globocan. 2008. Cancer Incidence Mortality and Prevalence Worldwide. The Internasional Agency For Research on Cancer, accesed 24 Des 2014, Available at : http://www.iarc.fr Hacker, Neville F, J. George Moore, and Joseph C Gambone. 2009. Essentials Of Obstetrics And Gynecology. 6th ed. Elsevier Saunders, Philadelphia. Iqbal,T.R (2009). Faktor Resiko Kanker Ovarium Dalam Evaluasi Penatalaksanaan Kanker Ovarium di RSUP Haji Adam Malik Medan Periode Januari 2002 – Desember 2006. Departemen Obstetri & Ginekologi Fakutas Kedokteran Universitas Sumatra Utara: 30-3 Jacobs, I., Menon U. 2007. Progress and Challenges in Screening for Early Detection of Ovarian Cancer. Molecular & Cellular Proteomics, vol. 3, no. 4, pp.355-366. Jacobs, I., Oram, D., Fairbanks, J., Turner, J., Frost, C. and Grudzinskas, J. 2007. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 97(10), pp.922-929. Junor, E.J., Hole, D.J., McNulty L., Mason, M., Young J. 2009. Specialist Gynaecologists And Survival Outcome In Ovarian Cancer: A Scottish National Study Of 1866 Patients. An Int J Obstet Gynecol, vol. 106, no. 11, pp. 1130 – 1136. Karimi-Zarchi, M., Paymani Mojaver, S., Rouhi, M., Hekmatimoghaddam, S., Nafisi Moghaddam, R., Yazdian-Anari, P. and Teimoori, S. (2015). Diagnostic Value of the Risk of Malignancy Index (RMI) for Detection of Pelvic Malignancies Compared with Pathology. Electronic physician, vol. 7, no. 7, pp.1505-1510. Macmillan. 2017. Germ Cell Ovarian Cancer - Understanding Cancer Macmillan Cancer Support, accesed 12 May 2017, Available from : http://www.macmillan.org.uk/information-and-support/ovarian-cancer/germcell-tumours#275216 Mescher, Anthony L. 2012. Histologi Dasar Junqueira: Teks & Atlas. Ed. 12. EGC, Jakarta.

25

Modi D, Rathod GB, Delwadia KN, Goswami HM. 2016. Histopathological pattern of neoplastic ovarian lesions. IAIM, vol. 3, no. 1, pp. 51-57. Nuranna, Lalila. 2006. Tumor Marker dalam Bidang Ginekologi. Ed. I. Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi, vol. 21, pp. 1-7. Ovarian Cancer Research Fund Alliance. 2017. Ovarian Cancer Statistics. [Online]. Available from : https://ocrfa.org/wpcontent/uploads/2016/08/OCRFA-Statistics-2016.pdf R. Norwitz, Errol. 2013. Obstetrics and Gynecology At A Glance. 4th ed. WilleyBlackwell, USA. Rein, Brandon J. D., Gupta S., Dada R., Safi J., Michener C., Agarwal A. 2011. Potential Markers for Detection and Monitoring of Ovarian Cancer. Journal of Oncology, vol. 2011, pp. 1 – 17. S. Berek, Jonathan. 2015. Berek & Hacker’s Gynecologic Oncology Sixth Edition. 6th ed. Wolters Kluwer, China. Sherwood, Lauralee. 2013. Fisiologi Manusia. Edisi 6. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta Sihombing M., M. S. Anna. 2007. Angka Ketahanan Hidup Penderita Kanker Ovarium di RS. Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta. Maj. Kedokteran Indon, vol. 57, no.10. Staff, National. 2017. Types & Stages – National Ovarian Cancer Coalition. Ovarian.org. [Internet]. Available from : http://ovarian.org/about-ovariancancer/what-is-ovarian-cancer/types-a-stages Thakur V., Anand A.K., Mukherjee U., Ghos D. 2008. Determination of Cancer Antigen 125 in Ovarian Carcinoma. Indian Journal of Clinical Biochemistry, vol. 18, no. 2, pp. 27 – 33. Torres J.C.C, Derchain S.F.M, Faúndes A., Gontijo R.C., Martinez E.Z., Andrade L.A.L.Â. 2007. Risk of Malignancy Index in Preoperative Evaluation of Clinically Restricted Ovarian Cancer. Sao Paulo Med J, vol. 3; p 72- 76. Van Nagel, J.R., Hoff, J.T. 2013. Transvaginal Ultrasonography In Ovarian Cancer Screening: Current Perspectives. Int J Womens Health, vol. 2014, no. 6, pp. 25 – 33. Yamamoto Y., Yamada R., Oguri H., Maeda N., Fukaya T. 2009. Comparison of Four Malignancy Risk Indices in the Preoperative Evaluation of Patients with Pelvic Masses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, vol. 144, no. 2, pp. 163-7. Yogambal, D., Arunalatha, D., Chandramouleeswari, D. and Palaniappan, D. 2014. Ovarian tumours- Incidence and distribution in a tertiary referral center in South India. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences, vol.13, no. 2, pp.74-80.

26

Lampiran 1

27

Lampiran 2