Resistencia Al Tratamiento Farmacologico En Psiquiatria Particularidades En La Edad Avanzada.pdf

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN PSIQUIATRÍA. Particularidades en la edad avanzada.

Enric Álvarez Servicio de Psiquiatría. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. UAB. CiberSam. Ibsantpau. Barcelona

Esquizofrenia. Resistencia: monoterapia y tratamiento de combinación en la Esquizofrenia.

Estudio CATIE en esquizofrenia: diseño Fase 1*

Fase 2

Tratamiento aleatorizado, doble ciego

Los participantes que discontinúen en la fase 1 eligen la aleatorización para recibir clozapina o ziprasidona

Clozapina

1.460 participantes con esquizofrenia

Olanzapina Quetiapina A

R

Risperidona Ziprasidona Perfenazina

Fase 3

R

Olanzapina, quetiapina o risperidona Ziprasidona Olanzapina, quetiapina o risperidona

Ninguno asignado al mismo tratamiento de la fase 1

Los participantes que discontinúen en la fase 2 eligen 1 de los siguientes tratamientos en régimen abierto:

Decanoato de flufenazina Olanzapina

Perfenazina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Aripiprazol 2 de los anteriores antipsicóticos

Los pacientes con adecuada respuesta continúan recibiendo la medicación asignada durante los 18 meses del periodo de tratamiento. *Fase 1A: los pacientes con discinesia tardía (n=237) no fueron aleatorizados a perfenazina. Fase 1B: los participantes sin respuesta a perfenazina serán aleatorizados a un antipsicótico atípico (olanzapina, quetiapina o risperidona) antes de que se consideren elegibles para participar en la fase 2. Stroup TS y cols. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

Tasa y tiempo hasta la discontinuación por todas/cualquier causa de los tratamientos en el estudio CATIE en esquizofrenia Nota: La diferencia entre OLZ y PER (p=0,021) y entre OLZ y ZIP (p=0,028) no fue significativa después de realizar un ajuste estadístico por comparaciones múltiples (el ajuste por comparaciones múltiples requería un valor p 0,017 para PER y p 0,013 para ZIP).

1.0 Proporción de pacientes sin evento

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2

p<0,001 para OLZ frente a QUET p=0,002 para OLZ frente a RIS

0.1 0.0 0

3 6 9 12 15 18 Tiempo hasta la discontinuación por cualquier causa (meses) Olanzapina (n=330) Perfenazina (n=257)

Risperidona (n=333) Quetiapina (n=329)

CATIE=Estudio de los ensayos clínicos de efectividad de intervención con antipsicóticos. Lieberman JA y cols. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

% de pacientes discontinuados Global

74

OLZ

64

RIS

74

PER

75

ZIP

79

QUET

82

Ziprasidona (n=183)

Estudio CATIE en esquizofrenia: diseño Fase 1*

Fase 2

Tratamiento aleatorizado, doble ciego

Los participantes que discontinúen en la fase 1 eligen la aleatorización para recibir clozapina o ziprasidona

Clozapina

1.460 participantes con esquizofrenia

Olanzapina Quetiapina A

R

Risperidona Ziprasidona Perfenazina

Fase 3

R

Olanzapina, quetiapina o risperidona Ziprasidona Olanzapina, quetiapina o risperidona

Ninguno asignado al mismo tratamiento de la fase 1

Los participantes que discontinúen en la fase 2 eligen 1 de los siguientes tratamientos en régimen abierto:

Decanoato de flufenazina Olanzapina

Perfenazina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Aripiprazol 2 de los anteriores antipsicóticos

Los pacientes con adecuada respuesta continúan recibiendo la medicación asignada durante los 18 meses del periodo de tratamiento. *Fase 1A: los pacientes con discinesia tardía (n=237) no fueron aleatorizados a perfenazina. Fase 1B: los participantes sin respuesta a perfenazina serán aleatorizados a un antipsicótico atípico (olanzapina, quetiapina o risperidona) antes de que se consideren elegibles para participar en la fase 2. Stroup TS y cols. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CATIE fase 2 •Muestra: 99 pacientes que discontinuaron olanzapina, quetiapina, risperidona o ziprasidona en la fase 1 por falta de eficacia. •Son aleatorizados a recibir en doble ciego: olanzapina (19), quetiapina (15) o risperidona (16) vs clozapina (49).

12 10

8 6 4

•Dosis medias: • • • •

clozapina 332 mg/día. Olanzapina 23 mg/día. Quetiapina 642 mg/día. Risperidona 4,8 mg/día.

2 0 Tiempo en meses hasta la discontinuación Clozapina

olanzapina

quetiapina

rieperidona

CATIE fase 2: PANSS Clozapina

Olanzapina

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0 PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

CATIE fase 2: PANSS Clozapina

Quetiapina

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0 PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

-5

PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

CATIE fase 2: PANSS Clozapina

Risperidona

20

20

15

15

10

10

5

5

0

0 PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

-5

PANSS total

PANSS PANSS positiva negativa 3 meses

6 meses

PANSS general

Combinación de antipsicóticos Antagonistas “amplios”

Antagonistas DA

 Clozapina

 Risperidona

 Olanzapina

 Amisulpride

 Quetiapina

 Ziprasidona

 Sertindol

Aripiprazol

Potenciación de la clozapina con aripiprazol (De Risio A, Pancheri A, Simonetti G, Giannarelli D, Stefanutto L, Gentile B.Add-on of aripiprazole improves outcome in clozapine-resistant schizophrenia.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Jun 1;35(4):1112-1116).

Resultados CATIE AD

Depresión. Resistencia: Adición y combinación farmacológica.

El concepto de depresión resistente (DR) se origina a finales de la década de los 60, una vez completados los ensayos de eficacia para la imipramina y tricíclicos derivados. Se denomina así a un episodio depresivo que no ha mostrado una mejoría suficiente después del tratamiento con un fármaco de actividad antidepresiva contrastada, a dosis suficientes y durante un tiempo adecuado.

Respuesta y remisión como factores pronóstico a un año de evolución 930 pacientes Episodio índice, un año de

seguimiento. 38% de respuesta precoz con 76% de buena evolución a un año. 20.5% de remisiones con un 81% de buena evolución a un año de

seguimiento. Respuesta terapeutica: 50% reducción del HRSD. Remisión 7 o menos en el HRSD

Ciudad A, Alvarez E, Roca M, Baca E, Caballero L, García de Polavieja P,Casillas M, Valladares A, Gilaberte I. Early response and remission as predictorsof a good outcome of a major depressive episode at 12-month follow-up: aprospective, longitudinal, observational study. J Clin Psychiatry. 2011 Oct 4.

En la edad avanzada: • Los varones tienen peor respuesta a la semana 4 y 6 (p<0.0001). • Los de mayor edad de ambos sexos responden peor en la semana 12 (p<0.0001). • Mayor duración del episodio, peor respuesta (p<0.0001). • Los pacientes más graves (mayor HRSD basal) responden mejor (p<0.0001). • Primeros episodios responden mejor (p<0.0001).

síntesis

transporte C D

“pool” citoplasma

Vesículas pre-sinápticas MAO

J Transportador (SERT, NAT)

E

F A

autoreceptores (5HT1A, α2)

recaptación

MAO

COMT

G

H

Receptores post-sinápticos

Tratamiento antidepresivo inicial con ISR Al menos 6 semanas a dosis plenas sin respuesta adecuada o necesidad de respuesta terapéutica rápida

Potenciación 5HT:

Potenciación NA, DA: •Adición de T3 o T4 (dosis altas).(?)

•Adición de litio (solo TDM resistente).

•Combinación con ATD NA como NOR, MAP, BUP o RBX.

•Adición de TP (?)

•Potenciación presináptica con mianserina o mirtazapina.

•Potenciación presináptica con antagonistas 5HT1A (acortamiento latencia respuesta)

•Antipsicóticos de 2ª generación (ARI, OLZ, QUET).

•Combinación IMAOs y NA.

Sustitución por IMAOs

Estrategias para el tratamiento de la depresión resistente.  Optimización diagnostico y tratamiento. Aumento de dosis y periodo de tratamiento.

Monitorizacion.  Adición de sustancias sin accion antidepresiva al ATD.  Combinación de fármacos con actividad antidepresiva.  Sustitución por otro fármaco con mecanismo de accion distinto (IMAOs) o que en un estudio de farmacogenómica demuestre mayor eficacia en un paciente en concreto.

Potenciación con litio  La respuesta terapéutica se produce con litemias entre 0,35

 

 

y 0,50 mmol/l. Dosis entre 600 y 800 mg/día. La mitad de los pacientes resistentes a un antidepresivo remiten al potenciar con litio (latencia variable). Buena respuesta al litio incluye: perdida de peso, retardo psicomotor o agitación, mal control en la secreción de cortisol. La respuesta parcial antes de potenciar con litio y los rasgos de endogeneidad o melancolía son criterios adicionales. La mejoría a la potenciación con litio es independiente de edad, sexo, tipo de antidepresivo, gravedad de la depresión (basal) y diagnóstico según el DSM.

Inicio de la respuesta terapeutica nº pacientes

semana de inicio de la respuesta

Alvarez y cols., J Affect Disord 1997

Combinación de antidepresivos (Blier y cols.. 2009) 

Estudio prospectivo. Evaluación de la monoterapia vs combinación de antidepresivos.



61 pacientes. Episodio depresivo mayor.



Aleatorizados a tres ramas de tratamiento: mirtazapina, paroxetina o combinación de ambos.



Criterio de respuesta: MADRS 50%. Los pacientes que han mejorado a las seis semanas, fase de prolongación del estudio de 4 meses, siguen en tratamiento ciego.



Esta fase da información sobre rapidez de acción y magnitud de la respuesta antidepresiva.



Segunda fase: los pacientes en monoterapia que no han mejorado, se les añade el fármaco que no han tomado, igual criterio para respuesta y fase de extensión.



Los pacientes en combinación que no responden se llega a doblar las dosis.



Control de cumplimiento con determinación de NP.

Combinación de antidepresivos (Blier y cols.. 2009) 

Estudio prospectivo. Evaluación de la monoterapia vs combinación de antidepresivos.



61 pacientes. Episodio depresivo mayor.



Aleatorizados a tres ramas de tratamiento: mirtazapina, paroxetina o combinación de ambos.



Criterio de respuesta: MADRS 50%. Los pacientes que han mejorado a las seis semanas, fase de prolongación del estudio de 4 meses, siguen en tratamiento ciego.



Esta fase da información sobre rapidez de acción y magnitud de la respuesta antidepresiva.



Segunda fase: los pacientes en monoterapia que no han mejorado, se les añade el fármaco que no han tomado, igual criterio para respuesta y fase de extensión.



Los pacientes en combinación que no responden se llega a doblar las dosis.



Control de cumplimiento con determinación de NP.

Mala tolerabilidad a ISRS, combinar con dosis bajas de mirtazapina. Antagonista 5HT3.

Blier P, Ward HE, Tremblay P, Laberge L, Hébert C, Bergeron R. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressivedisorder: a double-blind randomized study. Am J Psychiatry. 2010Mar;167(3):281-288.

70

60 50 Este ensayo tiene como objetivo ratificar la superioridad del tratamiento de combinación desde el principio frente a la monoterapia. La tolerabilidad es similar.

40 30 20 10 0 Porcentaje de Remisión FLX

FLX+MIR

VLFX+MIR

BUPR+MIR

Blier P, Ward HE, Tremblay P, Laberge L, Hébert C, Bergeron R. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressivedisorder: a double-blind randomized study. Am J Psychiatry. 2010 Mar;167(3):281-288.

Este ensayo tiene como objetivo ratificar la superioridad del tratamiento de combinación desde el principio frente a la monoterapia. La tolerabilidad es similar.

Aripiprazol en Depresión refractaria Diseño razonado de los estudios

Aripiprazol en Depresión resistente Berman y cols., 2009

Farmacocinética de los ISR Fármaco

Absorción

Unión proteínas

Vida media

Excreción

Dosis NP

Metabolitos activos

Fluvoxamina

buena

77%

17-20 h.

renal

No lineal

No

Fluoxetina

Muy buena

95%

2 dias, nueve el metabolito

renal

No lineal

Muy activo

Paroxetina

buena

95%

20 horas

Renal y hepática

No lineal

No

Sertralina

Lenta, mala con alimentos

99%

25 h metabolito 66

Renal y hepática

lineal

Poco activo

Venlafaxina

Buena

27%

4.9 h metabolito 10

renal

?

Activo

Escitalopram

Buena

80%

35 horas

renal

lineal

Activo

Reboxetina

Buena

Variable baja

13 h

renal

lineal

No

Duloxetina

Buena

renal

lineal

> 90%

12,7 h

No

Inhibición de los isoenzimas del citocromo P450 producido por antidepresivos (interacciones)

1A2

2C9/19

2D6

3A4

Alta, posibles interacciones

fluvoxamina

fluvoxamina

paroxetina fluoxetina

fluvoxamina nefazadona fluoxetina

Moderada o baja, interacción poco probable

ADT terciarios fluoxetina paroxetina

sertralina fluoxetina

ADT secundarios

sertralina ADT

Mínima, irrelevante clínicamente

venlafaxina citalopram reboxetina mirtazapina sertralina nefazadona

venlafaxina bupropion escitalopram reboxetina mirtazapina paroxetina

venlafaxina bupropion escitalopram reboxetina mirtazapina fluvoxamina doluxetina

venlafaxina bupropion citalopram reboxetina mirtazapina

Isoenzima Grado de afectación

Inhibición de los isoenzimas del citocromo P450 producido por antidepresivos. Substratos sobre los que actúan

1A2

2C9/19 2D6

3A4

teofilina cafeína paracetamol clozapina imipramina y ADT

omeprazol fenitoina warfarina AINEs propanolol barbitúricos diacepan

propanolol ADT ISR

ciclosporina eritromicina estrógenos

antipsicóticos

benzodiacepinas

opiáceos

carbamacepina lidocaína cisaprida paracetamol

Tabaco Alimentos a la brasa

Barbitúricos

Substratos o fármacos sobre los que pueden interaccionar

Inductores, estimulan la metabolización a través de estos isoenzimas Rifampicina

Barbitúricos Carbamacepina Fenitoina rifampicina

Principales modificaciones farmacocinéticas ocurridas en la edad avanzada que influyen en la terapéutica psicofarmacológica. Retraso vaciado gástrico. Disminución niveles proteínas plasmáticas, particularmente albúmina (20%). No variacion glucoproteinas.* Reducción volumen circulatorio Disminución perfusión cerebrovascular Disminución síntesis y actividad enzimas microsomiales hepáticas. No afectación conjugación plasmática. Incremento tejido graso corporal **

Disminución agua corporal total** (15%) Disminución flujo sanguíneo renal Empeoramiento proceso filtración glumerular (30-40%) Disminución aclaramiento renal fármacos

Afinidad de los antidepresivos por receptores postsinápticos FARMACO

Amitriptilina Imipramina Maprotilina Clomipramina Desipramina Nortriptilina Paroxetina Sertralina Fluoxetina Fluvoxamina Citalopram Escitalopram Venlafaxina Doluxetina

AFINIDAD H1

91 9 50 3.2 0.91 10 0.0045 0.0041 0.016 0.00092 0 0 0 0.0004

AFINIDAD

3.7 1.1 1.1 2.6 0.77 1.7 0.029 0.27 0.017 0.013 0.004 0 0 0.0001

1

AFINIDAD m1

5.5 1.1 0.18 2.7 0.5 0.67 0.93 0.16 0.05 0.0042 0.0029 0.0014 ? 0.0003

Alerta de la FDA CIT/ESCIT  No usar más de 40 mg de CIT, no más de 20 en >60   



años (Agosto 2011). Basado en un estudio de farmacovigilancia NO PUBLICADO. En Marzo de 2012 matizan que solo se mantiene para pacientes con riesgo de SQTL, cambian el “contrindicado” por “no recomendable”. Los cambios del QT se han evidenciado en intoxicaciones y estudios preclínicos con perros. La revisión sistemática sobre todos los ensayos con CIT revelan que a dosis altas y mayor edad induce bradicardia pero no modifica el QT (Rasmussenet al., 1999). Control electrolitos?. Valorar y evitar la peor consecuencia: la recurrencia o la recaída.

SQTL: Síndrome del QT largo El flujo rápido de iones positivos Na y Ca hacia el interior de la célula miocárdica origina la despolarización. Cuando el flujo de iones K hacia el exterior lo sobrepasa se produce la repolarización miocárdica. Un exceso de Na hacia el interior un déficid de salida de K al exterior alarga todo el proceso por exceso de cargas positivas en el interior celular

Grupos de riesgo SQTL 1) Existen evidencias que confirman que el fármaco prolonga el QT y supone un riesgo de TdP

(torsades de pointes) usado “in-label”. 2) Evidencias de que puede prolongar el QT pero no hay información suficiente para afirmar que lo hace indicado “in-label”. 3) Evidencias de que puede alargar el QT pero solo en determinadas circunstancias como intoxicación o interacción. 4) Solo puede producirlo en pacientes con SQTL congénito. WWW.qtsyndrome.ch.

Psicofármacos incluidos en los grupos de riesgo de SQTL  Grupo 1  Haloperidol, clorpromazina, tioridazina, metadona,

escitalopram, citalopram.

 Grupo 2  Clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol,

ziprasidona, venlafaxina, mirtazapina, litio.

 Grupo 3  Atomoxetina, metilfenidato.

 Grupo 4  Amisulpride, amitriptilina, desipramina, fluoxetina,

paroxetina, sertralina.

 No incluidos en la lista: duloxetina, asenapina, agomelatina.

Duloxetina combinada con cronoterapia Estudio aleatorizado, controlado, simple ciego (evaluador del HRSD). Cronoterapia +60 mg de DLX vs. Ejecicio físico inespecífico+ 60 mg de DLX. SCID-II, HRSD, Bech melancolia, manía. Respuesta: <50%, remisión <8 HRSD. Cronoterapia: Deprivación de sueño, estabilización del sueño, terapia lumínica. Martiny K, Refsgaard E, Lund V, Lunde M, Sørensen L, Thougaard B, Lindberg L, Bech P. A 9-week randomized trial comparing a chronotherapeutic intervention (wake and light therapy) to exercise in major depressive disorder patients treated with duloxetine. J Clin Psychiatry. 2012 Sep;73(9):1234-142.

Duloxetina combinada con cronoterapia Estudio aleatorizado, controlado, simple ciego (evaluador del HRSD). Cronoterapia +60 mg de DLX vs. Ejecicio físico inespecífico+ 60 mg de DLX. SCID-II, HRSD, Bech melancolia, manía. Respuesta: <50%, remisión <8 HRSD. Cronoterapia: Deprivación de sueño, estabilización del sueño, terapia lumínica. Martiny K, Refsgaard E, Lund V, Lunde M, Sørensen L, Thougaard B, Lindberg L, Bech P. A 9-week randomized trial comparing a chronotherapeutic intervention (wake and light therapy) to exercise in major depressive disorder patients treated with duloxetine. J Clin Psychiatry. 2012 Sep;73(9):1234-142.

Combinación escitalopram y Tai Chi

Combinación con Omega-3

PUFAs mas bajos en enfermos deprimidos vs controles sanos en sangre, plasma, eritocitos y tejido cerebral (McNamara RK. DHA deficiency and prefrontal cortex neuropathology in recurrent affective disorders. J Nutr. 2010; 140:864–868).

Dieta rica en “tomate” Realizado en Japón 986 sujetos Edad: 70 años o más OR significativa para la posibilidad de sufrir depresión moderada o grave en los sujetos con dieta rica en tomate (0.5). No se confirma para otras frutas o verduras como: ensaladas (hoja verde), repollo y col, rábanos (japoneses), zanahoria o cebolla.

Trastorno Bipolar. Resistencia: Tratamiento de combinación en el Trastorno Bipolar resistente.

Duración del ciclo (meses)

Relación entre duración del ciclo y número de episodios

Episodio

Trastorno Bipolar: el periodo interepisódico Estudio NIMH con 223 pacientes con TB en seguimiento medio 17 años:

HR: 3.36; IC95%: 2.25, 4.98; p<0.001



La presencia de síntomas subsindrómicos aumenta más de 3 veces el riesgo de recurrencias vs. pacientes asintomáticos Judd LL et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65:386-394

Inositol revierte los efectos de Li, VAL y CBZ A la izquierda la extensión del area de conos de crecimiento inducido por los eutimizantes. A la derecha la inhibición de este efecto al añadir inositol a los cultivos celulares. Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood AJ. A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature. 2002 May 16;417(6886):292-295.

Efectos secundarios del litio.

A medio plazo y en cualquier momento de la evolución: hipotiroidismo Efectos secundarios al inicio: temblor, diarreas, poliuria / polidipsia, edema. Pseudotumor, SILENT (Syndrome of irreversible lithium effectuated neurotoxicity )

Mas de 10 años de tratamiento: Insuficiencia renal

Pacientes con depresión desarrollada durante el tratamiento (%) en la semana 6

El tratamiento combinado con aripiprazol origina una disminución significativa de la depresión emergente que litio/valproato en monoterapia 20

15

10

*

5 130

246

0 Global Placebo + litio/valproato

Aripiprazol + litio/valproato

*p<0,01 frente a placebo. Dosis media de aripiprazol: 19,0 mg/día Depresión de nuevo desarrollo o emergente = puntuación ≥18 en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS) Total con un incremento basal ≥4 puntos en 2 valoraciones consecutivas durante la fase de tratamiento doble ciego o en la última observación de dicha fase Vieta et al., Am. J. Psy 2008

Efficacy of Olanzapine in Combination with Lithium or Valproate % Probability of Remaining in Remission

100

OLZ plus Li or VPA, (n=30) Li or VPA, (n=38)

80 60 40 20 p=.023 0

0

100

200

300

400

500

Time to Recurrence Into Mania or Depression (Days)

Time to recurrence into either pole following symptomatic remission of mania (YMRS 12) and depression (HAMD-21 8), was significantly longer for the olanzapine cotherapy group compared to the monotherapy group (estimated 25th percentile 124 vs 15 days, respectively). Tohen M, et al. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, Pa.

Monitorización del tratamiento con antipsicóticos

Fármaco

Rango de dosis mg/día

Aumento de peso, alteraciones glúcidos y lípidos

Prolongación QT

Sedación e hipotensión

SEP Anhedonia

Efectos anticolinérgicos

Aripiprazol

10-30

0

0

0/+

0/+

0

Risperidona

2-8

++

++

+

++

0

Olanzapina

10-30

+++

0

+

0/+

+

Quetiapina

200-800

++

0

++

0

0

Ziprasidona

120-200

0

++

0

0/+

0

Fármaco

Mecanismo

Acción

Interacciones relevantes

Carbamazepina

Inductor enzimático. (3A4)

Niveles plasma

Clozapina  Anovulatorios  Corticosteroides  Metadona  T4  Quetiapina * Sildenafilo 

Valproico

Desplazamiento proteínas transportadoras

 Fracción libre

Carbamazepina  Benzos 

Compite en la glucuronización hepática

 Eliminación renal

Lamotrigina 

Interacciones Especialmente relevante para la carbamazepina por inducción enzimática disminuyendo la metabolización de fármacos degradados por la misma vía.

Asociación de ambos: Reducción de la metabolización de la carbamazepina (CBZ) por el valproato, acumulación del metabolito epóxido activo. Desplazamiento de proteínas plasmáticas y aumento fracción libre. Resultado: puede aumentar hasta un 40% los niveles de CBZ.

* Fitzgerald & Okos. Pharmacotherapy. 2002 Nickl-Jockschat. Clin Neuropharmacol. 2009

Monitorización de los eutimizantes (Taylor et al., Psychiatric Bulletin, 2000)

Efectos adversos de carbamazepina y valproato carbamazepina

valproato

 La mitad de pacientes

 Malestar gastrointestinal.

experimentan efectos adversos significativos.  Somnolencia, ataxia, diplopia, visión borrosa.  Hiponatremia.  Agranulocitosis, anemia aplásica.

 Elevaciones ocasionales de

transaminasas, no relevante sin antecedentes de hepatopatía.  Leucopenia o plaquetopenia.  Somnolencia disfunción cognitiva.

Primera opción: litio administrado con prudencia y sabiduría.

Remisión o ausencia de episodios: seguir

Respuesta parcial: episodios significativamente menos graves o notablemente mas espaciados

Ausencia de respuesta terapéutica

Asumir que el mecanismo estabilizador del litio (reducción de la liberación de inositol es eficaz. Dosis del fármaco limitadas por su toxicidad. Base de la polifarmacia: varios fármacos con un mecanismo de acción parecido y efectos adversos completamente distintos o incluso neutralizables entre si. Combinación con ARI u OLZ alternativa demostradamente eficaz.

Añadir valproato o oxcarbamazepina

Asumir que el mecanismo estabilizador del litio (reducción de la liberación de inositol) no es eficaz. ¿Suspender litio?. Instaurar un antipsicótico: aripiprazol olanzapina quetiapina

Añadir lamotrigina si se presentan episodios de depresión

Conclusiones: Expresión de los síntomas y mecanismos compensatorios

Severidad del proceso

sintomático

Mecanismos compensatorios

asintomático

Conclusiones:  El tratamiento de elección ante la resistencia a un 1º APS es la clozapina. Tolerabilidad: efecto

anticolinérgico. Modesta utilidad de los APS en Alzheimer.  Evitar APS de 1ª generación. Riesgo de SQTL (la edad es un factor de riesgo claro) e inhibición del reflejo nauseoso. Combinación con ISRS.  El tratamiento con litio exige control más estrecho a medida que pasan los años: función renal, disfunción tiroidea, riesgo de intoxicación (gestión de la hidratación).

Conclusiones:  No utilizar tricíclicos por su efecto anticolinérgico.  En la combinación de antidepresivos observar:  No combinar “pan con pan”.  No utilizar a dosis altas o combinar fármacos del grupo

1 con riesgo de inducir SQTL.  No utilizar fármacos que inhiban los CYP: fluoxetina, paroxetina o fluvoxamina.  Evitar fármacos de Vm larga como la fluoxetina.  No combinar dos fármacos con alta ocupación de proteínas transportadoras

Conclusiones:  Utilizar probables potenciadores inocuos:

cronoterapia, “taichi”, omegas y dietas (tomate).  En TB resistente evitar siempre en la edad avanzada la combinación de CBZ y VAL.  En el paciente frágil o de edad muy avanzada iniciar el tratamiento fijando como dosis máxima la mínima eficaz en ficha técnica para adultos jóvenes. Recordar los cambios en la farmacocinética.

Bloqueo de los transportadores de 5HT y NA

duloxetina es un inhibidor débil de la recaptación de dopami na duloxetina inhibe eficazmente la recaptación de NE y 5-HT y es afín a receptores adrenérgicos, histamínicos o muscarínicos 1.

Bymast er FP, et al . Neur opsychophar macol ogy. ;201 25( 6) : 871- 80. 2. Hemr i ck- Luecke S, Pr esent ed at : t39 h ACNP Annual Meet i ng; Dec 10- 14, 20; San Juan, Puer t o Ri co.

Clasificación de la resistencia Escala de THASE Nivel 0 1 2 3 4 5

Respuesta al tratamiento Sin tratamiento adecuado. No respuesta a un Tt.adecuado(monoterapia). Falta de respuesta a dos Tt. adecuados de distinto perfil farmacológico. Nivel 2 más fracaso a una estrategia de potenciación a un único antidepresivo. Nivel 3 más fracaso a una segunda potenciación. Nivel 4 más fracaso a TEC.

Cambio químico

Hipofunción indolaminérgica (5HT, MEL)

Síntoma nuclear

Repercusión

Baja resistencia al dolor

Molestias físicas habituales se “sufren” amplificadas e insoportables: cefaleas, lumbalgias, distensión abdominal..

Somatizaciones, hipocondría..

Baja resistencia al estres

Todo se ve difícil y complejo, incapaz de tomar decisiones, “todo se hace una montaña”. Angustia intensa no modificable, interferencia con el rendimiento general. Desesperanza ante situaciones convencionales..

Disminución en el rendimiento, pesimismo ante el futuro

Alteración en los ritmos circadianos (sueño y su estructura, cortisol y

Acortamiento latencia REM, disminución sueño lento (profundo): baja eficiencia del sueño. Alteración ciclo cortisol , GH y temperatura, Ciclo humor y rendimiento cognitivo.

Insomnio, despertar precoz, sensación de no “haber descansado” Encontrarse peor por la mañana, tanto cognitiva como físicamente (cambios diurnos).

Dificultad para experimentar sensaciones placenteras

Falta de refuerzo positivo con perdida progresiva de intereses familiares, laborales, lúdicos y sexuales. Progresivo desinterés en la vida. Anorexia.

Perdida de intereses. Desinterés en seguir vivo, ideas de muerte. Devaluación de la autoestima, ideas de culpa. Devaluación de la autoimagen, ideas de ruina.

Poca activación general del SNC como consecuencia de la baja actividad catecolaminérgica

Sensación de poca vitalidad general. Disfunción cognitiva: atención, concentración, lenguaje.

Inhibición, fatigabilidad, cansancio, pesadez de extremidades. Mal rendimiento laboral e intelectual.

temperatura)

Hipofunción catecolaminérgica (NA, DA)

Síntomas

Meta-análisis Ensayos aleatorizados y controlados. Monoterapia vs combinación Solo se seleccionan si hay datos de discontinuaciones (drop-outs). 5 de 3492 estudios. Muestra pequeña.

RR 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 mono. vs comb.

remision

MTZ+ISRS vs ISRS

respuesta

Rocha FL, Fuzikawa C, Riera R, Hara C. Combination of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2012 Apr;32(2):278-281.