Seminario Inmunodeficiencias Primarias

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Objetivos

Inmunodeficiencias Primarias (IDPs) – Objetivos

1. Reconocer la existencia de inmunodeficiencias de diferentes etiologías: inmunodeficiencias primarias por deficiencias genéticas (IDPs), inmunodeficiencias secundarias por drogas, inmunodeficiencias secundarias por infección por VIH, inmunodeficiencias por defectos nutricionales.

2. Conocer la definición e incidencia de las IDPs. Valorar la importancia de la historia familiar para la sospecha de la existencia de una IDP en un paciente con infecciones recurrentes. Saber las características de los pacientes con IDP, tales como los gérmenes prevalentes y los órganos y sistemas más comúnmente afectados.

3. Conocer la clasificación de las IDPs. 4. Adquirir criterio para abordar el estudio de pacientes sospechados de padecer una IDP. Saber cómo descartar la existencia de una inmunodeficiencia secundaria. Manejar los estudios de laboratorio inmunológico para el diagnóstico de las IDP: estudios de primer nivel (de screening, con baja complejidad), estudios de segundo nivel (de mayor complejidad, en algunos casos diagnóstico). Conocer qué parámetros se evalúan en cada uno de estos estudios: investigación de la respuesta inmune humoral, de la respuesta inmune celular, la función de fagocitos (respuesta inmune innata) y del complemento. Conocer las metodologías para la detección de portadores sanos y la importancia del diagnóstico prenatal y del asesoramiento respecto del riesgo a los portadores sanos.

5. Conocer los criterios de inmunización en pacientes con sospecha de IDP. 6. Conocer los tratamientos para las IDPs: terapia de reemplazo con inmunoglobulinas endovenosas, reemplazo enzimático, transplante de médula ósea (TMO).

7. Conocer los indicadores de reconstitución inmune post-TMO: monitoreo de los niveles de linfocitos B y T, inmunoglobulinas circulantes, aparición de reacciones de inmunidad mediada por células, quimerismo.

8. Adquirir el criterio para el abordaje de casos de IDPs a través del estudio de un caso clínico.

9. Adquirir la capacidad de especular acerca de las características de un cuadro de inmunodeficiencia en un paciente con un defecto genético en diversos genes que codifican para moléculas de importancia en la respuesta inmune innata y adaptativa.

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Seminario Inmunodeficiencias Primarias Las inmunodeficiencias pueden deberse a diferentes etiologías, pero la característica común es que siempre van acompañadas de una susceptibilidad exacerbada a gérmenes patógenos oportunistas que en individuos normales no producen sintomatología o cuadro clínico alguno. De acuerdo a su etiología, las podemos clasificar en : 1.

inmunodeficiencias primarias por deficiencias genéticas (IDPs),

2.

inmunodeficiencias secundarias por drogas o radiaciones,

3.

inmunodeficiencias secundarias por infección por VIH,

4.

inmunodeficiencias por defectos nutricionales. Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) representan un grupo de enfermedades

que resultan de una o más anormalidades del sistema inmune. Se caracterizan por presentar alteraciones cuali- o cuantitativas que comprometen en forma individual o combinada a los distintos componentes del sistema inmune: humoral, celular, fagocítico o el sistema complemento. La gran mayoría (95 %) de estas deficiencias se presentan en edades pediátricas, especialmente antes de los primeros cinco años de vida. Su distribución por sexo demuestra un franco predominio masculino (60 a 80 %), debido a que muchas se deben a defectos genéticos en genes codificados en el cromosoma X y a que se manifiestan en homocigosis. La incidencia global es de 1 en 10.000 individuos nacidos vivos, correspondiendo el 50% de los casos a ID humorales, 20% a deficiencias combinadas humorales/celulares, 18% a deficiencias fagocíticas, 10% a deficiencias celulares y 2% a deficiencias de complemento. Un dato muy importante que el médico debe tener en cuenta para la sospecha de la presencia de una IDP en un paciente con infecciones recurrentes es la historia familiar: existencia de antecedentes en el individuo de infecciones severas, muerte de familiares (hermanos) a edades tempranas (el 25% de los pacientes con IDP tienen un familiar con igual o similar patología), infecciones recurrentes por patógenos oportunistas raramente observados en individuos normales, necesidad de empleo de antibióticos de segunda y tercera generación para combatir este tipo de infecciones, etc. En este aspecto, es fundamental el interrogatorio que el médico debe hacer al paciente y a los familiares acerca de la posible existencia de antecedentes en la familia. Como se mencionara, los pacientes con IDPs padecen infecciones recidivantes y prolongadas, en general graves y complicadas, como así también infecciones por microorganismos no patógenos para la población inmunocompetente. El tipo de gérmenes prevalentes en cada paciente guarda relación con el tipo de inmunodeficiencia que éste presenta:

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Infecciones por Deficiencia en Linfocitos B

Bacterias

V

i

r

X

X

H. influenzae

EBV

Linfocitos T

X

u

s

X EBV, CMV

H o n g o s

X Aspergillus, Cándida

X*° Fagocitos

S.aureus

X P. carinii

X° X*°

Pseudomonas Complemento

Parásitos

Aspergillus, Candida

X Neisseria spp.

*polimorfonucleares °mononucleares La clínica de las IDP no es distintiva y permite sólo orientar el diagnóstico. En todos los casos el diagnóstico definitivo deberá establecerse mediante una apropiada evaluación de la competencia inmunológica a través de pruebas de laboratorio.

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Clasificación Actualmente son reconocidas más de 90 entidades diferentes. Un Grupo de

Expertos en Inmunodeficiencias Primarias de la Organización Mundial de la Salud periódicamente actualiza la clasificación de estas entidades de acuerdo a los avances logrados en su entendimiento. Las principales categorías son: 1. Inmunodeficiencias Combinadas. 2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos. 3. Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos (Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos mayores). 4. Defectos congénitos del número y/o función del fagocito. 5. Deficiencias del Complemento. 6. Inmunodeficiencia asociada con o secundaria a otras enfermedades.

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1.- INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS Este grupo representa entidades caracterizadas por anormalidades tanto en la inmunidad mediada por células (linfocito T) como en la mediada por anticuerpos (linfocito B). Su frecuencia estimada es de 1 cada 50.000 a 75.000 nacidos vivos. Las manifestaciones clínicas y su pronóstico dependen de la magnitud del compromiso inmunológico. Se las ha clasificado en base a las alteraciones específicas que las generan y a las características clínico-inmunológicas. Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS) En esta categoría se incluyen aquellas entidades en las cuales la función inmune adaptativa se halla totalmente ausente. Representan las formas más graves de IDP, ya que el 100 % de los caso tiene un curso fatal de no mediar una reconstitución inmune a través de una transplante de células hematopoyéticas. Su frecuencia ha sido estimada en 1 cada 75.000 a 100.000 nacimientos. Las manifestaciones clínicas se presentan en los primeros meses de la vida, por lo general entre el 3er y 6º mes. Las infecciones afectan principalmente al aparato respiratorio y al tubo digestivo. Se observa candidiasis oral recurrente o crónica, diarrea persistente, neumonitis y detención del crecimiento. Diferentes tipos de microorganismo incluyendo virus (CMV, EBV, enterovirus, VSR), bacterias (Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae), micobacterias (especialmente Mycobacterium tuberculosis), parásitos (Pneumocystis carinii) y hongos (Candida, Aspergillus) puede ser responsables de estas infecciones. El tejido linfoide se encuentra profundamente hipoplásico (visible en una radiografía de tórax). El timo presenta una arquitectura embrionaria sin diferenciación córtico-medular con gran depleción linfocitaria. Se las puede clasificar en forma práctica en función del fenotipo linfocitario: a) Cuando solamente se encuentra presente la población de linfocitos B o T(-)B(+). b) En el caso que no se hallen linfocitos T ni B, llamadas T(-)B(-). c) Cuando solamente se encuentra presente la población de linfocitos T o T(+)B(-). d) En el caso donde se hallen ambas poblaciones, llamadas T(+)B(+). 2.- INMUNODEFICIENCIAS PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS Representan en su conjunto el 50% de las IDP. Las manifestaciones clínicas generalmente aparecen después del segundo semestre de vida en forma de infecciones recidivantes o de curso prolongado. El aparato respiratorio es el más comprometido manifestándose como sinusitis, otitis medias supuradas, bronquitis mucopurulentas y neumonías. Otros procesos infecciosos comunes son artritis, infecciones cutáneas, meningitis o sepsis. Los microorganismos responsables suelen ser gérmenes piógenos extracelulares

encapsulados

(Streptococcus

pneumoniae,

Staphilococcus

aureus,

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Haemophilus influenzae). Las manifestaciones digestivas incluyen diarreas agudas recurrentes o crónicas y síndromes de malabsorción. 1. Agamaglobulinemia ligada al sexo (Enfermedad de Bruton), producida por mutaciones en el gen Btk, cuyo producto es una tirosinquinasa imprescindible para la ontogenia de células B, por lo que los linfocitos B quedan arretados en el estadío pre-B. 2. Inmunodeficiencia con IgM normal o elevada (Síndrome de hiper IgM), producida por mutaciones del gen que codifica para CD40L (CD154), por lo que el cambio de clase de cadena pesada se ve impedido y los pacientes producen sólo IgM. 3. Deficiencia selectiva de IgA. 4. Deficiencias de subclases de IgG. 5. Hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia. Es una deficiencia natural con bajos niveles de IgG, que se normalizan alrededor de los cuatro años. 6. Deficiencia específica de anticuerpos con inmunoglobulinas normales. 7. Inmunodeficiencia común variable (IDCV). Aquí se encuentra un espectro de deficiencias de inmunoglobulinas. 3.- OTROS SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA ASOCIADOS A ANOMALIAS BIEN DEFINIDAS Pertenecen a este grupo diversos síndromes en los cuales la inmunodeficiencia constituye un importante componente del mismo. 1. Síndrome de Wiskott Aldrich, producido por mutaciones en el gen WASP, lo que afecta la movilidad celular, la quimiotaxis del fagocito, el tráfico de células dendríticas y la colaboración T-B, ya que es necesaria una polarización del citoesquelto de las células T hacia las células B para estos eventos. 2. Ataxia telangiectasia, donde el gen mutado es ATM. En esta patología, se encuentran dañados los mecanismos de reparación del ADN, por lo que estos pacientes presentan susceptibilidad al desarrollo espontáneo de tumores y alta sensibilidad a radiaciones ultravioleta o ionizantes. 3. Síndrome o Anomalía de DiGeorge, que se caracteriza por una falla del timo para desarrollarse de manera apropiada a partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas durante la embriogénesis.

Por consiguiente, las células madre no pueden diferenciarse a

linfocitos T. 4.- DEFECTOS CONGÉNITOS DEL NÚMERO O FUNCIÓN DEL FAGOCITO Son trastornos raros que predisponen a infecciones severas de piel, partes blandas, pulmones, hígado y huesos. Es común la linfadenitis y hepatoesplenomegalia, así como úlceras orales, gingivitis y periodontitis. Los gérmenes responsables más

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comúnmente hallados son las bacterias Staphilococcus aureus, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia y los hongos Aspergillus y Candida. 1. Enfermedad Granulomatosa crónica, causada por defectos en la NADPH oxidasa. Esto conlleva a la deficiencia en la producción de anión superóxido (-O2). 2. Defectos de adhesión leucocitaria (LAD1, LAD2, LAD3), donde hay deficiencias en la expresión de CD18 (LAD1), en un transportador de fucosa que permite la generación de ligandos de integrinas (LAD2) o en la funcionalidad de una proteína denominada Rap1 asociada a la transducción de señales a través de la integrina CD49d o VLA-4 (LAD3). 5.- DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO Se han descripto deficiencias genéticas de casi todas las proteínas que participan de una u otra forma del sistema complemento. Mientras la gran mayoría de ellas se transmite en forma autosómica recesiva, la deficiencia de properdina lo hace con patrón ligado al sexo y la deficiencia de C1q inhibidor como autosómico dominante. En general, las más severas son las deficiencias que afectan a los primeros componentes de la cascada del complemento debido a que no sólo se afecta la capacidad de formar el poro lítico sino que se altera la capacidad de generar las anafilotoxinas C3a y C5a, y quimiotácticos C3bi y C5b tan importantes en la respuesta inflamatoria aguda.

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Estudios de laboratorio inmunológico para el diagnóstico de las IDP. Se deben descartar otras causas predisponentes para el desarrollo de infecciones

recidivantes o crónicas. Entre estas causas se encuentran ID secundarias a infecciones, desnutrición, medicación o tumores. También pueden ser causa de infecciones las enfermedades metabólicas, las malformaciones del tracto respiratorio o del tracto urinario y el tratamiento con drogas citostáticas. La evaluación inmunológica de un paciente con una posible IDP se puede dividir en dos niveles de complejidad: en el 1er nivel se incluyen los estudios cuantitativos y/o funcionales de “screening”, análisis sencillos que no requieren laboratorios de alta complejidad para su realización. Con ellos es posible definir el tipo y grado de ID, así como orientar la conducta terapéutica. Entre ellos es importantísimo realizar en primera instancia un hemograma, proteinograma y cuantificación de inmunoglobulinas (IDR). Los estudios de segundo nivel son más complejos, de resorte para el especialista tanto para su realización como para su interpretación. Algunos son imprescindibles para el diagnóstico. Otros, permiten aclarar los mecanismos involucrados en la producción de los distintos síndromes de IDP. El diagnóstico temprano de estas enfermedades es fundamental, ya que permite instaurar terapéuticas apropiadas antes que se produzcan lesiones crónicas e irreparables de órganos vitales. El diagnóstico prenatal es fundamental para instaurar un

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tratamiento adecuado y así lograr un buen pronóstico de estos pacientes. Por otro lado el reconocimiento de portadores sanos es muy importante para aconsejar correctamente a la familia acerca de los riesgos que se corren al tener otro hijo. En todos los casos, se comienza el estudio del paciente solicitando al laboratorio la realización de un hemograma (recuento y fórmula) y un proteinograma. De esta manera, se podrá evaluar la fórmula leucocitaria, la cantidad de leucocitos por mm3 y la concentración de gamaglobulina sérica.

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Estudio de la respuesta inmune humoral.

Nivel I 1. Determinación sérica de IgG, IgM, IgA e IgE (estudio cuantitativo) 2. Búsqueda

de

anticuerpos

preexistentes:

Isohemaglutininas

(antiA

y

antiB),

Anti-

estreptolisona O (ASTO), Anti-toxina tetánica, Anti-toxoide diftérico. 3. Recuento de Linfocitos B por expresión de antígenos de diferenciación tales como CD19, o CD20 (estudio cuantitativo) Nivel II 1. Respuesta de anticuerpos a la inmunización activa con toxoides tetánico, diftérico, polisacáridos de neumococo, hepatitis, sarampión (pruebas funcionales). 2. Producción de inmunoglobulinas in vitro mediante estimulación con mitógenos tales como el PWM (prueba funcional). Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (estudio cuantitativo). La determinación de subclases de IgG es de valor limitado al evaluar pacientes con ID, ya que puede existir una deficiencia funcional a pesar de observarse valores normales de subclases, mientras que, a la inversa, pueden existir valores anómalos en alguna de las subclases de IgG en individuos con producción de anticuerpos eficiente. Se debe tener en cuenta que una disminución en la concentración de IgGs puede deberse a una disminución en su síntesis o a un aumento en su pérdida. Por ello, se debe evaluar como índice indirecto de pérdida la concentración de albúmina sérica, ya que usualmente se pierde concomitantemente con las IgGs (a través del tracto gastrointestinal o urinario, por ej.). En estos casos es muy útil el cálculo de la relación A/G (albúmina/inmunoglobulinas, la cual se mantiene constante en casos de proteinuria pero aumenta notablemente en casos de IDPs en donde la funcionalidad renal no está comprometida y lo único que se observa es una disminución real de las Igs séricas por baja tasa de biosíntesis).

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Estudio de la respuesta inmune celular.

Nivel I 1. Recuento de linfocitos T por expresión de antígenos de diferenciación tales como CD3, CD4, CD8, etc (estudio cuantitativo). 2. Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos antígenos: PPD, Candidina, etc. (prueba funcional). Nivel II 1. Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos: PHA, PWM, ConA, PMA+Ionomicina (prueba funcional). 2. Respuesta proliferativa a antígenos (candidina, PPD) y células alogénicas o cultivo mixto linfocitario (pruebas funcionales). 3. Dosaje de producción de interleuquinas en sobrenadantes de cultivos linfocitarios en respuesta a mitógenos: IL-1, IL-2, IFNg, TNFa, IL-6, etc. (prueba funcional). 4. Estudios de actividad enzimática: ADA, PNP (prueba funcional). En sospecha de síndrome de Hiper IgM: estudio de la activación de LT con PMA+Ionomicina y determinación por citometría de flujo de CD40L (prueba funcional).

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Estudio de la respuesta inmune innata.

Fagocitos Nivel I 1. Estudio de mecanismos microbicidas oxígeno dependientes: a) Prueba de reducción de nitroazul de tetrazolio o NBT (prueba funcional). b) Quimioluminiscencia (prueba funcional). Nivel II 1. Estudio de la expresión de moléculas de adhesión tales como LFA-1 (estudio cuantitativo). 2. Estudios de la actividad enzimática: mieloperoxidasa, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (estudio cuantitativo y funcional). 3. Actividad bactericida (prueba funcional).

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Complemento Nivel I 1. Actividad lítica del complemento y cálculo de la CH50 (prueba cuantitativa y funcional). 2. Determinación de C3 y C4 por IDR (prueba cuantitativa). Nivel II 1. Determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes del complemento. Determinación cuantitativa y funcional de los inhibidores del complemento (C1 estearasa).

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Otros estudios

Médula ósea: las biopsias o aspirados de médula ósea son importantes para la exclusión de otras enfermedades y para la identificación de plasmocitos y células pre-B. Ganglios linfáticos: la biopsia no es necesaria para el diagnóstico de ID primaria, pero es útil en su clasificación. Se debe realizar la biopsia luego de 5-7 días luego de inmunización con antígenos de toxoide o difteria. Se debe tener especial cuidado en pacientes con inmunodeficiencia combinada severa, ya que puede ser vía de entrada de infecciones oportunistas! Estudios para agentes infecciosos: es un estudio complejo, ya que el diagnóstico a través de la serología es de poco valor en pacientes con ID. Por ello, se debe determinar directamente el agente infeccioso mediante la identificación del genoma viral (HIV), el cultivo directo del patógeno (bacterias) o la observación directa del mismo (P. carinii). Detección de portadores: al conocerse las mutaciones en varios genes que producen la ID, la técnica de PCR se ha convertido en la herramienta más usada para la detección de portadores y el diagnóstico prenatal de las ID primarias. En el caso donde pueda existir deficiencia de alguna enzima o componente del complemento, se pueden identificar a los portadores heterocigotas ya que éstos presentarán niveles disminuidos del componente en cuestión. Diagnóstico prenatal: mediante la obtención de sangre fetal, células amnióticas o vellosidades coriónicas. En algunos casos, donde se conoce el defecto en la familia, el diagnóstico se puede realizar a través de PCR. Se pueden determinar la actividad de ADA o PNP, o la ausencia de moléculas de Clase II o CD18 (LAD1).

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Criterios de vacunación en pacientes con sospecha de IDP: Frente a un paciente con sospecha una IDP, las vacunas muertas o inactivadas (tos convulsa, virus de la polio inactivado – VPI, rabia, hepatitis B, hepatitis A, gripe), las anafilotoxinas (difteria, tétanos) y las vacunas a polisacáridas (Haemophilus influenzae tipo b, neumococo, meningococo) no plantean problemas de tolerancia y seguridad y, generalmente, deberían ser administradas siguiendo las mismas recomendaciones que para las personas sanas. Las vacunas a gérmenes vivos (atenuados) tales como polio oral -VPO-, sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral Ty21a y BCG sí pueden inducir enfermedades importantes en los inmunodeficientes, por lo que, en principio, están contraindicadas en estos pacientes. Tratamiento de las Inmunodeficiencias Primarias

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Reemplazo con inmunoglobulinas Todos los pacientes con IDP con valores de IgGs disminuidos o defectos

demostrados en la producción de anticuerpos deben recibir terapia de reemplazo con IgGs endovenosas. La experiencia hasta la fecha (se administra IgGs IV desde hace 40 años) indica que este tratamiento es capaz de salvar la vida a un paciente con IDP. Si el reemplazo se comienza temprano y es administrado en cantidad y frecuencia suficiente, el ciclo de infecciones recurrentes y daño progresivo pulmonar puede detenerse. Los niveles de IgG deben mantenerse por lo menos de 200-400mg/ml por encima del nivel producido por el paciente. Reacciones adversas tales como disnea, hipotensión, fiebre, dolor de extremidades, rashes e incluso la muerte, pueden ocurrir debido a agregados de IgGs. Estas

reacciones

tienden

a

ocurrir

más

frecuentemente

en

pacientes

hipogammaglobulinémicos, particularmente al inicio del tratamiento.

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Reemplazo enzimático Se ha intentado reemplazar parcialmente las deficiencias de ADA y PNP con

glóbulos rojos irradiados, pero la cantidad de Ez en estas células no es suficiente. Se intentó reemplazar con ADA bovina modificada conjugada con polietilenglicol y se obtuvo una mejora clínica en algunos pacientes. Desde que se conoce la secuencia del gen de ADA, es posible expresarlo en un vector viral para luego intentar una terapia génica en pacientes deficientes. Sin embargo, el tratamiento de elección para esta patología es el transplante de médula ósea (TMO) de donante histoidéntico.

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Transplante de médula ósea En muchos pacientes con IDCS el TMO es hoy en día el tratamiento estándar. Ha

llevado a la reconstitución inmune a pacientes con deficiencia de ADA, PNP, disgenesia reticular, sindrome de Wiscott-Aldrich, LAD1 y deficiencia de moléculas de clase II del CMH. Idealmente, tanto donante como recipiente deben tener idénticos HLA-A, B, C y

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DR. Sin embargo, este procedimiento puede efectuarse tanto en condiciones de total histoidentidad como en situaciones de semicompatibilidad con donante familiar. En el primer caso no es necesario realizar ni mieloablación ni inmunosupresión dado las características inmunológicas de los pacientes. Esta práctica permite la reconstitución de la inmunidad mediada por células en un 90% de los casos en un tiempo que varía entre los 3 y 4 meses. En el caso de no contar con un donante histoidéntico, las células hematopoyéticas progenitoras pueden ser obtenidas de un donante familiar semi-idéntico. En este caso es necesario eliminar los linfocitos T maduros de la médula donante a transfundir para evitar la reacción de injerto contra huésped (GVH). La depleción linfocitaria puede lograrse a través diferentes técnicas (anticuerpos monoclonales, columnas de selección celular, aglutinación con lectina de soja, etc.). La sobrevida en estos casos alcanza al 75-80%. La reconstitución de la inmunidad mediada por anticuerpos es variable y depende, entre otros factores, del fenotipo linfocitario del paciente, condiciones de histocompatibilidad o utilización o no de mieloablación. Los indicadores de reconstitución inmune pueden ser: mejoramiento del estado clínico, aparición de células B y T en circulación, marcadores genéticos del donante como actividad enzimática en pacientes con deficiencias de ADA o PNP, incremento del nivel de inmunoglobulinas circulantes, aparición de anticuerpos luego de estimulación antigénica, retorno del C1q a los niveles normales, y aparición de reacciones de inmunidad mediada por células. De todas ellas, la evidencia mas confiable de “engraftment” es la aparición de quimerismo, determinado por estudios cromosomales como el sexo, análisis de HLA y antígenos de glóbulos rojos. Se deben realizar periódicamente ensayos para evaluar la competencia inmune en los pacientes con “engraftment” exitoso, ya que en algunos casos se ha observado una disminución de los mismos. En los últimos años se ha incorporado la terapia génica en casos de inmunodeficiencia combinada severa (deficiencia de cadena

), con una reconstitución T

mas rápida (aprox. 2 meses) y mayor frecuencia en la corrección del defecto de IgGs