Sinteza Statinov_predavanje_z_casar

  • July 2020
  • PDF

This document was uploaded by user and they confirmed that they have the permission to share it. If you are author or own the copyright of this book, please report to us by using this DMCA report form. Report DMCA


Overview

Download & View Sinteza Statinov_predavanje_z_casar as PDF for free.

More details

  • Words: 2,563
  • Pages: 31
Sinteza statinov Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo Farmacevtska kemija 4 Nastopno predavanje Dr. Zdenko Časar Ljubljana, 17.4.2009

Sinteza statinov Statini kot pomembne učinkovine

ƒ Atorvastatin najbolj prodajna učinkovina zadnjih let:

2 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Statini kot komercialno pomembne učinkovine

ƒ Tržna uspešnost statinov: statini so najbolj prodajana terapevtska skupina v zadnjih letih (IMS podatki v milijardah US$ ):

30

20

lipidni regulatoorji lipitor (atorvastatin)

10

0

2007

2006

3 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

2005

Sinteza statinov Sintezni pristop

ƒ Sintezni pristop za pripravo statinov odvisen tega ali: a) pripravljamo analoge naravnih statinov: transformacije obstoječe naravne strukture b) želimo pripraviti nenaravne (popolnoma sintetske) statine: kompleksna totalna sinteza

4 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Struktura statinov: naravni derivati in njihovi analogi

ƒ Dve ključni strukturni enoti: substituirani kiralni dekalinski

obroč (oranžna) in kiralni substituirani δ-valerolaktonski obroč (modra) HO

O

HO

( R) ( R)

O R1

O ( S)

O

H

( S) ( R)

( S)

( S) ( S)

( S)

( R)

R2

naravni spojini

O

H ( S)

( R)

O ( S)

( R)

CO2H

( R)

HO

Mevastatin (Kompaktin)

R1 =

R2 = H

Lovastatin

R1 =

R2 = Me

Simvastatin

R1 =

R2 = Me

5 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Pravastatin

OH

Pravastatin

6 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza pravastatina

ƒ Pretvorba mevastatina v pravastatin:

HO

O

HO

O

O O

H

OH

O hidroksiliranje z Mucor hiemalis ali Phaseolus coccineus, Rhizoctonia solani, Norcadia.

H

O

H

HO

Mevastatin (Kompaktin)

7 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

CO2 H

Pravastatin

Simvastatin

8 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza simvastatina

ƒ Pretvorba lovastatina v simvastatin: HO

O

HO

O

O O

H

Si

O

O

O O

O

OH LiOH

Me

Si

H

OH

Cl

H

tercbutildimetilsilil klorid: TBS ali Me TBDMS zaščitna skupina

Me

Lovastatin Si

O

O

HO

O

O

O

O

O O Cl

O

H

N

N

H

n-Bu4 NF

2,2-dimetilbutiril klorid Me

tetrabutilamonijev fluorid

4-pirolidino-pirimidin 9 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O

Me

Simvastatin

Sinteza statinov Struktura statinov: nenaravni statini

ƒ Strukturne značilnosti: heterociklični del in kiralni heptenojski oz. hepetanojski kislinski preostanek F

F

OH

OH

( S)

(R)

OH

O

OH

O

( E)

N

ONa

( R)

OCa 1/2

( R)

N

Fluvastatin

Atorvastatin

O NH

F

F

OH

OH

O

O

OH

OH

( S)

(R)

O

( E)

( E) ( S)

( R)

ONa

O S

N

Cerivastatin 10 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O

N N

N

OCa 1/2

Rosuvastatin

Sinteza statinov Retrosintezna analiza sinteze nenaravnih statinov sintoni za sintezo heterocikla

sintoni za sintezo heterocikla sintoni za sintezo verige

Het + C1 sinton

O Het

R H

+

R

R

OP1

OP2

O

P

R OR

sintoni za sintezo verige

Het + C1 sinton

ali

Het

P

OP1 R

O

H

+

R ilid C6 stranske verige aldehid heterocikla (heterocikel + C1 str. verige)

OP2

OR O

aldehid C6 stranske verige ilid heterocikla (heterocikel + C1 str. verige)

a (C 1 + C6 strategija) a

OH

OH

O

A A = Het

OM

c

Het

H 2N

b (C3 + C4 strategija) O

O + C1 sinton (+ C2 sinton)

OP1

b

A = C ali N (atorvastatin)

Het

c (N1 + C7 strategija) za atorvastatin

H

+

sintoni za sintezo heterocikla 11 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O OR

(C3 + C2 + C2 strategija)

OP2

O OR

Fluvastatin

12 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza fluvastatina

ƒ Sinteza heterocikla: indolski derivat F F

O

AlCl3 ClCH 2COCl

Cl

PhNHiPr EtOH

F

F EtOH N O

ZnCl2

13 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

N

Sinteza statinov Sinteza fluvastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C3 + C4 strategija

F

F

F

O

O Me 2NCH=CHCHO N

H

O

OH OMe

F

N

F

OH

OH

O

OH OMe

N

14 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O OMe

N

POCl 3

O

OH

O ONa

N

Atorvastatin

15 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza atorvastatina

ƒ Sinteza heterocikla: pirolski derivat CHO N O H

O H N

O

H N

+

O

S

HO

F

I N(C2 H 5) 3

THF

O UMPOLUNG (Inverzija polarnosti) -STETTERJEVA REAKCIJA

KNOEVENAGEL

CHO

O H N

O

O +

O

F

O

N

1. pivalna kislina, toluen NH2

2. HCl, CH 3OH pivalna kislina:

I 16 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

COOH

SINTEZA PIROLOV PAAL-KNORR

HN O

II

F

Sinteza statinov Sinteza atorvastatina

ƒ Stteterjeva reakcija: O

O R-CHO +

Stetterjeva reakcija je 1,4-adicija (konjugirana reakcija) aldehida na a,b-nenasičene spojine. Reakcijo katalizirajo cianidni ioni ali tiazolijeve soli.

R O

O R

OH

O

CN H

R

H

CN

R

R'' H

OH R

O

R'

CN

N

Cianidni ion povzroči inverzijo polarnosti na karbonilni skupini. Elektrof ilni karbonilni ogljik na aldehidu postane nukleof ilen po deprotonaciji (po adiciji cianidnega iona in odcepitvi protona).

R

Tiazolijeve soli se lahko po deprotonaciji transf ormirajo v ilide. Nastali ilidi so glede sposobnosti katalize Stetterjeve reakcije primerljivi z cianidnimi adukti.

CN

OH R''

R

O R'

R''

O OH

NC

NC

H

O

R'

H

X-

H

-

CN

tavtomerija

R''

R R'

O

N

H HO

S

N HO

S

O +

R

S

NEt 3 . HX HO

NEt 3

N H HO

S

17 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

OH R

ƒTiazolijeve soli se lahko po .....

deprotonaciji transformirajo v ilide. Nastali ilidi so glede sposobnosti katalize Stetterjeve reakcije primerljivi z cianidnimi adukti.

Sinteza statinov Sinteza atorvastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C3 + C2 + C2 strategija (konstrukcija stranske verige)

HO

CHO

O

OH

*

*

O F

N

F

N +

HO

HN

O

CH3

* O

HN

ALDOLNA REAKCIJA

O

O II

III H 3C H 3C H 3C

H 3C ONa

O

OH O

H 3C

*

H3 C N

F

CH 3OH, 0°C PREESTERNJE

O CH3

CH 3 O

BuLi, THF

(IV)

O

O

CH3

OH O

*

N

V HN

HN O

III 18 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O V

F

Sinteza statinov Sinteza atorvastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C3 + C2 + C2 strategija (konstrukcija kirlanega centra in čiščenje stereokem. nečistoč) H 3C H 3C

O

H 3C

O

CH3

H 3C

OH (R)

O

O CH 3

O (R)

OH (R)

*

*

OH N

1. B(C 2H 5) 3, NaBH4, THF, CH 3 OH

F

F

N

2. H 2 O2, H2 O HN

HN O

O

V

VI HO

2 Ca 1/2 O

O (R)

O (R)

VI

1. NaOH, THF, CH 3OH 2. HCl 3. Kromatografija

(R)

OH (R)

H N

O

HO F

1. NaOH 2. vir Ca2+

N H N

HN O

VI 19 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

O

atorvastatin kalcij

F

Sinteza statinov Sinteza atorvastatina

ƒ N1 + C7 strategija: vgradnja verige v heterociklični skelet (najučinkovitejši pristop

O H N

O +

O

F

H 2N

O

O

( R)

( R)

O O

komercialno dostopen intermediat: ee > 99 % de > 99 %

I

N 1 + C7 sinton F

F

N

O

O

( R)

(R)

OH

1. HCl 2. NaOH 3. vir Ca 2+

O O

N

( R)

OH

O 2 O Ca 1/2

( R)

O

O

NH

NH

tercbutilni ester atorvastatina

Atorvastatin kalcij

acetonidna zaščita

O

O

O

Cl ( S)

( R)

C 6 sinton encimatska sinteza

CN O

SN2 N 1 + C1 sinton

O

O

( R)

( R)

O

N C N 1 + C7 sinton

20 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

H2 /Pd/C O

redukcija

H 2N

O

O

( R)

( R)

O O

Cerivastatin

21 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza cerivastatina

ƒ Sinteza heterocikla: piridinski derivat NH 2 F

H N O

O

O O

H

O O

O

O

O

i PrOH O

O

O

CH 3COOH

+

H N

EtOH

O Michaelova adicija Knoevenagel

F

Hantzscheva sinteza 1,4-dihidropiridinov

F

1. MeI, NaH, THF

2. Red-Al, THF

2. LiAlH4 , THF

N

1. DDQ, CH2 Cl2

O

HO O

1. oksidacija dihidropiridina v piridin 2. redukcija estra v alkohol

3. PCC, CH2 Cl2

N H

O O

1. metileranje alkohola 2. redukcija estra v alkohol 3. oksidacija alkohola v aldehid

F

22 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

F

Sinteza statinov Sinteza cerivastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C3 + C4 strategija N H

O

EtO

+

O

O

H N

P

N NaH, THF, 25 °C

H

O

OEt

O

Horner-Wadsworth-Emmonsova reakcija (HWE)

F

F

ƒ Horner-Wadsworth-Emmonsova reakcija (HWE): O

R1 O R2

aldehid ali keton

+

RO RO

EWG

R1

P

EWG C

R3

f osf onatni karboanion EWG= elektronakceptorska skupina

23 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

+

C

R2

alken

RO

R3

RO

P

O

O

sol organof sfonatnega estra

Sinteza statinov Sinteza cerivastatina

ƒ Mehanizem Horner-Wadsworth-Emmonsove reakcije (HWE): O RO

EWG

P

RO

Li Bu Li

H

- BuH

R3

O

RO

O

EWG RO

P

RO

R3

Li O

EWG

P

RO

RO

R3

EWG Li

P

RO

R3

f osf onatni ester O RO P RO Li O RO RO

EWG O R3

EWG

R3

R1

O

+

P

R1 aldehid R2 = H

O RO RO P O H EWG R3

H

O RO P RO

R3 EWG R1

O H

O RO RO P O H R3 EWG R1 oksafosf atan

ƒThe Horner-Wadsworth-Emmons reaction begins with the deprotonation of the phosphonate to give the phosphonate carbanion 1. Nucleophilic addition of the carbanion onto the aldehyde 2 (or ketone) producing 3a or 3b is the rate-limiting step. If R2=H, then intermediates 3a and 4a and intermediates 3b and 4b can interconvert with each other. The final elimination of 4a and 4b yield E-alkene 5 and Zalkene 6. The ratio of alkene isomers 5 and 6 is dependent upon the stereochemical outcome of the initial carbanion addition and upon the ability of the intermediates to equilibrate. The Horner-WadsworthEmmons reaction favours the formation of E-alkenes. In general, the more equilibration amongst intermediates, the higher the selectivity for E-alkene formation. 24 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

R1

+

RO

P

O

P

O

O

R3 trans olefin (E)

R3 = H

R3 = H

H

R1

oksaf osf atan

RO

EWG

R1 EWG

RO

+ R3

RO O

cis olef in (Z)

They found greater E-stereoselectivity with the following conditions: ƒIncreasing steric bulk of the aldehyde ƒHigher reaction temperatures (23 °C over -78 °C) ƒLi > Na > K salts ƒUsing the solvent DME over THF

Sinteza statinov Sinteza cerivastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C3 + C4 strategija N

N

1. BuLi, NaH, THF H

O

O

O

+

2. B(C 2H 5), NaBH4 , MeOH,THF, - 65 °C

O

O

OMe

O

OH

O

F

F

1.

OH

H2 N N OH THF, 50 °C

N H N

O OH

2. kromatografska ločba diastereoizomerov

OH

O

F 25 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

ONa

O NaOH, Δ OH

OH

OH

O

EtOH

F

Cerivastatin sodium

Rosuvastatin

26 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Sinteza statinov Sinteza rosuvastatina

ƒ Sinteza heterocikla: pirimidinski derivat F

F

F

O NH2

O

OMe

H

CuCl2, H2SO4

CO2Me

HN

[O]

CO2Me

N

RSO2Cl

MeOH, reflux O

O

NH2

O

N H

HO

F

F

N

F

F

Me HN CO2Me

N RSO3

N

SO2 Me

CO2 Me 2. PBr 3/Tol./CH 3CN

N K2CO3

Br

1. DIBAL/Tol. < 0 °C

Me

N

Br

PPh3

N

PPh3

Toluene N

N

SO2Me

27 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

N SO2Me

N

N SO2Me

N

Sinteza statinov Sinteza rosuvastatina

ƒ Pripajanje stranske verige na heterociklični skelet: C1 + C6 strategija:

F

F

1. NaHDMS, THF, > 0 °C

Br N

PPh 3

SO2Me

N

2.

N

N

O

O

O

O

N

OHC

OtBu

N

SO2 Me

F

1. odstranitev acetonidne zaščite 2. hidroliza estra 3. izmenjava kationa

OH

N

OH

O 2 O- Ca 1/2

N

O OtBu

Wittigova reakcija

1. HCl(aq), cat., MeCN 2. NaOH(aq) 3. vir Ca2+

O

N

SO2Me

28 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Rosuvastatin kalicij

Sinteza statinov Sinteza rosuvastatina R1

ƒ Wittigova reakcija:

R

+

O

R

R P

X H

H

R2

fosforjev ilid

R

R

baza R4 = H

R3

R4

R

P

H

R

R3

O

R

+ R1

H

aldehid

R

H

P

R

R

O

R3

P

R1

fosforjev ilid

R

O

R3

R

R1

H

H

aldehid

P

R O

R3

P

R1

f osforjev ilid

R

R

R

+ R1

R3

cis

R P

R1

R

R3

trans

R3

R

R

+ R1

trans alken

29 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

R3

cis alken

počasi

O

R3

R3

hitro

R

P

O

R

f osf in oksid

R

P

Si N Na baza = NaHMDS Si

R

R

O

R

oksafosfatan

R

+

P

R

R1

"betaine" O

P

R

P R

fosfin oksid

ilid

R

R

R4

H

fosf onijeva sol R

+

C

alken R

R

R3 C

R

aldehid ali keton

R1

P

R

R2

R3

O

R

fosfin oksid

Sinteza statinov Sinteza rosuvastatina

ƒ Sinteza stranske verige: O Cl

O

O

O

OH

O

HO

OtBu SN2

30 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Cl2 DMS Et3 N

O OtBu

EtOAc, - 60 °C Corey-Kim oksidacija

O OHC

O

O OtBu

Sinteza statinov Ključni poudarki

ƒ Povzetek: ƒ Sinteza analogov naravnih derivatov statinov je relativno preprosta in bazira na transformacijah obstoječe narave strukture

ƒ Sinteza nenaravnih statinov je kompleksna. totalna sinteza, ki zajema sintezo heterocikličnega dela, ki mu nato vgradimo še kiralno 3,5heptenojsko oz. 3,5-heptanojsko (v primeru atorvastatina) kislinsko substituento. Priprava optično čiste kiralne verige je velik sintezni izziv in predstavlja najzahtevnejši del sinteze statinov

ƒ Sintezni pristopi k povezavi heterocikla in 3,5-heptenojsko kislinske substituente odvisni predvsem od strukture posameznega statina in njegove tržne kvalitete (zahtevane optične čistosti): izbira najbolj učinkovitega pristopa odvisna ali je učinkovina racemat ali optično čista spojina in ali je kiralna kislinska veriga pripeta na C ali N atom heterocikličnega dela

31 | Sinteza statinov| Z. Časar | 17.04.2009 | Nastopno predavanje | Personal

Related Documents

Sinteza
April 2020 25
Sinteza
May 2020 33
Sinteza Condimente
December 2019 26
Sinteza-criminalistica
June 2020 25
Sinteza Antropologie
April 2020 23