Sist

SISTEMA ENDOCRINO

Endocrinología principios generales Los procesos que dieron lugar a la transformación de organismos unicelulares en multicelulares condicionó a las células individuales a adquirir funciones especializadas, lo cual generó una división del trabajo entre ellas para satisfacer sus propias necesidades y las de todo el organismo. La especialización de las funciones celulares se acompañó de menor tolerancia ante las variaciones del medio ambiente celular. En consecuencia, los organismos desarrollaron sistemas de control compuestos por células altamente especializadas, cuya función es mantener la constancia del medio interno dentro de límites estrechos, independientemente de las variaciones ocurridas en el medio externo. Para que las células especializadas del sistema nervioso y endocrino puedan cumplir eficiente y coordinadamente su función, es necesario que dispongan de alguna forma de comunicación. Las células se comunican entre sí mediante señales químicas. La comunicación entre células adyacentes es relativamente sencilla y en ellas las señales pueden ser compuestos que forman parte de la membrana celular o moléculas que pasan desde el citosol de una célula al de otra, a través de comunicaciones intercelulares (uniones en hendidura).

La comunicación entre las células más alejadas, en cambio, implica que las señales químicas sean liberadas al medio extracelular y luego reconocidas por otras células que reaccionen ante su presencia de manera característica. Estas señales pueden ser moléculas como péptidos, proteínas o esteroides. Regulación paracrino o local, mecanismo de liberación de señales, de comunicación y de regulación intercelular. Ocurre cuando las células están próximas entre sí y comparten un mismo intersticio, las señales pueden trasladarse de una célula a otra por simple difusión a través del líquido extracelular. Mecanismo de comunicación y de control autocrino, es aquel mecanismo donde las células responde al estímulo de sus propias secreciones.

Para establecer una comunicación eficiente entre células que están muy alejadas, la señal química debe pasar al intersticio, de allí a la circulación y ser transportada por la sangre para tomar contacto con todas las células del organismo. La liberación de señales químicas a la corriente sanguínea se conoce como secreción endocrina (o interna) y la señal secretada recibe el nombre de hormona. Esta última corresponde a una sustancia de naturaleza química variada que, liberada y transportada en la sangre en pequeñas cantidades, desencadena una respuesta fisiológica determinada en otras células. Las hormonas son producidas por células especializadas que habitualmente conforman órganos denominados glándulas endocrinas, cuya característica común es liberar sus secreciones directamente a la corriente sanguínea, en oposición a las glándulas exocrinas, que liberan sus productos a través de conductos hacia el exterior del organismo (por ejemplo, luz del tracto gastrointestinal).

Las pequeñas cantidades de hormonas liberadas se diluyen en el volumen total de la sangre y del líquido extracelular, de modo que sus concentraciones suelen estar en el orden de 10-9 a 10-12 mol/l, que son efectivas para estimular y desencadenar en sus células blanco una respuesta fisiológica. Un aumento o disminución de estas concentraciones por tiempo prolongado y en algunos casos aun por periodos breves, produciría respuestas anormales, con lo cual peligraría la homeostasis. Para que ello no ocurra, el organismo dispone de un mecanismo que informa a la célula endocrina cuándo y de qué magnitud debe ser la liberación de hormona y también en qué momento interrumpirla. Este sistema de regulación está integrado por: 1.- Una célula endocrina que sintetiza y libera una hormona en respuesta una señal captada a través de un detector capaz de identificar cualquier posible desvío del balance homeostático; cuanto más pequeño sean los cambios detectados, mayor será la sensibilidad y en consecuencia la eficiencia del detector. 2.- Un mecanismo que acopla adecuadamente la señal detectada con la secreción y en ocasiones también con la síntesis de la hormona.

3.- Una célula u órgano blanco que dispone de un detector que reconoce en forma específica a la hormona liberada y que, por un mecanismo similar al descrito en el punto 2, genera en la célula blanco una respuesta metabólica adecuada. 4.- La generación de una señal que informa a la célula endocrina que el efecto de su hormona ha ocurrido y que por lo tanto debe interrumpir su liberación. 5.- Mecanismo para eliminar el excedente de la hormona de las células blanco y de la sangre. Identificar y entender el papel desempeñado por cada uno de estos componentes o etapas es fundamental, pues la alteración de cualquiera de ellos puede desencadenar una enfermedad endocrina y la conducta terapéutica que habrá de seguirse dependerá de cuál sea realmente el eslabón comprometido. La enfermedad endocrina no es necesariamente consecuencia de un exceso o defecto en la secreción de una hormona; sobreviene cuando existe un balance inadecuado entre factores y hormonas de acción agonista y antagonista o ante una menor respuesta de los tejidos blanco a una cantidad correcta de hormona.

Medición de la concentración de hormonas La concentración de hormonas circulantes en la sangre es sumamente baja y varía entre 10-9 y 10-12 moles/l, como ya se mencionó. Para medir estas concentraciones sanguíneas tan bajas se requieren métodos sumamente sensibles y específicos. El bioensayo fue el primer método para cuantificar la concentración de hormonas y correlaciona la respuesta fisiológica en un tejido efector con dicha concentración. La “unidad” de actividad hormonal se definió como la cantidad de hormona necesaria para producir un determinado nivel de reacción fisiológica. El principio del bioensayo se puede entender utilizando como ejemplo la hormona paratiroidea (PTH) y la gonadotropina coriónica humana (HCG). El bioensayo para PTH se basa en la capacidad de la hormona para generar AMPc en el tejido renal. El AMPc generado se excreta por la orina y en seguida se mide. La concentración de PTH circulante se correlaciona con la acción fisiológica o excreción de AMPc por la orina. El bioensayo para HCG es la “prueba de embarazo en conejo” en la cual la HCG de orina de mujer embarazada induce ovulación en un conejo.

El radioinmunoensayo, es el método más moderno, específico y muy sensible para medir la concentración de hormonas en líquidos biológicos, como sangre, orina o extractos de tejidos. Aunque al principio se desarrolló para medir niveles de hormonas peptídicas, el radioinmunoensayo también se emplea para cuantificar hormonas esteroides al unir una proteína, péptido o aminoácido al núcleo esteroide. El principio del radioinmunoensayo se basa en una reacción antígeno-anticuerpo, en la cual la hormona es el antígeno y la proteína unida a la hormona es el anticuerpo. El radioinmunoensayo se aplica en los siguientes pasos: 1.- La solución preparada para la reacción contiene una cantidad conocida de anticuerpo (es decir, proteína unida a la hormona), una cantidad conocida de hormona radiomarcada y una cantidad desconocida de hormona no radiactiva (esto es, la hormona que debe medirse en una muestra de sangre). 2.- La hormona radioactiva y no radiactiva son idénticas, excepto por la presencia o ausencia del isótopo radioactivo. Las dos formas de hormonas compiten por un número constante de sitios de unión sobre el anticuerpo. La hormona que se une al anticuerpo se denomina “unida” y la que no lo hace se llama “libre”.

El radioinmunoensayo mide cantidades relativas de hormona radioactiva unida y libre. Puesto que las hormonas compiten por los sitios de unión, cuanto más hormona no radioactiva esté presente, menos hormona radioactiva se unirá; cuanto menos hormona no radiactiva haya, más hormona radiactiva se unirá. La cantidad de hormona radiactiva unida se expresa en relación con la cantidad libre en una proporción denominada relación unida/libre. 3.- Se prepara una curva estándar en la cual se grafica la relación unida/libre para la hormona radiactiva como función de la concentración de hormona no radiactiva. La relación unida/libre de la hormona radiactiva es más alta (valor de 3.0) cuando no hay hormona no radiactiva. La relación unida/libre es más baja (valor de 0.33) cuando la concentración de hormona no radiactiva es más alta. A continuación, se emplea la curva estándar para determinar la concentración de hormona en una muestra de suero (o en otros líquidos biológicos).

La principal falla del radioinmunoensayo es que mide actividad inmunológica, no biológica. Las consecuencias de este error se pueden explicar de la manera siguiente. Considérese un caso hipotético en el cual la porción de la molécula de la hormona que se une al anticuerpo es diferente a la porción de la molécula que tiene actividad biológica. En este caso, un radioinmunoensayo no puede arrojar información significativa respecto de la concentración de hormona biológicamente activa, según lo muestra la PTH, un péptido que contiene 84 aminoácidos. Toda la actividad biológica de PTH reside en los aminoácidos terminales 1-34. Sin embargo, los primeros radioinmunoensayos desarrollados fueron para el carboxilo terminal. Mientras la PTH permaneciera intacta (es decir, con todos sus 84 aminoácidos), un radioinmunoensayo para carboxilo terminal suministra información significativa. No obstante, casi siempre la PTH se desdobla en fragmentos que contienen los carboxilos terminales, pero no los aminoterminales biológicamente activos 1-34. Por lo tanto, los radioinmunoensayos dirigidos a los carboxilos terminales de la PTH miden estos fragmentos como “PTH”, aunque no son biológicamente activos. Sólo los radioinmunoensayos para amino terminal suministran información biológicamente relevante.

Clasificación de las hormonas Desde el punto de vista de su estructura química las hormonas pueden clasificarse en cinco grandes grupos. I.- Hormonas polipeptídicas La gran mayoría de las hormonas tienen una estructura polipeptídica, es decir, están constituidas por cadenas, mas o menos largas, de aminoácidos que van desde un simple tripéptido (hormona liberadora de tirotropina) hasta macromoléculas de alto peso molecular que pueden contener más de una cadena (ej., hormona folículo estimulante). Estas hormonas se caracterizan por: a) Una vez sintetizadas por la célula productora, las hormonas son almacenadas en gránulos dentro del citoplasma (gránulos de secreción) y su liberación hacia el LEC se produce por exocitosis. b) La gran mayoría son solubles en agua, por lo tanto, viajan libremente por el plasma y no necesitan de proteínas transportadoras para su distribución por el organismo. c) Una propiedad muy importante de estas hormonas es que no ingresan al interior de sus células blanco. Ellas interactúan con receptores específicos ubicados en la superficie de la membrana plasmática de sus células efectoras.

d) Son hormonas de recambio rápido, es decir, la vida media (duración) en la sangre es relativamente corta (entre 5 y 40 minutos). e) sus pesos moleculares son muy variables. II.- Hormonas esteroidales La gran mayoría de estas hormonas son sintetizadas a partir del colesterol en la corteza de las glándulas suprarrenales y en las gónadas. Otras, como 1,25(OH)2D3, requieren para su síntesis de un precursor, que se obtiene por la dieta, en este caso, la vitamina D. Estas hormonas se caracterizan por: a) No son almacenadas en las células productoras, es decir, una vez sintetizadas pasan directamente a la sangre. b) Son solubles en lípidos y no en agua. En consecuencia, requieren de proteínas que las transporten por el plasma y de esta forma llegan a sus tejidos efectores. c) Debido a su carácter hidrofóbico penetran a través de las membranas plasmáticas de todas las células del organismo; pero sólo actúan como hormonas en aquellas que poseen receptores específicos en el interior de ellas.

d) Permanecen mucho más tiempo en la circulación e) tienen estructuras muy parecidas, de allí que sus pesos moleculares sean muy semejantes. III.- Hormonas derivadas de aminoácidos Entre estas hormonas se distinguen dos grupos: las hormonas producidas por la glándula tiroides (tiroxina y triyodotironina) y las aminas biogénicas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). Estas hormonas se caracterizan por: a) Son moléculas relativamente pequeñas b) Son almacenadas en los tejidos que las sintetizan c) Algunas son solubles en agua (aminas biogénicaso catecolaminas) otras son insolubles (hormonas tiroídeas). d) Las catecolaminas no requieren de proteínas transportadoras en el plasma; en cambio las hormonas tiroídeas sí las requieren. e) Los niveles circulantes pueden ser muy estables (hormona tiroídeas) o fluctuar ampliamente minuto a minuto (aminas biogénicas)

f) Las catecolaminas no penetran a sus células efectoras y actúan, al igual que las hormonas polipeptídicas, en la superficie de las membranas plasmáticas de sus células efectoras, donde existen receptores específicos para ellas. En cambio, las hormonas producidas por la glándula tiroides (tiroxina y triyodotironina), debido a su solubilidad en lípidos, penetran a sus células blanco e interaccionan con receptores ubicados en el núcleo. IV.- Hormonas derivadas de fosfolípidos Estas hormonas, a diferencia de las anteriores no circulan por la sangre y sólo actúan a nivel local (función autocrina y paracrina). Este grupo de hormonas puede subdividirse en: a) Los eicosanoides, que derivan de un ácido graso de 20 átomos de carbono llamado ácido araquidónico que es liberado desde un fosfolípido de la membrana plasmática por una fosfolipasa. Este ácido puede ser sustrato para dos tipos de enzimas, las ciclooxigenasas y las lipoxigenasas, que dan origen a las prostaglandinas, la prostaciclina (PGI2) o el tromboxano A2 (TXA2) en el primer caso o a los leucotrienos en el segundo;

b) El factor activador de plaquetas (PAF) es un fosfolípido muy especial que difiere en varios aspectos con la estructura general de los fosfolípidos. Estas hormonas se caracterizan porque: a) Actúan en forma paracrina o autocrina a nivel local b) Son inactivadas rápidamente por el hígado y el pulmón cuando circulan por la sangre c) Tienen efectos biológicos muy diversos, dependiendo del tejido productor d) Actúan en la superficie de sus células efectoras (no penetran a sus células efectoras). V.- Hormonas derivadas de la vitamina A La vitamina A, procedente de la dieta es transformada por varios tejidos en ácido retinoico. Este ácido juega un rol importante y fundamental en los procesos del desarrollo embrionario y en la diferenciación celular.

Este ácido se caracteriza, al igual que las hormonas esteroidales, por: a) No es almacenado en las células productoras, es decir, una vez sintetizado a partir de la vitamina A o de algunos carotenoides, pasa directamente a la sangre. b) Es soluble en lípidos y no en agua, en consecuencia, requiere de una proteína transportadora en el plasma que le permite llegar a sus tejidos efectores. c) Debido a su carácter hidrofóbico, penetra a través de las membranas plasmáticas de todas as células del organismo y actúa como hormona en aquellas que poseen receptores específicos en el interior de ellas. d) Permanece mucho tiempo en circulación.

Las hormonas peptídicas y proteicas se sintetizan antes de su uso y se almacenan en vesículas secretoras Las hormonas esteroideas se sintetizan y segregan en función de la demanda; sin embargo, las hormonas peptídicas y proteicas se almacenan antes de la secreción. La mayor parte de las hormonas son de naturaleza peptídica o proteínica. A continuación, se presenta la etapas que contemplan la vía para la biosíntesis para hormonas peptídicas: 1.- En el núcleo, el gen para la hormona se transcribe en un ARN mensajero. En general, un solo gen se encarga de la estructura primaria de cada hormona peptídica. 2.- El ARNm se transfiere al citoplasma y se traduce sobre los ribosomas en el primer producto proteínico, una preprohormona. La traducción del ARNm comienza con un péptido señal en el N-terminal. La traducción cesa y el péptido señal se une a los receptores sobre e retículo endoplásmico por medio de “proteínas de fijación”. En seguida, continúa la traducción sobre el retículo endoplásmico hasta producir toda la secuencia del péptido (esto es, la preprohormona).

3.- En el retículo endoplásmico el péptido señal se desprende y la preprohormona se convierte en prophormona. Esta última contiene la secuencia completa de la hormona y además la secuencia de otros péptidos, que finalmente son retirados. En la prohormona, algunas de las “otras” secuencias peptídicas son necesarias para el plegamiento apropiado de la hormona (p. ej., formación de uniones intramoleculares); otras son retiradas y secretadas concurrentemente con la hormona. 4.- La prohormona se transfiere al aparato de Golgi donde se almacena e vesículas secretoras. En las vesículas secretoras las enzimas proteolíticas desdoblan las secuencias peptídicas de la prohormona para producir finalmente la hormona. Otras funciones del aparato de Golgi incluyen glucosilación y fosforilación de la hormona. 5.- La hormona se almacena en vesículas secretoras en tanto la célula endocrina no sea estimulada. Por ejemplo, La PTH se sintetiza y almacena en vesículas en las células principales de la glándula paratiroides. El estímulo para la secreción de PTH es la disminución de la concentración de Ca++ extracelular. Cuando los sensores sobre la glándula paratiroides detectan una reducción de la

concentración extracelular de Ca++, las vesículas secretoras se desplazan hacia la membrana celular donde vierten PTH en la sangre mediante exocitosis. Los otros constituyentes de las vesículas secretoras, incluyendo copéptidos y enzimas desdobladoras, también son expulsadas con PTH. Síntesis de hormonas esteroides Las hormonas esteroides se sintetizan y secretan en la corteza suprarrenal, gónadas y placenta. Estas hormonas esteroides son cortisol, aldosterona, estradiol y estriol, progesterona, testosterona y 1,25-dihidroxicolecalciferol. Todas la hormonas esteroides se derivan de colesterol, modificado por eliminación o adición de cadenas laterales e hidroxilación. Síntesis de hormonas amínicas Las hormonas amínicas son catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) y las hormonas tiroideas. Las hormonas amínicas se derivan del aminoácido tirosina.

La retroalimentación es un componente importante del control endocrino El sistema endocrino, como muchos otros sistemas fisiológicos, es regulado mediante mecanismos de retroalimentación. Habitualmente se utilizan sistemas de retroalimentación negativa, aunque también existen unos pocos ejemplos de retroalimentación positiva. Ambos tipos de control por retroalimentación ocurren porque el sistema endocrino, además de sintetizar y segregar sus propios productos hormonales, tiene la capacidad de detectar las consecuencias fisiológicas de la secreción de las hormonas. Esto permite al sistema endocrino ajustar la velocidad de secreción hormonal a la consecución del efecto deseado, manteniendo de este modo la homeostasia. La secreción hormonal puede regularse por medio de circuitos de retroalimentación sencillos de primer orden o por circuitos más complejos de segundo y tercer orden.

Regulación de la secreción de hormonas Para conservar la homeostasis, la secreción de hormonas debe iniciarse e interrumpirse según se requiera. Los ajustes a la tasa de secreción pueden lograrse mediante mecanismos nerviosos o por retroalimentación. Los mecanismos nerviosos están ilustrados por la secreción de catecolaminas en la cual los nervios preganglionares simpáticos hacen sinapsis sobre la médula suprarrenal y cuando son estimulados, producen secreción e catecolaminas en la circulación. Los mecanismos de retroalimentación son más comunes que los mecanismos nerviosos. El término “retroalimentación” significa que algún elemento de la reacción fisiológica a la hormona “retorna”, de manera directa e indirecta, a la glándula endocrina que secretó la hormona y modifica su tasa de secreción. La retroalimentación negativa es el mecanismo más común para regular la secreción de hormonas; la retroalimentación positiva no es tan común.

Retroalimentación negativa Los principios de retroalimentación negativa constituyen la base de la regulación homeostática de prácticamente de todos lo sistemas orgánicos. En sistemas endocrinos, la retroalimentación negativa significa que alguna característica de la acción hormonal inhibe la secreción adicional de hormona, de manera directa o indirecta. En la figura se ilustra un mecanismo de retroalimentación negativa. Para ello se muestra el hipotálamo en relación con la hipófisis anterior, la cual está vinculada con glándulas endocrinas periféricas. Las glándulas periféricas secretan una hormona con actividad fisiológica sobre algún tejido efector. En la figura, el hipotálamo secreta una hormona liberadora que estimula la secreción de una hormona de la hipófisis anterior. Esta hormona actúa entonces sobre una glándula endocrina periférica (ej., los testículos) para liberar la hormona (ej., testosterona), que actúa sobre tejidos periféricos (ej., músculo esquelético) para inducir acciones fisiológicas. Además la hormona puede “retornar” a la hipófisis anterior e hipotálamo para inhibir su propia secreción. El circuito amplio de retroalimentación significa que la hormona recorre de regreso todo el trayecto del eje hipotálamo –hipófisis. El circuito corto de retroalimentación supone que la hormona de la hipósis anterior regresa al hipotálamo para inhibir la secreción de la hormona hipotalámica liberadora.

En la figura no se muestra una tercera posibilidad, conocida como circuito ultracorto de retroalimentación, en el cual la hormona hipotalámica inhibe su propia secreción (ej., hormona liberadora de hormona de crecimiento, GHRH). El resultado neto de cualquier modalidad de retroalimentación negativa es que, cuando la concentración de hormona se percibe (por sus accione fisiológicas) como adecuada o elevada, la secreción adicional de la hormona se inhibe. La concentración inadecuada o baja de hormona estimula su propia secreción.

Retroalimentación positiva La retroalimentación positiva es poco común. En este mecanismo, alguna característica de la acción hormonal provoca mayor secreción de la hormona. Comparada con la retroalimentación negativa, que es autolimitante, la retroalimentación positiva es autoincrementante. Aunque poco común en los sistemas biológicos, cuando hay retroalimentación positiva ocurre un suceso explosiva. Un ejemplo no hormonal de retroalimentación positiva es la abertura de los canales de Na+ durante la elevación inicial del potencial de acción. La despolarización abre canales de Na+ sensibles al voltaje y provoca la entrada de Na+ a la célula, causando mayor despolarización y más entrada de Na+. Este proceso autoincrementado produce una fase inicil rápida y explosiva. En los sistemas hormonales, el principal ejemplo de retroalimentación positiva es el efecto de estrógenos sobre la secreción de la hormona folículoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en la hipófisis anterior a la mitad del ciclo menstrual. Durante la fase folicular del ciclo menstrual los ovarios secretan estrógeno, que por su parte actúa sobre la hipófisis anterior para producir una descarga rápida de FSH y LH. Estas hormonas tienen dos efectos sobre los ovarios: ovulación y estimulación de la secreción de estrógenos.

Por tanto, los estrógenos secretados por los ovarios actúan sobre la hipófisis anterior para causar secreción de FSH y LH, que a su vez generan más secreción de estrógenos. En este ejemplo, e factor explosivo es la descarga de FSH y LH antes de la ovulación. Un segundo ejemplo de retroalimentación hormonal positiva es la oxitocina. La dilatación del cervix uterino provoca secreción de oxiticina por la hipófisis posterior. A su vez, la oxitocina estimula la contracción del útero y da lugar a una mayor dilatación del cervix. En este ejemplo, el factor explosivo es el parto, la salida del feto.

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Hipotálamo Hormona liberadora +

Adenohipófisis Hormona trópica + Ejemplo de circuito de retroalimentación complejo. Un ejemplo de esto último, lo constituyen las relaciones en el eje hipotálamo-hipófisis-células diana que se ilustran en la figura. Las líneas continuas indican efectos estimulantes (+) y las líneas discontinuas, efectos inhibidores o negativos.

Glándula diana

Hormona de la Glándula diana

Efectos biológicos

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Este sistema de regulación basado sobre circuitos múltiples ofrece ventajas si se compara con el sistema más simple. Teóricamente, el sistema complejo permite mayor grado de ajuste fino de la secreción hormonal y al existir varias vías de regulación, dicha regulación no sufre modificaciones importantes en caso de que uno de los componentes del sistema no funcione de forma adecuada. Recordar los sistemas específicos de regulación hormonal, es importante ya que el diagnóstico clínico con frecuencia se establece a partir de la evaluación de pares de hormonas. Por ejemplo, en el caso de las hormonas adenohipofisiarias, las medidas de las concentraciones de la hormona trópica y de la segregada por la glándula diana en cuestión proporcionan información muy importante para determinar si el defecto en la producción de hormonas se localiza en la hipófisis o en la glándula diana. Además, la mayoría de las pruebas dinámicas de la función endocrina que se realizan en clínica se basan sobre el conocimiento de los circuitos de retroalimentación. En las pruebas dinámicas se altera el equilibrio del sistema de retroalimentación; el intervalo de respuestas de un individuo normal está bien establecido, por lo que una respuesta anormal indica que existe una alteración en algún nivel del sistema y proporciona más información que la simple medición estática de las concentraciones hormonales.

La amplificación de la señal es una característica importante del sistema endocrino Otro rasgo característico del sistema endocrino es su capacidad de amplificación de la señal. Las concentraciones de hormonas en la sangre son muy bajas, generalmente, entre 10-9 y 10-12 mol/l. Incluso a la concentración más alta de 10-9 mol/l, sólo habría una molécula de hormona por cada 50.000 millones de moléculas de agua. Por lo tanto, para regular eficazmente los sistemas biológicos, las hormonas necesitan amplificación de su acción. La amplificación suele producirse como resultado de la activación de una serie de etapas enzimáticas que se ponen en marcha por la acción de la hormona. En cada etapa se genera un número mayor de moléculas que en la precedente, lo que conduce a una situación de incremento progresivo de moléculas involucradas en la señalización. El efecto automultiplicador de la acción hormonal es la base de amplificación en el sistema endocrino.

Los efectos pleitrópicos de las hormonas y la redundancia de la regulación son también características del sistema endocrino La mayoría de las hormonas tienen acciones múltiples en sus tejidos dianas, por lo que se dice que tienen efectos pleitrópicos. Por ejemplo, la insulina tiene efectos pleitrópicos sobre el músculo esquelético, donde estimula la captación de glucosa, la glucólisis y la glucogénesis, inhibe la glucogenólisis, estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe la degradación de proteínas. Además, se sabe que algunas hormonas tienen efectos muy diferentes en tejidos diana distintos. Por ejemplo, la testosterona, el esteroide sexual masculino, promueve la formación normal de esperma en los testículos, estimula el crecimiento en las glándulas sexuales accesorias como la próstata y las vesículas seminales y promueve el desarrollo de algunas características sexuales secundarias como el crecimiento del vello en la barba y la masculinización del timbre de la voz.

La multiplicidad de los sistemas de regulación es también una característica común del sistema endocrino. La entrada de información de diversa procedencia permite una respuesta altamente integrada a una amplia variedad de estímulos, lo cual es una ventaja para el ser vivo en su conjunto. Por ejemplo, el metabolismo del glucógeno en el hígado puede ser regulado o modificado por varias hormonas diferentes, entre las que se incluyen la insulina, el glucagón, la adrenalina, las hormonas tiroideas y los glucocorticoides suprarrenales.

Especificidad de los receptores hormonales En el sistema endocrino, una hormona que se segrega en la sangre, circula de forma libre y establece contacto con casi todas las células del organismo. Sin embargo, sólo las células diana, con receptores específicos, responden a la acción de la hormona. Un receptor hormonal es la entidad molecular (por lo general una proteína o una glucoproteína) localizada en la membrana o en el interior de la célula que reconoce y se une a una hormona determinada. Los efectos biológicos típicos de la hormona se producen sólo después de que se une a su receptor. Por lo tanto, en el sistema endocrino, la base del reconocimiento y la especificidad de la comunicación intercelular se encuentra en los receptores; este concepto también es aplicable a la comunicación autocrina y paracrina. Existe cierto grado de especificidad proporcionada por la distribución restringida de algunas hormonas. Por ejemplo, determinadas hormonas del hipotálamo regulan la secreción de células de la adenohipófisis. Estas hormonas son transportadas a la hipófisis directamente por unos vasos pequeños antes de entrar en la circulación sistémica general.

La hipófisis anterior está por lo tanto expuesta a una concentración de estas hormonas hipotalámicas muy superior a la del resto del organismo; por consiguiente, la acción de estas hormonas se ejerce fundamentalmente sobre las células hipofisarias. Otro mecanismo que tiene como consecuencia una distribución restringida es la transformación local de una hormona dentro de su tejido diana en una forma más activa. Un ejemplo es la formación de dihidroxitestosterona a partir de testosterona que ocurre en ciertos tejidos diana para los andrógenos, como la glándula prostática. La dihidroxitestosterona es un andrógeno mucho más potente que la testosterona. Como la enzima que cataliza esta transformación se encuentra sólo en ciertos tejidos, sus efectos se localizan con preferencia en estos sitios.

Regulación de receptores hormonales Como ya se mencionó, los mecanismos que regulan las concentraciones de hormonas circulante, habitualmente corresponde a mecanismos de retroalimentación negativa. Aunque la concentración de hormona circulante es importante, no es el único determinante de la reacción de un tejido efector. Para poder responder, el tejido efector debe poseer receptores específicos con capacidad para reconocer la hormona. Estos receptores están acoplados a mecanismos celulares que precipitan la reacción fisiológica. La respuesta de un tejido a una hormona específica se expresa en la relación dosis-respuesta, en la cual la magnitud de la respuesta se correlaciona con la concentración de la hormona. Conforme la concentración de hormona aumenta, la respuesta aumenta por lo regular y después se estabiliza. La sensibilidad se define como la concentración de hormona que produce 50 % de la reacción máxima. Si se requiere mayor cantidad de hormona para producir 50 % de la respuesta máxima, ha disminuido la sensibilidad del tejido efector. Si se requiere menos hormona, entonces hay incremento de la sensibilidad en el tejido efector.

La capacidad de respuesta o sensibilidad se puede cambiar de dos maneras: modificando el número de receptores o cambiando la afinidad de los receptores para la hormona. Cuanto mayor sea el número de receptores para una hormona, mayor será la respuesta máxima. Cuanto mayor sea la afinidad del receptor por la hormona, mayor será la probabilidad de una respuesta. Los cambios de número o afinidad de los receptores se denominan regulación a la baja o a la alta. La regulación a la baja significa que el número o la afinidad de los receptores por la hormona disminuye. La regulación a la alta implica que el número o la afinidad de los receptores por la hormona aumenta. Las hormonas pueden regular a la baja o a la alta a sus propios receptores en los tejidos efectores e incluso pueden regular receptores para hormonas relacionadas.

Regulación a la baja La regulación a la baja es un mecanismo mediante el cual una hormona reduce el número o la afinidad de sus receptores en un tejido efector. La regulación a la baja puede ocurrir por disminución de la síntesis de nuevos receptores, por aumento de la descomposición de receptores existentes o por inactivación de receptores. El propósito de tal regulación es disminuir la sensibilidad del tejido efector cuando la concentración de la hormona persiste elevada durante un periodo prolongado. Cuando hay regulación a la baja la respuesta hormonal declina, aunque la concentración de la hormona permanezca elevada. Un ejemplo de regulación a la baja es el efecto de la progesterona sobre su propio receptor en el útero. La regulación a la baja también se refiere al efecto de una hormona sobre receptores para hormonas relacionadas. Este tipo de regulación a la baja también lo ilustra la progesterona. En el útero, la progesterona regula a la baja su propio receptor y también a los receptores para estrógenos. Un segundo ejemplo de dicho tipo de regulación se observa con la hormona tiroidea: Triyodotiroina o T3, reduce la sensibilidad de los receptores para la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en la hipófisis anterior. El efecto total es que concentraciones crónicamente altas de T3 reducen la capacidad de respuesta total del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.

Regulación a la alta La regulación de receptores a la alta es un mecanismo mediante el cual una hormona incrementa el número o la afinidad de sus propios receptores. La regulación a la alta puede ocurrir por aumento de la síntesis, disminución de la descomposición o activación de receptores existentes. Por ejemplo, la prolactina eleva el número de sus receptores en las mamas, la hormona del crecimiento incrementa el número de sus receptores en el músculo esquelético e hígado y los estrógenos aumentan el número de sus receptores en el útero. Una hormona también puede regular a la alta receptores para hormonas relacionadas. Por ejemplo, los estrógenos no sólo regulan a la alta su propio receptor en el útero, si no también a los receptores para LH en los ovarios.

Mecanismo de acción hormonal y segundos mensajeros La acción de una hormona sobre las células efectoras comienza cuando la hormona se une a un receptor en la membrana, formando un complejo hormonareceptor. En muchos sistemas hormonales, el complejo hormona-receptor está acoplado a proteínas efectoras mediante trifosfato de guanosina (GTP)-proteína de unión (proteínas G). Las proteínas efectorascasi siempre son enzimas, sea adenililciclasa o fosfolipasa C. Cuando las proteínas efectoras se activan se produce un segundo mensajero, AMPc o IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato), que amplifica la señal hormonal original y después desencadena las acciones fisiológicas. Los tres mecanismos principales de la acción de una hormona sobre las células efectoras son el mecanismo de adenililciclasa, con AMPc como segundo mensajero; el mecanismo de fosfolipasa C, en el cual el segundo mensajero es IP3/Ca++; y el mecanismo de hormona esteroide. Además, la insulina y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) actúan sobre sus células efectoras mediante un mecanismo de tirosinaquinasa. Por último, varias hormonas activan la guanilatociclasa y en este caso el segundo mensajero es GMPc.

Proteínas G Las G son una familia de proteínas unidas a la membrana que acoplan los receptores hormonales con enzimas efectoras (ej., adenililciclasa). Por lo tanto las proteínas G sirven como “interruptores moleculares” que deciden si la acción hormonal puede proseguir. A nivel molecular son proteínas serpentina heterotriméricas (esto es, poseen tres subunidades) que rodean siete veces la membrana celular. Las tres subunidades se designan como α, β y γ. La subunidad α se puede unir a GDP o a GTP y muestra actividad GTP-asa. Cuando la subunidad α está unida a GDP la proteína G es inactiva; cuando está unida a GTP, la proteína G se activa y puede efectuar su función de acoplamiento. Las proteínas G pueden ser estimuladoras o inhibidoras y por consiguiente se denominan Gs o Gi. La actividad estimuladora o inhibidora reside en la subunidad α, que puede ser αs o αi. En resumen, cuando el GTP se une a la subunidad αs de una proteína Gs, esta última proteína estimula la enzima efectora (p. ej., adenililciclasa). Cuando el GTP se une a la subunidad αi de una proteína Gi, ésta inhibe la enzima efectora.

Mecanismo de adenililciclasa Muchos sistemas hormonales emplean el mecanismo adenililciclasa/AMPc. Este mecanismo supone la unión de la hormona a un receptor, acoplamiento por una proteína Gs o Gi y en seguida activación o inhibición de adeniliciclasa que conduce a incremento o disminución del AMPc intracelular. El AMPc, segundo mensajero, amplifica a continuación la señal hormonal para producir las acciones fisiológicas finales. Cuando no hay hormona unida al receptor, la subunidad αs de la proteína Gs está unida a GDP. En esta configuración, la proteína Gs es inactiva. Cuando la hormona se une a su receptor, la proteína Gs se activa y se observan los siguientes pasos: 1.- La hormona se une a su receptor en la membrana celular, produciendo un cambio conformacional en la subunidad αs (paso1), que genera dos cambios: se libera GDP de la subunidad αs y es sustituido por GTP y la subunidad αs se desprende de la proteína Gs (paso 2).

2.- El complejo αs-GTP se desplaza en el interior de la membrana celular y se une a adenililciclasa, a la cual activa (paso 3). La adenililciclasa activada cataliza la conversión de ATP en AMPc, que sirve como segundo mensajero (paso 4). La actvidad GTP-asa intrínseca convierte de nuevo GTP en GDP y la subunidad αs retorna a su estado inactivo. 3.- El AMPc, por medio de una serie de pasos que implican activación de la proteinaquinasa A, fosforila proteínas intracelulares (pasos 5 y 6). Estas proteínas fosforiladas ejecutan en seguida las acciones fisiológicas finales (paso 7). 4.- La enzima fosfodiesterasa descompone el AMPc intracelular en un metabolito inactivo, 5´AMP y de ese modo concluye la acción del segundo mensajero.

Mecanismo de fosfolipasa C Este mecanismo supone unión de la hormona a un receptor, acoplamiento por medio de las proteínas Gs o Gi y activación o inhibición de fosfolipasa C. Las concentraciones intracelulares de IP3 y Ca++ pueden aumentar o disminuir, generando las acciones fisiológicas finales. Si se considera una hormona que utiliza una proteína Gs. El complejo receptor-Gs-fosfolipasa C está integrado al espesor de la membrana celular. En ausencia de hormona unida al receptor, la subunidad αs se encuentra unida a GDP. En esta configuración, la proteína Gs es inactiva. Cuando la hormona se une al receptor, Gs se activa, accionando a la fosfolipasa C mediante los siguientes pasos: 1.- La hormona se une a su receptor en la membrana celular produciendo un cambio conformacional en la subunidad αs (paso 1). La subunidad αs libera GDP, sustituido por GTP y la subunidad αs se separa de la proteína Gs (paso 2)

2.- El complejo αs-GTP se desplaza dentro de la membrana celular y se une a fosfolipasa C, a la cual activa (paso 3). La fosfolipasa C activada cataliza la liberación de DAG e IP3 del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2), un fosfolípido de la membrana (paso 4). El IP3 generado libera Ca++ de los almacenes intracelulares situados en el retículo endoplásmico o sarcoplásmico y como resultado aumenta la concentración intracelular de Ca++ (paso 5). 3.- El Ca++ y DAG, juntos, activan la proteinquinasa C (paso 6) que fosforila proteínas y produce las acciones fisiológicas finales (paso 7).

Mecanismo de hormonas esteroides y tiroideas Las hormonas esteroides y tiroideas tienen el mismo mecanismo de acción. Al contrario de los mecanismos de adenililciclasa y fosfolipasa, que implican receptores de la membrana celular y generación de segundos mensajeros intracelulares, el mecanismo de la hormona esteroide involucra receptores en el núcleo, transcripción de ADN y síntesis de proteínas nuevas. También a diferencia de las hormonas peptídicas, que actúan con rapidez sobre sus células efectoras (en cuestión de minutos), las hormonas esteroides actúan lentamente (requieren horas). Los pasos del mecanismo de la hormona esteroide se describe a continuación. 1.- La hormona esteroide se difunde a través de la membrana celular al interior del citoplasma y luego atraviesa la membrana nuclear (paso1). En el núcleo, la hormona se une a un receptor en un sitio próximo al C terminal de una proteína receptora. Una vez unida la hormona ocurre un cambio conformacional que activa al receptor. El cambio conformacional incluye desplazamiento de proteínas bloqueadoras para sacarlas del camino y exponer el receptor del dominio para unión ADN. El dominio de unión ADN expuesto se une ahora a ADN. El dominio de unión ADN expuesto se une ahora a ADN, iniciando el proceso de transcripción para generar nuevo ARNm (paso 2)

2.- El proceso continúa en el citoplasma, donde se traduce el ARNm (paso 3) y se sintetizan proteínas nuevas (paso 4). La naturaleza de las nuevas proteínas es específica de la hormona y explica la especificidad de las acciones fisiológicas hormonales (paso 5). Por ejemplo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol induce la síntesis de una proteína para unir Ca++, que ayuda a la absorción de Ca++ del tubo digestivo; la aldosterona desencadena la síntesis de canales de Na+ en las células renales principales, las cuales ayudan a la resorción de Na+ en el riñón y las hormonas tiroideas inducen la síntesis de Na+/K+ATPasa, que incrementan el consumo de oxígeno y la tasa metabólica. Cada hormona da lugar a la síntesis de diferentes proteínas y tiene acciones fisiológicas muy diferentes, según sea la naturaleza de dicha proteína.