Referat Multipel Sklerosis.docx

MULTIPEL SKLEROSIS (MS)

I. PENDAHULUAN Multi sklerosis (MS) biasanya dianggap sebagai penyakit dewasa muda. Namun, MS pediatrik, didefinisikan sebagai onset MS sebelum usia 18. Gangguan ini sebelumnya dikenal sebagai onset awal MS (EOMS) atau MS remaja. Karena MS pediatrik jarang terjadi, dokter yang melihat anak dengan episode berulang dari gejala neurologis akut dan lesi white matter pada magnetic resonance imaging (MRI) pada awalnya mungkin mempertimbangkan diagnosis banding yang meliputi leukodistrofi, vasculopathies, sarkoidosis, limfoma, cacat mitokondria, dan lainnya. gangguan metabolisme, bukan MS. Namun, prevalensi yang dihitung dari MS pediatrik (1,35-2,5 per 100.000 anak) sebenarnya sangat mirip dengan semua bentuk leukodistrofi metakromatik (2,5 per 100.000 kelahiran) 1 Mengingat ketersediaan terapi pemodifikasi penyakit untuk MS dan dampaknya terhadap prognosis di masa depan, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan MS pediatrik pada semua anak dengan penyakit white matter. Presentasi, evaluasi diagnostik, perawatan, dan prognosis untuk anak-anak dengan MS mungkin berbeda dari orang-orang dari bentuk dewasa yang lebih umum, dan telah menjadi subjek studi yang relatif sedikit. Namun demikian, penelitian dalam MS pediatrik dapat memberikan petunjuk tentang substrat genetik yang mendasari dan peristiwa lingkungan yang memicu penyakit ini pada anak-anak dan orang dewasa.

II. EPIDEMIOLOGI Muncul sebelum usia 18 tahun pada sekitar 5 persen pasien.2-4 Kurang dari 1 persen pasien memiliki onset MS sebelum usia 10 tahun.1 MS pediatrik lebih banyak memengaruhi anak perempuan daripada anak laki-laki, dengan rasio perempuan terhadap laki-laki 2,8.5 MS adalah penyakit langka pada populasi anak, dengan frekuensi yang diperkirakan 1,35 hingga 2,5 per 100.000 anak. Di Amerika Serikat, diperkirakan ada 8000 hingga 10.000 anak dengan MS.6

III. PATOGENESIS Disebabkan oleh disregulasi sistem imun perifer yang menyebabkan cedera pada sistem saraf pusat (SSP). Patogenesisnya membutuhkan kombinasi individu yang rentan secara genetik dan pemicu lingkungan tertentu.

Kerentanan genetik Bukti yang mendukung kerentanan genetik berasal dari proyeksi risiko untuk pengembangan MS pada anggota keluarga pasien yang terkena.7 Secara umum, risiko seumur hidup MS pada kerabat tingkat pertama pasien MS adalah lima persen. Studi tentang kembar monozigot secara konsisten menunjukkan risiko yang lebih tinggi (yaitu, konkordansi) 25 persen untuk pengembangan MS,8 sedangkan risiko untuk kembar dizigotik mirip dengan risiko pada saudara tingkat pertama. Studi telah menyarankan pola pewarisan non-Mendel untuk MS yang kemungkinan mencerminkan interaksi yang kompleks antara sejumlah gen yang berhubungan dengan imunologi, neuroprotektif, dan terkait mielin.9 Gen imunogenik leukosit manusia tertentu (HLA) gen dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk pengembangan MS, termasuk haplotipe HLA DRB1 * 1501, DQA1 * 0102, dan DQB1 * 0602.10 The haplotype HLA-DR15 telah sangat terkait dengan awal penyakit pada populasi MS9

Pemicu lingkungan Kemungkinan pemicu lingkungan yang belum terbukti untuk MS termasuk paparan agen infeksi dan kadar vitamin D serum yang rendah. Karena patogenesis MS diduga melibatkan sistem kekebalan tubuh, telah dihipotesiskan bahwa vaksinasi dapat meningkatkan risiko pengembangan MS. Namun, ada bukti substansial bahwa tidak ada hubungan antara vaksin dan MS pada orang dewasa. Selain itu, studi kasus-kontrol berbasis populasi besar yang dilakukan dengan baik pada anak-anak menemukan bahwa vaksinasi terhadap hepatitis B tidak terkait dengan peningkatan risiko onset MS pada masa kanak-kanak.11 Ada bukti terbatas yang menunjukkan bahwa trauma kepala anak sebagai faktor risiko untuk MS12.

Virus Epstein-Barr Paparan lingkungan terhadap agen infeksi spesifik selama masa kerentanan imunologis pada masa kanak-kanak mungkin mempengaruhi beberapa individu pada pengembangan MS.13 Banyak patogen virus dan bakteri diduga terkait dengan demielinasi. Dari jumlah tersebut, virus Epstein-Barr (EBV) telah menarik banyak perhatian. Paparan EBV menghasilkan infeksi sel B yang persisten, perluasan klon sel B yang ditransformasikan EBV, dan produksi antibodi yang diarahkan terhadap antigen virus EBV spesifik serta pengawasan sel T seumur hidup dari sel B

yang terinfeksi.14 Antigen nuklir EBV memiliki struktur yang mirip dengan protein dasar myelin, komponen utama myelin CNS. Sel-T yang diarahkan melawan antigen EBV dapat diarahkan untuk menyerang CNS myelin karena kesamaan antigen, proses yang disebut mimikri molekuler. Orang dewasa dengan MS memiliki seropositifitas mendekati 100 persen untuk EBV dibandingkan dengan 80 hingga 90 persen kontrol yang sehat, perbedaan yang signifikan secara statistik. Namun demikian, mengingat frekuensi tinggi infeksi ini pada populasi umum, signifikansi patobiologis tetap tidak pasti. Bukti peran etiologis untuk EBV pada MS mungkin lebih kuat pada anak-anak daripada populasi orang dewasa. Sebagai contoh, sebuah penelitian multinasional menemukan bahwa bukti serologis untuk infeksi EBV jarak jauh secara signifikan lebih tinggi pada anak-anak dengan MS dibandingkan dengan kontrol yang sesuai usia (86 berbanding 64 persen)5, dan hasil yang serupa dilaporkan dalam studi kontrol kasus dari Kanada dan Jerman 6,7.

Vitamin D Ada prevalensi lebih tinggi dari MS di lintang yang lebih utara, yang telah mendorong pertimbangan lingkungan lainnya untuk penyakit ini. Minat khusus telah muncul dengan vitamin D, yang membutuhkan paparan kulit terhadap radiasi ultraviolet untuk biosintesis normalnya. Pada hari yang cerah, hingga 20.000 unit internasional vitamin D dapat diproduksi oleh paparan kulit selama 15 menit. Vitamin D diketahui memiliki efek imunoregulasi yang meliputi peningkatan aktivitas sel T regulator, peningkatan regulasi molekul anti-inflamasi, dan downregulasi sitokin pro-inflamasi8. Manfaat pengobatan dengan 1,25 dihydroxy-vitamin D telah dibuktikan dalam model hewan percobaan autoimun encephalomyelitis. Selain itu, vitamin D mungkin memiliki efek perinatal penting pada regulasi sistem kekebalan tubuh normal yang bertahan seumur hidup. Satu studi menunjukkan risiko yang lebih besar dari MS untuk pasien yang lahir di bulan Mei di negara-negara dengan garis lintang lebih utara tetapi risiko lebih rendah jika lahir pada bulan November, menunjukkan kehamilan selama bulan-bulan musim dingin dengan sinar matahari yang lebih sedikit dapat mempengaruhi produksi vitamin D normal pada janin 9. Studi lain telah menemukan korelasi terbalik antara kadar 25-hydroxyvitamin D serum dan risiko pengembangan MS. Pengurangan risiko terbesar ditemukan untuk individu dengan tingkat yang lebih tinggi di bawah usia 21 tahun. Sebuah studi kecil MS pediatrik menemukan bahwa ada penurunan 34 persen

dalam serangan untuk setiap peningkatan 10 ng / mL dalam tingkat sirkulasi 25-hydroxyvitamin D2-3

IV. GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS Ditandai dengan episode demielinasi berulang dalam sistem saraf pusat (SSP) yang dipisahkan dalam ruang dan waktu. Peradangan akut dan demielinasi di area kritis otak, saraf optik, atau sumsum tulang belakang akan menghasilkan defisit klinis yang sesuai Presentasi Anak-anak dengan MS umumnya memiliki presentasi klinis yang mirip dengan orang dewasa. Namun, berdasarkan populasi, ada beberapa perbedaan antara anak-anak dan orang dewasa, dan antara anak-anak yang lebih tua dan lebih muda, seperti yang disarankan oleh laporan berikut: 

Sebuah penelitian observasional Eropa terhadap 394 anak-anak dengan MS onset pediatrik dan 1775 pasien dengan MS onset dewasa menemukan bahwa anak-anak lebih mungkin mengalami neuritis optik terisolasi, sindrom batang otak terisolasi, atau gejala ensefalopati (yaitu sakit kepala, dibandingkan dengan orang dewasa). muntah, kejang, atau perubahan kesadaran)5.



Sebuah penelitian observasional multinasional dari 137 anak-anak dengan MS melaporkan bahwa serangan MS pertama menyerupai ensefalomielitis disebarluaskan akut (ADEM), berdasarkan gejala multifokal dengan ensefalopati, pada 16 persen anak-anak5. Usia ratarata anak-anak dengan presentasi mirip ADEM (7,4 tahun) secara signifikan lebih muda daripada anak-anak dengan presentasi multifokal (11,2 tahun) atau monofokal (12,0 tahun).



Dalam studi observasional multicenter AS prospektif terhadap 490 anak-anak dan remaja dengan MS, usia pada saat acara pertama adalah <12 tahun dalam 28 persen dan ≥12 tahun dalam 72 persen [24]. Peristiwa sebelumnya, terutama infeksi, secara signifikan lebih umum di antara subyek berusia <12 tahun dibandingkan dengan mereka yang berusia ≥12 tahun (47 berbanding 25 persen). Anak-anak <12 tahun lebih cenderung mengalami ensefalopati atau masalah koordinasi, sedangkan anak-anak ≥12 tahun lebih cenderung mengalami gejala sensoris. Komposisi rasial dari kelompok itu beragam, termasuk kulit

putih (67 persen), kulit hitam / Afrika Amerika (21 persen), Asia (4 persen), Indian Amerika (2 persen), dan multiras (7 persen) subyek. Kira-kira 85 hingga 90 persen orang dewasa yang terkena dampak mengalami multiple sclerosis (RRMS) yang kambuh-remit dengan perjalanan klinis yang ditandai dengan serangan intermiten peningkatan kecacatan yang diikuti oleh pemulihan parsial atau lengkap pada fungsi dasar mereka. Pada anak-anak, RRMS adalah bentuk awal dari MS pada 97 hingga 99 persen 2,5,15 Sklerosis multipel progresif primer (PPMS), suatu jenis penyakit yang ditandai dengan kecacatan terus-menerus dari waktu ke waktu tanpa adanya serangan spesifik, jauh lebih jarang terjadi daripada RRMS pada anak-anak dan orang dewasa. Kelangkaan PPMS pada anak-anak harus mendorong dokter untuk secara hati-hati mengecualikan kemungkinan lain yang dapat dikacaukan dengan itu, termasuk leukodistrofi, kesalahan metabolisme bawaan, penyakit mitokondria, dan gangguan spektrum optic neuromyelitis optica (NMOSD). 3,6 Kelelahan adalah salah satu masalah paling umum yang mempengaruhi anak-anak dengan MS Kelelahan dapat terjadi karena stres sehari-hari yang biasa dijumpai di sekolah atau di rumah. Hal ini juga dapat dikaitkan dengan dekondisi, menjadi lebih jelas dalam pengaturan serabut saraf demielinisasi. Prevalensi depresi pada anak-anak dengan MS berkisar antara 20 hingga 50 persen 7,8. Depresi sering dikaitkan dengan kelelahan pada populasi pasien ini 9. Gangguan kognitif adalah manifestasi umum dari MS pada orang dewasa, dan semakin diakui pada anak-anak dengan MS. Defisit kognitif dapat mencakup masalah dengan kognisi umum, pemrosesan informasi, bahasa, integrasi visuomotor, dan memori verbal dan visual. Meskipun tingkat disfungsi kognitif mungkin terkait dengan durasi dan tingkat keparahan MS, masalah kognitif juga dapat terjadi pada anak-anak tanpa cacat fisik.

Kriteria diagnostik Diagnosis MS pediatrik dapat dipenuhi dengan memenuhi salah satu dari kriteria diagnostik berikut 8,9: 

Dua atau lebih nonencephalopathic (yaitu, tidak seperti ensefalomielitis atau ADEM yang disebarluaskan akut), kejadian klinis SSP dengan dugaan penyebab inflamasi, dipisahkan lebih dari 30 hari dan melibatkan lebih dari satu area SSP



Satu episode nonencephalopatik yang khas dari MS yang terkait dengan temuan MRI yang konsisten dengan kriteria McDonald 2017 untuk diseminasi di ruang angkasa dan di mana MRI tindak lanjut menunjukkan setidaknya satu lesi yang meningkatkan atau tidak meningkatkan yang konsisten dengan kriteria untuk diseminasi dalam waktu



Satu serangan ADEM diikuti oleh peristiwa klinis nonencephalopatik, tiga atau lebih bulan setelah onset gejala, yang terkait dengan lesi MRI baru yang memenuhi penyebaran McDonald 2017 dalam kriteria ruang.



Peristiwa pertama, tunggal, akut yang tidak memenuhi kriteria ADEM dan yang temuan MRI-nya konsisten dengan kriteria McDonald 2017 untuk diseminasi dalam ruang dan diseminasi dalam waktu (hanya berlaku untuk anak-anak ≥11 tahun)

Kriteria diagnostik McDonald untuk MS, pertama kali diterbitkan pada 2001 10, direvisi pada 2005 ,2010, dan 2017. Kriteria McDonald 2010 menampilkan sensitivitas dan spesifisitas tinggi untuk diagnosis MS pediatrik ketika diterapkan pada anak-anak ≥11 tahun tanpa fitur yang menunjukkan ADEM Persyaratan utama dari diagnosis adalah demonstrasi objektif penyebaran lesi baik dalam ruang dan waktu, berdasarkan pada temuan klinis saja atau kombinasi dari temuan klinis dan MRI. Penyebaran dalam ruang ditunjukkan pada MRI oleh satu atau lebih lesi T2 dalam setidaknya dua dari empat daerah khas-MS dari SSP (periventrikular, kortikal atau juxtacortical, infratentorial, atau sumsum tulang belakang) atau dengan perkembangan suatu tambahan karakteristik serangan klinis MS, didukung oleh bukti klinis objektif, yang berimplikasi pada situs SSP yang berbeda 9. Penyebaran dalam waktu ditunjukkan oleh pengembangan serangan klinis tambahan (didukung oleh bukti klinis objektif) yang merupakan karakteristik MS, atau MRI otak dan / atau sumsum tulang belakang dengan kehadiran simultan peningkatan penambah gadolinium dan lesi yang tidak meningkat setiap saat, atau dengan lesi T2 dan / atau lesi yang meningkatkan gadolinium baru pada MRI tindak lanjut, terlepas dari waktu penggunaannya dengan mengacu pada pemindaian dasar, atau menemukan cairan serebrospinal (CSF) -spesifik pita oligoclonal (sebagai pengganti penyebaran dalam waktu) 9 Kriteria McDonald hanya dapat diterapkan setelah evaluasi klinis pasien yang cermat. Jumlah data tambahan yang diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis MS tergantung pada presentasi klinis

Untuk pasien dengan dua serangan atau lebih yang memiliki bukti klinis objektif dua atau lebih lesi atau bukti klinis objektif satu lesi dengan bukti historis yang masuk akal dari serangan sebelumnya, tidak ada data tambahan yang diperlukan. Namun, diinginkan untuk membuat diagnosis MS dengan akses ke pencitraan. Jika MRI dan tes lain (misalnya, CSF) negatif, diagnosis alternatif harus dipertimbangkan. Tidak boleh ada penjelasan yang lebih baik untuk presentasi klinis, dan bukti objektif harus hadir untuk mendukung diagnosis MS. 

Untuk pasien dengan dua serangan atau lebih yang memiliki bukti klinis objektif satu lesi, kriteria tersebut membutuhkan bukti penyebaran di ruang angkasa.



Untuk pasien dengan satu serangan yang memiliki bukti klinis objektif dua atau lebih lesi, kriteria memerlukan bukti diseminasi tepat waktu.



Untuk pasien dengan satu serangan yang memiliki bukti klinis objektif dari satu lesi (yaitu, sindrom yang terisolasi secara klinis), kriteria tersebut membutuhkan bukti penyebaran dalam ruang dan waktu.

Kriteria Poser yang lebih lama untuk MS tidak lagi digunakan secara luas, telah digantikan oleh kriteria McDonald. Kriteria McDonald tidak boleh diterapkan untuk anak-anak yang mengalami ensefalopati dan defisit neurologis multifokal, dan harus diterapkan hanya dengan hatihati untuk anak-anak yang datang dengan perkembangan neurologis yang berbahaya. Sekitar 15 hingga 20 persen anak-anak yang didiagnosis dengan MS awalnya hadir dengan ensefalopati dan defisit neurologis multifokal yang menunjukkan adanya ADEM dan sebagian besar anak-anak tersebut berusia di bawah 11 tahun. Lesi yang terkait dengan ADEM biasanya bilateral tetapi mungkin asimetris dan cenderung tidak terpinggirkan. Hampir semua pasien memiliki banyak lesi pada materi putih yang dalam dan subkortikal. Selain itu, anak-anak dengan onset awal MS (<11 tahun) cenderung memiliki lesi otak yang lebih besar dan kurang terdefinisi dengan baik daripada lesi MS yang lebih khas yang terlihat pada remaja 6. Dengan demikian, pada anak-anak <11 tahun dengan ensefalopati dan defisit neurologis multifokal (yaitu, anak-anak dengan ADEM), penerapan kriteria McDonald untuk diseminasi dalam ruang (tabel 1) dan waktu (tabel 2) pada MRI awal dianggap tidak sesuai, dan lanjutan tindak lanjut dari temuan klinis dan MRI diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis MS. Diagnosis MS dapat dipertimbangkan jika satu serangan yang memenuhi kriteria ADEM diikuti, tiga bulan atau lebih, oleh episode nonencephalopatik yang terkait dengan lesi MRI baru yang memenuhi kriteria McDonald untuk diseminasi di ruang angkasa [38]. Acara ADEM awal

dianggap sebagai serangan MS pertama dalam hal ini. Namun, dalam populasi tersebut, diagnosis alternatif harus dikeluarkan, termasuk gangguan spektrum optic neuromyelitis (NMOSD) harus dikeluarkan Titer serum tinggi dari antibodi imunoglobulin G (IgG) mielin-oligodendrocyte glikoprotein dapat terjadi pada pasien dengan NMOSD, ADEM diikuti oleh neuritis optik berulang, dan pada neuritis optik kambuhan kronis. Seropositivitas untuk MOG-IgG jarang ditemukan di MS dan memiliki tingkat titer yang sangat rendah, saat ini. Dengan demikian, pengujian untuk antibodi ini dalam presentasi atipikal dapat membantu untuk membedakan MS dari etiologi lain 9 Seperti dicatat sebelumnya, 97 hingga 99 persen anak-anak dengan MS datang dengan kursus relaps-remisi). MS progresif primer (PPMS) dianggap luar biasa pada anak-anak, dan anak-anak yang hadir dengan perkembangan neurologis berbahaya yang menunjukkan PPMS harus dievaluasi secara hati-hati untuk diagnosis alternatif. Untuk diagnosis PPMS, kriteria McDonald memerlukan bukti satu tahun perkembangan penyakit, independen dari kekambuhan klinis, ditambah dua dari tiga kriteria berikut 9: 

Satu atau lebih lesi T2 hiperintens yang khas dari MS dalam satu atau lebih area periventrikular, kortikal atau juxtacortical, atau infratentorial



Dua atau lebih lesi T2 hyperintense di sumsum tulang belakang



Adanya pita oligoklonal spesifik CSF

Sindrom yang terisolasi secara klinis Sindrom yang terisolasi secara klinis (CIS) adalah serangan tunggal yang kompatibel dengan MS, seperti neuritis optik, mielitis transversal, sindrom batang otak, atau gejala yang berkaitan dengan lesi supratentorial. Sekitar 80 persen dari kasus MS onset anak dan hampir semua kasus MS onset remaja hadir dengan serangan yang serupa dengan yang terlihat pada CIS dewasa 13

.

Kriteria diagnostik untuk CIS anak membutuhkan semua hal berikut 8: 

Kejadian CNS klinis monofocal atau polyfocal dengan dugaan penyebab inflamasi demielinisasi



Tidak adanya riwayat klinis penyakit demielinasi SSP (misalnya, tidak adanya neuritis optik masa lalu, mielitis transversal, atau sindrom yang berhubungan dengan hemisfer atau batang otak)



Tidak ada ensefalopati (yaitu, tidak ada perubahan dalam kesadaran atau perilaku) yang tidak dapat dijelaskan dengan demam



Diagnosis MS berdasarkan MRI awal tidak terpenuhi

Episode CIS dapat menciptakan dilema diagnostik dan terapeutik. Mayoritas anak-anak tidak akan mengalami kekambuhan setelah peristiwa demielinasi tunggal dari SSP. Investigasi klinis, termasuk MRI otak, analisis CSF, dan studi laboratorium lainnya, dapat memberikan informasi yang berguna mengenai anak-anak yang berisiko lebih tinggi terkena MS di antara mereka yang memiliki CIS, tetapi bahkan dengan penelitian ini, kemampuan untuk mengidentifikasi mereka yang berisiko tinggi. karena pengulangan tidak tepat. Dalam sebuah studi kohort dari Perancis yang diikuti 296 anak-anak untuk rata-rata 2,9 tahun setelah peristiwa demielinasi SSP akut tunggal, diagnosis MS dikonfirmasi pada 57 persen anak-anak pada akhir penelitian . Faktor-faktor yang hadir pada saat serangan awal yang dikaitkan dengan peningkatan risiko peristiwa demielinasi kedua termasuk: 

Usia 10 tahun atau lebih (rasio bahaya [SDM] 1,67, 95% CI 1,04-2,67)



Lesi saraf optik (HR 2.59, 95% CI 1.27-5.29)



Pola MRI tipikal untuk MS (yaitu, beberapa lesi periventrikular atau subkortikal yang terbatas) (HR 1.54, 95% CI 1.02-2.33)

Faktor-faktor yang hadir pada saat serangan awal yang dikaitkan dengan penurunan risiko serangan kedua termasuk: 

Lesi medula spinalis (HR 0,23, 95% CI 0,10-0,56)



Perubahan status mental akut (HR 0,59, 95% CI 0,33-1,07)

Seperti disebutkan sebelumnya, kriteria McDonald memerlukan bukti penyebaran dalam ruang dan waktu untuk pasien dengan CIS untuk membuat diagnosis MS. Kriteria McDonald 2017 memungkinkan diseminasi pada waktunya untuk dipenuhi pada MRI tunggal yang menunjukkan adanya lesi penambah gadolinium dan non-penunjang [39]. Ini dapat mencakup MRI dasar yang diambil pada saat presentasi awal pasien. Dengan tidak adanya memenuhi kriteria tersebut pada presentasi awal, pemantauan cermat dengan pemeriksaan neurologis rinci, pengujian psikometri, dan studi pencitraan harus dilakukan. Pengulangan MRI dilakukan setiap saat setelah studi awal (kemungkinan besar sekitar satu atau dua bulan kemudian) yang menunjukkan lesi T2 baru dan / atau peningkatan gadolinium juga akan memenuhi penyebaran dalam kriteria waktu. Pengawasan

ketat semacam itu memungkinkan diagnosis dini dan memulai terapi imunomodulator yang dapat mencegah kecacatan yang lebih besar dari waktu ke waktu. Atau, penyebaran waktu dapat dipenuhi dengan tidak adanya kriteria MRI dengan adanya pita oligoklonal spesifik CSF.

Brain MRI Pola tipikal yang konsisten dengan MS pada MRI adalah dari beberapa lesi yang berbatas tegas di periventrikular, kortikal atau juxtacortical, infratentorial, dan materi putih sumsum tulang belakang. Area demielinasi ini paling baik dikenali pada urutan T2-weighted. Urutan gambar T2 pemulihan cairan dilemahkan (FLAIR) adalah yang paling sensitif dalam evaluasi ini, terutama untuk lesi periventrikular (gambar 1). Sekuens berbobot T1 dapat menunjukkan "lubang hitam" atau lesi hipointense T1 yang mewakili kehilangan jaringan lengkap yang dihasilkan dari peristiwa inflamasi sebelumnya (gambar 1). Peningkatan area aktif peradangan dan kompromi penghalang darah-otak dapat dilihat dengan urutan kontras gadolinium T1. Pada pasien dengan sindrom demielinisasi yang didapat, MRI otak dapat membantu untuk menilai risiko pengembangan MS. Dalam sebuah studi kohort prospektif berbasis populasi pada 302 anak-anak dari Kanada yang mengalami sindrom demielinasi didapat yang diikuti selama ratarata tiga tahun, diagnosis MS dilakukan pada 63 (21 persen) [56]. Faktor-faktor yang paling kuat terkait dengan risiko MS adalah adanya satu atau lebih lesi T2 pada MRI otak awal (HR 37.9, 95% CI 5.3-273.9) dan adanya pita oligoclonal di CSF (HR 6.33, 95% CI 3.4-12). Laporan berikutnya menganalisis 284 anak-anak dari kohort yang sama menggunakan model multivariat parameter MRI dari MS dan menemukan kemungkinan MS diprediksi oleh kehadiran pada MRI otak awal dari satu atau lebih lesi T1 hipointense (HR 20,6, 95% CI 5,5) -78.0) atau satu atau lebih lesi periventrikular (HR 3.3, 95% CI 1.3-8.8) [57]. Risiko MS tertinggi ketika kedua temuan dicatat (HR 34,3, 95% CI 16,7-70,4). Data retrospektif menunjukkan bahwa pada awal MS, anak-anak memiliki lebih banyak lesi terang T2 di fossa posterior dan lebih banyak lesi yang meningkatkan gadolinium daripada orang dewasa pada titik yang sama dalam sejarah mereka [52]. Selain itu, lesi pada anak-anak lebih mungkin berbalik pada pencitraan tindak lanjut daripada lesi pada orang dewasa, menunjukkan pemulihan demielinasi yang lebih baik pada anak-anak. Meskipun jarang, beberapa anak ditemukan memiliki lesi demielinasi besar seperti tumor . Beberapa dari pasien ini mungkin hanya memiliki defisit neurologis sederhana meskipun ukuran

lesi ini luar biasa. Penting untuk mempertimbangkan demielinisasi tumefaktif dalam keadaan ini untuk menghindari biopsi otak yang tidak perlu. Karakteristik yang membedakan mungkin termasuk keberadaan "lubang hitam" dan MRI tulang belakang yang menunjukkan area demielinasi.

Analisis cairan serebrospinal Deteksi peningkatan produksi imunoglobulin diskrit hanya dalam CSF berguna untuk memenuhi kriteria penyebaran dalam kriteria waktu untuk diagnosis MS (tabel 2). CSF positif didasarkan pada temuan band IgG oligoclonal (OCB) yang berbeda dari band tersebut dalam serum. Anak-anak dengan MS mungkin memiliki profil CSF yang berbeda dari orang dewasa. Namun, data terbatas pada sebagian besar studi retrospektif kecil, dan ini telah menghasilkan hasil yang tidak konsisten, dengan OCB positif dilaporkan pada 8 hingga 92 persen, peningkatan indeks IgG pada 64 hingga 75 persen, dan pleositosis pada 33 hingga 73 persen anak-anak dengan MS. Selain kebetulan, perbedaan luas antara studi ini mungkin terkait dengan perbedaan usia pasien, waktu tusukan lumbar, dan metode laboratorium yang digunakan untuk menganalisis CSF.

Potensi bangkitan Potensi bangkitan visual dan potensi bangkitan somatosensori adalah uji elektrofisiologis yang memberikan informasi tentang integritas akson dan mielin di sekitarnya. Pada orang dewasa, penelitian ini memberikan bukti yang mendukung demielinasi pada saraf optik, batang otak, atau sumsum tulang belakang 6. Sementara temuan abnormal yang mendukung demielinasi telah dijelaskan dalam seri pediatrik, utilitas langsung mereka dalam mengkonfirmasi diagnosis MS belum didefinisikan 6,7.

V. DIAGNOSIS Sebagian besar masih merupakan diagnosis eksklusi, dan oleh karena itu memerlukan penyelidikan intensif untuk kondisi lain yang mungkin hadir dengan cara yang sama. Gambar ini menyediakan algoritma diagnostik untuk berbagai penyakit demielinasi pada masa kanak-kanak Dalam pengaturan kelainan cairan serebrospinal spesifik dan bukti MRI lesi materi putih, berbagai kondisi inflamasi, demielinasi, infeksi, metabolik, dan reumatologis harus dipertimbangkan, termasuk yang berikut:

Ensefalomielitis disebarluaskan akut (ADEM) ● Neuritis optik ● Mielitis transversal ● Gangguan spektrum optika neuromielitis (NMOSD) ● keganasan sistem saraf pusat ● Leukodistrofi ● Penyakit mitokondria Diagnosis alternatif paling penting untuk MS adalah ADEM, gangguan yang lebih umum dan terbatas sementara daripada MS anak. Pada presentasi awal, kedua gangguan tidak dapat dibedakan dengan kepastian absolut (algoritma 1). Pada anak-anak, serangan MS berikutnya mungkin tidak terjadi selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Selain itu, sebagian kecil anakanak dengan ADEM mungkin akhirnya mengembangkan MS, tetapi sulit untuk secara akurat memprediksi pasien mana yang akan melakukannya. Oleh karena itu, tindak lanjut yang berkepanjangan diperlukan untuk menegakkan diagnosis

VI. PENGOBATAN SERANGAN AKUT Glukokortikoid adalah andalan untuk pengobatan serangan MS akut [2]. Mereka dengan cepat mengurangi peradangan dan mempercepat pemulihan dari serangan MS akut. Pulse intravena (IV) methylprednisolone 20 hingga 30 mg / kg diberikan sekali sehari selama lima hari adalah rejimen khas yang digunakan untuk mengobati serangan akut MS [2]. Tidak ada glukokortikoid lebih lanjut diberikan untuk pasien yang menunjukkan pemulihan lengkap dari gejala mereka. Namun, kursus prednison oral tapering dapat digunakan untuk pasien dengan cacat residual, dimulai dengan prednison 1 mg / kg per hari dan menurun 5 mg setiap dua hari. Untuk pasien yang menunjukkan kekambuhan gejala selama lancip glukokortikoid, pengobatan ulang dengan IV methylprednisolone (20 hingga 30 mg / kg diberikan sekali sehari selama lima hari) adalah pilihan yang masuk akal. Pertukaran plasma terapeutik dapat bermanfaat pada pasien dengan serangan fulminan yang tidak menanggapi glukokortikoid. Biasanya satu volume plasma ditukar setiap hari dengan total lima hingga enam pertukaran [3]. Intravena imun globulin (IVIG) juga dapat diberikan dalam pengaturan ini dan pada pasien sesekali yang gagal menanggapi glukokortikoid. Dosis IVIG yang biasa adalah 400 mg / kg setiap hari selama lima hari 4.

Terapi awal Kami merekomendasikan pengobatan dengan agen imunomodulator yang memodifikasi penyakit untuk anak-anak yang mengalami MS yang kambuh. Pilihan wajar untuk terapi awal adalah glatiramer asetat, interferon beta-1a (Avonex), interferon beta-1a (Rebif), interferon beta1b (Betaseron), dan peginterferon beta-1a. Semua agen ini tampaknya memiliki efektivitas yang sama untuk MS, dan pilihan awal terapi modifikasi penyakit (DMT) sangat dipengaruhi oleh preferensi pasien dan keluarga. Interferon beta-1a (injeksi intramuskular 30 mcg, Avonex) atau peginterferon beta-1a (injeksi subkutan 125 mcg) sering lebih disukai oleh pasien, karena injeksi dibatasi masing-masing satu kali per minggu atau setiap 14 hari. Ini sangat membantu untuk pasien dengan fobia jarum. Namun, injeksi intramuskular mungkin kurang ditoleransi dengan baik oleh beberapa pasien. Penggunaan obat interferon beta umumnya dihindari pada remaja yang mengalami depresi komorbid. Pada orang dewasa, depresi telah dilaporkan sebagai efek samping yang mungkin dari IFNB, meskipun hubungan ini belum dikonfirmasi

5,6

. Namun demikian, untuk berhati-hati,

glatiramer asetat adalah obat yang lebih disukai pada pasien anak dengan depresi komorbiditas. Selain itu, glatiramer asetat disarankan untuk pasien yang memiliki kelainan fungsi hati persisten setelah dimulainya interferon. Fingolimod adalah terapi lini pertama alternatif untuk agen injeksi ini untuk anak-anak dengan cacat sisa setelah serangan awal mereka atau bukti atrofi otak pada pencitraan awal. Ada bukti yang baik bahwa fingolimod lebih efektif daripada interferon beta-1a untuk mengurangi tingkat kekambuhan dan akumulasi lesi otak baru pada anak-anak, tetapi dengan biaya yang lebih tinggi dari efek samping yang serius. Keputusan mengenai pilihan terapi harus mencakup anak dan keluarga. Konseling keluarga tentang manfaat dan risiko obat-obatan dan memberikan mereka informasi tertulis untuk ditinjau memungkinkan mereka untuk mencapai keputusan yang berpendidikan.

Respons pemantauan Parameter klinis dan neuroimaging dapat digunakan untuk memantau respons terhadap DMT. Kelompok Studi MS Pediatrik Internasional menyarankan pemeriksaan neurologis pada awal, pada satu, tiga, dan enam bulan setelah memulai terapi, dan setiap enam bulan sesudahnya

7

. Pada anak-anak yang stabil secara klinis tanpa serangan, tindak lanjut tahunan dan pemeriksaan

neurologis mungkin cukup. Terlepas dari status klinis pasien, aktivitas penyakit yang sedang berlangsung di MRI otak dapat menyarankan perlunya agen imunomodulator alternatif atau pengobatan yang lebih agresif. Kelompok Studi MS Pediatrik Internasional menyarankan untuk mendapatkan MRI otak berulang scan 6 sampai 12 bulan setelah inisiasi agen imunomodulator 7. Pemindaian ulang dibandingkan dengan pemindaian awal yang dilakukan sebelum perawatan. 

Untuk pasien yang secara klinis stabil dengan tidak lebih dari satu lesi T2 baru atau lesi dengan peningkatan gadolinium, MRI dapat diulang setiap tahun.



Untuk pasien dengan beberapa lesi T2 baru dan / atau beberapa lesi dengan peningkatan gadolinium pada pencitraan tindak lanjut, ulangi MRI harus dilakukan lagi dalam enam bulan. Mengubah DMT dapat dipertimbangkan jika MRI terus menunjukkan beban penyakit yang meningkat secara signifikan, sebagaimana dibahas pada bagian berikut.

Kegagalan pengobatan Pasien dianggap memiliki respon yang tidak memadai (yaitu, kegagalan pengobatan) terhadap agen imunomodulator pemodifikasi penyakit ketika satu atau lebih dari kondisi berikut hadir meskipun terapi sedang berlangsung (yaitu, minimal enam bulan pada terapi dosis penuh dan sepenuhnya sesuai dengan pengobatan) 8: 

Dua atau lebih kambuh dalam periode 12 bulan berdasarkan data klinis atau MRI



Dua atau lebih T2 baru atau peningkatan kontras lesi otak pada MRI dibandingkan dengan periode pra-perawatan

Penyakit refraktori Untuk pasien dengan kegagalan pengobatan, satu strategi yang masuk akal adalah mengubah terapi: 

Pasien yang berespon rendah terhadap interferon beta-1a (Avonex) dapat dialihkan ke interferon dosis tinggi (interferon beta-1b [Betaseron] atau interferon beta-1a [Rebif])



Penanggap buruk terhadap obat interferon beta atau glatiramer asetat dapat dialihkan ke fingolimod

Kadang-kadang anak-anak dengan penyakit yang lebih agresif gagal menunjukkan respons yang memadai terhadap pengobatan modifikasi penyakit dengan glatiramer asetat, interferon, atau fingolimod. Natalizumab adalah agen utama yang disarankan untuk penyakit refrakter. Untuk

pasien yang tidak mau atau tidak dapat menggunakan natalizumab, termasuk mereka yang memiliki status seropositif indeks tinggi untuk virus JC dan risiko terkait untuk PML, pilihan termasuk beralih ke salah satu DMT infus lainnya (misalnya, ocrelizumab, rituximab) atau salah satu dari DMT oral ( misal, dimethyl fumarate, teriflunomide). Seperti fingolimod, agen ini berpotensi lebih efektif tetapi juga lebih berbahaya daripada agen interferon beta dan glatiramer asetat

Risiko dengan kehamilan Semua wanita yang aktif secara seksual harus dinasihati tentang pentingnya kontrasepsi karena kekhawatiran bahwa beberapa terapi modifikasi penyakit yang digunakan untuk mengobati MS berhubungan dengan risiko teratogenisitas (misalnya, teriflunomide) atau kerusakan janin lainnya. Untuk remaja dan wanita dengan MS usia subur yang merencanakan kehamilan atau yang hamil, banyak ahli menyarankan menghentikan pengobatan dengan DMT. Namun, tidak ada konsensus yang jelas tentang pendekatan ini. Keputusan harus mempertimbangkan risiko yang tidak pasti pada janin yang ditimbulkan oleh sebagian besar obat pengubah penyakit untuk MS terhadap manfaat yang jelas bagi ibu. Masalah ini dibahas secara lebih rinci secara terpisah.

VII. OBAT-OBATAN UNTUK MODIFIKASI THERAPY Jumlah agen imunomodulator, termasuk glatiramer asetat, persiapan beta interferon, fingolimod, dan natalizumab, memiliki efek menguntungkan yang penting bagi pasien MS, termasuk penurunan tingkat kekambuhan dan akumulasi lesi otak yang lebih lambat pada MRI. Obat interferon beta Obat interferon beta suntik (interferon beta-1a dan interferon beta-1b) mengurangi frekuensi kekambuhan klinis pada orang dewasa dengan bentuk kekambuhan MS sekitar 30 persen 9

. Mereka juga mengurangi aktivitas lesi inflamasi pada MRI serta mencegah atrofi otak. Dengan

pengecualian dari uji coba acak yang membandingkan interferon beta-1a dengan fingolimod, literatur yang menggambarkan efektivitas dan tolerabilitas obat interferon beta pada anak-anak adalah studi observasional yang terbatas 7,10-13. Namun demikian, seperti pada orang dewasa, obat beta interferon tampaknya mengurangi tingkat kekambuhan dan mungkin mengurangi perkembangan kecacatan pada pasien anak dengan MS

8,14

. Sebagai contoh, satu studi

mengevaluasi 65 pasien dengan MS yang dirawat selama masa kanak-kanak atau remaja di 15

pusat di Italia 10. Usia rata-rata saat onset MS adalah 12 tahun. Ada tiga kelompok perlakuan: 38 anak menerima interferon beta-1a intramuskular (Avonex), 18 anak menerima interferon beta-1a (Rebif) subkutan atau interferon subkutan beta-1b (Betaferon), dan 9 menerima glatiramer subkutan asetat. Durasi pengobatan rata-rata adalah 23, 41, dan 33 bulan, masing-masing. Tingkat kekambuhan rata-rata tahunan menurun dari penilaian awal ke akhir ke tingkat yang sama di setiap kelompok: 

Interferon beta-1a: 2,4 hingga 0,4



Interferon beta-1b: 3,2 hingga 0,8



Glatiramer: 2,8 hingga 0,25

Skor rata-rata memperluas skala status kecacatan (EDSS) dari penilaian awal ke akhir menunjukkan sedikit atau tidak ada perubahan di setiap kelompok.

Dosis dan efek samping Remaja biasanya diresepkan dosis dewasa penuh: 

Interferon manusia rekombinan beta-1a (Avonex): injeksi intramuskuler 30 mcg sekali seminggu



Interferon manusia rekombinan beta-1a (Rebif): 22 mcg atau 44 mcg injeksi subkutan tiga kali seminggu



eginterferon beta-1a: injeksi subkutan 125 mcg setiap 14 hari



Interferon manusia rekombinan beta-1b (Betaseron; Betaferon): 8 juta unit internasional injeksi subkutan setiap hari

Untuk anak-anak di bawah usia 10 tahun, dosis obat ini dihitung menggunakan berat badan anak dalam kilogram dibagi dengan 50 kg dan mengalikan fraksi ini dengan dosis orang dewasa. Dosis penuh diberikan kepada anak-anak dengan berat ≥50 kg.Untuk pasien yang menggunakan interferon, efek samping yang paling umum termasuk gejala seperti flu dan sakit kepala. Peningkatan sementara aminotransferase hati, leukopenia, dan kelainan fungsi tiroid (hipotiroidisme lebih sering daripada hipertiroidisme) dapat terjadi pada permulaan terapi. Tes laboratorium ini harus dipantau secara serial di awal perjalanan pengobatan, dan sesekali sesudahnya. Abnormalitas akan sering teratasi dengan pengurangan dosis sementara. Glatiramer Glatiramer asetat mengurangi frekuensi kekambuhan klinis pada orang dewasa dengan bentuk kekambuhan MS sekitar 30 persen 9. (Seperti dengan obat interferon beta, literatur

yang menggambarkan efektivitas dan tolerabilitas glatiramer pada anak-anak adalah studi observasional yang terbatas

7,10

. Namun demikian, glatiramer tampaknya mengurangi tingkat

kekambuhan dan mungkin mengurangi perkembangan kecacatan pada pasien anak dengan MS 8,14

Dosis dan efek samping Untuk remaja, dosis glatiramer asetat adalah 20 mg injeksi subkutan setiap hari atau 40 mg injeksi subkutan tiga kali seminggu yang diberikan setidaknya 48 jam terpisah. Untuk anak-anak di bawah usia 10 tahun, dosis dihitung menggunakan berat badan anak dalam kilogram dibagi dengan 50 kg dan mengalikan fraksi ini dengan dosis dewasa. Dosis penuh diberikan kepada anakanak dengan berat ≥50 kg. Efek samping paling umum dari glatiramer acetate adalah reaksi kulit eritematosa yang terlokalisasi pada tempat injeksi. Ini biasanya sementara dan sembuh dengan perawatan lanjutan. Pasien harus diperingatkan tentang reaksi khusus yang mengkhawatirkan tetapi sementara yang terdiri dari nyeri dada dan pembilasan yang dapat terjadi segera setelah injeksi.

Fingolimod Ada bukti berkualitas tinggi bahwa fingolimod lebih efektif daripada interferon beta-1a untuk mengobati MS pediatrik. Satu uji coba terkontrol secara acak dari 215 anak-anak dengan MS yang kambuh-remisi membandingkan fingolimod oral (0,5 mg setiap hari, atau 0,25 mg setiap hari untuk anak-anak ≤40 kg) dengan interferon beta-1a intramuskuler (30 mcg per minggu) [15]. Pada dua tahun, tingkat kambuhan tahunan lebih rendah dengan fingolimod (0,12, dibandingkan 0,67 dengan interferon beta-1a, perbedaan absolut 0,55, 95% CI 0,36-0,74), seperti tingkat tahunan lesi otak baru atau yang baru diperbesar pada T2- MRI tertimbang (4,39, dibandingkan 9,27 dengan interferon beta-1a, perbedaan absolut 4,88, 95% CI 2,91-6,84). Namun, ada tingkat yang lebih tinggi dari efek samping serius dengan fingolimod (16,8 persen, dibandingkan 6,5 persen dengan interferon beta-1a). Berdasarkan data ini, fingolimod disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan MS pada anak usia 10 tahun dan lebih tua 16.

Dosis dan efek samping Pada pasien dewasa dan anak-anak usia 10 tahun dan lebih tua dengan berat> 40 kg, dosis fingolimod yang disarankan adalah 0,5 mg per oral sekali sehari 17. Pada pasien anak-anak usia 10

tahun dan lebih tua dengan berat ≤40 kg, dosis yang dianjurkan adalah 0,25 mg per oral sekali sehari. Efek samping paling umum yang terkait dengan fingolimod termasuk sakit kepala, influenza, diare, sakit punggung, peningkatan enzim hati, dan batuk. Efek samping yang kurang umum tetapi berpotensi serius termasuk bradaritmia dan blok atrioventrikular (berpotensi fatal), edema makula, berkurangnya fungsi pernapasan, dan perkembangan tumor. Fingolimod memberikan efeknya melalui sekuestrasi limfosit yang reversibel dalam jaringan limfoid. Ini menghasilkan pengurangan 20 hingga 30 persen dalam limfosit darah yang bersirkulasi. Walaupun mekanisme ini efektif untuk mengobati MS, namun berisiko terhadap infeksi oportunistik yang serius. Ada laporan pascabarang yang jarang dari orang dewasa yang menerima fingolimod yang mengembangkan leukopenopati multifokal progresif, infeksi virus herpes, infeksi virus varicella zoster, infeksi jamur (misalnya, kriptokokus), dan infeksi bakteri (misalnya, mikobakteria atipikal). Sebelum memulai pengobatan dengan fingolimod, beberapa penilaian diperlukan 17 

Mengingat potensi obat ini untuk menghasilkan bradikardia, obat-obatan pasien harus ditinjau untuk agen yang dapat meningkatkan risiko bradikardia.



Pasien harus diuji antibodi terhadap virus varicella-zoster (VZV) untuk memastikan kekebalan. Pasien dengan hasil antibodi VZV negatif harus diimunisasi terhadap VZV. Jika memungkinkan, pasien harus menyelesaikan semua imunisasi sesuai dengan pedoman sebelum memulai fingolimod.



Hitung darah lengkap lengkap awal (CBC) dengan analisis jumlah sel diferensial harus dilakukan.

Dosis pertama fingolimod harus diberikan dalam pengaturan di mana bradikardia simtomatik dapat dikelola. Sebelum pemberian dosis, pasien harus menjalani elektrokardiogram dasar (EKG). EKG diulangi setelah enam jam pengamatan untuk tanda dan gejala bradikardia bersama dengan nadi per jam dan pemantauan tekanan darah 17. Diperlukan pemantauan berkelanjutan jika pasien memiliki salah satu dari yang berikut: 

Denyut jantung enam jam setelah dosis kurang dari 45 denyut per menit (bpm) pada orang dewasa, kurang dari 55 bpm pada pasien anak usia 12 tahun dan lebih tua, atau kurang dari 60 bpm pada pasien anak usia 10 atau 11 tahun. .



Denyut jantung pada enam jam setelah dosis berada pada nilai terendah setelah dosis, menunjukkan bahwa efek farmakodinamik maksimum pada jantung mungkin tidak terjadi.



EKG pada enam jam pasca dosis menunjukkan onset derajat kedua yang baru atau blok atrioventrikular yang lebih tinggi.

Bradikardia simtomatik harus dikelola dengan tepat dan pemantauan EKG terus menerus harus dimulai. Jika intervensi farmakologis diperlukan, pasien harus diamati semalam dan selama enam jam setelah dosis kedua fingolimod 17. Pasien yang tidak patuh dengan dosis harian selama lebih dari 14 hari harus mengulang pemantauan dosis pertama.

Natalizumab Uji coba terkontrol secara acak pada orang dewasa dengan bentuk MS yang kambuh menetapkan efektivitas natalizumab. Namun, penggunaannya jarang dikaitkan dengan pengembangan proukoensefalopati multifokal progresif (PML), suatu komplikasi yang berpotensi fatal. Natalizumab disetujui sebagai monoterapi untuk orang dewasa dengan MS yang kambuh. Data terbatas mengenai natalizumab pada MS pediatrik [18-20]. Satu studi dari sebuah pusat di Italia melaporkan 101 anak-anak dengan MS (usia rata-rata 14,7 tahun) yang dirawat dengan natalizumab intravena (300 mg) setiap 28 hari untuk MS aktif aktif [20]. Selama durasi pengobatan rata-rata 34 bulan, tingkat kambuhan tahunan menurun dari 2,3 pada tahun sebelum terapi menjadi 0,1 pada infus natalizumab terakhir, dan tidak ada bukti aktivitas penyakit yang dicapai pada 58 persen pasien. Informasi resep pabrikan menyatakan bahwa natalizumab tidak diindikasikan untuk pasien anak-anak 21. Namun, beberapa pakar MS pediatrik mencatat bahwa profil risiko natalizumab harus seimbang dengan manfaat potensial; ini harus dibahas secara rinci dengan pasien dan keluarga ketika memutuskan terapi ini untuk anak-anak dengan respon pengobatan yang tidak memadai untuk agen lini pertama untuk MS 8

Dosis dan efek samping Dosis natalizumab untuk orang dewasa dan remaja adalah 300 mg dengan infus intravena setiap empat minggu. Dosis pada anak yang lebih muda belum ditetapkan 22. Efek samping yang paling sering dikaitkan dengan pengobatan natalizumab termasuk sakit kepala, infeksi (terutama infeksi

saluran kemih dan pneumonia), artralgia, gastroenteritis, vaginitis, depresi, nyeri ekstremitas, ketidaknyamanan perut, diare, dan ruam. Komplikasi yang paling ditakuti dari terapi natalizumab adalah PML. Pasien yang menerima natalizumab harus diikuti dalam program manajemen risiko untuk memantau gejala atau tanda yang menunjukkan PML. Masalah-masalah ini dibahas secara rinci secara terpisah. Infeksi oportunistik lain yang jarang dikaitkan dengan terapi natalizumab termasuk infeksi herpes simplex dan varicella zoster Sejumlah obat pengubah penyakit tambahan efektif untuk pengobatan MS yang kambuh pada orang dewasa. DMT oral meliputi: 

Dimethyl fumarate



Teriflunomide DMT

Infus meliputi: 

Alemtuzumab



Ocrelizumab



Rituximab

Dimethyl fumarate dan teriflunomide adalah obat oral yang disetujui untuk pengobatan orang dewasa dengan bentuk MS yang kambuh. Alemtuzumab intravena disetujui untuk pengobatan orang dewasa dengan MS yang kambuh, sementara ocrelizumab intravena disetujui untuk orang dewasa dengan kambuh MS yang kambuh dan MS progresif primer. Dengan mekanisme aksi yang mirip dengan ocrelizumab, rituximab digunakan oleh beberapa ahli untuk mengobati orang dewasa dan anak-anak dengan MS, meskipun tidak disetujui oleh otoritas pengawas untuk indikasi ini. Beberapa obat pengubah penyakit ini telah dievaluasi secara sistematis untuk pengobatan anak-anak dengan MS 8,23,24, tetapi penggunaannya dalam pengelolaan MS pediatrik meningkat 25. Bukti yang tersedia terbatas menunjukkan bahwa dimethyl fumarate oral aman dan efektif pada MS pediatrik sementara lebih sedikit data yang mendukung peran rituximab

VIII. MANAJEMEN GEJALA Sementara agen imunomodulator telah secara dramatis mengubah strategi pengobatan jangka panjang untuk MS, manajemen gejala harian tetap menjadi landasan untuk meningkatkan kualitas hidup pada pasien ini. Gejala yang berhubungan langsung dengan demielinasi dan efeknya memerlukan evaluasi yang komprehensif.

Kelelahan Kelelahan adalah salah satu keluhan paling umum dari pasien dengan MS Pengakuan depresi sebagai penyebab kelelahan adalah penting pada populasi pasien ini dan memerlukan konsultasi dengan psikiater yang berpengalaman dengan MS. Jenis kelelahan yang paling umum ditemui pada MS berhubungan langsung dengan penyakit dan sering disebut kelelahan atau MS terkait kelelahan. Ini digambarkan sebagai perasaan kelelahan yang luar biasa pada mereka yang telah melakukan sedikit dan tidak mengalami depresi Penilaian terapi okupasi dapat bermanfaat untuk memperbaiki keadaan yang berkontribusi terhadap kelelahan.Agen farmakologis untuk kelelahan termasuk amantadine, modafinil, fluoxetine, dan methylphenidate. Amantadine atau modafinil biasanya digunakan sebagai pengobatan lini pertama. 

Amantadine diberikan pada 2,5 mg / kg dua kali sehari (maksimum 150 mg / hari) untuk anak di bawah 40 kg atau lebih muda dari 10 tahun. Anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa diresepkan 100 mg dua kali sehari, meningkat hingga total dosis harian 400 mg jika diperlukan.



Modafinil dimulai pada 50 hingga 100 mg sekali sehari untuk anak di bawah 10 tahun. Anak yang lebih besar mulai dengan 100 mg setiap hari dan dosis ditingkatkan sesuai kebutuhan hingga 300 mg setiap hari.



Methylphenidate dan amfetamin serupa diresepkan pada dosis yang biasanya digunakan untuk pengobatan gangguan defisit perhatian. Obat-obatan ini yang lebih lama disukai.



Fluoxetine biasanya dimulai pada 10 mg setiap hari selama dua minggu dan kemudian ditingkatkan hingga dosis maksimum 20 mg / hari untuk anak-anak di bawah 10 tahun dan hingga 40 mg / hari untuk remaja.

Penggunaan fluoxetine dan antidepresan lainnya harus dilakukan dengan hati-hati, mengingat kekhawatiran akan meningkatnya ide bunuh diri setelah inisiasi agen ini pada anak-anak dan remaja yang dirawat karena depresi berat. Selain itu, kelelahan mungkin merupakan fitur dari depresi berat, dan kemungkinan ini harus diselidiki secara menyeluruh. Konsultasi dengan psikiater anak harus diperoleh sebelum memulai agen ini jika ada bukti gangguan mood.

Depresi

Beberapa anak dengan MS mengalami depresi dan memerlukan konsultasi dan perawatan oleh psikiater anak. MS sangat mempengaruhi semua aspek kehidupan anak, dan juga memiliki efek signifikan pada keluarga. Ini berpotensi diagnosis seumur hidup dengan implikasi cacat progresif. Selain itu, anak-anak dengan MS harus sering menangani beban yang cukup besar dari perawatan harian hingga mingguan dengan agen imunomodulator, sering diberikan dengan injeksi. Namun demikian, banyak anak tampaknya dapat mengatasi diagnosis dengan cukup baik, sementara orang tua mereka dan anggota keluarga lainnya sering mengalami kesulitan yang lebih besar. Ini mungkin berhubungan dengan sikap "tak terkalahkan" dari kebanyakan remaja. Dokter harus hatihati mencatat perubahan dinamika psikososial pasien dan keluarganya.

Gangguan kognitif Defisit kognitif pada anak-anak dengan MS dapat mencakup masalah dengan kognisi umum, bahasa, integrasi visuomotor, dan memori verbal dan visual Untuk anak-anak yang mengalami masalah dengan sekolah, penilaian neuropsikologis tahunan mungkin berguna.

Masalah lain Masalah utama lain yang dihadapi pada pasien dengan MS adalah kelenturan otot, nyeri, dan masalah kandung kemih. Perawatan untuk kondisi ini termasuk intervensi farmasi serta konsultasi dengan ahli terapi fisik dan pekerjaan.

IX. PROGNOSIS Kemajuan kecacatan karena MS sangat bervariasi, tetapi mengumpulkan data menunjukkan bahwa perkembangannya lambat pada kebanyakan orang dewasa dengan MS. Beberapa penelitian observasional telah menemukan bahwa usia yang lebih muda pada onset MS dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang lebih lambat dalam hal kecacatan. Meskipun tidak definitif, beberapa data menunjukkan bahwa individu dengan onset pediatrik MS memiliki tingkat kekambuhan tahunan yang secara paradoks lebih tinggi dibandingkan dengan onset onset orang dewasa 6-8 Meskipun perkembangannya lebih lambat, karena onset awal mereka, pasien dengan onset pediatrik-MS mencapai landmark kecacatan pada usia yang lebih muda daripada pasien dengan onset dewasa MS

4,5

. Salah satu studi sejarah alam terbesar MS pediatrik mengikuti kohort 394

pasien dari Perancis dan Belgia yang berusia 16 tahun atau lebih muda pada onset MS Ini dibandingkan dengan 1775 pasien yang lebih tua dari 16 saat onset MS. Hasil berikut dilaporkan untuk pasien dengan onset pediatrik-MS: 

Perkiraan waktu rata-rata dari awal penyakit hingga penugasan Skor Status Kecacatan Kurtzke 6 (yaitu, bantuan yang dibutuhkan untuk berjalan) adalah 29 tahun (95% CI 2733), dan usia rata-rata yang sesuai adalah 42 tahun (sekitar 10 tahun lebih muda dari perkiraan median usia untuk onset dewasa MS)



Perkiraan waktu rata-rata dari onset penyakit ke konversi ke perkembangan sekunder adalah 28 tahun (sekitar 10 tahun lebih lama dari MS onset dewasa), dan usia median yang sesuai adalah 41 tahun (sekitar 10 tahun lebih muda dari MS onset dewasa)



Tingkat kekambuhan yang lebih tinggi selama dua tahun pertama penyakit dikaitkan dengan peningkatan tingkat kecacatan



Kursus progresif saat onset MS terjadi hanya pada 2 persen anak-anak, dan dikaitkan dengan waktu yang lebih singkat untuk mencapai kecacatan yang tidak dapat diubah.

IX. KESIMPULAN 

Sebagian besar anak-anak dengan multiple sclerosis (MS) memiliki perkembangan penyakit yang lambat.



Untuk serangan akut MS pada anak-anak, kami sarankan metilprednisolon intravena (IV) 20 hingga 30 mg / kg diberikan sekali sehari selama lima hari (Kelas 2B). Glukokortikoid dapat dihentikan tanpa lancip pada anak-anak yang menunjukkan pemulihan total, sementara rejimen prednison oral dapat digunakan untuk pasien dengan cacat tetap. Kami meruncing dengan memulai prednison oral pada 1 mg / kg per hari dan berkurang 5 mg setiap dua hari.



Untuk anak-anak dengan eksaserbasi akut MS yang gagal menanggapi terapi glukokortikoid IV, kami menyarankan globulin imun intravena (IVIG) 400 mg / kg setiap hari selama lima hari (Kelas 2C). Untuk anak-anak yang kambuh selama lancip glukokortikoid, kami menyarankan untuk melakukan terapi ulang dengan IV methylprednisolone 20 hingga 30 mg / kg setiap hari selama lima hari (Grade 2C), atau IVIG 400 mg / kg setiap hari selama lima hari (Grade 2C). Pertukaran plasma terapeutik

(satu pertukaran volume total setiap hari selama lima hingga enam sesi) adalah suatu alternatif jika IVIG bukan suatu pilihan. 

Untuk anak-anak yang mengalami MS yang kambuh, kami menyarankan perawatan dengan terapi modifikasi penyakit (DMT) (Kelas 1B). Pilihan wajar untuk terapi awal adalah glatiramer asetat, interferon beta-1a (Avonex), interferon beta-1a (Rebif), peginterferon beta-1a, dan interferon beta-1b (Betaseron). Fingolimod adalah agen lini pertama alternatif untuk anak-anak dengan cacat residual setelah serangan atau bukti atrofi pada MRI awal. Pilihan awal agen pemodifikasi imunomodulator penyakit sangat dipengaruhi oleh preferensi pasien dan keluargaRespons terhadap DMT dipantau dengan pemeriksaan neurologis pada satu, tiga, dan enam bulan setelah inisiasi DMT, bersama dengan pemindaian MRI otak 6 hingga 12 bulan setelah inisiasi. Setelah itu, interval tindak lanjut ditentukan oleh tingkat aktivitas penyakit.



Pasien dianggap memiliki respon yang tidak memadai terhadap DMT (yaitu, minimal enam bulan pada terapi dosis penuh dan sepenuhnya patuh dengan pengobatan) jika mereka mengembangkan dua atau lebih kambuh dalam periode 12 bulan atau dua atau lebih T2 baru atau peningkatan kontras. lesi otak pada MRI dibandingkan dengan periode praperawatan. Untuk pasien dengan kegagalan pengobatan, salah satu strateginya adalah mengganti terapi pengubah penyakit. Sebagai contoh, pasien yang merespon buruk terhadap interferon beta-1a seminggu sekali dapat beralih ke persiapan interferon dosis tinggi (interferon beta-1b setiap hari atau interferon beta-1a tiga kali seminggu). Responden yang buruk terhadap obat interferon beta atau glatiramer asetat dapat beralih ke fingolimod.



Untuk anak-anak dengan MS yang kambuh agresif atau fulminan yang refrakter terhadap glatiramer asetat, obat interferon beta, dan fingolimod, dan yang bersedia menerima risiko kecil Leukoencephalopathy multifokal progresif, kami menyarankan pengobatan dengan natalizumab (Grade 2C). Untuk pasien yang tidak mau atau tidak dapat minum natalizumab, alternatif termasuk DMT infus lain (misalnya, ocrelizumab, rituximab) dan DMT oral (misalnya, dimethyl fumarate, teriflunomide). Pengobatan simtomatik untuk gejala harian tetap menjadi landasan untuk meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan MS. Kelelahan adalah keluhan paling umum dari pasien dengan MS. Perawatan farmakologis yang khas termasuk amantadine dan modafinil

XI. REFERENSI 1. Gadoth N. Multiple sclerosis in children. Brain Dev 2003; 25:229. 2. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002; 59:1006. 3. Duquette P, Murray TJ, Pleines J, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediatr 1987; 111:359. 4. Bigi S, Banwell B. Pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol 2012; 27:1378. 5. Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y, et al. Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 2007; 356:2603. 6. Pediatric MS information for health professionals. www.nationalmssociety.org/forprofessionals/healthcare-professionals/pediatric-ms/index.aspx (Accessed on September 19, 2010). 7. Oksenberg JR, Hauser SL. Genetics of multiple sclerosis. Neurol Clin 2005; 23:61. 8. Willer CJ, Dyment DA, Risch NJ, et al. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:12877. 9. Banwell BL. Pediatric multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2004; 4:245. 10. Ramagopalan SV, Knight JC, Ebers GC. Multiple sclerosis and the major histocompatibility complex. Curr Opin Neurol 2009; 22:219. 11. Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, et al. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161:1176. 12. Montgomery S, Hiyoshi A, Burkill S, et al. Concussion in adolescence and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 82:554. 13. Ascherio A, Munch M. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Epidemiology 2000; 11:220. 14. Bray PF, Luka J, Bray PF, et al. Antibodies against Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA) in multiple sclerosis CSF, and two pentapeptide sequence identities between EBNA and myelin basic protein. Neurology 1992; 42:1798. 15. Banwell B, Krupp L, Kennedy J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol 2007; 6:773. 16. Alotaibi S, Kennedy J, Tellier R, et al. Epstein-Barr virus in pediatric multiple sclerosis. JAMA 2004; 291:1875.

17. Pohl D, Krone B, Rostasy K, et al. High seroprevalence of Epstein-Barr virus in children with multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:2063. 18. VanAmerongen BM, Dijkstra CD, Lips P, Polman CH. Multiple sclerosis and vitamin D: an update. Eur J Clin Nutr 2004; 58:1095. 19. Willer CJ, Dyment DA, Sadovnick AD, et al. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study. BMJ 2005; 330:120. 20. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors. Ann Neurol 2007; 61:504. 21. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006; 296:2832. 22. Nielsen NM, Munger KL, Koch-Henriksen N, et al. Neonatal vitamin D status and risk of multiple sclerosis: A population-based case-control study. Neurology 2017; 88:44. 23. Mowry EM, Krupp LB, Milazzo M, et al. Vitamin D status is associated with relapse rate in pediatric-onset multiple sclerosis. Ann Neurol 2010; 67:618. 24. Belman AL, Krupp LB, Olsen CS, et al. Characteristics of Children and Adolescents With Multiple Sclerosis. Pediatrics 2016; 138. 25. Gusev E, Boiko A, Bikova O, et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104:203.