Resumen Genetica

Repaso Ex Final Genética Patrones de Herencia Mendeliana • Herencia Autosómica Dominante: Las personas afectadas tienen uno de sus padres afectado. Las hembras y los varones tienen la misma probabilidad de ser afectados. Los miembros no afectados de una familia no transmiten el carácter a sus hijos. Ej: Síndrome de Marfán (cromosoma 15). • Herencia Autosómica Recesiva: Las personas afectadas por un carácter autosómico recesivo generalmente son hijos de padres no afectado (heterocigóticos). Los varones y las hembras tienen la misma probabilidad de estar afectados. Los padres del niño afectado pueden ser consanguíneos. • Herencia Recesiva Ligada al X: Los caracteres recesivos ligados al cromosoma X se expresan con mayor frecuencia en los varones que en las hembras. Un hombre afectado por un carácter recesivo ligado al cromosoma X, transmite el alelo recesivo mutado a todas sus hijas, que serán portadoras y, a su vez estas lo transmiten al 50 % de sus hijos varones. Un hombre afectado jamás transmite el carácter a sus hijos varones. • Herencia Dominante Ligada al X: Un hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones, pero si a todas sus hijas. Las mujeres afectadas transmiten el carácter al 50% de su descendencia, sean hembras o varones, igual que en el patrón de herencia autosómica dominante. Se observa, en los caracteres que siguen este patrón de herencia, un mayor numero de mujeres afectadas que de varones. Citogenética es la ciencia, que como sub-especialidad, estudia los cromosomas y la división celular. Es el estudio de los cromosomas y las enfermedades relacionadas, causadas por un número y/o estructura anormales de los cromosomas. Las unidades de la herencia están constituidas por segmentos de ADN, de diferentes longitudes a los cuales se les denomina GENES, estas cadenas de ADN se encuentran localizadas en el núcleo y tienen la propiedad de evidenciarse durante la división celular en corpúsculos, que junto con proteínas (histonas) forman los cromosomas. Constan de: Brazos cortos (p), Brazos largos (q), Centrómero (zona de constricción primaria responsable del movimiento del cromosoma durante la división celular), Telómeros (extremos de ambos brazos, son secuencias TTAGGG repetidas) y en cromosomas acrocéntricos, aparecen los satélites. Atendiendo a la posición del centrómero, los cromosomas se clasifican en: - Metacéntricos: Los que tienen el centrómero en el centro, sus brazos son de igual tamaño. - Submetacéntricos: Los que tienen el centrómero más hacia un brazo que hacia otro, por lo que tienen brazos cortos y brazos largos. - Acrocéntricos: Los que tienen el centrómero en el extremo de los brazos cortos Atendiendo a la posición del centrómero y el tamaño de los cromosomas, se dividen en varios grupos: - A: metacéntricos grandes, comprende del 1-3. - B: submetacéntricos grandes, son 4 y 5. - C: submetacéntricos medianos, incluye del 6 – 12 y el X - D: acrocéntricos medianos con satélites, 13-15 - E: submetacéntricos cortos, 16-18 - F: metacéntricos cortos, 19 y 20 - G: acrocéntricos pequeños, incluye 21, 22 y el Y Estudios cromosómicos • Cariotipo: El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas, atendiendo a la clasificación anteriormente expuesta, que incluye: el tamaño y la forma del cromosoma, así como la agrupación de los pares por número y letras. Nos informa de la constitución cromosómica de un individuo y nos permite analizar si existen alteraciones en la misma. • Técnicas de Bandas (Bandeo): Ha permitido la identificación longitudinal de los cromosomas y clasificar con mayor seguridad los pares de cromosomas homólogos. • Idiograma: es la representación esquemática de un cariotipo y puede utilizarse de guía en la clasificación de los cromosomas. Cromatina Sexual o Cuerpo Barr: se observa solamente en células femeninas. FISH: Hibridización fluorescente in situ. Cariotipo espectral multicolor: Es una variante de FISH. Citometría de flujo. Hibridación genómica comparativa.

Aberraciones Cromosómicas Conceptos: • Malformación: su presencia implica que el desarrollo de un tejido en particular se ha interrumpido en su fase inicial o que ha tenido un desarrollo erróneo. Se conoce como malformación primaria o intrínseca. • Disrupción: Es la estructura anormal de un órgano o tejido como resultado de la acción de factores externos que alteran el proceso normal de desarrollo. Se conocen como secundarias o extrínsecas. • Deformación: Es el defecto que resulta de una fuerza mecánica anormal que distorsiona una estructura que en su origen se presentaba normal. Por lo general ocurren en los últimos meses de la gestación. • Displasia: Es una organización anormal de las células de un tejido, sus efectos se detectan en aquellas partes del cuerpo donde se encuentre el tejido en cuestión. • Secuencia: Describe los resultados de una cascada de sucesos iniciados por un único factor primario. Enfermedad Genética: Se debe al efecto de los genes, puede ser: • Monogénica (Resultan del efecto de 1 solo gen, enfermedades Mendelianas),

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Poligénica (Resulta de la acción de multiples genes y su combinación con factores ambientales) y por Aberraciones Cromosómicas (cromosomopatias numéricas y estructurales). Aberraciones Cromosómicas: Cambios de numero o estructura de los cromosomas. • Numéricas: Se originan por exceso o por defecto del número normal de cromosomas. Pueden ser aneuploidia (2n+1, trisomía o 2n-1, monosomía) o poliploidia (3n, triploidía o 4n, tetraploidía). • Estructurales: Son cambios de la estructura normal de los cromosomas. Son heredables siempre que ocurran en los cromosomas de las células germinales. Pueden ser balanceadas o desbalanceadas en dependencia de que se conserve o no todo el material genético. Las desbalanceadas son: Deleciones (Síndrome de Cri du chat) Duplicaciones (generalmente menos dañina que la deleción) Cromosomas en anillo Isocromosomas (Síndrome de Turner por isocrom. Xq ). Las balanceadas son: Translocaciones: recíprocas, no recíprocas y robertsonianas Inversiones: Pericéntricas y paracéntricas. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS AUTOSÓMICAS - Antecedentes personales y/o familiares Crecimiento y desarrollo Patrones ó signos dismórficos (frecuentes en cara, genitales y extremidades) Malformaciones congénitas - Antecedentes personales y/o familiares: Pérdidas de embarazos y/o malformaciones congénitas Fertilidad diminuída (especialmente en hombres portadores) Prematuridad y/o bajo peso al nacer Hipotonía muscular en Recién Nacidos - Crecimiento y desarrollo: Retraso en el desarrollo pre y postnatal Retraso mental Malformaciones congénitas frecuentemente asociadas a las AC autonómicas: Labio leporino / paladar hendido Atresia esofágica, duodenal, fístula TE, atresia anal Onfalocele Malformaciones cardiovasculares Malformaciones renales Malformaciones del SNC (holoprosencefalia y agenesia del cuerpo calloso) Ausencia / hipoplasia del radio Microftalmía, coloboma ocular • ABERRACIONES CROMOSÓMICAS SEXUALES Infertilidad (casi constante)

Alteraciones en los caracteres sexuales secundarios Nota: El retraso mental y los patrones dismórficos no son característicos. Errores innatos del metabolismo: Las enfermedades metabólicas son trastornos genéticos poco comunes en los cuales el cuerpo es incapaz de convertir los alimentos en energía (metabolizar) de manera normal. Dichos trastornos generalmente son causados por defectos en las enzimas implicadas en las vías bioquímicas que descomponen los componentes de los alimentos. La mayor parte de los errores innatos del metabolismo se heredan de forma autosómica recesiva, o de forma ligada sexo, siendo solo unos pocos heredados de forma autosómica dominante. • Clasificacion y caracteristicas: Tipo de defecto Enzima deficitaria Aspectos clinicos: Metabolismo Carbohidratos: • Metabolismo de los monosacáridos. - Galactosemia Galactosa 1 fosfato Cataratas, retraso mental uridil- transferasa. cirrosis. - Intolerancia hereditaria a la fructuosa.

Fructuosa-1-fosfato Aldolasa.

Alteración del crecimiento Vomitos, ictero y convulsiones.

Enfermedades del almacenamiento de glucogeno: - Enfermedad de Von Gierke - Enfermedad de Cori

Glucosa-6-fosfato Amilo- 1,6- glucosidasa

- Enfermedad de Anderson

Hepatomegalia, hipoglicemia.

Enzima ramificadora Alteración de la función hepática de glucogeno o fallo hepático.

- Hiperplasia Adrenal Congenita

- Feminizacion Testicular

Hepatomegalia, hipoglicemia.

Metabolismo Esteroideo: 21-hidroxilasa Virilizacion, pérdida 11 beta-hidroxilasa de sal. 3 beta- dehidrogenasa.

Receptor de andrógenos. Genitales externos femeninos, genitales internos masculinos, cromosomas masculinos.

Enfermedades de almacenamiento lisosomico: • Mucopolisacaridosis: - Síndrome de Hurler (MPS I)

alfa- L- iduronidasa.

Retraso mental, anomalias esqueléticas, hepatoesplenomegalia, turbidez corneal.

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Síndrome de Hunter (MPS II)

Idunorato sulfato sulfatasa.

- Síndrome de Sanfilipo ( MPS III ).

Heparan – S- sulphaminidase Ac- CoA-alfa-glucosaminidasa N- acetiltransferasa

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Galactosamina- 6-sulfato Sulfatasa.

Síndrome de Morquio

Igual Problemas del comportamiento, demencias, convulsiones. Opacidad corneal, estatura corta , anomalias esqueléticas.

Metabolismo del cobre: - Enfermedad de Wilson

- Enfermedad de Menkes

ATPasa de membrana de Espasticidad, la proteina transportadora del cobre. y cirrosis. ATPasa de membrana de la

Alteraciones del

rigidez, disfagia

proteina transportadora del cobre

crecimiento , deterioro neurológico.

Diagnóstico Prenatal El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal brindan a los padres el conocimiento para tener la oportunidad de tomar decisiones inteligentes e informadas con respecto a un posible embarazo y sus consecuencias. Muchas enfermedades que se transmiten como defecto de un gen en particular se pueden diagnosticar ahora desde el inicio del embarazo. Por ejemplo, las enfermedades genéticas en las que no se tolera un componente de la dieta. • Pruebas - Amniocentesis (invasiva): Es la prueba prenatal más comúnmente utilizada para diagnosticar los defectos congénitos cromosómicos y genéticos. Consiste en la aspiración de 10-20 ml de líquido amniótico a través del abdomen con técnicas ecográficas. Se realiza sobre las 16 semanas de gestación y antes de las 20 semanas. Útil en el diagnostico de defectos de cierre del tubo neural, mediante el ensayo de alfa-feto-proteínas en el fluido y por el cultivo de células fetales, se puede tener un análisis cromosómico. Conlleva a un riesgo de aborto del 0,5 al 1%. - Toma De Muestras De Vellosidades Coriales (invasiva) La técnica de BVC consiste en la obtención de material coriónico (vellosidades coriales) ya sea a través del cuello uterino (con cánula, pinza y endoscopia), vía transcervical o por punción abdominal (vía transabdominal). Es una técnica invasiva que se utiliza en el diagnóstico prenatal para obtener información genética relacionada con el feto a fin de diagnosticar el sexo, trastornos metabólicos y la presencia de infecciones intrauterinas por agentes como la rubéola, citomegalovirus, toxoplasma gondii y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). - Fetoscopía (muy invasiva): Es la visualización del feto mediante una endoscopia. Esta técnica esta siendo sustituida por la exploración ecográfica detallada, aunque aun se realiza en ocasiones en el segundo trimestre del embarazo, para intentar detectar anormalidades genéticas difíciles de visualizar por otros medios y que pueden indicar la presencia de serios problemas. Conlleva a un riesgo de aborto entre un 3-5 %, por este motivo se usa de forma infrecuente y en centros especializados en diagnostico prenatal. - Toma De Sangre Fetal (invasivo): Se toma muestra de sangre fetal, por vía percutanea transabdominal y es útil en el diagnostico de mosaicos cromosómicos en muestras de amniocentesis o vellosidades corionicas. - Ecografía/Sonografía (no invasiva): Es una técnica útil en el diagnóstico prenatal, puede utilizarse no solo en obstetricia para la localización de la placenta o el diagnóstico de embarazos múltiples, sino también en el diagnostico prenatal de anormalidades estructurales que no están asociadas a defectos cromosómicos, bioquímicos o moleculares. - Radiografía (no invasivo): A partir de la décima semana de gestación se puede visualizar el esqueleto fetal por radiografías, útil para el diagnóstico de displasias esqueléticas hereditarias. - Examen De Suero Materno (no invasivo): Análisis de la sangre obtenida a partir de la décima semana de gestación, para la detección de defectos del tubo neural y síndrome de Down. Se trata de la dosificación sanguínea de alfa-fetoproteinas en la sangre materna. *La alfa–fetoproteinas es el equivalente fetal de la albúmina y es la principal proteína de la sangre fetal, producida por el hígado del feto. Si está alto hay indicios de un defecto del tubo neural y si está bajo es indicio de síndrome de Down.

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Análisis Del Pliegue Nucal (no invasivo): Entre la 10 y la 14 semana de gestación se realiza una ecografía rutinaria para determinar las condiciones del feto y uno de los parámetros que habitualmente se examinan es el engrosamiento del pliegue nucal. Si es superior a 3 milímetros puede considerase que estamos ante uno de los síntomas más habituales de síndrome de Down, presente en el 80% de los casos. Triple Screening (no invasiva): Es una prueba de rastreo que busca la presencia de componentes muy precisos en la sangre de la madre. Aporta elementos para considerar la posible presencia de síndrome de Down, aunque no certeza absoluta. Determina tres componentes de la sangre de la madre: la alfafetoproteína, la gonadotropina y el estriol.

Dermatoglifos: son configuraciones geométricas que adoptan las crestas térmicas de dedos, palmas y plantas de los animales superiores, caracterizando a los grandes primates y al hombre. El carácter de la herencia del número de crestas es poligénico.

El ambiente puede influir durante la embriogenesis a través de diferentes agentes, entre ellos se encuentran: - Físicos: Radiaciones, tumores, compresiones. - Químicos: Drogas: medicamentos, alucinógenos. Alcohol. - Biológicos: Virus. - Condiciones Ambientales Proporcionadas Por La Madre: Diabetes Mellitus e Hipertensión. Farmacogenetica y Teratogenos - Farmacogenética: es la ciencia que se ocupa de investigar las diferentes reacciones de los individuos a los fármacos, basándose en los patrones genéticos de cada uno. El metabolismo de un fármaco sigue habitualmente una secuencia de eventos comunes: - Primero es absorbido por el intestino, pasa a la circulación periférica y se distribuye así por los diversos tejidos y fluidos corporales. Solo un pequeño porcentaje de la dosis total del fármaco será responsable de producir un efecto farmacológico específico, siendo la mayoría excretados disociados, o sin alterar. - Modificación Bioquímica: El proceso de disociación real, que tiene lugar habitualmente en el hígado, varía según los diferentes fármacos: a) Algunos son completamente oxidados a dióxido de carbono, que se exhala. b) Otros se excretan en formas modificadas, ya sea, a través de los riñones por la orina, o por el hígado a la bilis y por tanto a las heces. c) Muchos fármacos siguen modificaciones bioquímicas, que incrementan su solubilidad, siendo excretadas más fácilmente. VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA: CONTINUA El metabolismo del fármaco en cuestión, se encuentra bajo el control de muchos genes, es decir, poligénico.

DISCONTINUA El metabolismo del fármaco se encuentra bajo un control monogenico.

Entre los fármacos responsables del descubrimiento de la variabilidad genética se encuentran: - Isoniacida (antituberculoso). - Succinilcolina (neurotransmisor). - Primaquina (antipaludico). - Anticoagulantes, anestésicos, fenilbutazonas y alcohol.

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Ecogenetica: Es una extensión de la farmacogenética, es el estudio de las diferencias de susceptibilidad genéticamente determinadas a la acción de agentes físicos, químicos e infecciosos presentes en el ambiente, este término fue acuñado por vez primera por Brewer en 1971. Las diferencias en la susceptibilidad pueden causarse de forma unifactorial o multifactorial. Teratogenos: Son agentes que puede causar un defecto de nacimiento, interfiriendo en el desarrollo normal del embrión o del feto. Sus efectos potenciales dependen de la dosis y del momento de la gestación en que se suministren, junto con la susceptibilidad de la madre y del hijo. Entre los teratógenos mas frecuentes se encuentran: Agentes Físicos: - Radiaciones. - Ultrasonidos y campos magnéticos. - Hipertermia. Agentes Químicos:

Agentes Biológicos:

- Terapia Hormonal. - Antiepilépticos. - Esteroides. - Alcohol - Vitamina A. - Talidomida (focomelia). - Infecciones (citomegalovirus, rubéola, toxoplasmosis, herpes simple.)

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Enfermedades Maternas (Diabetes Mellitus).

• Fármacos con probado efecto teratogeno en humanos FARMACO: EFECTO: . Alcohol Defectos Cardiacos, microcefalia, rasgos faciales caracteristicos. . Cloroquina Coriorretinitis , sordera. . Dietiletilbestrol Malformaciones uterinas, adenocarcinoma vaginal. . Litio Defectos Cardiacos (anomalía de Ebstein). . Fenitoina Defectos Cardiacos, paladar leporino, hipoplasia digital. . Retinoides Defectos oculares y auditivos, hidrocefalia. . Estreptomicina Sordera. . Tetraciclina Hipoplasia del esmalte dental. . Talidomida Focomelia, anormalidades cardiacas y auditivas. . Acido Valproico Defectos del tubo neural, rasgos faciales caracteristicos. . Warfarina Hipoplasia nasal, epifisis punteada. Clasificacion de los teratogenos: se clasifican de acuerdo al riesgo que producen para el feto en (A, B, C, D, X). - Categoría A: No han demostrado el riesgo para el feto en el primer trimestre y no existen evidencias de riesgo en otros trimestres. - Categoría B: Estudios de reproducción animal no han demostrado riesgo fetal, no hay efecto adverso más que una disminución de la fertilidad. Esto no fue confirmado en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre y no hay evidencias de riesgo en otros trimestres. - Categoría C: Dado que estudios en animales han revelado efecto adverso en el feto, (teratogénico, muerte embrionaria u otros) y no hay estudios controlados en mujeres, o estos estudios no están disponibles en mujeres y animales, estas drogas solo pueden ser administradas si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. - Categoría D: Existe evidencia positiva de riesgo fetal en el humano, pero los beneficios de su uso en la embarazada podrían ser aceptables pese a este riesgo, cuando se trata de una enfermedad en que otras drogas seguras, no pueden ser empleadas o no son efectivas. - Categoría X: Estudios en animales y humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo fetal basado en experiencia en humanos o ambos, y el riesgo del uso de estas drogas en la mujer embarazada claramente sobrepasa cualquier posible beneficio. La droga está contraindicada en aquellas mujeres que están o pueden estar embarazadas. : Hipertermia Y Embarazo: La fiebre en etapas tempranas del embarazo, de cualquier etiología, puede incrementar el riesgo de cardiopatía congénita en el recién nacido. Proyecto Genoma Humano La importancia de conocer acabadamente el genoma es que todas las enfermedades tienen un componente genético, tanto las hereditarias como las resultantes de respuestas corporales al medio ambiente. Los objetivos del Proyecto son: 1- Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA. 2- Determinar la secuencia de 3 billones de bases químicas que conforman el DNA. 3- Acumular la información en bases de datos. 4- Desarrollar de modo rápido y eficiente tecnologías de secuenciación. 5- Desarrollar herramientas para análisis de datos. 6- Dirigir las cuestiones éticas, legales y sociales que se derivan del proyecto. Dentro de los llamados beneficios anticipados del Proyecto figuran a nivel de Medicina molecular, la posibilidad de mejorar el diagnostico de enfermedades, detección temprana de predisposiciones genéticas a ciertas enfermedades, el diseño racional de drogas, terapia génica, sistemas de control para drogas y farmacogenomas. Se ha estudiado un gen que determina la producción de la proteína llamada SPARC, la que normalmente impide al organismo atacar y anular células cancerígenas. La terapia génica en estos casos actúa permitiendo que las células cancerosas sean atacadas por el organismo. El cáncer se refiere de forma amplia a todas las variantes de neoplasias malignas que pueden originarse en diferentes tejidos, en consecuencia, no es una enfermedad única sino una categoría genérica de enfermedad, lo que se refleja en el hecho de que a pesar de sus diferentes sitios de origen,

manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico tienen en común ciertas características biológicas fundamentales que las diferencian de otros tipos de enfermedad. Existen algunos aspectos que determinan la participación de los factores genéticos en la oncogénesis: 1- Enfermedades Asociadas: Los grupos sanguíneos están genéticamente determinados y, por lo tanto, la asociación entre un grupo sanguíneo especifico con una determinada enfermedad sugiere una posible contribución genética a la etiología. Se ha demostrado también que el cáncer de estomago esta asociado a la gastritis crónica y a la anemia perniciosa. El grupo sanguíneo A esta asociado a la anemia perniciosa, que a su vez lo esta con la gastritis crónica. 2- Factores Bioquímicos: Pueden determinar la susceptibilidad hacia los carcinógenos ambientales. Algunos ejemplos se muestran en la asociación entre el lento estado de acetilacion y la predisposición del cáncer de vejiga, como también el estado metabolizador de la debrisoquina (antihipertensivo) y la actividad del glutatione S transferasa, que influye en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en los fumadores. 3- Factores Virales: Existen virus de ADN humano implicados en la carcinogenesis, entre ellos se encuentran: Familia de Virus Tipo Tumor Papova Papiloma (HPV) Verrugas (plantares y genitales), Canceres genitales y de piel Herpes Epstein-Barr (EBV) Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeo, linfomas en pacientes inmunodeficientes. Hepadna Hepatitis B (HBV) Carcinoma hepatocelular. La información que codifica el comportamiento canceroso puede pasar de célula a célula a través de las moléculas de ADN, por lo que se sabe que existen varios genes inductores de cáncer, los llamados “oncogenes”, los cuales surgen de un gen celular normal y con estructura muy semejante, los “protooncogenes”, término que implica la capacidad de un gen normal para adquirir capacidad oncogénica, después de sufrir las mutaciones de la secuencia de ADN. La presencia de los oncogenes y su participación en el cáncer se produce únicamente como consecuencia a accidentes genéticos. Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan: “Genes supresores de tumores”. Enfermedades que tienen genes supresores: - Retinoblastoma - Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, gliomas) - Poliposis adenomatosa familiar (adenoma y adenocarcinoma de colon) - Tumos de Wilms (nefroblastoma) - Neurofibromatosis 1 y 2 - von piel-Lindau (cáncer renal) - Cáncer mamario - Esclerosis tuberosa (andiomiolipoma, gliomas) - Melanoma familiar (melanoma y cáncer de páncreas) La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad cancerosa de la sangre caracterizada por la proliferación descontrolada de cierto tipo de glóbulos blancos (leucocitos) llamados granulocitos o neutrófilos. Fue el primer cáncer asociado de manera casi universal con una alteración genética. La traslocación entre el material genético de 2 cromosomas, el 9 y el 22, a esto se le conoce como el cromosoma Filadelfia. Con frecuencia en las crisis blásticas (no hay glóbulos de ningún tipo) de la LMC aparece una trisomía 8, y siempre como cambio adicional al cromosoma Philadelfia. Existen numerosas enfermedades hereditarias en las que aparecen anomalías inmunológicas como una más de las numerosas características asociadas a un síndrome:

1- Síndrome de DiGeorge: Los niños se presentan con enfermedades víricas recurrentes, encontrándose que tienen una marcada anomalía en su inmunidad celular caracterizada por una severa reducción (o incluso la ausencia) de linfocitos T. Esto se debe a que su glandula timica esta ausente. También muestran algunas anomalias congenitas características entre las que se encuentran la enfermedad cardiaca congenita y la ausencia de las glandulas del paratiroides, por esta causa pueden presentar tetania en el periodo perinatal, por el bajo nivel serico de calcio. La enfermedad se produce por una delecion particular en el brazo largo del cromosoma 22. 2- Ataxia telangiectasia: Es un trastorno autosomico recesivo en el que el niño presenta en su temprana infancia dificultad en el control del movimiento y del equilibrio (ataxia cerebelar), vasos sanguíneos dilatados de la conjuntiva ocular, orejas y cara. Tienen niveles sericos muy bajos de IgA e IgG y anomalías cromosomicas características encontradas en cultivos de linfocitos de sangre periferica, lo que se conoce como inestabilidad cromosomica. 3- Síndrome de Wiskott- Aldrich: Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; afecta a niños que muestran eccema, diarreas, infecciones recurrentes, niveles bajos de plaquetas (trombocitopenia) y normalmente niveles sericos bajos de IgM. Antes de practicarse los transplantes de medula ósea, estos niños morían en la temprana adolescencia a causa de hemorragias. Herencia poligénica: se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un gen que pueden tener además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones que son la causa de que exista una gradación en los fenotipos. Por eso existen tantas posibilidades y tanta variación del color de la piel entre blancos y negros. La herencia poligénica se distingue por: · Cuantificarse midiendo más que contando. · Dos o más pares de genes contribuyen al fenotipo. · La expresión fenotípica abarca un gran rango. En humanos se observa en: · Altura y peso. · Color de ojos · Inteligencia · Color de la piel · Muchas formas de comportamiento Alteraciones que muestran una herencia multifactorial: - Malformaciones congénitas: a) Labio leporino/ hendidura palatina. b) Luxación congénita de la cadera. c) Defectos cardiacos congénitos. d) Defectos del tubo neural. e) Estenosis pilorica. - Enfermedades del adulto: a) Diabetes Mellitus. b) Epilepsia. c) Glaucoma. d) Hipertensión arterial. e) Cardiopatía isquemica. f) Esquizofrenia. La heredabilidad: es la proporción de la variación fenotípica total de una condición que se debe a la variación genética aditiva. Es un dato estadístico y se refiere a poblaciones concretas. Susceptibilidad genética: Es la predisposición de un individuo a padecer determinada enfermedad, que puede ocurrir a través de la herencia de un gen único o con una mutación de un gen, esta predisposición puede modificarse por factores ambientales. Asesoramiento Genético: es una evaluación profesional de los factores de riesgo de una persona o una pareja en relación con los antecedentes familiares y, o una gestación.

La siguiente lista enumera razones por las que se puede necesitar el asesoramiento y la evaluación genética de un médico genetista: 1- Los factores de antecedentes familiares o los antecedentes del niño: a) retardo mental. b) defectos del tubo neural (como la espina bífida). c) labio leporino y, o paladar hendido d) otros trastornos que podrían considerarse genéticos 2- Anomalías cromosómicas (como el síndrome de Down) 3- Defectos cardíacos 4- Baja estatura 5- Defectos en un único gen (como la fibrosis quística o fenilcetonuria [PKU]) 6- Deficiencia visual o auditiva 7- Dificultad en el aprendizaje 8- Trastornos psiquiátricos 9- Cánceres 10- Cualquiera de los padres con un trastorno autosómico dominante 11- Ambos padres portadores de un trastorno autosómico recesivo 12- La madre posible o confirmadamente portadora de un trastorno ligado al cromosoma X como la hemofilia 13- Cualquiera de los padres portador confirmado de alguna anomalía cromosómica balanceada 14- El examen de suero materno que indique un riesgo mayor de defectos del tubo neural, de síndrome de Down o trisomía 18. 15- Los resultados anormales de las pruebas de diagnóstico prenatal o una anormalidad en la ecografía prenatal 16- Los factores maternos como: a) la esquizofrenia b) la depresión c) las convulsiones d) el alcoholismo 17- La exposición de los padres o el feto a agentes potencialmente teratógenos, mutágenos o carcinógenos como drogas, químicos, radiación o infección 18- La edad paterna mayor a 55 años en el momento de la concepción 19- Los casos de infertilidad en donde se sospecha que cualquiera de los padres posee una anomalía cromosómica 20- Las parejas que necesitan técnicas de reproducción asistida para lograr una gestación, o individuos que donan óvulos o esperma para tal fin Otros factores: 21- Las personas que pertenecen a grupos étnicos o áreas geográficas específicas en donde la incidencia de algunos trastornos es mayor, como la enfermedad de Tay Sachs, la anemia drepanocítica o las talasemias 22- La preocupación o el miedo excesivo por parte de los padres de tener un niño con algún defecto congénito 23- Los casos de consanguinidad (los padres son familiares consanguíneos) o de incesto en donde exista una gestación 24- El asesoramiento previo al matrimonio y a la concepción basándose en los antecedentes médicos personales o familiares, en parejas con alto riesgo de trastornos genéticos o Los factores de gestación: o múltiples pérdidas de embarazo (abortos espontáneos, nacimientos de niños muertos, o muerte neonatal) o la madre de 35 años de edad o más en el momento del parto o la diabetes o el trastorno de tiroides Etapas del asesoramiento genético: IEstablecimiento del diagnóstico (obtención de la información) IIEstimación del riesgo III- Comunicación de la información, soporte o basamento IV- Discusión de opciones VContacto a largo plazo y apoyo

Factores que influyen en los resultados del asesoramiento genético: 1- Status socioeconómico. 2- Creencias religiosas. 3- Origen étnico de las poblaciones. 4- Naturaleza del riesgo. 5- Si existen o no posibilidades de un diagnostico prenatal. 6- Si han desarrollado o no tratamientos adecuados. Problemas especiales en el asesoramiento genético: 1- Consanguinidad e incesto 2- Adopción y desordenes genéticos 3- Disputa de paternidad La ingeniería genética: es una técnica que consiste en la introducción de genes en el genoma de un individuo que carece de ellos. Se realiza a través de las enzimas de restricción que son capaces de "cortar" el ADN en puntos concretos. Se denomina ADN recombinante al que se ha formado al intercalar un segmento de ADN extraño en un ADN receptor. Terapia Génica: Es la reposición o corrección de un producto génico deficiente debido a un gen anormal. Enfermedades susceptibles a terapia genica: - Deficiencia Inmune. - Hipercolesterolemia. - Hemofilia. - Enfermedad de Gaucher. - Mucopolisacaridosis. - Enfisema. - Fenilcetonuria - Distrofia Muscular - Talasemias y falcemia. - Cancer. - SIDA. - Artritis Reumatoidea. - Enfermedades Cardiovasculares. Enfermedades de Conferencias:

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Anemia Falciforme/Drepanocítica/Falcemia: autosómica recesiva (Mendeliana), ocurre por cambio de ácido glutámico por valina en la hemoglobina. Da como resultado un glóbulo rojo deformado, pobre oxigenación en la sangre y a los órganos. Síntomas comunes son: palidez, ictericia, fatiga, taquicardia y retraso en el crecimiento en los niños. Corea de Hungtinton: repetición del codón CAG en el cromosoma 4 (Anticipación – No Mendeliana). Se puede transmitir a los hijos. Síntomas comunes: movimientos espasmódicos rápidos (danza), muecas faciales, comportamiento antisocial, demencia progresiva, marcha inestable y malhumor. Síndrome X frágil/Martin & Bell: repetición del codón CGG en el cromosoma X, le da aspecto frágil al ser visto por microscopio (Anticipación – No Mendeliana), forma hereditaria más común de retraso mental. Síntomas comunes: retraso mental, hiperactividad, problemas de atención, articulaciones hiperextensibles, orejas prominentes y testículos grandes. Síndrome de Angelman (muñecos felices/happy puppets): defecto en el cromosoma 15 heredado de la madre (Impregnación Genómica – No Mendeliano). Síntomas comunes: andar rígido, risa excesiva, convulsiones epilépticas, hiperactividad, ausencia de lenguaje y retraso mental. Síndrome de Prader-Willi: defecto en el cromosoma 15 heredado del padre (Impregnación Genómica – No Mendeliano), pacientes carecen de sensación de saciedad. Síntomas comunes: hambre excesivo y constante, deficiencia del tono muscular, falta de energía y retraso en el desarrollo del aprendizaje. Síndrome de Marfan: autosómico dominante (Mendeliano) en el cromosoma 15 que codifica la proteína de fibrilina. Síntomas comunes: fallos cardiovasculares, altura prominente, extremidades delgadas y largas, dedos con apariencia de araña (aracnodactilia), escoliosis (espina dorsal torcida) y miopía. Síndrome de Klinefelter o 47XXY: solo se da en los hombres, tienen un X de más (Aneuploidía). Síntomas comunes: pene y testículos pequeños, vello corporal escaso, tejido mamario agrandado (ginecomastia) e infertilidad. Síndrome de Turner/Bonnevie-Ullrich o 45X0: solo se da en mujeres, tienen un X de menos (Aneuploidía). Única monosomía viable. Síntomas comunes: baja estatura, falta de desarrollo de los ovarios y mamas, ausencia de menstruación, pliegue simiano en la mano, cuello unido por membranas e infertilidad.

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Síndrome de Down/Trisomía 21/Translocación 14-21: existencia de un cromosoma 21 de más (Aneuploidía) o la translocación del cromosoma 21 al 14. Síntomas comunes: defectos cardíacos, deficiencias visuales o auditivas, ojos almendrados, orejas pequeñas, boca pequeña (parece tener lengua grande), tabique nasal achatado y cuello corto.

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Fenilcetonuria: Es una enfermedad hereditaria poco común en la cual el cuerpo no metaboliza adecuadamente el aminoácido fenilalanina y puede causar retardo mental severo si no se realiza un tratamiento, es una enfermedad que se hereda como un rasgo autosómico recesivo. La anomalía genéticamente determinada en la fenilcetonuria es la ausencia de la enzima denominada fenilalanina hidroxilasa, como consecuencia, se presenta una acumulación en el cuerpo de altos niveles de fenilalanina. El daño cerebral ocasiona retardo mental severo hacia el final del primer año de vida. Los niños mayores pueden desarrollar trastornos en el movimiento (atetosis), balanceo e hiperactividad. Síntomas Erupción cutánea (eccema) Microcefalia Temblores Movimientos espasmódicos de brazos y piernas (espasticidad) Postura inusual de las manos Convulsiones Hiperactividad Retardo de las habilidades mentales y sociales Retardo mental Un olor distintivo de "ratón" en la orina y el sudor Coloración pálida (es frecuente el cutis pálido, cabello rubio y ojos azules). La fenilalanina se encuentra en cantidades significativas en alimentos como la leche, los huevos y otros alimentos comunes.

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Galactosemia: Es la incapacidad del organismo para utilizar ( metabolizar ) el azúcar simple galactosa (que causa la acumulación de galactosa 1 fosfato), que alcanza altos niveles en el organismo y causa lesiones al hígado, el sistema nervioso central y otros varios sistemas corporales. Es una enfermedad hereditaria, transmitida como un rasgo autosómico recesivo.

Existen 3 formas de la enfermedad: deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa (galactosemia clásica, la forma más común y la más grave), deficiencia de galactosa cinasa y deficiencia de galactosa-6fosfato epimerasa. Las personas con galactosemia son incapaces de descomponer completamente el azúcar simple galactosa, que compone la mitad de la lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche. Síntomas: • • • • • • • • • • • • •

Ictericia (coloración amarillenta de la piel y de la esclerótica) Vómitos Alimentación deficiente (el bebé se niega a beber fórmula que contenga leche) Poco aumento de peso Irritabilidad Convulsiones Hepatomegalia (agrandamiento del hígado) Hipoglucemia (azúcar bajo en la sangre) Aminoaciduria (aminoácidos presentes en la orina) Cirrosis Ascitis (acumulación de líquido en el abdomen) Retardo mental Formación de cataratas

se realiza un tratamiento que consiste en la abstinencia estricta del consumo de todos los tipos de leche y los productos lácteos

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Síndrome de Hurler Scheie:

Deficiencia de alfa-L-iduronidasa; Mucopolisacaridosis tipo I; MPS I; Síndrome de Hurler Scheie; Síndrome de Scheie (MPS1S) Es una enfermedad hereditaria que pertenece a un grupo de enfermedades llamadas mucopolisacaridosis o MPS. El síndrome de Hurler se hereda como un rasgo autosómico recesivo. El síndrome de Hurler (MPS1) es un trastorno hereditario y progresivo que resulta de la incapacidad del organismo para fabricar una enzima denominada alfa-L-ioduronidasa lisosómica que ayuda a descomponer los mucopolisacáridos. La deficiencia enzimática que se encuentra en el síndrome de Hurler hace que los mucopolisacáridos se acumulen en el cuerpo y el resultado es un trastorno multisistémico con síntomas que van de leves a graves. Esta enfermedad causa daño en muchos órganos, incluyendo el corazón. Síntomas: Los síntomas del MPS1 intermedio generalmente se desarrollan entre 3 y 8 años de edad y es común que la persona sobreviva hasta la vida adulta. • • • • • •

Crecimiento interrumpido Retardo mental progresivo Rasgos faciales gruesos y toscos con presencia de puente nasal bajo Córneas opacas Sordera Enfermedad articular, incluyendo rigidez

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Síndrome de Hunter: Es una enfermedad hereditaria en la cual se presenta un trastorno en la descomposición de un mucopolisacárido (un químico que se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo por fuera de las células). Este químico se acumula y hace que se presente una apariencia facial característica, funcionamiento anormal de múltiples órganos y, en casos graves, la muerte.

Nombres alternativos: Mucopolisacaridosis tipo II; Deficiencia de iduronato sulfatasa El síndrome de Hunter se hereda como enfermedad ligada al cromosoma X. La anomalía metabólica que causa el síndrome de Hunter es la falta de la enzima iduronato sulfatasa, en cuya ausencia, los mucopolisacáridos se acumulan en varios tejidos del cuerpo causando daño. Los niños afectados pueden desarrollar un tipo temprano de la enfermedad (forma severa) poco después de los 2 años. Síntomas • • • • • • • • • • •

Deterioro mental Retardo mental severo Comportamiento agresivo Hiperactividad Rasgos faciales toscos Cabeza grande (macrocefalia) Rigidez de las articulaciones Aumento del cabello (hipertricosis) Sordera (progresiva) Agrandamiento de los órganos internos como el hígado y el bazo Retina anormal (parte posterior del ojo)

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Talasemias: Son el grupo mas frecuentes en los humanos de alteraciones en la síntesis de la Hb, de forma hereditarias. Son un grupo heterogéneos de desordenes y se clasifican según la cadena

o cadenas particulares de globina sintetizadas en cantidades reducidas, es decir: alfa, beta, gama y delta. Las talasemias son un grupo muy heterogéneo de anemias hereditarias caracterizadas por la disminución o ausencia total de la síntesis de una o varias cadenas de la hemoglobina. Se debe a la herencia de uno o dos alelos patológicos de uno o varios genes de los cromosomas 11 y 16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le llama alelo). Los genes de la talasemia están muy distribuidos por todo el mundo, no obstante se encuentra mayoritariamente en el litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente medio, subcontinente indio y Sudeste asiático. Probablemente sea la enfermedad genética más frecuente. La hemoglobina (Hb) del adulto normal está constituida por un grupo hemo (transporta el hierro) y 4 cadenas de globina. Dichas cadenas de globina se distribuyen así: 97% HbA1 (2 cadenas a y 2 cadenas b), 2,5% de HbA2 (2 cadenas a y 2 cadenas d) y HbF (2 cadenas a y 2 cadenas g, la predominante en el feto y en el recién nacido). Las cadenas alfa y beta son las más importantes en la vida postnatal. Según qué cadena de globina esté sintetizada en menor cantidad (aunque siempre globina de características normales) se llamará talasemia alfa (a) o talasemia beta (b). Y según la severidad del cuadro: talasemia mayor (se heredan las dos copias del gen con una alteración importante en cada copia o alelo), intermedia (se heredan dos copias con dos alteraciones moderadas o una alteración importante y una moderada) o minor (también conocida como rasgo talasémico, se debe a la herencia de un alelo alterado y otro normal). De los distintos tipos de estas anemias hemolíticas nos referiremos a las más frecuentes en la práctica médica: • ALFA- TALASEMIA: Debida a la producción deficitaria de las cadenas de alfa-globina. Alfa-talasemia Severa. No se producen cadenas de alfaglobinas. Se asocia con la muerte intrautero del feto.

Alfa- talasemia Leve. Se producen cadenas de alfa-globinas, pero en una cantidad muy reducida con respecto a las de beta-globinas. Es compatible con la vida.

- Los estudios de mapeo de la región de alfa-globina del cromosoma 16, revelan que hay genes estructurales de la alfa-globina en este cromosoma, y la enfermedad se produce por delecciones de uno o más de estos genes estructurales. Estas delecciones, se piensan que ha surgido por sobrecruzamientos no apareados en la meiosis.

• BETA- TALASEMIA: Debida a la producción deficitaria de la cadena de beta-globina - Rara vez es debida a una deleccion. - Son responsables de ellas, una gran variedad de diferentes mutaciones incluyendo: mutaciones puntuales, inserciones y delecciones de una o más bases. - Las mutaciones se clasifican en: a) - Mutaciones de la trascripción. b) - Mutaciones en las uniones de ARNm. c) - Mutaciones en las regiones modificadoras del ARN. d) - Mutaciones en la terminacion de la cadena. e) - Mutaciones sin sentido. - Los individuos afectos son generalmente heterocigóticos compuestos, es decir, tienen diferentes mutaciones en sus genes de beta-globina.

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Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal: Se incluye dentro de las talasemias y consiste en una persistencia de la producción de la hemoglobina fetal, en la infancia y en la vida adulta. Estos individuos continúan produciendo cantidades significativas de Hb fetal tras el nacimiento. No se asocia con ningún síntoma y se considero originalmente, una curiosidad científica, más que un problema medico.