Referat_ikhlasul Amal Abdal_k1a113137_keloid Dan Skar.docx

BAGIAN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO

REFERAT MARET 2019

KELOID DAN SKAR HIPERTROFI

Oleh : Ikhlasul Amal Abdal K1A1 13 137

PEMBIMBING dr. Saktrio Darmono Subarno, Sp. BP-RE

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITRAAN KLINIK BAGIAN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO KENDARI 2019

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Kulit adalah organ terbesar di tubuh manusia. Karena kontaknya yang konstan dengan lingkungan, ia mampu beradaptasi dengan tekanan dan faktor ekstrinsik untuk melindungi sistem yang rapuh di dalam tubuh terhadap efek di sekitarnya. Setelah luka pada kulit, dimulailah proses perbaikan yang segera dan konsisten yang dapat diringkas sebagai respon penyembuhan normal yang menghasilkan pembentukan skar. Dalam kasus gangguan pada keseimbangan halus proses reparatif, penyembuhan luka dapat terganggu secara drastis yang menghasilkan dua ekstrem patologis: luka kronis (mis. Borok selama radioterapi kepala dan leher) atau pembentukan skar berlebih mulai dari skar hipertrofik hingga keloid.1) Skar hipertrofik dan keloid adalah jaringan parut kulit makroskopis yang disebabkan oleh gangguan penyembuhan luka, yang terjadi pada individu yang memiliki kecenderungan. Ini menunjukkan semacam penyembuhan yang berlebihan, menghasilkan lebih dari matriks luka berlimpah yang bertanggung jawab untuk mengangkat, jaringan parut merah, tidak fleksibel, yang menyebabkan gatal dan rasa sakit. Ini juga dapat menyebabkan masalah fungsional dan kosmetik yang serius. Skar berlebihan setelah trauma yang menyebabkan kehilangan jaringan diidentifikasi menjadi dua jenis; skar hipertrofik dan keloid.2) Jaringan parut abnormal ini terbentuk terutama akibat dari sintesis dan degradasi kolagen yang tidak seimbang. Komponen pemicu pembentukan keloid lainnya adalah fibronektin dan glikosaminoglikan yang berlebihan.3) Terbentuknya parut abnormal akibat proses penyembuhan luka hingga saat ini masih menjadi masalah yang pelik, mengingat tingginya insidensi dan beragamnya variasi respon terhadap terapi pada masingmasing orang. Di negara berkembang setiap tahunnya terdapat 100 juta 1

penderita dengan keluhan parut. Sekitar 55 juta kasus parut terjadi akibat luka pembedahan elektif dan 25 juta kasus parut terjadi pada pembedahan kasus trauma.3)

2

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN

A. Definisi Keloid adalah pertumbuhan jaringan fibrosa jinak, hadir dalam jaringan parut individu yang memiliki kecenderungan, melampaui batas luka asli, biasanya tidak mengalami regresi spontan, dan cenderung kambuh setelah eksisi. Ini adalah hasil dari penyembuhan luka yang tidak teratur setelah penghinaan kulit (trauma, peradangan, operasi, luka bakar ... dll), tetapi kadang-kadang terjadi secara spontan. Sebagian besar keloid berkembang dalam 3 bulan setelah cedera, tetapi beberapa mungkin terjadi hingga 1 tahun setelah penghinaan kulit. Keloid sering bersifat pruritus dan menyakitkan, selain efek signifikan dari kualitas hidup pasien, baik secara fisik maupun psikologis, terutama pada jaringan parut yang berlebihan. Pertama kali dijelaskan dalam papirus Edward Smith di Mesir sekitar tahun 1700 SM.4)

B. Epidemiologi Sebanyak 100 juta pasien mengalami skar di negara maju saja setiap tahun sebagai akibat dari 55 juta operasi elektif dan 25 juta operasi setelah trauma. Skar yang berlebihan terbentuk sebagai akibat dari penyimpangan penyembuhan luka fisiologis dan dapat berkembang setelah terjadi kerusakan hingga dermis bagian dalam, termasuk luka bakar, laserasi, lecet, operasi, tindikan dan vaksinasi. Dengan menyebabkan pruritus, nyeri, dan kontraktur, jaringan parut yang berlebihan dapat secara dramatis memengaruhi kualitas hidup pasien, baik secara fisik maupun psikologis.5) Terjadinya keloid dan skar hipertrofik memiliki distribusi jenis kelamin yang sama dan insiden tertinggi pada dekade kedua hingga ketiga. Tingkat insiden jaringan parut hipertrofik bervariasi dari 40% hingga 70% 3

setelah operasi hingga 91% setelah luka bakar, tergantung pada kedalaman luka. Pembentukan keloid terlihat pada individu dari semua ras, kecuali albino, tetapi individu berkulit gelap telah ditemukan lebih rentan terhadap pembentukan keloid, dengan kejadian 6% hingga 16% pada populasi Afrika.5) Individu dari semua latar belakang etnis dapat membentuk keloid dan skar hipertrofik karena kecenderungan keluarga diyakini ada. Pembentukan keloid kira-kira 15 kali lebih besar pada kelompok etnis berpigmen tinggi daripada pada orang kulit putih.2) Temuan penting adalah bahwa lebih dari 50% dari semua pasien keloid memiliki riwayat keluarga positif jaringan parut keloid, dan riwayat keluarga sangat terkait dengan pembentukan skar keloid di beberapa situs yang bertentangan dengan situs anatomi tunggal.5) Prevalensi telah dilaporkan lebih tinggi pada wanita muda daripada pada pria muda, mungkin mencerminkan frekuensi yang lebih tinggi dari tindik daun telinga di antara wanita. Keloid dan skar hipertrofi mempengaruhi kedua jenis kelamin secara merata pada kelompok umur lainnya.6)

C. Proses Penyembuhan Luka Memahami prinsip-prinsip dasar penyembuhan luka adalah prasyarat penting untuk menjelaskan perbedaan molekuler dalam patofisiologi pembentukan jaringan parut. Istilah 'luka' didefinisikan sebagai gangguan pada struktur anatomi normal, dan yang lebih penting, fungsinya. Oleh karena itu, penyembuhan adalah proses yang kompleks dan dinamis yang menghasilkan pemulihan kontinuitas dan fungsi anatomi. Luka kulit memicu kaskade yang sangat kompleks dari peristiwa lokal dan sistemik yang mengikuti urutan waktu tertentu dan dapat dikategorikan menjadi empat fase yang berbeda, tetapi tumpang tindih: hemostasis,

peradangan,

proliferasi,

dan

remodeling.

Respons

penyembuhan yang normal menghasilkan pembentukan skar. Namun, 4

dalam kasus ketidakseimbangan proses reparatif, penyembuhan luka dapat terganggu secara drastis yang menghasilkan dua ekstrem patologis: penyembuhan yang kurang yang mengarah pada luka kronis (mis. Ulkus yang disebabkan oleh radioterapi kepala dan leher) atau penyembuhan berlebihan karena kelebihan deposisi jaringan ikat. (misalnya skar hipertrofik atau keloid).1)

Gambar 1. Proses Peyembuhan Luka.

Proses

penyembuhan

dimulai

saat

kulit

terluka.

Melalui

pendarahan, komponen darah tumpah ke lokasi luka. Trombosit bersentuhan dengan kolagen yang terbuka dan elemen-elemen berbeda dari matriks ekstraseluler. Kontak ini memicu pelepasan faktor pertumbuhan penting seperti faktor pertumbuhan transformasi ß (TGF-ß) atau faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), dan faktor pembekuan memulai proses perbaikan. Pembekuan terjadi untuk mendapatkan hemostasis, yang merupakan reaksi awal dari fase pertama penyembuhan luka. Hasilnya adalah pengendapan bekuan fibrin di lokasi cedera yang berfungsi sebagai matriks sementara untuk peristiwa penyembuhan selanjutnya. Faktor-faktor pertumbuhan yang disebutkan di atas adalah dua sitokin terpenting yang mengawali langkah lebih lanjut di sepanjang

kaskade

penyembuhan.

PDGF

menginduksi

kemotaxis

neutrofil, makrofag, sel otot polos dan fibroblas. Ini juga merangsang mitogenesis fibroblas dan sel otot polos. TGF-ß menarik makrofag dan menstimulasi mereka untuk mengeluarkan sitokin tambahan. Ini juga 5

meningkatkan kemotaksis sel otot polos dan fibroblast dan memodulasi ekspresi kolagen dan kolagenase. Menurut prinsip tumpang tindih fase penyembuhan luka, hasil pensinyalan ini terutama dapat diamati pada fase proliferatif yang mengikuti fase inflamasi.1) Dalam 24 jam setelah cedera, peradangan meningkat oleh neutrofil yang memasuki lokasi luka dan menghilangkan bahan asing, bakteri, sel inang yang tidak berfungsi dan komponen matriks yang rusak melalui fagositosis. Fase ini bisa bertahan hingga 8 hari. Selain neutrofil, sel mast adalah sel penanda lain selama fase ini. Mereka melepaskan enzim, histamin dan amina aktif lainnya yang bertanggung jawab atas tanda-tanda khas peradangan di sekitar lokasi luka (rubor, kalor, tumor, dolor, dan selanjutnya functio laesa). Menariknya, lesi fibrotik sering dikaitkan dengan peningkatan kepadatan sel mast. Dalam waktu 48 jam setelah cedera, monosit diaktifkan untuk menjadi makrofag luka. Sel-sel ini dibahas sebagai sel inflamasi paling penting yang terlibat dalam respons penyembuhan normal. Kehadiran mereka adalah penanda untuk mendekati akhir fase inflamasi dan awal fase proliferatif. Penghambatan fungsi makrofag menyebabkan keterlambatan respons penyembuhan. Makrofag melanjutkan fagositosis dan melepaskan PDGF dan TGF-ß yang selanjutnya menarik sel-sel fibroblast dan otot polos ke tempat luka.1) Setelah tempat luka dibersihkan, fase proliferatif dimulai dengan migrasi fibroblast dan pengendapan matriks ekstraseluler baru yang diperlukan untuk memulihkan struktur dan fungsi jaringan yang terluka. Ketika fase proliferatif berlangsung, pelepasan TGF-ß bersama oleh kelompok-kelompok sel yang berbeda menjadi sinyal kontrol utama yang mengatur banyak fungsi fibroblast.1) Selama fase proliferatif (dari hari ke-8 hingga ke-14 setelah cedera kulit), fibroblast adalah sel-sel dominan yang menempel pada matriks fibrin sementara setelah proliferasi dan deposisi kolagen. Deposisi kolagen penting karena meningkatkan kekuatan luka. Ketika produksi kolagen berlanjut, kolagenase dan faktor-faktor lain menurunkannya. Awalnya, 6

tingkat produksi melebihi tingkat degradasi, tetapi kemudian homeostasis diperoleh. Keseimbangan antara produksi dan degradasi kolagen menandakan awal fase berikutnya. Fibroblast, dirangsang oleh faktor pertumbuhan, juga berdiferensiasi menjadi myofibroblast, yang mirip dengan sel otot polos dan bertanggung jawab atas kontraksi luka. Saat myofibroblast

berkontraksi,

tepi

luka

ditarik

bersamaan

yang

menghasilkan pengurangan ukuran luka dan peningkatan kekuatan tarik di daerah luka. Kolagen yang terdeposit memperkuat situs luka yang berkontraksi. Pada akhir kontraksi, myofibroblast menghentikan aktivitas mereka dan melakukan apoptosis. Kerusakan paralel dari matriks sementara memicu fibroblast untuk berhenti bermigrasi dan berkembang biak. Fase pematangan dan renovasi dimulai. Fase pematangan dapat berlangsung selama satu tahun atau lebih, tergantung pada ukuran awal luka dan apakah itu ditutup atau dibiarkan terbuka. Selama fase ini, kolagen tipe III, yang dominan pada fase proliferasi, mengalami degradasi dan digantikan oleh kolagen tipe I yang lebih kuat. Dibandingkan dengan kolagen di jaringan normal, serat kolagen yang baru terbentuk lebih kecil dan memiliki penampilan acak. Awalnya, serat-serat kolagen yang tidak teratur disusun ulang, dihubungkan silang dan disejajarkan di sepanjang garis-garis tegangan. Dengan demikian kekuatan tarik luka meningkat. Namun, skar yang matang tidak akan pernah kembali ke tingkat tinggi arsitektur kulit normal, oleh karena itu jaringan parut selalu lebih lemah dari jaringan normal di sekitarnya dengan kekuatan tarik maksimum sekitar 80% dari kulit normal. Pada akhir pematangan, aktivitas di lokasi luka berkurang, pembuluh darah dikeluarkan oleh apoptosis dan skar kehilangan penampilan eritematosa.1) Suksesi dan intensitas setiap fase penyembuhan terutama dikendalikan oleh faktor pertumbuhan dan berbagai sitokin. Penerapan analisis microarray cDNA menyediakan alat yang kuat untuk menyelidiki ekspresi gen diferensial dalam jaringan parut patologis, kulit yang tidak terluka atau skar normal. Evaluasi skala broads yang dihasilkan mungkin 7

tidak hanya mengidentifikasi molekul yang berbeda atau baru yang memainkan peran penting dalam patologi skar tetapi juga periode waktu yang relevan dalam fase penyembuhan luka yang disebutkan di atas. Temuan-temuan baru yang dikumpulkan dengan ini dapat membuka jalan bagi konsep-konsep terapi genetik yang menjanjikan yang mensimulasikan atau meningkatkan proses fisiologis untuk mengoptimalkan penyembuhan luka dalam kondisi luka kulit yang sulit.1)

Gambar 2. Fisiologi Peyembuhan Luka.

D. Patogenesis Respons fisiologis terhadap luka pada jaringan orang dewasa adalah pembentukan bekas luka, proses yang dapat dikelompokkan

8

sementara menjadi tiga fase berbeda: peradangan, proliferasi, dan remodeling.5) Segera setelah luka, degranulasi trombosit dan aktivasi kaskade komplemen dan pembekuan membentuk bekuan fibrin untuk hemostasis, yang bertindak sebagai perancah untuk perbaikan luka. Degranulasi trombosit bertanggung jawab untuk pelepasan dan aktivasi berbagai sitokin yang poten, seperti faktor pertumbuhan epidermal (EGF), faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-I), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) dan transformasi faktor pertumbuhan β (TGF) -β), yang berfungsi sebagai agen kemotaksis untuk merekrut neutrofil, makrofag, sel epitel, sel mast, sel endotel dan fibroblas. Dalam 48 hingga 72 jam setelah kejadian awal, proses penyembuhan beralih ke fase proliferasi, yang dapat berlangsung hingga 3 hingga 6 minggu. Fibroblas yang direkrut mensintesis perancah jaringan reparatif, yang disebut matriks ekstraseluler (ECM). Jaringan

granulasi ini terbuat dari prokolagen, elastin,

proteoglikan dan asam hialuronat dan membentuk kerangka perbaikan struktural untuk menjembatani luka dan memungkinkan pertumbuhan pembuluh

darah.

Fibroblast

yang

dimodifikasi,

yang

disebut

myofibroblast, yang mengandung filamen aktin, membantu memicu kontraksi luka. Setelah luka ditutup, bekas luka yang belum matang dapat beralih ke fase pematangan akhir, yang mungkin berlangsung beberapa bulan. ECM yang berlimpah kemudian terdegradasi dan kolagen tipe III yang belum matang dari luka awal dapat dimodifikasi menjadi kolagen tipe I yang matang.4,5) Transformasi

gumpalan

luka

menjadi

jaringan

granulasi

membutuhkan keseimbangan antara deposisi dan degradasi protein ECM, dan ketika proses ini terganggu, kelainan pada jaringan parut muncul, menghasilkan pembentukan parut keloid atau hipertrofi.7) Kedua

lesi

mewakili

penyimpangan

dalam

proses

dasar

penyembuhan luka, di mana ada ketidakseimbangan yang jelas antara fase anabolik dan katabolik; Namun, keloid tampaknya menjadi gangguan 9

fibrotik yang lebih berkelanjutan dan agresif daripada bekas luka hipertrofik. Bukti sampai saat ini sangat menunjukkan periode inflamasi yang lebih lama, dengan infiltrat sel imun hadir dalam jaringan parut keloid, yang konsekuensinya dapat berkontribusi pada peningkatan aktivitas fibroblast dengan deposisi ECM yang lebih besar dan lebih berkelanjutan. Penjelasan dari proses ini dapat membantu menjelaskan mengapa bekas luka keloid menyebar di luar batas luka asli, sementara bekas luka hipertrofik, di mana infiltrat sel imun menurun dari waktu ke waktu, tetap berada dalam margin luka asli dan sering mengalami regresi seiring berjalannya waktu. Namun, hanya beberapa penelitian yang diterbitkan tentang patofisiologi keloid dan pembentukan parut hipertrofik telah memasukkan perbandingan langsung dari dua entitas.4,5,7) Inflammation4,5,7,8) Bukti terbaru menunjukkan bahwa bukan hanya tingkat keparahan peradangan yang mempengaruhi individu untuk jaringan parut hipertrofik dan keloid, tetapi juga tipe respon imun. Sel CD41 T-helper (Th) telah terlibat sebagai imunoregulator utama dalam penyembuhan luka. Profil ekspresi sitokin yang khas dari sel T CD41 mewakili dasar untuk menggambarkan respon dominan Th1 atau Th2 terhadap stimulus spesifik atau tidak spesifik. Sementara pengembangan respon Th2 (dengan produksi interleukin [IL] -4, IL-5, IL-10 dan IL-13) telah sangat terkait dengan fibrogenesis, dominasi sel CD1 Th1 telah terbukti hampir sepenuhnya menipiskan pembentukan fibrosis jaringan melalui produksi interferon-γ (IFN-γ) dan IL-12. Sekresi dan aktivasi mediator ini selama fase inflamasi penyembuhan adalah prasyarat untuk proses selanjutnya, seperti angiogenesis, reepithelialization, rekrutmen dan proliferasi fibroblas dan deposisi matriks. Angiogenesis dirangsang oleh kemoattractan dan mitogen endotel seperti heparin, fibroblast growth factor (FGF) -β, IL-8 dan IGF-I. Reepithelialization luka terjadi setelah migrasi sel epitel dari 10

margin luka dan pelengkap epidermis dalam dasar luka dan telah terbukti ditingkatkan oleh EGF, TGF-α dan IGF-I. Perekrutan dan proliferasi fibroblast, dan produksi ECM, serta penghambatan produksi protease yang diperlukan untuk menjaga keseimbangan antara produksi dan degradasi, dipengaruhi terutama oleh faktor pertumbuhan fibrogenik PDGF, IGF-I dan FGF-β, serta TGF -β. Fibrogenic Response4,5,7,8) Peradangan

bukan

satu-satunya

langkah

penting

dalam

pengembangan respons fibrotik. Salah satu alasan hipotesis ini adalah kegagalan terapi anti-inflamasi saat ini, bahkan dalam kombinasi dengan imunosupresif yang kuat, untuk meningkatkan hasil pada penyakit fibroproliferatif seperti fibrosis paru. Penelitian saat ini dengan demikian berfokus pada penghambatan langsung peristiwa fibrogenik spesifik seperti elaborasi sitokin, proliferasi fibroblast, dan deposisi ECM. Pusat pembentukan jaringan parut hipertrofik dan jaringan parut keloid adalah perubahan fenotip fibroblast. Memang, bila dibandingkan dengan fibroblas normal, fibroblas keloid menunjukkan peningkatan jumlah reseptor faktor pertumbuhan dan merespon lebih cepat terhadap faktor pertumbuhan seperti PDGF dan TGF-β, yang dapat mengatur sel-sel abnormal ini dari awal penyembuhan luka. Menggunakan analisis Affymetrix-chip untuk mengidentifikasi jalur yang penting untuk patogenesis keloid, Smith dan rekan menemukan peningkatan ekspresi beberapa IGFbinding dan protein terkait IGF dan penurunan ekspresi subset inhibitor jalur Wnt dan beberapa

gen

diinduksi

IL-1,

menyediakan

bukti

awal

untuk

pembungkaman epigenetik dari subset gen dalam program fibroblas keloid yang diubah. TGF-β. Banyak tindakan biologis TGF-β berkontribusi pada proses penyembuhan luka normal dan telah terlibat dalam berbagai gangguan fibrotik. Awal setelah cedera, TGF-β tingkat tinggi dilepaskan dari platelet

11

degranulasi di lokasi cedera, di mana mereka bertindak sebagai chemoattractants untuk limfosit, fibroblas, monosit dan neutrofil. Famili TGF-β terdiri dari setidaknya lima polipeptida yang sangat terkonservasi, dengan TGF-β1, -β2 dan -β3 menjadi bentuk mamalia utama. TGF-β1 dan -β2 adalah di antara stimulator paling penting dari sintesis kolagen dan proteoglikan, dan mereka mempengaruhi ECM tidak hanya dengan merangsang sintesis kolagen tetapi juga dengan mencegah kerusakannya. Sebaliknya, TGF-β3, yang sebagian besar diinduksi pada tahap penyembuhan luka, telah ditemukan untuk mengurangi deposisi jaringan ikat. TGF-β telah dikaitkan dengan pembentukan parut hipertrofik dan keloid dalam beberapa cara. Ekspresi TGF-β yang kuat dan persisten dan reseptornya telah ditunjukkan pada fibroblast dari skar hipertrofik pasca-luka bakar. Juga, ekspresi TGF-β1 dan -β2 yang berlebih telah ditemukan pada fibroblast turunan keloid dan keloid, dengan ekspresi mRNA TGF-β3 yang secara signifikan lebih rendah. Membandingkan profil ekspresi TGF-β1, -β2 dan -β3 dan reseptornya dalam keloid, skar hipertrofik dan fibroblast yang diturunkan kulit normal, Bock dan rekannya menemukan ekspresi mRNA TGF-β2 yang secara signifikan lebih rendah pada fibroblas parut hipertrofi dibandingkan dengan fibroblas yang berasal dari keloid dan kulit normal, sedangkan ekspresi mRNA TGF-β3 secara signifikan lebih rendah pada fibroblas keloid dibandingkan dengan fibroblas yang berasal dari skar hipertrofik dan kulit normal. Jadi, khususnya, setelah 1 minggu, ekspresi diferensial isoform TGF-β, reseptor dan modulator aktivitas, daripada hanya ada atau tidak adanya TGF-β, mungkin memiliki peran utama dalam pengembangan keloid dan jaringan parut hipertrofik. Memang, antisense fosforotioat oligonukleotida terhadap TGF-β1 dan -β2 telah digunakan secara in vivo untuk secara signifikan mengurangi jaringan parut pasca operasi pada model kelinci dan tikus dari operasi glaukoma. Dalam dua penelitian, Shah dan rekan menemukan bahwa luka kulit tikus dewasa sembuh tanpa pembentukan jaringan parut setelah 12

injeksi antibodi penawar terhadap TGF-β1 dan -β2 ke dalam margin luka, dibandingkan dengan kontrol. Jalur transduksi sinyal SMAD sebagai mediator hilir aksi TGF-β. SMAD adalah keluarga protein pengatur intraseluler yang bertindak hilir reseptor tipe I TGF-β dalam respons sel terhadap TGF-β tertentu. Setelah SMAD difosforilasi, mereka membentuk kompleks dengan

mediator

umum

Co-SMAD

4.

Kompleks

SMAD

ini

mentranslokasi ke nukleus, di mana ia direkrut ke DNA oleh inhibitor, aktivator atau koaktivator khusus lokasi untuk mengatur transkripsi gen spesifik. Protein pensinyalan intraseluler SMAD dapat dikategorikan ke dalam SMAD yang diatur reseptor (R-SMADs), SMAD mediator umum, dan SMAD penghambat. R-SMADs 3 dan 4 telah diidentifikasi sebagai mediator dominan stimulasi autokrin oleh TGF-β pada fibroblast yang diturunkan oleh hipertrofik (54). Pentingnya potensi SMAD3 dan hubungannya dengan TGF-β dalam etiologi keloid telah ditunjukkan oleh Wang et al., Yang menunjukkan bahwa penurunan regulasi ekspresi SMAD3 dapat secara signifikan mengurangi ekspresi gen procollagen dan mengurangi deposisi ECM oleh fibroblast keloid. Penghambatan SMAD 7 mencegah fosforilasi R-SMADs dengan membentuk asosiasi yang stabil dengan reseptor ITGF-β tipe teraktivasi dan dengan demikian memberikan umpan balik negatif terhadap aksi TGF-β. Memang, manfaat terapi potensial dari ekspresi berlebih SMAD 7 telah ditunjukkan pada fibrosis paru yang diinduksi bleomycin, fibrosis ginjal postobstruktif dan pembentukan skar kulit yang berlebihan. Penghambatan SMAD 3 dan overekspresi SMAD 7 dapat menjadi target terapi potensial untuk meningkatkan jaringan parut yang berlebihan. Interaksi antara keratinosit dan fibroblas. Keratinosit telah terbukti memediasi perilaku fibroblast selama penyembuhan luka melalui sekresi, aktivasi atau penghambatan faktor pertumbuhan seperti TGF-β. Secara khusus, pelepasan IL-1 dari keratinosit di lokasi luka tampaknya 13

merupakan pemicu awal untuk reaksi inflamasi dan berfungsi sebagai sinyal autokrin pada sel-sel fibroblast dan endotel, menghasilkan efek pleiotropik pada mereka. Ketebalan yang lebih besar dari produksi neodermis terlihat pada model kulit fibroblast ketika keratinosit dari skar hipertrofik ditambahkan dalam kultur. Hasil serupa dideteksi dengan membuat keratinosit dan fibroblast yang mengandung keloidderived, menunjukkan bahwa keratinosit mungkin memiliki peran penting dalam patogenesis keloid dan jaringan parut hipertrofik dengan menghasilkan sinyal yang merangsang fibroblas pada dermis yang mendasarinya untuk berproliferasi atau menghasilkan lebih banyak ECM. Namun, dasar untuk kelainan bawaan antara skar hipertrofik dan keratinosit yang diturunkan keloid tetap sulit dipahami. Sel Mast. Pemahaman kami tentang peran sel mast dalam pembentukan skar berkembang dengan penemuan-penemuan baru tentang komunikasi sel-sel. Sel mast adalah subset leukosit tambahan yang ada di kulit, dan mereka merupakan sumber penting dari berbagai mediator proinflamasi yang dapat meningkatkan peradangan dan perubahan vaskular. Dimediasi oleh pelepasan mediator terlarut seperti histamin, heparin dan sitokin, sel mast telah terbukti meningkatkan proliferasi fibroblast. Peningkatan jumlah sel mast telah dilaporkan selama periode aktif pembentukan skar hipertrofik dan keloid. Secara klinis, pelepasan histamin oleh sel-sel ini kemungkinan berkontribusi pada keluhan umum pasien tentang rasa gatal. Selain itu, efek vasodilatasi histamin dapat menyebabkan eritema dan kebocoran protein plasma ke jaringan regional. Matrix Remodeling/Maturation Phase4,5,7,8) Matriks metalloproteinases (MMPs). Efektor utama degradasi dan remodelling ECM milik keluarga enzim yang terkait secara struktural yang disebut MMPs. Keluarga MMP terdiri dari sekitar 25 proteinase yang bergantung pada seng dan kalsium dalam sistem mamalia. Tingkat ekspresi MMP dalam sel normal rendah dan memungkinkan remodeling 14

jaringan ikat yang sehat. Ketidakseimbangan dalam ekspresi MMPs telah terlibat dalam sejumlah kondisi patologis seperti fibrosis dermal dan invasi tumor dan metastasis. Dalam kedua kondisi tersebut, interaksi sel antara fibroblas dan keratinosit atau fibroblas dan sel tumor menghasilkan peningkatan produksi MMP. Secara khusus, sitokin yang disekresikan dan faktor pertumbuhan, termasuk IL-1β, PDGF, EGF dan TNF-α, tampaknya memainkan peran penting dalam mengendalikan mekanisme sinyal yang terlibat dalam regulasi ekspresi MMP dalam fibroblast. Beberapa MMP telah terbukti memediasi pemecahan kolagen tipe I dan III, jenis kolagen yang paling melimpah di ECM kulit. Khususnya, aktivitas MMP-2 dan MMP-9 bertahan setelah penutupan luka dan tampaknya memainkan peran yang kuat dalam proses remodeling. Menariknya, skar hipertrofik dan keloid ditemukan memiliki kadar MMP-2 yang tinggi dan kadar MMP-9 yang rendah. MMP-2 terbukti memiliki efek besar pada remodeling matriks kemudian dalam penyembuhan luka melalui mendegradasi kolagen terdenaturasi, dan MMP-9 ditemukan biasanya terlibat dalam perbaikan luka awal dengan menurunkan kolagen tipe IV dan V asli, elastin dan fibronektin. Juga, data in vitro baru-baru ini menunjukkan bahwa MMP dapat menurunkan regulasi peradangan melalui pembelahan kemokin, yang kemudian bertindak sebagai antagonis. Decorin. Decorin, suatu proteoglikan kecil dengan satu rantai gula dermatan sulfat, biasanya lazim di ECM dermal. Decorin mengatur kolagen fibril, serat, dan organisasi bundel serat dan telah terbukti berkurang sekitar 75% pada skar hipertrofik. Decorin mampu mengikat dan menetralkan TGF-β, sehingga meminimalkan efek stimulasi sitokin ini pada produksi kolagen, fibronektin, dan glikosaminoglikan. Tingkat dekorin rendah yang ditemukan pada jaringan parut hipertrofik dapat menjelaskan organisasi kolagen mereka yang tidak teratur, serta peningkatan produksi ECM. Zhang dan rekannya menunjukkan hasil yang sama, dengan dekorin menghambat kontraksi gel kolagen basal dan TGF-β yang

ditingkatkan

oleh

fibroblas

skar

normal

dan

hipertrofik, 15

menunjukkan bahwa dekorin mungkin memiliki potensi terapi untuk kontraksi kulit yang berlebihan seperti yang diamati pada jaringan parut hipertrofik. Mukhopadhyay dan rekannya meneliti peran dekorin dalam jaringan keloid dan menemukan bahwa dekorin mampu menurunkan protein matriks ekstraselular, menyoroti pentingnya dekorin sebagai agen antifibrotik. Apoptosis. Baru-baru ini, apoptosis telah terbukti memainkan peran penting dalam transisi dari jaringan granulasi ke pembentukan skar setelah cedera jaringan. Seperti yang dijelaskan oleh Amour dan yang lainnya, epitelisasi luka dan pembentukan kolagen parut disertai dengan penurunan bertahap seluleritas pada histologi crosssectional. Skar hipertrofik imatur dini adalah hiperseluler; dan selama proses renovasi dan pematangan, kepadatan sel fibroblast berkurang menyerupai kulit normal, sebagian karena induksi apoptosis. Secara khusus, apoptosis myofibroblast dapat dideteksi 12 hari setelah cedera, dan diyakini memuncak pada hari ke 20 dalam pembentukan parut yang normal. Namun, pada jaringan parut hipertrofik pada pasien yang terbakar parah, penulis menemukan bahwa apoptosis maksimal terjadi jauh lebih lambat (19-30 bulan setelah cedera). Persentase myofibroblast juga lebih tinggi pada skar hipertrofik dibandingkan dengan skar normal atau pada kulit normal, dan ditemukan berkorelasi dengan ukuran luka bakar asli. Pematangan Skar. Pematangan parut adalah fase yang paling tidak dikenal dalam proses penyembuhan luka, dan proses ini relatif kurang diteliti sehubungan dengan perubahan dalam penampilan klinis dan histologis skar dari waktu ke waktu. Dalam sebuah studi tentang skar insisional pada pasien tanpa riwayat jaringan parut yang berlebihan, Bond dan rekan menemukan perubahan progresif dalam kaitannya dengan struktur dermal tetapi kepadatan fibroblastik persisten pada 4 bulan, menunjukkan adanya keadaan turnover tinggi terus menerus yang mirip dengan fase proliferasi, dengan subyek yang lebih muda dari 30 tahun yang menunjukkan progres longitudinal maturation maturation scar 16

dibandingkan dengan subyek yang lebih tua dari 55 tahun. Dalam studi lain di mana mereka meneliti sejarah alami kemerahan dan pematangan skar pada luka insisional dan eksisi, penulis yang sama menemukan bahwa sebagian besar skar memudar pada sekitar 7 bulan. Para peneliti ini juga menunjukkan bahwa sebagian besar skar menunjukkan kemerahan yang menetap pada 12 bulan, dengan tidak adanya fitur sugestif dari jaringan parut hipertrofik atau keloid, dan mereka menganjurkan istilah "rubor perseverans" untuk menggambarkan kemerahan fisiologis dari skar normal ketika sudah matang. melampaui bulan pertama.

Gambar 3. Pembentukan Skar dan Keloid.

E. Histopatologi Perbedaan antara keloid, skar hipertrofik, dan skar normal termasuk penampilan parut yang berbeda, morfologi histologis, dan fungsi seluler dalam menanggapi faktor pertumbuhan. Membedakan skar hipertrofik dari keloid secara histopatologis tidak diragukan lagi kadang17

kadang sangat sulit karena kedua kondisi tersebut mungkin terlihat hampir identik. Keloid dan skar hipertrofik berbeda dari kulit normal dan skar normal oleh pembuluh darahnya yang kaya, kepadatan sel mesenkim yang tinggi, infiltrasi sel inflamasi, dan lapisan sel epidermis yang menebal. Kedua lesi memiliki tipe sel fibroblast aktif dominan, tetapi keloid cenderung memiliki bentuk yang lebih diam. Meskipun skar hipertrofik dan keloid memiliki pola vaskularisasi yang berbeda dibandingkan dengan kulit normal dan skar normal, tidak ada perbedaan yang dapat diamati dalam pola vaskularisasi skar hipertrofik dan keloid. Keduanya menunjukkan tingkat microvessels yang tinggi; Namun, perbandingan jumlah dan besarnya beberapa organel sel endotel menunjukkan keloid mungkin lebih mirip dengan skar dewasa daripada skar hipertrofik. Dalam kedua kondisi tersebut, serat kolagen tersusun dalam pusaran. Beberapa makrofag hadir, sementara beberapa limfosit dan eosinofil ada. Keloid mengandung serat kolagen besar dan tebal yang tersusun atas banyak fibril yang saling berdekatan. Sebaliknya, skar hipertrofik menunjukkan struktur nodular di mana sel-sel fibroblastik, pembuluh kecil, dan serat kolagen yang terorganisir secara acak hadir. Struktur nodular seperti itu selalu hadir dalam skar hipertrofik dan jarang pada keloid.9) Kriteria histologis karakteristik keloid tetapi tidak pada parut hipertrofi termasuk adanya eosinofilik luas serat kolagen seperti hialin yang tahan api. Namun, kolagen hyalinized yang menebal (keloidal collagen), ciri khas keloid tidak selalu terdeteksi. Koloid keloidal hanya ditemukan pada 55% spesimen keloid. α-Smooth muscle actin, penanda pembeda dari skar hipertrofik, secara bervariasi diekspresikan dalam kedua bentuk skar dan ditemukan pada kedua skar hipertrofik (70%) dan keloid (45%); dengan demikian, itu tidak akan menjadi penanda yang membedakan. Ciri-ciri yang lebih umum terlihat pada keloid adalah (a) tidak ada perataan epidermis di atasnya, (b) tidak ada parut pada dermis papiler, (c) adanya koloid keloidal, (d) tidak adanya pembuluh darah yang berorientasi vertikal, (e) adanya kelainan fibrosis / nodula yang menonjol, 18

(f) adanya tepi yang menyerupai tonguelike di bawah epidermis dan papillary dermis yang tampak normal, (g) pita fibrosa seluler horizontal pada dermis reticular atas, dan (h) fibrosa seperti fibrosa yang menonjol pita. 3 fitur terakhir hanya ditemukan pada spesimen keloid, termasuk yang tidak memiliki koloid keloid yang terdeteksi. Dalam skar tanpa kolagen keloidal yang terdeteksi, keberadaan fitur berikut mendukung diagnosis keloid: epidermis tidak rata, dermis papiler nonfibrotik, tepi penguat seperti tonguelike, pita fibrosa seluler horizontal pada dermis retikularis atas, dan pita mirip fasia yang menonjol.9) Penggunaan mikroskop cahaya untuk membedakan keloid dari skar hipertrofik tetap sulit, tetapi mikroskop elektron pemindaian menunjukkan perbedaan morfologis yang berbeda. Kulit normal mengandung ikatan kolagen yang berbeda, sebagian besar berjalan sejajar dengan permukaan epitel. Menenun kolagen pada skar hipertrofik sangat berbeda dengan kulit normal atau skar dewasa. Bundel kolagen lebih rata dan kurang jelas batasnya, tersusun longgar dalam pola bergelombang, terfragmentasi, dan diperpendek, tetapi mayoritas bundel terletak sejajar dengan permukaan epitel. Ultrastruktur keloid menunjukkan lebih sedikit pengorganisasian. Fibril kolagen mereka lebih besar dan lebih tidak teratur, dan jarak interfibrilar kurang dari pada skar hipertrofik. Bundel kolagen yang terpisah hampir tidak ada, dan serat-seratnya terletak pada lembaranlembaran longgar yang terhubung secara serampangan yang nampak berorientasi acak ke permukaan epitel. Pembesaran yang lebih tinggi menegaskan sifat acak orientasi serat, panjang serat bervariasi, dan pembentukan bundel yang buruk.9) Bagian tebal dari jaringan keloid yang diwarnai dengan Toluidine Blue O menunjukkan lapisan bundel kolagen yang mengkilap, sedangkan mereka garing dalam skar hipertrofik. Ketika diperiksa dengan mikroskop elektron transmisi, fibril kolagen keloid di daerah yang mengkilap lebih besar, lebih tidak teratur, dan jarak interfibrillar lebih kecil daripada skar hipertrofik. Terjadinya fibril tidak teratur pada keloid dapat mencerminkan 19

perbedaan yang signifikan dalam hal sintesis kolagen, fusi, atau kerusakan. Juga disarankan bahwa perbedaan esensial antara keloid dan parut hipertrofik mungkin dalam volume pembuluh mikro yang terluka, dan, karenanya, jumlah yang diregenerasi, jumlah pericytes, fibroblas, dan, akibatnya, jumlah kolagen yang disintesis.9)

Gambar 4. Keloid Pembesaran 20 X.4)

Gambar 5. Skar Hipertrofi Pembesaran 20 X.4)

F. Faktor Risiko 20

1. Faktor Risiko Lokal Yang Meningkatkan Peradangan Kulit Berbagai faktor lokal meningkatkan dan / atau memperpanjang peradangan pada dermis reticular selama penyembuhan luka. Salah satunya adalah rewounding. Sebagai contoh, pemasangan berulang dan pelepasan anting-anting ke dan dari lubang tindik telinga dapat menyebabkan beberapa cedera selama periode waktu yang lama; ini sangat meningkatkan risiko mengembangkan keloid daun telinga. Faktor lain adalah infeksi. Sebagai contoh, lubang tindik telinga juga rentan terhadap infeksi

yang

berulang,

yang

dapat

menyebabkan

peradangan

berkepanjangan yang tidak menguntungkan pada dermis reticular. Demikian pula, menjadi infeksi, jerawat dan folikulitis juga berhubungan dengan risiko yang lebih besar dari jaringan parut patologis. Luka sekunder yang disebabkan oleh luka cacar air juga berisiko menimbulkan jaringan parut. Dalam kasus luka bakar, durasi peradangan sangat lama jika luka bakar besar dan / atau dalam. Ini meningkatkan risiko pengembangan skar patologis. Memang, ditunjukkan bahwa luka bakar yang sembuh dalam waktu kurang dari 10 hari memiliki risiko 4% berkembang menjadi skar hipertrofik, sedangkan luka bakar yang membutuhkan waktu 21 hari atau lebih untuk sembuh memiliki risiko 70% atau lebih besar.8) Menurut pendapat kami, dari sekian banyak faktor lokal yang berkontribusi terhadap perkembangan parut patologis, yang paling penting adalah kekuatan mekanik lokal. Beberapa jalur bukti mendukung gagasan ini. Pertama, keloid umumnya mengadopsi bentuk spesifik situs yang berbeda, yaitu, kupu-kupu khas, cakar kepiting, dan bentuk halter pada bahu, dada anterior, dan lengan atas, masing-masing. Ini, bersama dengan analisis visual kami menggunakan metode elemen hingga, menunjukkan bahwa pertumbuhan keloid sangat ditentukan oleh arah ketegangan yang diterapkan pada kulit di sekitar lokasi luka. Misalnya, arah ketegangan pada dinding dada anterior adalah horisontal karena arah kontraksi otot pektoralis utama. Karena itu, keloid di dinding dada selalu tumbuh secara 21

horizontal. Selain itu, keloid vaksinasi memanjang yang biasa terlihat pada lengan atas berhubungan dengan fakta bahwa orang-orang umumnya divaksinasi selama masa kanak-kanak: karena lengan atas tumbuh ke arah sumbu panjang, ini menempatkan ketegangan pada luka vaksinasi dan oleh karena itu keloid bahu cenderung untuk tumbuh ke arah sumbu panjang.8) Sepotong bukti lain yang menunjukkan pentingnya kekuatan mekanik lokal adalah bahwa keloid menunjukkan preferensi yang jelas untuk lokasi pada tubuh yang terus-menerus atau sering mengalami ketegangan (seperti dada anterior dan daerah skapula), sedangkan mereka jarang terjadi di daerah di mana peregangan / kontraksi kulit jarang terjadi (seperti daerah parietal atau tungkai bawah anterior). Ini berlaku bahkan untuk pasien dengan keloid multipel / besar. Apalagi keloid jarang ditemukan di kelopak mata atas. Ini mencerminkan fakta bahwa kulit kelopak mata selalu rileks, terlepas dari apakah mata terbuka atau tertutup.8) Dalam kasus keloid daun telinga, gaya mekanik dari bantal dan/atau

berat

anting-anting

juga

dapat

berpartisipasi

dalam

patogenesisnya. Faktor-faktor ini, dan berat keloid itu sendiri, juga dapat meningkatkan risiko keloid berkembang.8)

2. Faktor Risiko Sistemik Yang Meningkatkan Peradangan Kulit Dalam hal faktor risiko sistemik, remaja dan kehamilan tampaknya terkait dengan risiko yang lebih besar untuk mengembangkan skar patologis. Mungkin hormon seks seperti estrogen dan androgen memiliki efek

vasodilatasi

yang

mengintensifkan

peradangan,

sehingga

meningkatkan perkembangan skar patologis atau memperburuk skar yang ada. Ini didukung oleh data kami yang tidak dipublikasikan, yang menunjukkan bahwa kejadian keloid yang tidak disebabkan oleh trauma tiba-tiba meningkat pada usia sekitar 10 tahun. Ini menyiratkan bahwa peningkatan kadar steroid seks pada awal masa remaja, daripada

22

kemungkinan trauma yang lebih tinggi, bertanggung jawab untuk risiko yang lebih besar dari perkembangan skar patologis pada remaja.8) Studi

terbaru

kami

juga

menunjukkan

bahwa

hipertensi

berhubungan dengan perkembangan keloid parah. Studi itu menilai apakah hipertensi, faktor sirkulasi, mempengaruhi keparahan keloid lokal. Ini melibatkan 304 pasien berturut-turut dengan keloid. Analisis regresi logistik ordinal menunjukkan bahwa tekanan darah berhubungan secara signifikan dan positif dengan ukuran dan jumlah keloid (keduanya p <0,0001). Studi ini memberikan bukti epidemiologis untuk kemungkinan hipertensi dapat memperburuk keloid. Hubungan ini dapat mencerminkan fakta bahwa hipertensi merusak pembuluh darah, sehingga meningkatkan peradangan pada jaringan lokal.8) Faktor risiko sistemik lain untuk pengembangan dan / atau perkembangan parut patologis adalah peradangan. Kami mengalami kasus seorang wanita dewasa yang keloid aurikularnya memburuk selama penyakit

Castleman-nya.

Penyakit

Castleman

adalah

kelainan

limfoproliferatif langka yang ditandai dengan kelebihan produksi interleukin-6 yang tidak diatur (IL-6). Ini mengarah ke limfadenopati sistemik dan gejala inflamasi konstitusional. Kami menemukan bahwa, ketika konsentrasi sitokin inflamasi yang beredar meningkat pada pasien kami, keloid aurikularnya diperburuk. Peradangan sistemik juga cenderung bertanggung

jawab

atas

pembedahan

rekonstruktif

kecenderungan dari

luka

pasien bakar

yang

yang

menjalani

luas

untuk

mengembangkan skar hipertrofik: awal luka bakar parah berhubungan dengan badai sitokin yang secara signifikan meningkatkan risiko mengembangkan keloid dan skar hipertrofi selama minimal 1 tahun.8)

3. Faktor Risiko Genetik Yang Meningkatkan Peradangan Dermal Beberapa pasien keloid dan jaringan parut hipertrofik memiliki riwayat familial jaringan parut patologis, yang menunjukkan bahwa skar ini dapat didorong oleh faktor genetik. Selain itu, ada bukti klinis bahwa 23

pasien dengan kulit yang lebih gelap 15 kali lebih mungkin daripada pasien dengan kulit yang lebih terang untuk mengembangkan skar patologis (terutama keloid). Selain itu, skar ini tidak ada di albinos. Penyebab genetik dari pengembangan skar patologis mungkin adalah single nucleotide polymorphisms (SNPs): sebuah studi asosiasi genomewide menunjukkan bahwa empat lokus SNP di tiga daerah kromosom berhubungan secara signifikan dengan perkembangan keloid pada populasi Jepang. Selain itu, penelitian kami menunjukkan bahwa satu SNP (rs8032158) berhubungan secara signifikan dengan tingkat keparahan klinis keloid. SNP rs8032158 terletak di intron 5 dari gen NEDD4 (Neuronal precursor cell-Dinyatakan Perkembangan Downregulated 4) pada kromosom 15. SNP ini dapat berkontribusi pada proliferasi sel menyimpang yang menjadi ciri keloid, meskipun studi lebih lanjut diperlukan untuk menguji gagasan ini. Mungkin ada banyak faktor genetik lain yang belum diidentifikasi.8) Perubahan kromosom juga berhubungan dengan keloid familial. Sampai saat ini, lokus terkait keloid potensial dalam keluarga Cina Jepang, Afrika-Amerika, dan Han telah diidentifikasi pada kromosom 2q23, 7p11, dan 10q23.31, masing-masing, meskipun gen yang bertanggung jawab belum diidentifikasi.8)

G. Gambaran Klinik Jaringan parut hipertrofik biasanya terjadi dalam 4 hingga 8 minggu setelah infeksi luka, penutupan luka dengan ketegangan berlebih atau cedera kulit traumatis lainnya, memiliki fase pertumbuhan yang cepat hingga 6 bulan, dan kemudian secara bertahap mengalami kemunduran selama beberapa tahun, akhirnya mengarah ke skar datar tanpa gejala lebih lanjut. Keloid, sebaliknya, dapat berkembang hingga beberapa tahun setelah cedera ringan dan bahkan dapat terbentuk secara spontan pada midchest tanpa adanya cedera yang diketahui. Keloid juga bertahan, biasanya untuk jangka waktu yang lama, dan jangan mundur secara 24

spontan. Keloid muncul sebagai tumor yang kuat, agak lunak, selaras dengan permukaan mengkilat dan terkadang telangiektasia. Epitel menipis dan mungkin ada area fokus ulserasi. Warnanya merah muda sampai ungu dan dapat disertai dengan hiperpigmentasi. Batas-batas tumor dibatasi dengan baik tetapi tidak beraturan secara garis besar. Skar hipertrofik memiliki penampilan yang serupa, tetapi biasanya linier, jika mengikuti skar bedah, atau papular atau nodular, setelah lesi inflamasi dan ulserasi. Kedua lesi umumnya bersifat pruritus, tetapi keloid mungkin menjadi sumber rasa sakit dan hiperestesia yang signifikan.5,9) Pada sebagian besar kasus, jaringan parut hipertrofik berkembang pada luka di lokasi anatomi dengan ketegangan tinggi, seperti bahu, leher, presternum, lutut, dan pergelangan kaki, sedangkan dada anterior, bahu, telinga, lengan atas, dan pipi memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk pembentukan keloid. Kelopak mata, kornea, telapak tangan, selaput lendir, genitalia dan sol umumnya kurang terpengaruh. Keloid cenderung berulang setelah eksisi, sedangkan pembentukan parut hipertrofik baru jarang terjadi setelah eksisi parut hipertrofik asli.5,9)

Gambar 6. Perbedaan Keloid dan Skar Hipertrofi.

H. Tatalaksana 25

Modalitas pengobatan untuk keloid dan skar hipertrofik termasuk pakaian kompresi, radiasi, eksisi, injeksi intralesional, kauterisasi, cryotherapy, operasi laser, dan pembalut gel silikon. Sulit untuk menilai kemanjuran dari variasi pengobatan yang ada karena kurangnya studi banding yang terkontrol.10) 1. Pressure Garments Tekanan berkepanjangan pada kolagen hipertrofik telah dilaporkan efektif dalam mencegah kekambuhan keloid setelah perawatan bedah. Pakaian yang terbuat dari bahan elastis tersedia untuk area anatomi tubuh yang berbeda. Pakaian seperti itu disarankan segera setelah penyembuhan luka.10) 2. Radiasi X-ray superfisial, terapi sinar elektron dan radioterapi interstitial telah digunakan di masa lalu untuk mengobati keloid secara efektif. Ada kontroversi dalam menggunakan terapi radiasi yang berpotensi berbahaya untuk mengobati lesi jinak seperti keloid. Tetapi telah ditemukan bahwa respons klinis yang baik dapat dicapai tanpa efek berbahaya.10)

26

Gambar 7. Radioterapi. 3. Eksisi Keloid dapat dieksisi dengan bedah pisau bedah atau elektro atau bedah laser, tetapi hampir 100 persen keloid diketahui kambuh setelah perawatan bedah. Keloid di daerah-daerah seperti lobus telinga lebih kecil kemungkinannya untuk kambuh kembali setelah perawatan bedah memberikan tindakan pencegahan yang tepat dan perawatan pasca operasi diikuti. Idealnya bedah eksisi keloid harus dihindari sejauh mungkin, karena tingkat kegagalannya sangat tinggi. Eksisi bedah skar hipertrofik mungkin berkhasiat dalam kasus-kasus tertentu tetapi membutuhkan kepatuhan yang cermat terhadap prinsip-prinsip bedah dan tindakan tambahan seperti radiasi, interferon intralesi atau imiquimod topikal.10) Jahitan zig-zag, termasuk z-plasties, baik untuk melepaskan ketegangan pada bekas luka. Manfaat utama z-plasties adalah bekas luka tersegmentasi lebih cepat matang daripada bekas luka linear panjang. Khususnya, jika bekas luka menyilang sendi, sayatan zig-zag 27

dan menjahit secara signifikan mengurangi risiko perkembangan bekas luka patologis. Berbagai flap lokal juga berguna untuk melepaskan kontraktur parut. Selain itu, karena flap lokal berkembang secara alami setelah operasi, mereka tidak rentan terhadap kontraktur pasca bedah. Sebaliknya, cangkok kulit tidak meluas, yang berarti cangkok kulit cenderung menghasilkan kontraktur sekunder yang menghasilkan bekas luka patologis melingkar di sekitar kulit yang dicangkok. Dengan demikian, operasi flap lebih baik untuk keloid.8)

Gambar 8. Teknik Z-plasties. 4. Injeksi Intralesi a. Triamsinolon Injeksi kortikosteroid intralesi (triamcinolone acetonide 10 mg / 40 mg) selalu tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk keloid. Steroid diketahui menghambat sintesis kolagen dan memiliki sifat antiinflamasi. Atropi, salah satu efek samping steroid, digunakan untuk mencapai efek terapeutik pada keloid. Beberapa injeksi dalam jumlah besar keloid pada interval 4 hingga 6 minggu diperlukan untuk mencapai efek yang diinginkan. Sangat sering sulit untuk memaksa injeksi ke massa keras keloid. Masalah ini dapat diatasi dengan melunakkan lesi baik dengan cryotherapy, atau

laser

pewarna

berdenyut

atau

dengan

penambahan 28

hyaluronidase, atau aplikasi topikal immuno-modulator seperti imiquimod. Gejala sisa buruk seperti hipo atau depigmentasi, telangiectasia dan atrofi terlihat pada sekitar 20% kasus yang disuntikkan dengan triamcinolone seperti yang dilaporkan oleh Manuskiatti dan Fitzpatrick. Berman et al mengevaluasi 13 keloid setelah eksisi bedah diikuti oleh aplikasi imiquimod yang dimulai malam operasi dan berlanjut selama 8 minggu. Dari 11 keloid yang dievaluasi pada 24 minggu kunjungan lanjutan, tidak ada kekambuhan yang diamati.10,11)

Gambar 9. Injeksi Steroid Topikal. b. 5-Flourouracil 5-flurouracil (FFU) 50 mg / ml dengan atau tanpa triamcinolone acetonide, dalam pengobatan keloid dan skar hipertrofik. FFU telah terbukti menghambat proliferasi fibroblast dalam kultur jaringan, dan diyakini dapat mengurangi jaringan parut pasca operasi dengan mengurangi proliferasi fibroblast. Suntikan awal yang sering (sekali hingga tiga kali seminggu), diikuti dengan suntikan pada interval 4 hingga 6 minggu terbukti efektif dalam mengurangi ukuran lesi secara substansial. Interval antara 2 injeksi harus diputuskan dengan menilai indurasi dan radang lesi. Suntikan FFU cukup menyakitkan. Nyeri ini dapat dikurangi dengan penambahan triamcinolone acetonide atau dengan memberikan anestesi blok lapangan. Penambahan 0,1 ml 29

triamcinolone acetonide (10 mg / ml) menjadi 0,9 ml FFU (50 mg / ml) membantu mengurangi rasa sakit dan juga peradangan. Campuran ini harus disuntikkan hanya dalam bagian yang indurated sampai sedikit blansing diamati. Diperlukan rata-rata 5 hingga 10 sesi injeksi untuk mencapai perataan lesi. Peningkatan subyektif dalam bentuk penurunan nyeri, pruritus, sensasi peregangan atau tarikan, dan ketidaknyamanan pertama kali dicatat diikuti oleh pelunakan dan kemudian perataan lesi. Satu-satunya efek samping yang terlihat dengan injeksi FFU adalah rasa sakit dan menyengat, perubahan warna kehitaman, purpura di lokasi injeksi, dan kadang-kadang ulserasi superfisial.10,11) c. Bleomycin Bleomycin dalam dosis 1,5 IU / ml yang disuntikkan secara intralesi melalui beberapa tusukan mengakibatkan perataan lesi pada 6 dari 13 kasus. Demikian pula bleomycin juga telah dicoba oleh Badokh dan Brun intralesionally (0,1-1ml pada interval bulanan) untuk mengobati keloid, tetapi penggunaannya dibatasi karena efek samping dan biaya. Agen antiaritmia verapamil, yang memiliki sifat menghambat faktor pertumbuhan endotel dan interleukin-6, telah dilaporkan dalam beberapa uji coba sporadis, agar efektif dalam pengobatan keloid ketika diberikan secara intralesi.10,11) d. Interferon Interferon α-2b, yang memiliki sifat antiproliferatif, dicoba oleh Berman dan Duncan. Mereka menyuntikkan keloid secara intralesi dengan 1,5 juta IU IFN α-2b, dua kali lipat selama 4 hari. Area keloid ditemukan berkurang hingga 50% dari ukurannya pada hari ke-9. IFN α-2b, ketika digunakan pasca operasi, mengurangi tingkat kekambuhan hingga 19% dibandingkan dengan steroid intralesi, di mana tingkat keloidnya berkurang. kekambuhan adalah 51%.10,11) 30

e. Cryotherapy Membekukan lesi keloid dengan nitrogen cair (LN), dengan siklus pembekuan 15-30 detik menghasilkan perataan keloid tersebut dengan kedalaman <6 mm, dan lesi di punggung menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan yang di atas dada. Cryotherapy membantu melunakkan lesi, membuat pemberian obat intralesi lebih mudah. Cryotherapy cukup menyakitkan dan membutuhkan infiltrasi anestesi lokal. Karena efek pembekuan dari teknik penyemprotan tidak mencapai seluruh kedalaman keloid tebal, cryotherapy intralesi telah dicoba dan tampaknya lebih efektif. Ini juga tanpa depigmentasi residu, biasanya diamati dengan teknik semprot, karena epidermis tetap tidak tersentuh. Karena kedalaman penetrasi teknik probe adalah 2 cm sedangkan teknik semprotnya bahkan lebih sedikit, ketebalan lesi 2 cm atau lebih sulit untuk diobati dengan teknik mana pun. Efek terapeutik pada kedalaman 2 cm atau lebih mudah dicapai dengan cryotherapy intralesi. Dua belas kasus keloid besar yang tidak berespons terhadap suntikan steroid intralesi diobati dengan cryoterapi LN intralesi. Jarum tulang belakang yang lebar dimasukkan ke dalam keloid yang sejajar dengan permukaan kulit, dan nozzle cryo-gun terhubung ke jarum ini, untuk menghasilkan LN. Setelah terapi ini tujuh dari 12 kasus menunjukkan 75% perataan. Untuk lesi yang lebih luas, beberapa jarum hipodermik dimasukkan pada sudut kanan hingga lesi, dan LN dikirim melalui jarum ini untuk menutupi seluruh lesi secara seragam. Cryotherapy intralesi dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang luas pada titik masuknya jarum dan keluarnya. Ini merupakan bahaya potensial jika jarum tetap kontak dengan kulit setelah dimasukkan ke dalam lesi. Ini dapat dihindari dengan menggunakan jarum yang diisolasi secara perifer. Dianjurkan untuk membatasi cryotherapy hanya untuk keloid kecil.10,11) 31

Gambar 10. Cryotherapy.

5. Laser Banyak laporan yang telah mendokumentasikan penggunaan laser CO2 atau Erbium YAG untuk menghilangkan lesi keloid, tetapi mirip dengan modalitas eksisi, tingkat kegagalannya adalah 100%, karena ablasi laser sebenarnya membakar lesi. Laser pewarna akhir-akhir ini (PDL) telah dicoba dengan sukses untuk melunakkan lesi. Karena kromofor target untuk PDL adalah hemoglobin, PDL juga membantu menghancurkan pembuluh darah yang memasok keloid, sehingga mengurangi ukurannya. Telah dihipotesiskan bahwa hipoksia jaringan yang diinduksi laser menyebabkan penurunan fungsi seluler, pemanasan yang diinduksi laser menyebabkan gangguan pita disulfida dengan remodeling serat berikutnya, atau terjadi kolagenolisis setelah stimulasi sitokin. Enam belas pasien dewasa dengan skar sternotomi median hipertrofik atau keloidal setelah operasi jantung yang diobati dengan PDL setiap 6-8 minggu selama 6 bulan, menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam eritema, tinggi parut, tekstur permukaan kulit, dan pruritus di daerah skar yang dirawat dengan laser; perbaikan ini bertahan setidaknya selama 6 bulan.10) 6. Silicone Gel Dressing

32

Pembalut gel silikon tetap berhubungan dengan keloid, diamankan dengan pita mikropori, selama 12 jam sehari, menghasilkan peningkatan moderat pada 50% kasus, dalam rentang 3 hingga 6 bulan. Pembalut ini juga dapat digunakan sebagai metode pencegahan segera pasca operasi, setelah luka bedah sembuh. Dari semua modalitas pengobatan non-invasif, penggunaan tekanan terus menerus dan media kontak oklusif, mis. silikon, tampaknya secara umum diterima sebagai satu-satunya yang mampu mengelola jaringan parut hipertrofik tanpa efek samping yang signifikan.10)

I. Prognosis Keloid jarang sembuh secara spontan; Namun, dengan perawatan, mereka mungkin menjadi lebih lembut, tidak terlalu empuk, tidak terlalu menyakitkan, dan tidak terlalu gatal. Setelah perawatan eksisi saja, keloid seringkali berulang (> 50%). Keloid dan skar hipertrofik yang terletak di sebagian besar situs terutama merupakan masalah kosmetik; Namun, beberapa keloid atau skar hipertrofik dapat menyebabkan kontraktur, yang dapat menyebabkan hilangnya fungsi jika berada di atas sendi atau mengalami cacat yang signifikan jika terletak di wajah. Keloid dan parut hipertrofik terkait secara genetik dengan HLA-B14, HLA-B21, HLABw16, HLABw35, HLA-DR5, HLA-DQw3, dan golongan darah A.6)

J. Pencegahan Langkah pertama dalam meminimalkan skar harus menjadi perhatian pada perawatan luka dini. Rekomendasi berikut didasarkan pada prinsip umum penyembuhan luka. Tujuan dengan luka kecil seperti lecet adalah untuk mencapai epitelisasi cepat dengan penyembuhan lembab dengan salep atau balutan semioklusif. Ketika epitelisasi tertunda setelah 10-14 hari, insiden jaringan parut hipertrofik meningkat secara dramatis. Penutupan bedah dari luka terbuka harus memperhitungkan ketegangan pada luka. Luka yang mengalami ketegangan karena gerakan, lokasi 33

tubuh, atau kehilangan jaringan (setelah eksisi lesi) berada pada peningkatan risiko hipertrofi dan penyebaran parut. Belat jaringan yang tepat dengan jahitan intradermal permanen harus dipertimbangkan. Teknik yang

bermanfaat

adalah

penutupan

subkutikuler

dengan

jahitan

polypropylene yang dapat dibiarkan di tempat selama enam bulan.10)

34

BAB III KESIMPULAN

Bekas luka setelah pembedahan atau cedera sulit untuk diprediksi, dan baik dokter maupun pasiennya sangat peduli dengan meminimalkan kemunculan dari bekas luka dan dinilai sebagai perbaikan bermakna secara klinis bahkan kecil pada bekas luka. Meskipun sejumlah besar studi in vivo dan in vitro, hingga saat ini hanya informasi terbatas yang tersedia tentang penyebab pasti dari luka hipertrofik dan pembentukan keloid. Pengetahuan tentang mekanisme seluler dan molekuler yang terlibat dalam perkembangan gangguan fibroproliferatif ini masih relatif buruk karena kurangnya model hewan yang representatif dan diakui dengan baik dalam pembentukan bekas skar hipertrofik manusia. Sebagai gantinya, jaringan parut untuk studi biasanya diperoleh dari manusia yang menjalani revisi bekas

luka

biasanya

berbulan-bulan setelah bekas

luka pertama kali

dikembangkan. Oleh karena itu, perubahan awal dalam mekanisme perbaikan luka yang kemungkinan menentukan perkembangan bekas luka hipertrofik mungkin terlewatkan. Strategi profilaksis dan terapeutik yang ada termasuk terapi tekanan, lembaran gel silikon, TAC intralesional, cryosurgery, radiasi, terapi laser, INF, 5FU dan eksisi bedah serta banyak ekstrak dan agen topikal. Banyak dari perawatan ini telah terbukti efektif melalui penggunaan yang luas, tetapi hanya sedikit yang didukung oleh studi prospektif yang dirancang dengan baik dengan kelompok kontrol yang memadai.

35

DAFTAR PUSTAKA

1. Bran GM, DKK. Keloids: Current concepts of pathogenesis (Review). Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery, University Hospital of Mannheim, University of Heidelberg, D-68135 Mannheim, Germany. International Journal Of Molecular Medicine 24: 283-293, 2009. 2. Moshref SS, Mufti ST. Keloid and Hypertrophic Scars: Comparative Histopathological and Immunohistochemical Study. Department of Surgery, Division of Plastic Surgery and 1Department of Pathology, Faculty of Medicine, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi Arabia. JKAU: Med. Sci., Vol. 17 No. 3, pp: 3-22 (2010 A.D. / 1431 A.H.). 3. Pratiwi KD, Perdanakusuma D. Hubungan Antara Golongan Darah Dengan Timbulnya Keloid Pascaluka. Departemen / SMF Ilmu Bedah Plastik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Pp:1-8, 2011. 4. Shaheen A. Comprehensive Review of Keloid Formation. Department of dermatology, Tishreen Hospital, Jableh, lattakia, Syria. Clin Res Dermatol Open Access 4(5): 1-18, 2017. 5. Gauglitz GG, DKK. Hypertrophic Scarring and Keloids: Pathomechanisms and Current and Emerging Treatment Strategies. The Feinstein Institute for Medical Research. Molmed 17 (1-2) 113-125, January-February 2011. 6. Berman B, DKK. Keloid and Hypertrophic Scar. Medscape 2019 [Akses 13 Maret 2019]. Tersedia di: https://emedicine.medscape.com/article/1057599overview#showall. 7. Hunasgi S, DKK. Keloid: A case report and review of pathophysiology and differences between keloid and hypertrophic scars. Department of Oral and Maxillofacial Pathology, Navodaya Dental College, Raichur, Karnataka, India. J Oral Maxillofac Pathol. 2013 Jan-Apr; 17(1): 116–120. 8. Ogawa R. Review Keloid and Hypertrophic Scars Are the Result of Chronic Inflammation in the Reticular Dermis. Department of Plastic, Reconstructive

36

and Aesthetic Surgery, Nippon Medical School Hospital, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 606. 9. Atiyeh BS, DKK. Keloid or Hypertrophic Scar The Controversy: Review of the Literature. Division of Plastic and Reconstructive Surgery, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; and the †Department of Plastic Surgery, University of Toulouse, Toulouse, France. Ann Plast Surg 2005;54: 676–680. 10. Mutalik s. Treatment of Kkeloids and Hhypertrophic Scars. Consultant Dermatologist, Dermatotherapy and Cosmetology Center, Maharashtra Medical Foundation, Pune, India. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2005;71:3-8. 11. Wang S, Yap J. Effectiveness of external topical medications in the treatment of keloid scars: a review. Department of Family Medicine, SingHealth Polyclinics-Marine Parade, Blk 80 Marine Parade Central. Hong Kong J. Dermatol. Venereol. (2016) 24, 120-128.

37