Seminario 2

Universidad Peruana Cayetano Heredia Facultad de Medicina Alberto Hurtado

Farmacología de los Receptores de Endotelinas ALUMNOS: Baiocchi Ureta, Franco Condezo Aliaga, Diana Gallardo Castro, Joseph Arturo Loli Ausejo, David Enrique Miranda Hurtado, César Jorge Obregón Rondón, Ana María Margarita Uribe Vilcara, Andrés Alonso Velásquez Ignacio, Catherine Paola AÑO:

3º Año

PROFESOR: Zavaleta Martínez-Vargas, Alfonso

Lima – Perú

1. ENDOTELINAS En 1985 Hickey y colaboradores1 detectaron un factor causante de la contracción de músculo liso secretado por el endotelio vascular. Tres años después Yanagisawa y colaboradores2, aislaron una sustancia de propiedades vaso activas que identificaron como endotelina (ET). Las endotelinas son

una familia de péptidos compuesto de 21 aminoácidos con dos

puentes disulfuro que unen cisternas de las posiciones 1-15 y 3- 11. Estos péptidos están distribuidos en una variedad de células y tejidos,

teniendo funciones

moduladoras del tono vasomotor, de la proliferación celular y producción hormonal.

Grafico 1: Estructura de las endotelinas Se han determinado tres tipos de endotelinas, la ET-1 ET-2 ET-3, las cuales describiremos a continuación: •

ET-1.- son sintetizadas principalmente por células endoteliales y por células del músculo liso vascular. La ET-1 es la principal isoforma de las endotelinas tiene una función primordialmente vasoconstrictora, también tiene función proliferadora de células del músculo liso vascular, producción de fibroblastos, modula la permeabilidad del vascular, también interviene en el proceso inflamatorio.

•

ET-2.- estos péptidos son producidos en el riñón y en el intestino por células aún no identificadas, asimismo, es producida por la placenta, útero y miocardio, presenta funciones vasoconstrictoras

•

ET-3.- este péptido tiene el de menor efecto vasoconstrictor y se produce en cerebro, vías digestivas y en menor proporción en pulmones y riñón.

2. RECEPTORES DE ENDOTELINAS Hasta la actualidad se han hallado tres subtipos de receptores de alta afinidad que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G, a través de los cuales se medían los efectos de las endotelinas (ET), receptores ETA, ETB y ETC. El receptor ETA humano está codificado en el cromosoma 4, contiene 427 aminoácidos, y liga ET con el siguiente orden de afinidades: ET1 = ET2>ET3, y se encuentra predominantemente sobre las células de músculo liso vascular, y en los miocardiocitos, y son mediadores de vasoconstricción.

Tabla 1. Subtipos de receptores de endotelinas.

La estimulación de estos receptores en el caso de la ET-1 activa la fosfolipasa C, la cual induce un incremento de inositol trifosfato, diacilglicerol y del calcio intracelular que conduce a la contracción de las células de músculo liso. El incremento del diacilglicerol y del calcio estimula también a la proteinkinasa C, la cual media la acción mitógena de la ET-1.

Figura 1. Mecanismo de acción sobre receptores ETA.

El receptor ETB se encuentra codificado en el cromosoma 13, tiene 442 aminoácidos y se une con igual afinidad a las tres ET (Tabla 1). Este tipo de receptor está localizado predominantemente en las células endoteliales y es el subtipo más abundante en células tubulares renales, además se encuentra en mucha menor medida en las células musculares lisas vasculares generando poca actividad de contracción a cargo de ETB2, mientras que predominará como mediadores de la relajación vascular en el endotelio por activación de la producción de óxido nítrico y prostaciclina a cargo de ETB1, además, intervienen en la depuración de la ET-1. Este receptor activa la fosfolipasa A2 que incrementa los metabolitos del ácido araquidónico, incluyendo leucotrienos, prostaciclina (PGI2), y tromboxano A2, directamente a través de proteína G e indirectamente por incremento en la concentración de Ca2+ intracelular. Una importante vía de transducción que modularía las acciones de ET estimularía la guanilato- ciclasa, que potenciaría la producción de ON generado por la vía del GMPc. Estos efectos de la ET sobre ON/GMPc serían de gran importancia en modular la contracción, proliferación y agregación provocadas por ET, dado que facilita la disociación de ET de su receptor, terminando su efecto. El control que ejerce ET sobre el crecimiento celular y la diferenciación es bien reconocido. Los dos tipos (ETA y ETB1,B2) de receptores están localizados en distintas cantidades en un mismo tejido determinando las diferentes acciones de las tres endotelinas además de una distinta distribución como por ejemplo en el riñón donde los ETA están ubicados preferentemente en los vasos rectos y en las arterias arcuatas mientras que los ETB se hallan fundamentalmente en los tubos colectores lo que sugeriría diferentes roles en la modulación de la reabsorción de agua y sal. En general, podemos decir que el ETA modula las respuestas vasoconstrictoras, la proliferación celular y el depósito extracelular, mientras que el ETB en endotelio, media

la liberación de PGs (PGI2) y de ON, que atenuarían el efecto constrictor y mitogénico mediado por ETA . (Tabla 2). Finalmente, el ETB estimula la síntesis de ET1 que podrá actuar sobre ETA o ETB. El efecto neto estaría determinado por la expresión específica en cada tejido del subtipo del receptor.

Tabla 2. Función de receptores a endotelina-1 en diferentes tipos de células del sistema cardiovascular.

Con respecto al receptor ETC se tiene poca información, se ha hallado que este receptor se une a ET-3 con 3 o más veces mayor afinidad que a ET-1, y puede estar presente también sobre células endoteliales y músculo liso. Este receptor fue encontrado dentro de los melanóforos en el anfibio Xenopus laevis. Aun no se sabe si este receptor es un nuevo subtipo o si es homólogo de los otros dos tipos de receptores cuyas diferencias estructurales son producto de la divergencia evolutiva.

3. AGONISTAS DE RECEPTORES DE ENDOTELINAS

Angiotensina: Es el nombre genérico dado a diversos péptidos bioactivos provenientes de la degradación enzimática del angiotensinógeno. Por su importancia biológica, el principal de ellos es la angiotensina II, esta no solamente actúa sobre la fibra del músculo liso produciendo contracción, sino que también actuaría estimulando al TGFb1, y éste a su vez ejercería su acción sobre la proliferación y transformación celular en el músculo liso. Sarafotoxina: Fármaco que fue aislado de la serpiente Atractaspis engaddensis, que posee una gran actividad vasoconstrictora potente y sostenida, en la antigüedad los egipcios la utilizaron para torturar a sus prisioneros, dejando que la serpiente los muerda y mueran por infarto a las arterias coronarias. Comparte una estructura química muy similar, diferenciada en el 7 Aa. En la actualidad, cuatro sarafotoxinas son conocidas: S6a, S6b, S6c anda S6d. Tabla

Polipéptido vasoconstrictor intestinal: Péptido que posee similitud estructural con respecto a la ET-1, de la que se diferencia tan sólo en 3 Aa. Sus acciones biológicas son similares a las de ET-1, aunque posee una mayor capacidad para inducir contracción intestinal y comparativamente

es menos potente para provocar

vasoconstricción de segmentos arteriales que la ET-1.

4. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ENDOTELINA Cada receptor de endotelina (ETA y ETB ) presenta diferente afinidad hacia los tipos de endotelina, Por lo tanto, existen antagonistas que son selectivos para cada tipo de receptor de endotelina, mientras que otros son combinados para ambos receptores. Los antagonistas son solo para uso por tiempo limitado o su acción es muy corta y poco sostenida, otros, son activos por la vía oral y podrían tener una amplia aplicación en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los fármacos que antagonizan a los receptores de endotelina se pueden agrupar en cuatro grupos de acuerdo al receptor sobre el que actúan.

Tabla 1. Antagonistas de los receptores de endotelina

I. Antagonista selectivo de los receptores ETA o Bloqueadores de ETA Ambrisentan, Atrasentan, Avosentan, Clazosentan, Sitaxentan, Darusentan, Edonentan, entre otros.

 Sitaxentan Es un antagonista altamente selectivo del receptor de endotelina A, se administra por vía oral. La eficacia de sitaxsentan es muy parecida a la del bosentan, pero posee una menor hepotoxicidad. Por lo tanto, Sitaxentan se escoge como la opción más segura de droga con respecto a Bosentan. Entre los efectos adversos del Sitaxentan está la cefalea, anormalidades en las enzimas del hígado, insomnio, infección en el tracto respiratorio superior edema y congestión nasal.

II. Antagonista selectivo de los receptores ETB o Bloqueadores de ETB  BQ-788 Es un antagonista que se encuentra en estudio, pero hasta el momento se ha demostrado que BQ-788 inhibe una serie de actividades de la ET-1 tales como la vasoconstricción y la proliferación celular, además inhibe la broncoconstricción inducida por la ET-1. BQ – 788 es un antagonista altamente específico y selectivo para los receptores ETB que actúa de manera competitiva disminuyendo tres veces la acción del receptor y sin presentar ningún tipo de actividad agonista, el cual es el caso de otros compuestos.

III. Antagonista no selectivo o Bloqueador Doble Enrasentan, Bosentan, Tezosentan.  Bosentan Es un antagonista de los tipos de la endotelina-1, sin embargo, presenta una mayor afinidad por ETA que por ETB. Bosentan es un vasodilatador, inhibidor de endotelina 1; por tal razón, cuando la endotelina-1 se une a algún receptor de endotelina se aprecia un aumento en la presión arterial pulmonar, es en este momento en el cual el bosentan actúa y lo hace bloqueando la interacción de la endotelina con sus receptores a través de un antagonismo competitivo, por lo cual se tendrá como consecuencia la disminución de la presión arterial pulmonar. La FDA ha aprobado el uso de Bosentan, el primer antagonista del receptor de la endotelina de acción oral, para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

5. FARMACOLOGIA CLINICA

METABOLISMO: La endotelina 1 es estable en la corriente sanguínea pero es eliminada rápidamente de la circulación, su vida media es de 7 minutos. Sin embargo luego de la administración intravenosa se observa un efecto vasoconstrictor sostenido, lo que podría deberse a la baja disociación de este polipéptido cuando interactúa con su receptor. Es eliminada por pulmones y riñón. ACCIONES FARMACOLOGICAS E IMPLICANCIAS CLINICAS: I.

Sistema Circulatorio:

Rol de endotelinas en la hipertensión y el vasoespasmo: •

La concentración de endotelina en pacientes hipertensos tiende a incrementarse pero no hay un aumento significativo comparado con sujetos normales. Se observó que los niveles de la misma están aumentados en pacientes con hemodiálisis crónica existiendo una correlación significativa con las cifras de tensión arterial.

•

Los niveles de endotelina 1 en pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria son altos, sugiriendo que la producción local de la misma puede contribuir a las anormalidades vasculares asociadas a éste desorden.

•

Endotelina 1 puede ser responsable del espasmo coronario generando angina de pecho en sujetos con arterias coronarias normales.

•

Podría jugar un papel importante en el fenómeno de vasoespasmo cerebral siguiendo a una hemorragia subaracnoidea. Las arterias cerebrales son muy sensibles a los efectos de endotelina.

Rol de las endotelinas en la insuficiencia cardíaca: •

Como mecanismo de compensación en la insuficiencia cardíaca existe vasoconstricción periférica. Se ha involucrado a la endotelina como uno de los vasoconstrictores responsables de tal acción, los mecanismos por los cuales los niveles de la misma aumentan se deberían a la estimulación por factores hemodinámicos y neurohumorales y a la disminución del clearance y/o metabolismo. La estimulación crónica por endotelinas puede contribuir al deterioro de la función cardíaca, ya sea por hipertrofia miocárdica o pérdida de miocitos.

Rol de endotelinas en el tejido vascular: •

Se han encontrado niveles aumentados de endotelina 1 en el fenómeno de Raynaud y en la esclerosis sistémica.

•

Aterosclerosis, es iniciada por disfunción de las células endoteliales, con un incremento de la permeabilidad al colesterol LDL, con disminución de la síntesis de EDRF y aumento marcado de endotelina 1, además endotelina 1 podría participar en la proliferación del músculo liso vascular.

II.

Sistema Endocrino:

Rol de endotelinas en el sistema reproductor: •

Niveles de endotelina 1 se hallan aumentados durante el embarazo llegando al nivel máximo durante el parto y disminuyendo a los pocos días después.

•

En el útero ocitocina y vasopresina estimulan la liberación de endotelina por el endometrio.

•

También es producida por las células del líquido amniótico, así como en la vena y arteria umbilical sugiriendo que intervendría en el cierre de las mismas.

•

Podría regular el flujo sanguíneo útero placentario, mientras que en la preeclampsia es probable que cumpla un efecto contrario.

Rol de endotelinas en el sistema neurohipofisario: •

La secreción de hormonas neurohipofisarias es regulada por el sistema nervioso central y glándulas endócrinas periféricas. Además de éstos 2 sistemas el funcionamiento de la hipófisis depende de un sistema neuruhumoral autocrino: endotelinas, ya que es importante el número de receptores a ese nivel, modulando la secreción de prolactina, gonadotrofinas, tirotrofina, así como un rol en el balance de agua mediando la secreción de hormona antidiurética.

Rol de las endotelinas en otros órganos endócrinos: •

Endotelina es un potente estimulante de la secreción de péptido natriurético atrial por los miocitos cardíacos.

•

En las glándulas adrenales se demostró la existencia de endotelinas, actuando en la zona medular estimulan la liberación de catecolaminas y en la zona glomerular la liberación de aldosterona ( por efecto directo o indirectamente estimulando a la angiotensina II ).

•

Se han hallado en los folículos de la glándula tiroides, pudiendo intervenir en la síntesis hormonal así como en la regulación del flujo sanguíneo local.

•

En la glándula paratiroides existen receptores ETa y ETb, pudiendo actuar como modulador de las células de ésta glándula.

3-Aparato respiratorio: •

Endotelina 1 es sintetizada en las células musculares lisas del tracto bronquial, siendo uno de los factores

responsables del broncoespasmo observado en

pacientes asmáticos, ya que se encontró niveles muy elevados en exudados bronquiales después de un episodio agudo de asma.

CONCLUSIONES •

Las

endotelinas

son

una

familia

de

péptidos

que

tienen

funciones

vasoconstrictoras. •

La ET-1 son sintetizadas por células endoteliales y es la principal isoforma vasoconstrictora.

•

Los receptores de endotelinas se encuentran dispersos en diversas partes del organismo y la función que desempeñan guarda relación directa con su ubicación.

•

Es así que el ETB que se encuentra en el endotelio vascular se encarga de la vasodilatación junto con el ON bajo la forma de ETB1, mientras que en la capa de músculo liso vascular se encarga de mediar la vasoconstricción como ETB2.

•

Por lo general es el subtipo ETA el encargado de inducir a vasoconstricción y proliferación de ET-1 mientras que ETB se encarga de regular la producción de ET-1 y en algunos casos la vasodilatación.

•

El funcionamiento de los receptores de endotelinas guarda relación con otros componentes del endotelio y hormonas sistémicas. Dicha situación se puede ver en la inhibición de endotelina basal, efecto mitógeno y vasoconstrictor de las endotelinas, mediante la hormona natriurética auricular. O en la producción de ET-1 por vasodilatadores como ON (Óxido nítrico) y prostaciclina. Asimismo, el estado físico del individuo muestra su influencia ya que factores de riesgo como la obesidad o un elevado nivel de colesterol inducen una mayor producción de ET-1.

•

Los agonistas se diferencian en su potencia vasoconstrictora, y no solo se encuentran presentes en el hombre.

•

La inhibición de la síntesis y acción de las Endotelinas puede ser por la inhibición de la Enzima Convertidora de Endotelinas y la acción de antagonistas en los receptores de Endotelinas, respectivamente.

•

Dependiendo del tipo de receptor de Endotelinas, hay una variedad de fármacos antagonistas específicos y no específicos para ellos.

•

La acción de cada fármaco antagonista es diferente y afecta varios sistemas a la vez.

•

Se debe investigar más los antagonistas de los receptores de Endotelinas para hacerlos cada vez más específicos y reducir los efectos adversos.

•

El Bosentan es teratógeno.

•

Las endotelinas tienen importancia en diferentes sistemas del organismo. En el sistema endocrino aparece en aumento durante el embarazo, y también tiene un efecto regulador. En el aparato respiratorio, durante el broncoespasmo de pacientes asmáticos, se encontró en niveles muy elevados. En el sistema circulatorio, se observa que están relacionadas a diferentes patologías como ateroesclerosis y vasoespasmo cerebral debido a su efecto vasoconstrictor.

PREGUNTAS 1) Es un miembro de la familia de endotelinas la cual es sintetizadas por células del músculo liso vascular, que entre sus funciones esta la proliferación del músculo liso vascular y producción de fibroblastos. Nos estamos refiriendo a: a. ET-1 b. ET-2 c. ET-3 d. ET-4 e. NA. 2) En que lugar la el subtipo de receptor de endotelina ETB no tiene función vasoconstrictora: a. b. c. d. e.

Células del músculo liso Médula renal Fibroblastos cardiacos Células endoteliales cardiacas Vasos sanguíneos pulmonares

3) ¿De qué serpiente se extrae la sarafotoxina? a. b. c. d. e.

Atractaspis bibroni Atractaspis engaddensis Ophiophagus hannah Dendroaspis polylepis N.A

4) ¿Cuál de los siguientes fármacos es un antagonista selectivo de los receptores ETB? a. b. c. d. e.

Bosentan Sitaxentan Tezosentan BQ-788 Edonentan

5) ¿Con que se relaciona el efecto de las endotelinas? a. b. c. d. e.

Hipertension pulmonar Espasmo coronario Aterosclerosis Broncoespasmo T.A.

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