Respon Imun.docx

Kontrol Genetik Terhadap Respon Imun 1. Komponen sistem imun vertebrata 2. Tiga hipotesis keragaman antibodi 3. Mekanisme kerja antibody dalam merespon antigen A. Komponen sistem imun vertebrata  Antigen merupakan molekul yang bisa berikatan dengan reseptor antigen secara spesifik seperti reseptor sel B atau antibodi dan bisa menginduksi respon imun spesifik.  Antibodi adalah protein yang diproduksi oleh limfosit B dan yang bisa berikatan dengan antigen tertentu (Krebs, et al., 2018).  Komponen sistem imun: sel B, sel T dan makrofag.  Sel

B

menghasilkan

antibody,

sedangkan sel T menghasilkan reseptor sel T. Antibodi maupun reseptor akan berinteraksi dengan antigen tertentu yang spesifik.  Antibody yang dihasilkan oleh sel B ada 2 macam  yang bisa tetap menempel pada membran dan yang bisa lepas ke system sirkulasi.  Gambar 1, terdapat respon imun saat terdapat antigen yaitu: (1) sel limfosit B mensintesis dan mensekresi antibodi  membentuk kompleks dengan antigen di sirkulasi darah  kompleks tersebut dihancurkan oleh makrofag. (2) sel limfosit T mensintesis reseptor antigen yang terletak di permukaan sel T  sel T akan mengenali sel yang terinfeksi  menghancurkannya.  Karena sel B terlibat di system sirkulasi, maka sel B dikatakan terlibat dalam system imun humoral, sedangkan sel T terlibat dalam system imun seluler.

B. Keberagaman Antibodi 1. Hipotesis: Dasar Genetik Keberagaman Antibodi a) Germ line Hipotesis ini menyatakan bahwa setiap antibody memiliki gen germ line sendiri-sendiri b) Mutasi Somatik Hipotesis ini menyatakan bahwa keberagaman antibody disebabkan oleh laju mutasi yang tinggi pada gen yang mengkode antibody c) Minigene Hipotesis ini mnyetakan bahwa keberagaman antibody lebih disebabkan oleh pengocokan beberapa segmen DNA sehingga menghasilkan berbagai kombinasi baru 2. Struktur Antibodi  Struktur antibody tersusun atas 2 rantai ringan dan 2 rantai berat yang semuanya disatukan oleh ikatan disulfide (gambar 2).

Gambar 2. Struktur Antibodi (Sumber: Snustad dan Michael, 2012)

 Gambar 2  setiap rantai memiliki dua daerah yaitu daerah variable dan daerah konstan. Daerah variable, setiap antibody urutan asam aminonya berbeda. Sedangkan pada daerah konstan, setiap antibody urutan asam aminonya sama.

C. Keberagaman Antibodi: Penataan Ulang Genom Selama Diferensiasi Limfosit B 1. Rantai Ringan Kappa  Struktur rantai ringan kappa tersusun atas tiga segmen gen yaitu Vk (Variabel kappa), Jk (Joining kappa) dan Ck (Constant kappa). Segmen Vk dan Jk menyusun daerah variable. Sedangkan Ck menyusun daerah konstan.  Terdapat daerah Lk (Leader kappa) yang terletak sebelum segmen Vk. Lk berfungsi untuk mengarahkan rantai melewati membran sel  maka Lk ini akan lepas.  Saat embrio, jumlah gen Vk sekitar 300, setiap Vk membawa 1Lk, kemudian terdapat 5 segmen Jk dan 1Ck.

 Setelah terdeferensiasi, sel B hanya memiliki 1Lk, 1Vk, 1Jk dan 1Ck. Sehingga setiap sel B bebas mengambil segmen yang ke-berapa yang akan diambil, akibatnya sel B menghasilkan rantai ringan kappa yang berbeda-beda. 2. Rantai Ringan Lamda (λ)  Struktur rantai ringan lamda  setiap Vλ membawa 1Lλ dan setiap Jλ membawa 1Cλ.  Pada tikus terdapat 4 segmen gen J, dan pada manusia terdapat 6 segmen gen J.  Prinsip penataan ulang genom selama diferensiasi pada rantai ringan lamda sama seperti rantai ringan kappa yaitu setiap sel B bebas mengambil segmen yang ke-berapa yang akan diambil  sel B menghasilkan rantai ringan lamda yang berbeda-beda. 3. Rantai Berat  Struktur rantai berat  hampir sama dengan struktur rantai ringan, namun terdapat segmen gen D yang berada diantara V dan J. Jumlah segmen gen D yaitu 10-50. Segemn gen C pada rantai berat bermacam-macam.  Semakin beragamnya segmen  keberagaman pada rantai berat juga semakin meningkat. Pada rantai berat, segmen gen C dipertahankan semua. 4. Pergantian Kelas  Terdapat lima kelas antibody  IgM, IgD, IgG, IgE dan IgA.  Pada mulanya setiap sel B menghasilkan IgM. Namun, saat antibody berinteraksi dengan antigen, bisa saja kelas antibodi yang dihasilkan berubah.  Misal urutannya adalah sebagai berikut  LH-VH-DH-JH-Cμ-CΔ-Cγ-Cε-Cα  Ketika antigen masuk, bisa saja sebagian segmen gen C dibuang. Jika hanya Cμ yang dibuang, maka CΔ akan mendekati JH sehingga antibody yang terbentuk adalah IgD. Jika Cμ-CΔ dibuang, maka Cγ mendekati JH sehingga antibody yang terbentuk adalah IgG. Jika Cε yang mendekati JH maka antibody yang terbentuk adalah IgE. Jika Cα yang mendekati JH maka antibody yang terbentuk adalah IgA.

D. Keberagaman Antibodi: Jalur Alternatif dari Transkrip Splicing  Jika seluruh ekson dipertahankan maka terbentuk IgM.  Jika segmen μ dibuang maka akan terbentuk IgD.  Lepas menempelnya antibody adalah akibat dari alternative splicing.  Jika splicing mempertahankan seluruh ekson, namun ujung ekson ke-4 ikut terbuang maka akan dihasilkan antibody yang menempel di membrane.  Namun, jika ekson ke-5 dan ke-6 ikut terbuang dan ujung ekson ke-4 tetap dipertahankan maka akan menghasilkan antibody yang bisa lepas menuju system sirkulasi.

E. Sekuens Sinyal yang Mengatur Penataan Ulang Genom  Sekuens sinyal terdiri atas heptamer dan nonamer yang dipisahkan oleh spacer yang tersusun atas 12 dan 22 nukleotida (gambar 3)  Penataan

ulang

genom

mendukung

hipotesis minigene.

F. Keberagaman Antibodi: Variasi Titik Penyambungan Dan Mutasi Somatik  Keberagaman antibody yang semakin meningkat



penyambungan

akibat

dari

titik

segmen

gen

yang

memiliki beberapa alternative.  Gen yang mengkode antibody, laju mutasinya lebih tinggi daripada gen lainnya.  Fenomena ini dikenal dengan somatic hypermutation, sehingga hipotesis ke-2 (mutasi somatik) juga diterima.

G. Regulasi Transkripsi: Enhancer Spesifik Jaringan  Enhancer  segmen DNA yang mampu meningkatkan laju transkripsi.  Saat germ line, segmen gen masih lengkap, sehingga jarak enhancer dengan promotor terlalu jauh.  Setelah terdeferensiasi, jarak enhancer dengan promotor lebih dekat, sehingga enhancer bisa menjalankan fungsinya.

H. Seleksi Klonal  Satu sel B menghasilkan satu macam antibody.  Saat antigen masuk dan berinteraksi dengan antibody yang menempel di membrane  akan menstimulus sel B untuk berproliferasi  jumlah antibody langsung meningkat.

I. Eksklusi Alel  Makhluk hidup eukariot mempunyai sepasang alel.

 Para peneliti mengasumsikan  satu alel dimatikan, dan satu alel aktif  menghasilkan satu jenis antibody.

J.

Keberagaman Sel T

 Sel T menghasilkan reseptor yang tersusun atas 2 rantai yang sama panjang yaitu rantai α dan rantai β.  Pada sel T juga terdapat daerah variable dan konstan.  Sel T juga melakukan penataan ulang genom  sel T menghasilkan reseptor yang berbeda-beda pula.

K. Major Histocompatibility Complex (MHC)  MHC pada manusia ada tiga kelas, yaitu MHC kelas 1, MHC kelas 2 dan MHC kelas 3.  MHC dikode oleh lokus yang bernama HLA.  MHC kelas 1 mengkode protein membran yang dimiliki oleh seluruh sel tubuh, yang berfungsi sebagai tanda pengenal. Pada sel T terdapat 2 reseptor, 1 reseptor untuk mengenali antigen dan 1 reseptor lain mengenali MHC kelas 1. Ketika MHC kelas 1 yang dipegang oleh reseptor sel T bentuknya tidak sesuai, maka sel tersebut akan dilisiskan karena dianggap sebagai benda asing, misalnya saat setelah transplantasi organ.  MHC kelas 2 mengkode protein membrane yang hanya dimiliki oleh makrofag dan sel B. fungsinya adalah sebagai komponen saat keduanya berinteraksi dengan sel T helper.  MHC kelas 3 menghasilkan protein komplemen.

SOAL Mengapa sel B hanya dihasilkan saat sudah dewasa? Sel B hanya dihasilkan pada saat sudah dewasa karena saat germ line segmen gen masih lengkap. Sehingga jarak enhancer dengan promotor terlalu jauh. Namun pada saat deferensiasi, enhancer dengan promotor menjadi lebih dekat. Sehingga enhancer dapat menjalankan fungsinya.