Resume & Crit App.docx

Judul Jurnal : Migraine Headache and Ischemic Stroke Risk: An Updated MetaAnalysis Nama Jurnal : Am J Med. 2010 July; 123(7): 612 - 624 Penulis

: June T. Spector, MD, MPH, Susan R. Kahn, MD, MSc, Miranda R. Jones, BA, Monisha Jayakumar, BDS, MPH, Deepan Dalal, MBBS, MPH, dan Saman Nazarian, MD

RESUME JURNAL

1. Latar Belakang Stroke merupakan penyebab tertinggi kedua kecacatan di negara maju dan penyebab tersering kedua kematian secara global, setelah penyakit jantung koroner. Tinjauan terbaru terhadap studi berbasis populasi mengenai insidensi dan mortalitas stroke menunjukkan bahwa beban stroke kemungkinan meningkat, terutama karena usia populasi dan faktor-faktor gaya hidup. Nyeri kepala migren juga berhubungan dengan morbiditas yang signifikan. Migren terjadi pada 17% wanita dan 6% pria per tahun dan dapat melumpuhkan. Migren telah diusulkan sebagai faktor resiko stroke iskemik selain faktor resiko tradisional seperti aterosklerosis dan fibrilasi atrium. Beberapa tinjauan sistematis sebelumnya telah melaporkan peningkatan resiko stroke pada populasi penderita migren tertentu. Stroke iskemik terhitung > 80% dari seluruh stroke, dan migren merupakan faktor resiko dimodifikasi yang potensial. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik mengenai migren dan stroke iskemik penting. Artikel ini menyediakan tinjauan sistematis dan meta-analisis yang diperbarui, memanfaatkan pedoman Cochrane Collaboration terbaru untuk tinjauan sistematis, untuk menentukan kekuatan hubungan migren dan stroke iskemik.

1

2. Metode a) Strategi pencarian Dilakukan pencarian literatur sistematik MEDLINE (menggunakan PubMed) dan EMBASE untuk laporan terpublikasi yang relevan dari awal indeksasi database hingga Februari 2009. Tim studi juga mencari the National Library of Medicine’s Health Services Research Projects in Progress, register percobaan klinis National Institute of Health, World Health Organization’s International Clinical Trials Registry Platform, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Open System for Information on Grey Literature in Europe, dan the New York Academy of Medicine Grey Literature hingga Februari 2009 untuk laporan yang tak terpublikasi. PubMed dicari menggunakan kombinasi istilah MeSH dan kata teks berikut: [“migraine disorders” atau “migraine” pada seluruh tempat pencarian] dan [“cerebrovascular disorders” dimana istilah “stroke” sepenuhnya melekat]. Pencarian EMBASE dilakukan menggunakan kombinasi istilah dan sinonim berikut: [“migraine”atau “migraine*”] dan [“stroke” atau “brain infarction” atau “brain ischemia” atau “cerebrovascular accident”]. Pencarian PubMed dan EMBASE dibatasi pada studi berbahasa Inggris dengan subyek manusia, dan pencarian EMBASE dibatasi pada studi yang memiliki abstrak. Database studi yang tak terpublikasi dicari menggunakan kata kunci sederhana “migraine” dan “stroke”. Setelah pengambilan artikel dari pencarian, artikel relevan potensial lainnya diperiksa pada daftar referensi artikel. b) Pemilihan studi Peninjau secara independen mengevaluasi artikel untuk kriteria pemilihan menggunakan judul artikel, abstrak, dan teks penuh

(full text). Kriteria

pemilihan meliputi: Kriteria inklusi: 

Studi dengan desain kasus-kontrol atau studi kohort

2



Studi dengan estimasi kuantitatif disesuaikan yang dapat diekstraksi, mengenai resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan non-migren

Kriteria eksklusi: 

Studi mengenai sindrom menyerupai stroke sementara (Transient StrokeLike Syndrome), stroke iskemik dan migren yang terjadi bersamaan (infark migren), atau silent infarct, dimana hubungan temporal antara migren dan stroke sulit ditentukan



Studi dimana outcome stroke digambarkan sebagai campuran (misal, stroke hemoragik dan iskemik)



Studi sindrom genetik langka yang ditandai dengan migren dan stroke atau pada pasien hamil



Studi yang tidak berbahasa Inggris



Artikel yang tidak memiliki teks lengkap (misal, menemui abstrak tanpa artikel lengkap)

c) Ekstraksi data Para peninjau secara independen membuat abstrak data dan informasi mengenai kualitas studi dari artikel yang memenuhi syarat menggunakan tabel abstraksi standar. Kualitas studi dinilai menurut pedoman terpublikasi untuk menilai bias pada studi observasional. Definisi valid migren dan stroke menggunakan klasifikasi the International Headache Society’s Headache dan klasifikasi Neurological Disorders and Stroke (NINDS) atau klasifikasi the Acute Ischemic Cerebrovascular Syndrome (AICS), masing-masing, atau variasi definisi-definisi tersebut. Meskipun jarang, perselisihan selama proses abstraksi diselesaikan dengan diskusi konsensus antara seluruh penulis studi. d) Sintesis data Sesuai dengan pedoman Cochrane Collaboration untuk tinjauan sistematis, klinis, metodologis, dan heterogenitas statistik, studi yang diinklusi dinilai.

3

Heterogenitas klinis diperiksa dengan menentukan apakah studi berfokus pada populasi, paparan, dan outcome yang serupa, dan heterogenitas metodologi ditujukan untuk membandingkan metodologi dan kualitas seluruh studi. Heterogenitas statistik dinilai menggunakan statistik I2 untuk menghitung jumlah variabilitas estimasi efek yang menyebabkan heterogenitas antara studi versus kesalahan sampling dalam studi. Nilai I2 >50% dianggap menunjukkan heterogenitas yang cukup besar. Untuk setiap tipe efek estimasi, studi tanpa heterogenitas statistik yang bermakna digabungkan menggunakan model efek random. Model efek random dipilih karena kemungkinan yang tinggi dari varian antar studi pada studi observasional. Keseluruhan gabungan estimasi efek seluruh tipe estimasi efek yang berbeda juga dikomputerisasi untuk perbandingan. Analisis subgrup a priori tipe migren (dengan aura versus tanpa aura) dan jenis kelamin, faktorfaktor yang dilaporkan berhubungan dengan resiko stroke iskemik, dilakukan. Analisis subgrup tersebut juga digunakan untuk menyelidiki heterogenitas, jika ada. Tim

studi

dibandingkan

memilih untuk besar

efek

menggabungkan kasar,

mengingat

besar

efek

ancaman

disesuaikan confounding

(pengganggu) yang signifikan terhadap validitas hasil studi observasional yang tak disesuaikan. Namun, mengakui bahwa studi observasional yang berbeda dapat mengatasi confounding dan sumber bias berbeda lainnya, analisis sensitivitas dilakukan untuk menghitung efek pada hasil rangkuman termasuk studi dengan resiko bias rendah. Resiko studi bias rendah ialah yang dengan kualitas metodologis buruk kurang dari 3 area dalam tabel abstraksi kualitas studi standar. Bias yang keberadaannya dianggap oleh konsensus tidak pasti pada studi tertentu, tidak diinklusi dalam penilaian resiko studi bias rendah. Tim studi juga memeriksa sejauh mana yang termasuk studi tunggal, satu persatu, yang mempengaruhi hasil rangkuman. Akhirnya, kemungkinan

4

bias publikasi dinilai dengan memeriksa plot funnel. Seluruh analisis statistik dilakukan menggunakan Stata versi 9.2 (StataCorp, College Station, Texas).

3. Hasil a) Pencarian literatur Strategi pencarian memperoleh 2,287 kutipan: 1,275 dari PubMed, 1,009 dari EMBASE, dan 3 dari grey literature (literatur akademis yang tidak dipublikasi secara resmi) (Gambar 1). Pencarian manual referensi bibliografik mengidentifikasi 2 artikel tambahan, menyisakan 1,799 artikel unik untuk pencarian judul atau abstrak. Dari 35 artikel yang dievaluasi dengan tinjauan teks lengkap, 21 studi memenuhi syarat untuk inklusi akhir pada metaanalisis. b) Karakteristik studi Karakteristik 21 studi terpilih ditunjukkan pada Tabel 1A dan 1B. Terdapat 13 kasus-kontrol (Tabel 1A) dan 8 studi kohort (Tabel 1B). Studi digambarkan dari negara maju dan dipublikasikan antara 1975 dan 2007. Besar sampel studi kasus-kontrol berkisar sekitar 250 – 4,500, dan besar sampel studi kohort berkisar sekitar 12,000 – 260,000 untuk total 622,381 peserta pada meta-analisis. Dua studi hanya menginklusi pria, satu studi menginklusi pria dan wanita tetapi hanya melaporkan besar hubungan untuk pria, dan 9 studi hanya menginklusi wanita. Sebagian besar studi terdiri dari usia paruh baya, dengan rata-rata usia peserta berkisar 30 – 50 tahun. Kualitas studi dirangkum pada Gambar 2A dan 2B. Kualitas studi pada umumnya baik pada studi kasus-kontrol (Gambar 2A) dan moderat pada studi kohort (Gambar 2B). Seluruh studi berfokus pada confounding usia pada estimasi efek, dan seluruh studi kecuali studi Mosek dkk yang berfokus pada jenis kelamin. Beberapa studi berfokus pada confounding hipertensi (19 studi), merokok (16 studi), penggunaan kontraseptif oral (10 studi), kolesterol

5

(9 studi), penyakit jantung (8 studi), riwayat keluarga migren atau stroke (3 studi), dan terapi hormonal pasca-menopause (2 studi) (Tabel 2).

Gambar 1. Proses Pemilihan Inklusi Studi pada Meta-Analisis

6

Tabel 1A

7

8

Tabel 1B

9

10

Gambar 2A. Rangkuman Kualitas Metodologis 14 Studi Kasus-Kontrol

11

Gambar 2B. Rangkuman Kualitas Metodologis 8 Studi Kohort

12

Tabel 2

13

Studi kasus-kontrol Mosek dkk tidak diinklusi dalam meta-analisis karena memiliki heterogenitas klinis dan metodologis yang signifikan. Studi Mosek dkk berfokus pada populasi yang lebih tua dibandingkan studi lainnya dan, meskipun usianya sesuai, gagal disesuaikan dengan confounding potensial yang penting, berupa jenis kelamin dan komorbiditas terkait stroke yang diketahui prevalen pada kelompok usia yang lebih tua. c) Resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan nonmigren Untuk hubungan antara migren dan stroke iskemik, gabungan OR disesuaikan (adjusted OR) (12 studi) sebesar 2.30 (95% CI, 1.91 – 2.76), dengan bukti heterogenitas statistik rendah hingga moderat/sedang (I2 = 32.6%; p untuk tes heterogenitas χ2 = 0.13) (Gambar 3A). Untuk 3 studi yang menyajikan RR, gabungan RR disesuaikan (adjusted RR) ialah 2.41 (95% CI, 1.81 – 3.20), dengan bukti heterogenitas statistik rendah (I2 = 0.0%; p = 0.54). Gabungan HR disesuaikan (adjusted HR) (3 studi) ialah 1.52 (95% CI, 0.99 – 2.35), dengan heterogenitas statistik tinggi (I2 = 78.2%; p = 0.01). Derajat heterogenitas tinggi pada studi melaporkan HR kemungkinan didorong oleh perbedaan populasi studi (100% pria versus 100% wanita pada studi Kurth dkk versus 74% wanita pada studi Hall dkk. Keseluruhan gabungan estimasi efek disesuaikan (adjusted) ialah 2.04 (95% CI, 1.72 – 2.43). d) Analisis Subgrup Terdapat hubungan yang lebih kuat antara stroke iskemik dan migren dengan aura (gabungan adjusted OR untuk 7 studi 2.51; 95% CI, 1.52 – 4.14) (Gambar 3B) dibandingkan dengan hubungan stroke iskemik dan migren tanpa aura (gabungan adjusted OR untuk 6 studi 1.29; 95% CI, 0.81 – 2.06) (Gambar 3C). Namun, CI untuk gabungan adjusted OR stroke iskemik pada migren dengan aura dan migren tanpa aura tumpang tindih, menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik antara subgrup

14

tersebut. Gabungan adjusted OR untuk stroke iskemik pada studi penderita migren versus non-migren yang hanya wanita saja (7 studi) ialah 2.89 (95% CI, 2.42 – 3.45) dengan bukti heterogenitas statistik rendah (I2 0.0%, p = 0.70) (Gambar 3D).

Gambar 3A. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Versus Non-Migren

15

Gambar 3B. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Dengan Aura Versus Non-Migren e) Analisis sensitivitas Pada analisis sensitivitas kualitas studi, 3 studi yang tidak berada pada resiko bias yang rendah (resiko bias yang rendah ialah kurang dari 3 negatif pada tabel abstraksi kualitas studi standar, Gambar 2) disingkirkan dari analisis. Efek pada gabungan adjusted RR, OR dan HR minimal (Gambar 3E). Pada analisis pengaruh, terdapat perubahan minimal pada besar efek rangkuman kuantitatif atau 95% CI, dan tidak terdapat perubahan pada arah efek, saat satu studi manapun dieksklusi (Gambar 4). f) Bias publikasi Pengamatan plot funnel tidak menunjukkan bias publikasi yang signifikan untuk studi yang menyediakan OR (Gambar 5). Tidak terdapat cukup studi

16

untuk menghasilkan plot funnel yang dapat diinterpretasikan untuk studi yang menyediakan RR, HR, atau IRR.

Gambar 3C. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Tanpa Aura Versus Non-Migren

4. Pembahasan Pada meta-analisis 21 studi observasional mengenai hubungan nyeri kepala migren dan stroke iskemik ini, migren secara independen berhubungan dengan peningkatan 2 kali lipat resiko stroke iskemik. Terdapat beberapa mekanisme potensial untuk peningkatan resiko stroke iskemik pada penderita migren. Migren dapat meningkatkan resiko stroke iskemik melalui vasospasme yang diinduksi oleh hipoperfusi cerebrovaskuler, aktivasi trombosit, peningkatan agregasi trombosit, serta peningkatan konsentrasi dan aktivasi faktor pro-koagulan vaskuler seperti endothelin 1, faktor von Willebrand,

17

faktor protrombin, homocystein (varian genetik MTHFR C677T), dan antibodi antifosfolipid. Peningkatan prevalensi foramen ovale paten (PFO) pada pasien dengan migren juga dapat menjadi predisposisi stroke embolik melalui perjalanan bekuan darah dari sirkulasi sisi kanan ke sisi kiri hingga PFO.

Gambar 3D. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Studi dengan Peserta Wanita Saja dengan Migren Versus Non-Migren a) Perbandingan dengan meta-analisis sebelumnya Hasil studi ini memperluas hasil tinjauan sistematis dan meta-analisis Etminan dkk sebelumnya yang lebih kecil, yang melaporkan besar resiko stroke iskemik yang sama pada peserta dengan migren dengan aura dan pada wanita. Perbedaan penting antara studi ini dan Etminan dkk ialah inklusi temporal studi dari 1996 – 2004 (versus hingga 2009 pada studi sekarang). Juga, Etminan dkk mengasumsikan OR serupa dengan RR. Asumsi ini dapat dipertahankan mengingat prevalensi stroke yang rendah pada penderita

18

migren dan didukung oleh besar gabungan OR dan RR yang sama pada metaanalisis kami. Oleh karena itu, studi ini tidak menggabungkan keseluruhan estimasi efek karena potensial untuk heterogenitas metodologis yang signifikan,

khususnya

perbedaan

bias,

menurut

tipe

desain

studi

observasional.

Gambar 3E. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Studi Bias Rendah pada Peserta dengan Migren Versus Non-Migren b) Resiko Stroke pada Penderita Migren Dengan Atau Tanpa Aura Tim studi menemukan resiko stroke iskemik yang lebih tinggi pada migren dengan aura dibandingkan migren tanpa aura, meskipun perbedaan ini kemungkinan tidak signifikan. Migren dengan aura ditandai dengan penjalaran depresi kortikal, oligemia, dan perubahan perfusi vaskuler. Perubahan perfusi vaskuler dapat dihubungkan dengan vasospasme, yang dapat menyebabkan hipoperfusi cerebral dan stroke iskemik. Dibandingkan dengan studi ini, studi Etminan dkk juga melaporkan penurunan yang

19

signifikan secara statistik dari resiko stroke untuk migren tanpa aura (gabungan RR 1.83; 95% CI 1.06, 3.15). Perbedaan ini kemungkinan merupakan hasil inklusi diferensial pada meta-analisis studi besar Stang dkk, yang melaporkan hubungan negatif dengan stroke iskemik pada migren tanpa aura.

Gambar 4. Pengaruh Studi yang Disingkirkan Satu Persatu Terhadap Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik c) Resiko stroke pada penderita migren wanita Hubungan antara migren dan stroke paling kuat pada studi wanita. Namun, tidak terdapat perbandingan langsung estimasi efek antara pria dan wanita yang dapat dibuat karena tidak terdapat studi pria dan wanita yang menyajikan data jenis kelamin secara terpisah. Temuan ini dapat mewakili peningkatan resiko yang sesungguhnya, atau hal ini dapat menjadi konsekuensi confounding residual atau tak teridentifikasi. Confounder potensial yang penting ialah yang menyajikan status hormon pada wanita,

20

termasuk kehamilan dan penggunaan kontraseptif oral serta hormon pasca menopause, dan faktor-faktor seperti merokok yang dapat berinteraksi dengan faktor-faktor resiko tersebut terhadap peningkatan resiko stroke iskemik. Peningkatan kadar estrogen dapat meningkatkan resiko stroke iskemik melalui dampaknya terhadap fungsi endotel, faktor-faktor koagulasi, dan inflamasi. Tidak seluruh studi disesuaikan untuk penggunaan kontraseptif oral atau hormon pasca-menopause, yang kemungkinan mengganggu hubungan antara migren pada wanita dan stroke iskemik, karena terapi yang mengandung estrogen telah digunakan untuk mengobati tipe migren tertentu. Akhirnya, migren lebih umum pada wanita, dan pengobatan vasoaktif yang digunakan untuk mengobati migren, seperti triptan, dapat menjadi predisposisi stroke iskemik. d) Keterbatasan 

Tinjauan bergantung pada bias bahasa, karena hanya menginklusi artikel berbahasa Inggris.



Meta-analisis ini dibatasi oleh keterbatasan pada studi yang diinklusinya. Data tertentu dari studi individual, sebagai contoh, data subgrup atau informasi mengenai confounder potensial seperti prevalensi PFO atau penggunaan pengobatan vasoaktif, sering tidak tersedia atau tidak dilaporkan.



Meta-analisis ini tidak dapat digeneralisasikan terhadap seluruh populasi. Studi yang diinklusi berasal dari Amerika Serikat, Inggris, dan Eropa dan terdiri dari sebagian besar kulit putih.

5. Kesimpulan Migren berhubungan dengan peningkatan resiko stroke iskemik. Temuan tersebut menggarisbawahi pentingnya mengidentifikasi penderita migren resiko tinggi dengan faktor-faktor resiko stroke dimodifikasi lainnya. Studi selanjutnya

21

mengenai efek pengobatan migren dan pengurangan faktor resiko dimodifikasi terkait resiko stroke pada penderita migren dijamin.

ANALISIS JURNAL Validity 1. Apakah tinjauan memiliki

fokus

Ya

Tercantum pada Abstract-Background hal. 1 bahwa

[√]

fokus tinjauan ini ialah untuk merangkum secara

pertanyaan yang Tidak kuantitatif kekuatan hubungan antara migren dan jelas?

[

]

resiko stroke iskemik.

2. Apakah

penulis

Ya

Tercantum pada Methods-Search Strategy hal. 2

mencari

jenis

[√]

bahwa penulis secara sistematik mencari database

jurnal

yang Tidak elektronik, seperti MEDLINE dan EMBASE, hingga

relevan?

[

]

Februari 2009 untuk studi subyek manusia dalam bahasa Inggris. Pemilihan studi menggunakan kriteria pemilihan a priori, ekstraksi data, dan penilaian kualitas studi dilakukan secara independen oleh para peninjau menggunakan formulir standar.

3. Apakah yang penting relevan?

studi

Ya

Telah dicantumkan pada Methods-Study Selection

diinklusi

[√]

hal. 3 bahwa kriteria inklusi studi ialah: 1) Studi

dan Tidak dengan desain kasus-kontrol atau studi kohort; 2) [

]

Studi dengan estimasi kuantitatif disesuaikan yang dapat diekstraksi, mengenai resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan non-

22

migren

4. Apakah

penulis

Ya

Tercantum pada Methods-Data Extraction hal. 3

menilai kualitas

[√]

bahwa kualitas studi dinilai menurut pedoman

studi

yang Tidak terpublikasi

diinklusi dengan

[

]

cukup?

untuk

menilai

bias

pada

studi

observasional. Meskipun jarang, perselisihan selama proses

abstraksi

diselesaikan

dengan

diskusi

konsensus antara seluruh penulis studi.

5. Jika hasil seluruh studi dikombinasikan, apakah

masih

masuk akal?

Ya

Tercantum pada Methods-Risk of Ischemic Stroke in

[√]

Migraineurs Compared With Non-Migraineurs hal.

Tidak 4-5 [

]

bahwa

dikombinasikan,

setelah

seluruh

adjusted

OR

hasil

studi

menunjukkan

heterogenitas statistik rendah hingga sedang, adjusted RR menunjukkan heterogenitas statistik yang rendah, sedangkan adjusted HR menunjukkan heterogenitas statistik

yang tinggi.

Heterogenitas

tinggi

ini

kemungkinan disebabkan oleh perbedaan populasi studi (100% pria versus 100% wanita pada studi Kurth, dkk versus 74% wanita pada studi Hall, dkk). Jadi kombinasi hasil ke-21 studi tersebut masuk akal.

Importance

23

6. Apakah tinjauan ini?

hasil Tercantum pada Results hal. 4-5 bahwa sebanyak 21 (60%) dari 35 studi memenuhi kriteria pemilihan, untuk total 622,381 peserta (13 kasus-kontrol, 8 studi kohort) diinklusi dalam meta-analisis. Gabungan adjusted OR untuk hubungan stroke iskemik dan migren menggunakan model efek random sebesar 2.30 (95% CI, 1.91 – 2.76). Gabungan adjusted RR dan gabungan adjusted HR, masing-masing, sebesar 2.41 (95% CI, 1.81 – 3.20) dan 1.52 (95% CI, 0.99 – 2.35). Keseluruhan gabungan estimasi efek yang disesuaikan ialah 2.04 (95% CI, 1.72 – 2.43).

7. Seberapa

95% CI dari gabungan adjusted OR untuk hubungan stroke

bermakna

iskemik dan migren adalah 1.91 – 2.76 : interval kepercayaan

hasilnya?

sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan. 95% CI dari gabungan adjusted RR untuk hubungan stroke iskemik dan migren adalah 1.81 – 3.20 : interval kepercayaan sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan. 95% CI dari gabungan adjusted HR untuk hubungan stroke iskemik dari migren adalah 0.99 – 2.35 : interval kepercayaan sempit, mencakup angka 1, hasilnya tidak signifikan. 95% CI untuk keseluruhan gabungan estimasi efek yang disesuaikan adalah 1.72 – 2.43 : interval kepercayaan sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan.

Applicability

24

8. Dapatkah

hasil

diterapkan pada populasi lokal?

Ya

Tercantum pada Discussion-Limitations hal. 7 bahwa

[

salah satu keterbatasan studi ini adalah meta-analisis

]

Tidak ini tidak dapat digeneralisasikan terhadap seluruh [√]

populasi. Studi yang diinklusi berasal dari Amerika Serikat, Inggris, dan Eropa dan terdiri dari sebagian besar kulit putih.

9. Apakah seluruh

Ya

Pemilihan studi mempertimbangkan outcome klinis

outcome penting

[√]

yang

dipertimbangkan ?

resiko biayanya ?

outcome-outcome

yang

]

Ya

seimbang antara

tetapi

Tidak dipertimbangkan tidak dicantumkan dalam artikel ini. [

10. Apakah

penting

[

Tidak dicantumkan

]

dan Tidak [

]

25