Resume Toksikologi Jantung.docx

RESUME Respon Toksik Pada Jantung I.

Konsep Dasar dan Definisi 

Efek dari toksik jantung adalah menurunkan curah jantung dan hipoperfusi jaringan perifer, dihasilkan dari perubahan pada jalur biokimia, metabolisme energi, struktur dan fungsi sel, elektrofisiologi, dan kontraktilitas jantung.



Perubahan morfologis dan fisiologi ini diinduksi oleh paparan toksik/racun yang

disebut

sebagai

kardiomiopati

toksikologi.

Peristiwa

yang

menyebabkan kardiomiopati toksikologi adalah kematian sel miokard dan remodeling matriks ekstraseluler (ECM). 

Toksisitas jantung merupakan hubungan antara faktor lingkungan dan patogenesis miokard.

Untuk memahami mengenai toksikologi jantung disajikan pada Gambar. 188.

Gambar 18-8. model analisis Segitiga Respon jantung untuk obat-obatan dan xenobiotik. 

Bahan kimia dapat menyebabkan gagal jantung tanpa hipertrofi jantung. Suatu bahan kimia dapat menyebabkan aktivasi respon perlindungan dan perusakan di miokardium



Jangka panjang respon toksikologi sering mengakibatkan hipertrofi maladaptif, teutama untuk aritmia jantung ganas, menyebabkan kematian tiba-tiba atau gagal jantung.



Manifestasi dari toksisitas jantung pada manusia dan hewan yaitu penyajian parameter kritis sebagai indeks toksisitas jantung. manifestasi ini dinyatakan dalam bentuk aritmia jantung, hipertrofi, dan gagal jantung.



Perubahan yang abnormal menunjukkan perubahan fungsional miokard yang dihasilkan dari toksisitas jantung baik yang akut dan kronis.



Hipertrofi jantung merupakan faktor risiko untuk kematian jantung mendadak dan memiliki potensi tinggi untuk menjadi gagal jantung.

Aritmia Jantung 

Ritme jantung dalam kondisi fisiologis diatur oleh sel-sel jantung yang mampu mengembangkan depolarisasi spontan dan bertanggung jawab untuk menghasilkan irama jantung, yang disebut aritmia jantung.



Aritmia jantung sering dimanifestasikan dalam bentuk takikardia (denyut jantung cepat).

Hipertrofi Jantung Ada dua bentuk dasar dari hipertrofi jantung yaitu : 1. Hipertrofi konsentris, sering diamati selama tekanan yang berlebihan dan ditandai dengan protein kontraktil baru yang dirangkai secara paralel menghasilkan peningkatan relatif pada lebar miosit jantung individu (De Simone, 2003). Sebaliknya, 2. Hipertrofi eksentrik ditandai dengan protein kontraktil baru yang dirangkai secara seri menghasilkan peningkatan relatif lebih besar pada panjang miosit individu, terjadi pada manusia dan hewan dengan dilatasi kardiomiopati (Kass et al., 2004). Toksikologi kardiomiopati sering terjadi dalam bentuk hipertrofi eksentrik. Gagal Jantung 

Gagal jantung adalah ketidakmampuan jantung untuk mempertahankan curah jantung yang cukup untuk memenuhi metabolisme dan kebutuhan oksigen pada jaringan perifer.

Toksisitas Jantung Akut 

Toksisitas jantung akut disebut sebagai respon jantung terhadap satu paparan bahan kimia beracun dosis tinggi. Hal ini sering dimanifestasikan oleh aritmia jantung. Namun, apoptosis miokard juga terlibat dalam toksisitas jantung akut.



Dosis tinggi tunggal arsenik dapat menyebabkan aritmia jantung dan kematian jantung secara tiba-tiba.

Toksisitas Jantung Kronik 

Toksisitas jantung kronik adalah respon jantung terhadap paparan bahan kimia jangka panjang, yang sering disebabkan oleh hipertrofi jantung dan transisi menjadi gagal jantung.



Pasien dengan kardiomiopati idiopatik ini dapat disebabkan paparan bahan kimia dan paparan lingkungan terhadap partikulat (PM) di udara.

II. Degenerasi dan Regenerasi Miokard 

Degenerasi miokard adalah respon utama jantung untuk paparan racun, yang dapat diukur dengan morfologi dan fisiologi fenotipe degeneratif.

Respon Degeneratif Miokardium 

Kematian sel miokard dan disfungsi kontraktil dianggap sebagai respon degeneratif yang dapat mengakibatkan aritmia jantung, hipertrofi, dan gagal jantung.



kematian sel miokard disertai dengan hipertrofi miosit jantung sehingga jantung hipertrofik, total jumlah miosit jantung berkurang tetapi ukuran atau volume sel individu meningkat.

Efek racun pada Regenerasi miokard 

Kematian sel akan menyebabkan hilangnya jumlah miosit jantung secara permanen.



Sel-sel progenitor bertanggung jawab untuk perbaikan jantung karena selsel ini dapat membuat miosit dan struktur vaskular. Sel-sel ini memiliki sifat-sifat dasar sel induk, oleh karena itu disebut juga sel-sel induk jantung.

III. Kematian sel Miokard dan Jalur Persinyalan Apoptosis dan Nekrosis 

Cedera parah akan menyebabkan kematian sel dalam mode apoptosis dan nekrosis.



Hilangnya miosit jantung adalah bagian mendasar dari cedera miokard, yang memperburuk cardiomiopathi. Hal penting dari hilangnya sel miokard adalah apoptosis.



Apoptosis miokard berperan penting dalam efek toksik jantung yang disebabkan oleh Adriamycin



xenobiotik sering menyebabkan efek degeneratif melalui apoptosis serta efek penghambatan pada regenerasi.



Necrosis adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan kematian sel miokard.



Nekrosis pada kardiomiopati disebabkan oleh lingkungan beracun dan polutan.



Apoptosis dan nekrosis digambarkan sebagai dua bentuk kematian sel yang berbeda yang dapat dengan jelas dibedakan. Namun, kedua model dari kematian sel ini dapat terjadi secara bersamaan di jaringan dan sel.



Untuk membedakan apoptosis dari nekrosis, probe oligonukleotida spesifik telah dikembangkan untuk mengenali aspek kerusakan DNA yang berbeda.

Mitokondria mengendalikan Kematian sel Faktor yang mempengaruhi kontrol mitokondria dari kematian sel disajikan pada Gambar. 18-9. Faktor-faktor ini memiliki efek target yang sama yaitu modifikasi dari mitokondria permeabilitas transisi (MPT).

.

Gambar 18-9. Faktor utama yang mempengaruhi MPTP mitokondria dan kematian sel miokard



Mitokondria permeabilitas transisi terjadi di bawah paparan beracun. MPT ini memiliki aksi seperti membran pori yang memungkinkan difusi zat terlarut dalam ukuran <1500 Da.



Pembengkakan mitokondria dapat menyebabkan pecahnya membran luar, melepaskan protein antar membran ke dalam sitosol.



Di antara protein antar membran adalah sitokrom c. Pelepasan sitokrom c dari mitokondria ke dalam sitosol menyebabkan apoptosis miokard. Jalur apoptosis yang melibatkan mitokondria yaitu pelepasan sitokrom c dan caspase-3. Aktivasi disajikan pada Gambar. 18-10.



Hubungan antara fosforilasi oksidatif yang rusak dan patogenesis kardiomiopati yaitu pada tahap awal kerusakan pada fosforilasi oksidatif meningkatkan permeabilitas membran luar mitokondria, menyebabkan pelepasan sitokrom c, sehingga mengakibatkan sitokrom c-mengaktivasi caspase-9 dan dengan demikian caspase-3 menjadi aktif, yang akhirnya mengakibatkan

apoptosis.

Fosforilasi

oksidatif

yang

rusak

juga

menyebabkan penipisan tingkat ATP seluler, sehingga terjadi nekrosis.

Gambar 18-10. kontrol mitokondria dari jalur apoptosis miokard.



Biosintesis abnormal mitokondria juga terkait dengan patogenesis miokard. DNA inti mengkodekan protein mitokondria, dan dengan demikian kerusakan inti dapat menyebabkan produk bermutasi dan biosintesis abnormal mitokondria.

Kematian Reseptor dan Jalur Persinyalan 

Jalur sinyal sitokin yang memicu kematian reseptor diantaranya sitokin tumor nekrosis factor-α (TNF-α) (Kubota et al., 2001), Jalur yang mengarah ke TNF-α-induced apoptosis miokard dimediasi oleh reseptor TNF, TNFR1, dan TNFR2. TNF-α-mengikat reseptor ini menyebabkan aktivasi caspase 8, yang memotong BID, domain yang mengandung proapoptotik Bcl2 BH3. BID dipotong dan ditranslokasi dari sitosol ke mitokondria, menginduksi pelepasan sitokrom c, dan kemudian kehilangan potensial membran mitokondra, penyusutan sel, kondensasi inti, dan apoptosis.

Caspase

8

juga

langsung

mengaktifkan

caspase-3,

menyebabkan apoptosis (Gambar. 18-12). Selain TNF-α, Fas ligan juga mampu untuk menginduksi apoptosis kardiomiosit melalui jalur sinyal kematian reseptor (Hayakawa et al., 2002).

Gambar 18-12. Gambaran sederhana dari kematian reseptor- mediasi apoptosis miokard.



Kematian reseptor-mediasi apoptosis dapat dibagi menjadi jalur sinyal mitokondria-dependent dan mitokondria-independen. kematian sel yang berkaitan dengan proses pengendalian mitokondria, mengarah ke aktivasi caspase-3 dan apoptosis.



Apoptosis terlibat dalam cardiotoxicity dari obat-obatan dan bahan kimia.



Pemicu umum Apoptosis dan nekrosis diantaranya seperti membukanya MPT pori, seperti yang digambarkan pada Gambar. 18-13. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa caspase inhibitor efektif menghambat apoptosis, tapi kematian sel terjadi oleh nekrosis bukan apoptosis (Suzuki et al., 2001).

Gambar 18-13. pertukaran antara jalur kematian sel apoptosis dan nekrotik diatur oleh MPTP mitokondria. Pembukaan MPTP mitokondria menyebabkan sitokrom c-dimediasi teraktivasi dari jalur apoptosis, yaitu ATP dependent. Namun, pembentukan MPTP juga menyebabkan elektron transportasi runtuh dan mengurangi produksi ATP, yang akhirnya mengarah ke nekrosis. Penghambatan caspase-3 juga berpotensi beralih menjadi kematian sel dari apoptosis ke nekrotik jika paparan obat atau xenobiotik terjadi terus-menerus.