Seminario 3

SEMINARIO III

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SEMINARIO 3: Farmacología de la coagulación: 1. INTRODUCCiÓN La HEMOSTASIA es el mecanismo fundamental por el cual el organismo evita las perdidas de sangre. Es un proceso complejo, que depende de la acción de múltiples factores que actúan íntimamente relacionados. El resultado fisiológico de esta estrecha colaboración, es la formación del Tapón hemostático y del coagulo sanguíneo, constituidos por un conglomerado de Plaquetas y Fibrina. La FIBRINA es una proteína insoluble procedente del FIBRINÓGENO, que gracias a la acción proteolítica de la TROMBINA, pasa a su forma activa. Este proceso se conoce como Fibrinogénesis, y engloba todos los procesos necesarios para la formación del trombo. Del mismo modo, el organismo dispone de mecanismos inhibitorios por los cuales se detiene la Fibrinogénesis o se degrada un trombo ya formado; es lo que se conoce como Fibrinolísis. La perdida de todos estos mecanismos hemostáticos, supone la aparición de patología, como la Trombosis o la Hemorragia, dependiendo del mecanismo regulador que se afecte en mayor medida. Dentro

de

estas

alteraciones

de

la

Hemostasia,

cabe

destacar

la

(TROMBOSIS) ya que constituye uno de los causantes mas frecuentes de la patología cardiovascular y cerebrovascular. Es por ello que el desarrollo de fármacos que controlen la agregación plaquetaria y la formación del trombo es importantísima

para

el

tratamiento

de

estas

patologías. Según Virchow, la Trombosis puede aparecer por la interacción

de

varios

factores,

como

son

la

HIPERCOAGULABILIDAD,el DAÑO ENDOTELIAL y el ÉSTASIS CIRCULATORIO, que van a producir una activación de los fenómenos coagulatorios proclives a la formación del trombo. Este conjunto de factores es conocido como la TRIADA DE VICHOW.

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Para el tratamiento de las alteraciones de la Hemostasia disponemos de 4 grupos

de

fármacos,

que

se

diferenciarán

en

sus

características

farmacológicas, así como en su mecanismo de acción, lo que va a proporcionar un amplio abanico de posibilidades terapéuticas a la hora de prescribir un fármaco. Es por ello que deberemos ajustar el tratamiento de forma individualizada, atendiendo a las características personales de cada paciente.

Tal y como se recoge en la Figura 1, cada grupo de tratamiento en las alteraciones de la hemostasia va a actuar en un punto concreto del proceso de la coagulación, impidiéndola o favoreciéndola. Así, podemos distinguir varios mecanismos: - ANTIAGREGANTES: Se trata de fármacos también conocidos como Antiplaquetarios, ya que impiden la agregación plaquetaria y por tanto la formación del trombo.

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- ANTICOAGULANTES: Son fármacos encargados de modificar la cascada de la Coagulación, activando aquellos factores que impiden la formación de coágulos. - FIBRINOLÍTICOS: son quimioterápicos encargados de la destrucción del trombo de fibrina una vez se ha formado. Actúan activando la conversión del Plasminógeno en Plasmina, un factor fundamental para la degradación de la fibrina. - ANTIFIBRINOLlTICO: Son fármacos antagonistas de los anteriores, ya que impiden la conversión del Plasminógeno en Plasmina, evitando la degradación de los coágulos. Su principal indicación será en todos aquellos procesos en los que se quiera favorecer la coagulación, como es en el caso de hemorragias que no cesan. 2. ANTIAGREGANTES La adhesión y activación de las plaquetas es el primer mecanismo para evitar la pérdida de sangre tras la lesión de un vaso. A su vez también intervienen en la formación de trombos responsables del las enfermedades tromboembólicas mas frecuentes, como el Infarto agudo de Miocardio, el Ictus, etc. Es por ello que el desarrollo de este grupo de fármacos ha supuesto un antes y un después en la patología coronaria y cerebrovascular, ya que reducen drásticamente las recurrencias de la enfermedad, así como previenen de su aparición. 2.1. FUNCIÓN PLAQUETARIA: Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas, entre las que destaca su capacidad para iniciar la. reparación de las lesiones vasculares internas y para iniciar y participar en el proceso de la coagulación. Para ello, las plaquetas desarrollan, en mayor o menor grado, según los casos, adhesión a una superficie; agregación entre sí; liberación de productos endógenos, e inician y participan en la activación de la trombina. La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre 3

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circulante que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una serie de interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial, adhesión plaquetaria, y de las plaquetas entre sí, la agregación plaquetaria. El proceso inicial, la adhesión, y en contraste con la agregación, no requiere actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar la activación de las plaquetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y segregarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclutarán más plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón. El TXA2 procede del metabolismo del Ácido Araquidónico, por acción de la Ciclooxigenasa .(COX). Como se ha dicho anteriormente es un factor decisivo en la progresión de la formación del trombo. Es por ello que la COX será otra enzima clave en el desarrollo de fármacos que la antagonicen, ya que así se detendrán los fenómenos de agregación. La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, pero la activación también puede ser generada por diversos compuestos: adrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina, ADP, trombina, etc. La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteínaIIB/IIIA(GPIIB/IIIA), una vez activado cambia su morfología lo que le permite unirse a las moléculas de Fibrina y formar una red tridimensional que constituirá el coágulo. Es por ellos que el desarrollo de fármacos que inactiven o antagonicen dicho receptor supondrán la incapacidad de formar un trombo por parte de las plaquetas

tal

y

como se muestra en la Figura 2.

Los

iones

desempeñan

Ca2+ un

papel primordial en la facilitación de los procesos de activación, agregación y secreción plaquetárias. Los estímulos 4

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plaquetarios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y activan procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vez y a través de los correspondientes productos intermediarios, facilitan más todavía la movilización de Ca2+. Tanto el sistema Ca2+ - calmodulina como la proteíncinasa C activada por el diacilglicerol provocan fosforilaciones de proteínas contráctiles responsables de los cambios de forma y de la movilización de los gránulos plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran capacidad de amplificar la movilización intracelular de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacentes, pero debe insistirse en que hay otras vías independientes de la síntesis de prostaglandinas que también lo consiguen. Todo este proceso de regulación y activación es muy complejo y se realiza a merced de diferentes compuestos tal y como se explica en la Figura 3.

2.2. FÁRMACOS DISPONIBLES

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Vistos los complejos mecanismos que intervienen en la agregación plaquetaria y en la formación inicial de fibrina, parece posible interferir en ellos en varios sitios, tal y como se indica en la siguiente Figura 4, y en la clasificación de estos fármacos: •

Interferencia en la vía del ácido araquidónico o Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX I): Ácido acetilsalicílico y triflusal. o Por inhibición de la tromboxano-sintasa.

•

Interferencia con la función de complejo IIB/IIIA o Por inhibición de mecanismos ADP dependientes: Ticlopidina y Clopidogrel. o Antagonistas del complejo: 

Anticuerpos

monoclonales

de

naturaleza

quimérica:

Abciximab. •

Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el CMPC: o Por inhibición de fosfodiesterasas: Dipiridamol.

La eficacia real y la experiencia clínica difieren mucho de unos productos a otros. Algunos de ellos no han resultado ser útiles en la práctica y otros se

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encuentran todavía en fase de estudio, es por ello que los pertenecientes a estos últimos grupos no han sido incorporados en la clasificación, limitándose únicamente a los utilizados en clínica.

2.2.1 ASPIRINA La aspirina o ácido Acetilsalicílico (AAS) es un analgésico y antiinflamatorio no esteroideo que produce una inhibición irreversible de las ciclooxigenasas (COX), por acetilación de ambas isoformas, tanto de la COX-1 como de la COX-2, por lo cual la acción específica del AAS es producir una inactivación de dicha enzima hasta que la plaqueta sea destruida, impidiendo así el metabolismo del Ácido Araquidonico, y por tanto de la producción de TXA2 potente inductor de la agregación plaquetaria. A dosis mayores de 300mg/día es capaz también de inhibir la producción de Prostaciclinas (que tienen un efecto antiagregante), por lo que las dosis optimas de administración se encuentran en un rango entre 50- 300mg/día, A pesar de que la semivida del AAS es corta y su nivel en plasma dura muy poco, su capacidad inhibidora de la COX-1 es grande y prolongada, por lo que basta administrar una sola dosis al día. Entre sus usos terapéuticos más importantes encontramos el tratamiento y profilaxis del IAM; así como el del ictus y el AIT Está contraindicada en pacientes con déficit de vitamina K, hemofilia, hipoprotrobinemia, o se encuentren embarazadas ya que aumenta de manera significativa el riesgo de hemorragia. Dentro de las complicaciones mas importantes que presenta cabe destacar las Alteraciones gastrointestinales, por lo que hay que recomendar que se tome junto con un protector de estómago para evitar estos efectos. 2.2.2 TICLOPIDINA

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La Ticlopidina es un derivado tienopiridínico que actúa como profármaco y tras metabolizarse en el hígado; produce un metabolito de corta duración, pero que posee una actividad antiagregante de amplio espectro. Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva, la agregación plaquetaria provocada por ADP; de hecho, todas las acciones que directa o indirectamente utilicen el ADP para provocar la agregación de las plaquetas serán inhibidas por la ticlopidina, Esta acción es concentración-dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga. Con frecuencia se utiliza en combinación con aspirina ya que posee una acción sinérgica para el tratamiento profiláctico tras angioplastia y en la cirugía de implantación de stents. En algunos casos se utiliza de forma aislada en la prevención secundaria del ictus y de la angina inestable ya que posee un efecto similar al AAS. Las reacciones más graves son hematológicas: puede producir neutropenia, especialmente ente las primeras 12 semanas de tratamiento, pero la neutropenia grave (<450 neutrófilos/mm3) aparece en 0,8 %, es rara la trombocitopenia y aún más la pancitopenia. La depresión de precursores míeloides es reversible al suspender el producto. 2.2.3 CLOPIDOGREL El CLOPIDOGREL es otro derivado tienopiridínico, unas 40 veces más activo que la ticlopidina para inhibir la agregación plaquetaria causada por ADP en plaquetas

humanas.

Tiene

menor

incidencia

de

neutropenia

y

de

trombocitopenia que su predecesor la Ticlopidina, pero en algunos casos se han descrito púrpuras trombocitopénicas trombóticas. Puede ser utilizado en combinación con AAS.

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2.2.4 DIPIRIDAMOL El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente se utilizó como antianginoso, pero que sin embargo carece de eficacia antianginosa. Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de liberación. Se considera que este efecto es consecuencia de la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario. En conjunto, su efecto es muy modesto aunque puede potenciar la acción antiagregante de otros productos; de ahí que su utilización clínica haya disminuido considerablemente. No modifica el tiempo de hemorragia y prolonga el tiempo de supervivencia de la plaqueta cuando está previamente acortado. Uno de los pocos usos terapéuticos que conserva es para el tratamiento preventivo del tromboembolismo en pacientes con prótesis mitral., en la que para potenciar su acción se administra en asociación con el acenocumarol (Sintron). 2.2.5

TRIFLUSAL

El TRIFLUSAL es un derivado del AAS que posee menor actividad antiinflamatoria y analgésica. Como el AAS, tiene actividad antiagregante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prostaglandín-sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para inhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a su acción antiagregante. Apenas modifica el tiempo de sangría aunque puede producir molestias gástricas. 2.2.6 ABCIXIMAB El ABCIXIMAB es una molécula híbrida producida por recombinación genética, en la que hay regiones variables correspondientes a la molécula original del anticuerpo monoclonal murino del GP IIb/llla, junto con una región constante derivada de la inmunoglobulina humana IgG. Se usan con éxito por vía parenteral en situaciones de máximo riesgo: pacientes con angina inestable resistente a terapéutica con vasodilatadores, heparina y AAS, con alto riesgo de oclusión coronaria.

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2.2.6 EBTIFIBATIDO Y TIROFIBAN: Se trata de inhibidores no peptídicos de la gp IIb/lIla. Es un profármaco de un análogo sintético de la secuencia tetrapeptídica que presenta la GP IIb/IIIa, mostrando gran especificidad por este complejo frente a otras integrinas. Se utilizan junto con angioplastia percutánea en tratamiento de trombosis coronarias, y es eficaz en la prevención de estenosis, infarto recurrente y muerte, cuando se dan en combinación con aspirina y heparina.

3. ANTICOAGULANTES: Los anticoagulantes, son un grupo de fármacos muy importantes para la clínica médica, ya que se usan de forma constante en los hospitales y también

en

tratamiento

ocasiones

ambulatorio.

como

Como

su

propio nombre indica, se encargan de impedir la coagulación de la sangre. 3.1.

FISIOLOGÍA

DE

LA

COAGULACIÓN: La coagulación de la sangre es un proceso

caracterizado

por

una

cascada de reacciones proteolíticas

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que terminan por convertir el fibrinógeno, proteína soluble del plasma, en fibrina insoluble, como se recoge en la Figura 5. Para ello es preciso que actúe la enzima crítica: la trombina o Factor II. La iniciación del proceso exige un factor desencadenante, que puede ser variado. La rotura de la continuidad de la superficie endotelial estimula, por una parte, la actividad plaquetaria descrita anteriormente y las mismas plaquetas liberan factores de coagulación. Por otra parte, el contacto del plasma con el colágeno de la pared vascular o con otra superficie no natural provoca la activación de un conjunto de factores relacionados entre sí, como la calicreína, el factor XII o factor Hageman, el cininógeno y el factor XI. El resultado final de este proceso inicial ligado al contacto con una superficie es la formación del factor XI activado, que ya está directamente implicado con el proceso de la coagulación en su VíA INTRíNSECA o propiamente vascular. Pero, además, la coagulación puede tener un inicio extravascular mediante la activación de factores tisulares que, con el concurso de algunos factores de contacto, terminan por activar el factor VII: es la VÍA EXTRÍNSECA. Para el estudio de la Vía Intrínseca de la coagulación disponemos del TTPa o Tiempo de Tromboplastina parcial activada mientras que para el estudio de la vía extrínseca, se utiliza el TP o Tiempo de Protrombina. Es importante conocer que para el control de la anticoagulación hecha por medios farmacológicos, se mide la Vía Extrínseca, o sea, el TP. Cada laboratorio dispone de una trombina específica con la que se determina el valor, es por ello que para normalizar los valores de anticoagulación, se calcula el INR que se obtiene dividiendo la TP del paciente por la TP estándar de la trombina usada en nuestro laboratorio, obteniendo así, un índice Normalizado de la Anticoagulación. 3.2. ANTICOAGULANTES PARENTERALES: Dentro de los anticoagulantes parenterales mas conocidos encontramos a la Heparina, que es el máximo representante de este grupo, y podemos encontrarlo de varias formas, tanto en su forma no fraccionada, como en la forma de Bajo Peso Molecular.

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3.3. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS HEPARINAS: La molécula de heparina pertenece a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, las cadenas polisacáridas de los proteoglucanos, los cuales conforman un conjunto de voluminosas moléculas glucoproteicas. La secuencia básica de la heparina consiste en la alternancia de un ácido urónico y la a-D-glucosamina, unidos por enlace glucosídico 1-4 constituyendo una molécula cargada negativamente. (FIGURA 6).

3.3.1. HEPARINAS NO FRACCIONADAS (HNF) La heparina corriente o NO FRACCIONADA es una mezcla de polímeros cuyos pesos moleculares oscilan entre 5 y 30 kD. Dependiendo de la fuente y del método de extracción puede haber en un preparado de heparina no fraccionada de 10 a 30 especies moleculares distintas. La heparina natural se encuentra en las células cebadas y abunda en particular en el hígado, el pulmón y en el intestino. En la actualidad, la heparina comercial no fraccionada se obtiene y purifica del intestino de cerdo y de buey, presentando ambas similar actividad. No se absorbe por vía oral, por lo que se administra intravenosa a modo de bolo, infusión o subcutánea, dependiendo de cantidad y la forma en la que se encuentre. Se une a proteínas plasmáticas y se fija al endotelio vascular. Tiene un tiempo de semivida que varia con la dosis y el tiempo de administración, ya que posee una cinética de eliminación mixta. Esta depuración se inicia en el propio endotelio y una pequeña proporción se elimina por orina. La acción fundamental de la heparina como anticoagulante consiste en unirse a la antitrombina III (AT III) Y provocar en ella un cambio conformacional, por el cual acelera unas 1.000 veces la velocidad con que la AT III inactiva varias enzimas de la coagulación, principalmente: la trombina y los factores Xa y IXa y en menor grado los factores XIa, XIIa y la calicreína. La actividad anticoagulante de ambos tipos de heparina, la fraccionada y la no fraccionada, reside en una particular secuencia pentasacárida que se encuentra irregularmente distribuida a lo largo de las cadenas de heparina. 12

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La principal diferencia entre la heparina estándar y la de bajo peso molecular consiste en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina. Cualquier heparina que contenga la secuencia de pentasacárido inactiva el factor Xa mediante simple asociación con la AT III, provocando así la aceleración de la interacción entre ésta y el factor Xa. En cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que la heparina se asocie no sólo a la AT III sino también a la propia trombina, formándose un complejo ternario (FIGURA 7). Para que se pueda formar este complejo, las cadenas de heparina han de tener una longitud

al menos de

unidades

de

(incluyendo

lógicamente

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sacárido el

pentasacárido esencial para su unión a la AT III). De los Efectos Adversos, el más frecuente e importante es la hemorragia. El riesgo de que aparezca depende de varios factores: el riesgo es mucho mayor cuando se administra en grandes dosis terapéuticas que en pequeñas dosis profilácticas. La heparina produce trombopenia. Puede aparecer una forma temprana, leve y reversible, cuyo mecanismo es incierto, o una forma grave, debida a un mecanismo inmunológico, que generalmente aparece tras 5-15 días de tratamiento y que presenta un riesgo elevado de aparición de complicaciones trombóticas. La forma grave es poco frecuente, pero se recomienda la vigilancia del recuento de plaquetas cada 3-6 días y la suspensión del tratamiento de forma inmediata. Dentro de los principales usos terapéuticos de la Heparina podemos encontrar los siguientes: •

Trombosis venosa y en el embolismo pulmonar: debido a su inicio de acción

rápido.

Después

se

prefiere

un

mantenimiento

con

anticoagulantes orales. 13

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•

Durante y después de angioplastia coronaria o colocación de un estent.

•

Pacientes seleccionados con coagulación intravascular diseminada (CID)

•

Diálisis IV: para prevenir formación de trombosis en las bombas.

•

Fármaco de elección para anticoagulación durante el embarazo, ya que no atraviesa la placenta por lo que no se asociará con malformaciones fetales.

Las hemorragias graves producidas por Heparina, pueden ser revertidas por el SULFATO DE PROTAMINA debiéndose administrar 1 mg de sulfato de protamina cada 100 U de heparina en una infusión iv lenta de 50 mg durante 10 minutos. El sulfato de Protamina interacciona con las plaquetas, el fibrinógeno, y otros factores de coagulación teniendo un efecto anticoagulante si se administra a dosis altas. 3.3.2.HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): Mediante modernas técnicas de fraccionamiento de heparina, purificación y síntesis, se consiguen preparados mucho más homogéneos de polímeros de bajo peso molecular, entre 3 y 9 kD (4'5 kD de media) que se denominan heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular. Todas ellas contienen la estructura básica para fijarse a la antitrombina III sin necesidad de fijarse a la trombina. Según la técnica de preparación varían sus pesos moleculares, sus actividades biológicas y sus propiedades cinéticas (FIGURA 8).

Las heparinas de bajo peso molecular pueden aventajar a las estándar

en

algunos aspectos: Continúan inactivando al factor Xa aunque éste permanezca unido a

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las plaquetas y resisten la inactivación del factor 4 plaquetario liberado durante la coagulación y causan menos complicaciones hemorrágicas, quizás a causa de una actividad menor sobre la función plaquetaria y la permeabilidad vascular. Adicionalmente, sus propiedades farmacocinéticas añaden nuevas ventajas. A diferencia de las no fraccionadas, poseen un alto índice de biodisponibilidad cuando se administran por vía subcutánea, alcanzando sus máximos niveles plasmáticos entre 2 y 4 horas después. Se fijan mucho menos a las proteínas plasmáticas y al endotelio vascular y, en cambio, pasan a los tejidos cuyas a proteínas se fijan, aumentando así su volumen de distribución. La cinética de eliminación no es saturable, dependiendo principalmente de la excreción renal. Las semividas varían según el preparado utilizado, pero en su conjunto son superiores a las de la heparina estándar (FIGURA 8). Las complicaciones hemorrágicas que presentan son similares o menores que con la heparina no fraccionada, pero tienen el inconveniente de que no se conoce con certeza la capacidad del sulfato de protamina para neutralizar cada una de estas heparinas. Es menor la incidencia de trombopenia reversible y mucho menor la de la forma grave. Se usan principalmente para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica, por vía subcutánea y en una sola dosis diaria. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda tras cirugía ortopédica, se pautan las dosis en relación con el peso del paciente. No se precisan controles de laboratorio, por lo que puede ser administrada sin monitorización de forma ambulatoria. 3.3.3. OTROS ANTICOAGULANTES PARENTERALES - DANAPAROIDE, Es un heparinoide de bajo peso molecular formado por la mezcla de glucosaminoglucanos sulfatados: 83 % de heparánsulfato, 12 % de dermatán-sulfato y 5% de condroitín-sulfato. Posee una relación alta antifactor Xa/ Antitrombina, inhibiendo así la producción de trombina. La actividad anti-Xa está mediada por la AT III y la baja actividad antitrombina está mediada por el cofactor II de la heparina y la AT III. No afecta a las plaquetas. Su semivida en términos de antitrombina es de 1,8 horas, mientras que como antifactor Xa es de 17 horas. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es completa. Se usa en el tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda. 15

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Hay que tener en cuenta que debido a su similitud estructural con la Heparina, puede producir reacciones cruzadas del tipo de la trombopenia inducida por heparina. -

LEPIRUDINA: Se trata de un polipéptido recombinante derivado de la Hirudina. Es un polipéptido de 65 aminoácidos en cadena única que se fija directamente y con gran fuerza a la trombina cerca de su centro activo y la inactiva, pero además se fija a otros dominios de la trombina, formando un complejo no covalente altamente estable. Muestra, por lo tanto, una potente acción anticoagulante y antitrombótica, normalmente medidas mediante el TTPa. Tiene un tiempo de vida medía corto, y no produce reacciones cruzadas con la heparina, por lo que es de elección en pacientes con trombopenia inducida por Heparina. Se administra en forma de bolo iv en el ámbito hospitalario, aunque también se puede administrar de forma subcutánea en pacientes ambulatorios. Es importante conocer que no tiene antídoto.

-

FONDAPARINUX

e

IDRAPARINUX:

Se

trata

de

fármacos

anticoagulantes parenterales que únicamente se administran una vez por semana. Estructuralmente no se consideran análogos de las Heparinas de bajo peso molecular. Son usados de forma excepcional para la profilaxis primaria y secundaria del tromboemblismo. 3.4.ANTICOAGULANTES ORALES (4-HIDROXICUMARINAS) La acción anticoagulante de las 4-Hidroxicumarinas sólo se produce in vivo, requiriendo un período de latencia que oscila entre 12 y 24 horas por lo que no se pueden administrar en situaciones de urgencia. Su mecanismo fundamental es alterar la acción de la vitamina K, elemento esencial para terminar de sintetizar en el hígado cuatro proenzimas factores de la coagulación: II, VII, IX y X. FIGURA 9. Estas cuatro proteínas contienen ácido γ-carboxiglutámico, un aminoácido formado por la acción de una γ-glutamilcarboxilasa dependiente de vitamina K sobre determinados residuos glutamilo. Los residuos de γ-carboxiglutámico se encuentran cerca de la porción aminoterminal de la protrombina, el factor VII, 16

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factor IX y X. Estos residuos dotan a las proteínas dependientes de vitamina K de la propiedad de fijarse a las superficies de fosfolípido si existen iones calcio.

Esta fijación es esencial para activar fisiológicamente los factores en los que la rotura de un enlace peptídico específico convierte a un precursor de la coagulación en una serín-proteasa. Para que la vitamina K pueda actuar como cofactor de la γglutamilcarboxilasa, necesita estar en forma reducida como hidroquinona (que es su forma activa), lo que se consigue mediante una serie de quinonareductasas. Los fármacos cumarínicos tienen la capacidad de inhibir las quinona-reductasas y la vitamina K-epóxido-reductasa. Por lo tanto, en su presencia se va consumiendo la cantidad existente de hidroxiquinona hasta que se agota y las proteínas dependientes de vitamina K van saliendo al plasma en forma sólo parcialmente carboxilada, es decir, inactivas. En España se utilizan el acenocumarol (Sintron) y la Warfarina. Otros anticoagulantes orales son Fenprocumón y el grupo de las Indanodionas. Todos se absorben bien por vía oral, su velocidad variable según el preparado y según el paciente; el acenocumarol presenta un Tmáx de 1-3 horas, y la warfarina de 3-9 horas. Se unen intensamente a proteínas (> 95 %), atraviesan la barrera placentaria y 17

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están presentes en la leche materna. Se eliminan principalmente por metabolización hepática, en algunos casos por oxidación del citocromo CYP2C9 y en ocasiones por glucuronoconjugación. Existen múltiples interacciones que pueden modificar tanto la farmacocinética, como la farmacodinámica de estos compuestos, pero de forma general, se considera que son potencialmente peligrosos aquellas sustancias que alteren: -

El metabolismo de los anticoagulantes o de la vitamina K

-

La síntesis, función o aclaramiento de cualquier factor o célula implicada en hemostasia o fibrinolísis

-

La integridad de cualquier superficie epitelial

Las interacciones de carácter Farmacodinámico se refieren a modificaciones en el estado de la vitamina K y de los factores endógenos dependientes de ella, a modificaciones provocadas: por fármacos sobre las funciones cardiaca, hepática y renal, con la consiguiente repercusión sobre la síntesis de estos elementos, o a modificaciones provocadas sobre otros parámetros de la hemostasia y la coagulación. Las interacciones de carácter farmacocinético tienen que ver con cambios inducidos sobre la absorción, la unión a proteínas y la excreción del

anticoagulante, con especial importancia en los cambios del metabolismo 18

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(inducción o inhibición). En la FIGURA 10 se describen las interacciones más importantes y su mecanismo. La terapéutica anticoagulante oral precisa un cuidadoso control analítico ya que hay una gran variabilidad individual en la respuesta, no predecible por peso, edad, etc., y porque es muy estrecho el margen entre dosis ineficaz, adecuada y excesiva (bajo índice terapéutico). El test más comúnmente empleado es el tiempo de protrombina. Hay una gran variabilidad entre las que existen en el mercado, en función de su tejido de origen y del método de preparación, por lo que los resultados en un mismo paciente obtenidos con diferentes tromboplastinas no siempre son comparables y pueden originar confusión. El INR es la forma correcta de expresar los resultados del tiempo de protrombina en pacientes sometidos a terapéutica anticoagulante de forma estable,

manteniéndolo

entre

2

y

3.

La

intensidad

del

tratamiento

anticoagulante oral varía en función del INR objetivo planteado en cada patología. Los principales rangos terapéuticos quedan recogidos en la FIGURA 11:

Es importante conocer que la administración conjunta de Anticoagulantes orales de este grupo, con analgésicos produce un aumento significativo del riesgo de hemorragia. En caso de tener que administrar analgésicos a un paciente en tratamiento con anticoagulantes se deben de elegir fármacos como

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el Metamizol o el paracetamol que producen menos riesgo de sangrado y se desecharan otros como el ibuprofeno, el Ketorolaco y sobre todo el AAS, que es el que mas riesgo produce. El Antídoto de los anticoagulantes orales es la vitamina K por vía SC (Subcutánea) o IV. Su efecto comienza a las 3-4 horas y el tiempo de protrombina se normaliza aproximadamente a las 8 horas. La suspensión de los anticoagulantes orales no produce una reducción inmediata de sus efectos sino que tarda un espacio de tiempo bastante largo, debido tanto a sus características cinéticas como al tiempo necesario, para que vuelvan a sintetizarse los factores dependientes de la vitamina K. Los USOS CLÍNICOS principales de los Anticoagulantes orales son: -

Tratamiento de la trombosis venosa profunda y del embolismo pulmonar y para evitar su recurrencia.

-

Prevención del tromboembolismo en pacientes sometidos a cirugía ortopédica o ginecológica.

-

Prevención del embolismo sistémico en pacientes con infarto de miocardio, válvulas protésicas mecánicas cardíacas y fibrilación auricular crónica.

3.5. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA: Aunque ya se ha hablado un poco de ellos con anterioridad, al referimos a la Lepirudina, es importante volver a mencionarlos en este apartado ya que se han conseguido sintetizar péptidos recombinates que se pueden administrar por

vía

oral,

como

es

el

caso

del

XIMELAGATRAN. Dado el papel primordial de la trombina en la patogenia de ciertas trombosis,

especialmente

la

trombosis

coronaria aguda, se ha desarrollado el estudio de fármacos que sean capaces de inhibir la trombosis de forma más directa que la heparina y con menos riesgo de producir hemorragias. Se considera que en un futuro no muy lejano podrían sustituir a los Anticoagulantes orales de origen 20

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cumarínico, ya que no presentan interacciones de interés, aunque producen un aumento de las transaminasas. 4. FIBRINOLíTICOS El sistema enzimático fibrinolítico es complementario del sistema de la coagulación y funciona como mecanismo que equilibra la formación y deposición de fíbrina en los sistemas vascular y extravascular. La fibrinólisis se produce por el ataque enzimático de otra serín-proteasa, la plasmina, sobre la fibrina recién formada, pero la plasmina se encuentra normalmente

en

forma

de

precursor

inactivo:

el

Plasminógeno.

El

plasminógeno existe en dos fases: libre en el plasma o asociado a la fibrina. Es precisamente el asociado a la fibrina el que resulta más selectivamente activado por la acción del activador tisular del plasminógeno (tPA), una proteína específica liberada por las células endoteliales.

4.1.ESTREPTOQUINASA:

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La estreptocinasa es una proteína de 47 kD de peso molecular, que presenta gran afinidad por el plasminógeno, con el que se une en proporción estequiométrica 1:1, conformándose el complejo estreptocinasa-plasminógeno que adquiere un carácter activador proteolítico del propio plasminógeno. En clínica se utiliza por que disuelve el trombo después de infarto de miocardio, y para el tratamiento de trombosis venosa profunda, y del embolismo pulmonar masivo. Entre sus efectos adversos destacan la hemorragia, reacciones alérgicas, hipotensión, y fiebre. 4.2. ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINOGENO (t-PA): Es sintetizado por las células endoteliales como un polipéptido de cadena única. El t-PA es actualmente sintetizado por técnicas de ADN recombinante, bien en forma de una cadena o en forma de dos cadenas. El t-PA activa el plasminógeno mediante su sitio activo de tipo serina que se encuentra en la cadena ligera. Presenta similares usos que la estreptoquinasa, con la diferencia que es más cara. 4.3. UROCINASA: La urocinasa es una proteína que posee propiedades proteolíticas, por lo que se comporta como activadora directa del plasminógeno. 5. INHIBIDORES DE LA FIBRINOLlSIS: Son

sustancias

que

poseen

especial

afinidad

por

la

molécula

del

Plasminógeno, a la que se fijan e inactivan. Las más importantes son las denominadas inhibidores aminocarboxílicos, derivados de aminoácidos: el Ácido Tranexámico, el Ácido ε-Aminocaproico y el Ácido P-Aminometilbenzoico. Existe además un inhibidor natural de carácter polipéptido, la aprotinina, con afinidad por varías enzimas proteolíticas. 22

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Sus principales usos en la clínica son en metrorragias, cirugía dental y cirugía de vías urinarias.

Bueno,

eso

es

todo, Aquí tenéis unos

jeroglíficos

muestra

de

lo

interesantísimo que nos resultó el seminario

de

ATBs ;) Para hacer la comisión he usado la del año pasado, completando con lo que se ha dicho en clase (que básicamente fue lo mismo o menos) además de corregir los errores que he visto que llevaba. Un besazo para mi Elisa y un abrazo muy gordo a todos los míos, En Especial a Fernando, Tío, ya sabes que puedes contar conmigo para lo que sea  Pedro De La Rosa Jiménez

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