Referat - Kanker Pankreas.docx

Referat

KANKER PANKREAS

Oleh: Richart Raton

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SAM RATULANGI MANADO 2018

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ...................................................................................................... i BAB I PENDAHULUAN ................................................................................. 1 Latar Belakang .............................................................................................. 1 BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN ........................................................... 3 A.

Anatomi dan Histologi .......................................................................... 3

B.

Fisiologi ................................................................................................ 8

C.

Epidemiologi ......................................................................................... 9

D.

Etiologi Dan Patofisiologi/Patogenesis ............................................... 10

E.

Faktor Risiko ....................................................................................... 20

F.

Diagnosis ............................................................................................. 25

G.

Penatalaksanaan .................................................................................. 28

H.

Komplikasi .......................................................................................... 32

I.

Prognosis ............................................................................................. 34

J.

Pencegahan .......................................................................................... 35

BAB III KESIMPULAN ................................................................................. 37 Daftar Pustaka ................................................................................................. 39

i

BAB I PENDAHULUAN

Latar Belakang Kanker pankreas merupakan salah satu penyebab utama dari mortalitas kanker pada negara maju dan merupakan salah satu diantara neoplasma maligna paling mematikan diseluruh dunia. Dua tipe utama tumor dari kanker pankreas adalah adenokarsinoma yang terjadi pada 85% kasus dan tumor endokrin pankreas yang terjadi pada kurang dari 5% dari semua kasus.(1) Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian telah difokuskan pada identifikasi peristiwa molekuler dalam karsinogenesis pankreas, dan korelasinya dengan status klinikopathologis. Telah ditemukan bahwa banyak subset gen yang mengalami

perubahan

genetik,

baik

aktivasi

atau

inaktivasi,

selama

pengembangan dan perkembangan kanker pankreas. Aktivasi onkogen dan inaktivasi gen penekan tumor ikut bertanggung jawab atas inisiasi dan perkembangan kanker pankreas. Selain itu, deregulasi molekul dalam beberapa jalur pensinyalan sel, seperti EGFR, Akt, NF- κB, dll, dan crosstalk molekular mereka juga memainkan peran penting dalam patogenesis molekuler kanker pankreas. (2) Karena insiden yang relatif rendah dan angka bertahan hidup yang buruk dari kanker pankreas, faktor risiko yang terkait dengan perkembangan penyakit ini secara historis telah diselidiki menggunakan studi kasus-kontrol. Usia, jenis kelamin, ras, merupakan fakor risiko yang tidak dapat dimodifikasi sementara merokok, alkohol merupakan faktor risiko yang dapat dimodifikasi. (3) Diagnosis klinis dini kanker pankreas penuh dengan kesulitan. Sayangnya, gejala awal penyakit ini sering tidak spesifik dan timbul secara halus. Akibatnya, gejala-gejala ini dapat dengan mudah dikaitkan dengan proses lain kecuali dokter memiliki indeks kecurigaan yang tinggi terhadap kemungkinan karsinoma pankreas yang mendasarinya. Pasien biasanya melaporkan timbulnya gejala nonspesifik secara bertahap seperti anoreksia, malaise, mual, kelelahan, dan nyeri

1

midepigastrik atau punggung. Penurunan berat badan yang signifikan adalah ciri khas kanker pankreas.(4) Terlepas dari perbaikan tes diagnostik kanker pankreas selama bertahun-tahun ini, tingkat diagnosis pada tahap awal tetap rendah, dan demikian juga tingkat kelangsungan hidup. Saat ini, kemanjuran kemoradioterapi konvensional untuk kanker pankreas terbatas, dan pembedahan adalah pilihan terbaik untuk pasien ini. (5)

2

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN

A. Anatomi dan Histologi Pankreas pertama kali disebutkan dalam tulisan dari Eristratos (310-250 SM) dan diberi nama oleh Rufus dari Efesus (100 M). Nama pankreas berasal dari bahasa Yunani pan: semua dan kreas: daging, digunakan karena organ ini sama sekali tidak memiliki kartilago atau tulang. Saluran utamanya dideskripsikan oleh Wirsung pada tahun 1842 dimana pelebaran dari saluran ini pada hubungannya dengan duktus koledokus dan proyeksinya ke duodenum sebagai papila pertama kali dideskripsikan oleh Vater pada tahun 1720. Santorini pada tahun 1734 menjelaskan saluran tambahan yang akhirnya menggunakan namanya.(6) Pankreas terletak posterior pada perut dan sedikit retroperineum pada abdomen atas. Memanjang secara melintang, dan sedikit keatas ketika melewati batas medial dari lengkungan “C” duodenal sampai ke hilum dari spleen. Terletak anterior dari vena cava inferior, aorta, vena splenika, dan kelenjar adrenal kiri.(6) Pankreas dibagi menjadi empat regio: kaput pankreas, leher, badan, dan ekor. Kaput pankreas berada dalam lengkungan “C” duodenal, dan prosesus uncinatenya memanjang ke arah posterior dan medial terletak dibelakang vena mesenterika superior/porta dan arteri mesenterika superior. Leher dari kelenjar ini memanjang secara medial dari kaput sampai terletak antorior terhadap pembuluh tersebut, badan memanjang secara lateral dari leher ke arah spleen, dimana ekor memanjang ke arah hilum splenika.(6) Pasokan darah ke pankreas berasal dari banyak cabang dari arteri siliaka dan arteri mesenterika superior. Arteri hepatik komunika menuju arteri gastroduodenal sebelum melanjutkan ke porta hepatis sebagai arteri hepatik yang tepat. Arteri gastroduodenal menuju arteri pankreatikoduodenal superior saat melewati bagian pertama duodenum dan bercabang ke arteri pankreatikoduodenal superior anterior dan posterior. Ketika arteri mesenterika superior lewat di belakang leher pankreas, ia mengeluarkan arteri pankreatikoduodenalus inferior di margin inferior leher

3

pankreas. Pembuluh darah ini dengan cepat membelah menjadi arteri pankreatikoduodenal anterior dan posterior. Arteri pankreatikoduodenal superior dan inferior bergabung bersama dalam parenkim sisi anterior dan posterior kepala pankreas sepanjang aspek medial dari loop-C dari duodenum untuk membentuk arkade yang memberikan banyak cabang ke duodenum dan kepala pankreas. Oleh karena itu tidak mungkin untuk reseksi kepala pankreas tanpa mendevaskularisasi duodenum,

kecuali

jika

tepi

pankreas

yang

mengandung

arcade

pankreatikoduodenal dipertahankan. Variasi dalam anatomi arteri terjadi pada satu dari lima pasien. Arteri hepatik kanan, arteri hepatik umum, atau arteri gastroduodenal dapat timbul dari arteri mesenterika superior. Pada 15 hingga 20% pasien, arteri hepatika kanan akan muncul dari arteri mesenterika superior dan berjalan ke atas menuju hati di sepanjang aspek posterior kepala pankreas (disebut sebagai "arteri hepatik kanan yang diganti"). Selama prosedur Whipple, penting untuk mencari variasi ini sehingga arteri hepar dikenali dan cedera dihindari. Tubuh dan ekor pankreas disuplai oleh banyak cabang arteri limpa. Arteri lienalis muncul dari trunkus celiac dan bergerak di sepanjang perbatasan superiorposterior tubuh dan ekor pankreas menuju limpa. Arteri pankreas inferior muncul dari arteri mesenterika superior dan membentang ke kiri sepanjang batas inferior tubuh dan ekor pankreas, sejajar dengan arteri limpa. Tiga pembuluh berjalan tegak

lurus

terhadap

sumbu

panjang

tubuh

dan

ekor

pankreas

dan

menghubungkan arteri limpa dan arteri pankreas inferior. Mereka adalah, dari medial ke lateral, arteri dorsal, hebat, dan pankreas. Arteri ini membentuk arkade di dalam tubuh dan ekor pankreas, dan bertanggung jawab atas suplai darah yang kaya dari organ.(7) Drainase vena pankreas mengikuti pola yang mirip dengan suplai arteri. Vena biasanya dangkal ke arteri di dalam parenkim pankreas. Ada arcade vena anterior dan posterior di dalam kepala pankreas. Vena superior mengalir langsung ke vena porta tepat di atas leher pankreas. Arcade posterior inferior mengalir langsung ke vena

mesenterika

inferior

di

batas

inferior

leher

pankreas.

Vena

pankreatikoduodenal anterior inferior bergabung dengan vena gastroepiploik kanan dan vena kolik kanan untuk membentuk batang vena umum, yang masuk ke vena mesenterika superior. Traksi pada kolon transversal selama kolektomi dapat

4

merobek pembuluh darah rapuh ini, yang kemudian menarik kembali ke parenkim pankreas, membuat kontrol menjadi membosankan. Ada juga banyak cabang vena kecil yang datang dari parenkim pankreas langsung ke aspek lateral dan posterior vena porta. Vena kembali dari tubuh dan ekor pankreas mengalir ke vena lienalis.(7)

Gambar 1. Suplai arteri dan aliran vena pada organ pankeas

Drainase limfatik dari pankreas menyebar dan menyebar. Jaringan pembuluh limfatik dan kelenjar getah bening yang banyak mengalir ke pankreas memberikan jalan keluar bagi sel-sel tumor yang timbul dari pankreas. Drainase limfatik difus ini berkontribusi pada fakta bahwa kanker pankreas sering disertai dengan kelenjar getah bening positif dan insidensi rekurensi lokal yang tinggi setelah reseksi. Kelenjar getah bening dapat dipalpasi di sepanjang aspek posterior kepala pankreas, di mana vena mesenterika lewat di bawah leher pankreas, dan di sepanjang arteri hepatika naik ke porta hepatis. Limfatik pankreas juga berkomunikasi dengan kelenjar getah bening di mesocolon transversal dan mesenterium jejunum proksimal. Tumor dalam tubuh dan ekor pankreas sering bermetastasis ke kelenjar getah bening dan kelenjar getah bening di sepanjang vena lienalis dan di hilus limpa.(7)

5

Gambar 2. Aliran limfe pada pankreas

Pankreas dipersarafi oleh sistem saraf simpatis dan parasimpatis. Sel asinar yang bertanggung jawab untuk sekresi eksokrin, sel pulau yang bertanggung jawab untuk sekresi endokrin, dan pembuluh darah pulau dipersarafi oleh kedua sistem. Sistem parasimpatis merangsang sekresi endokrin dan eksokrin dan sistem simpatis menghambat sekresi. 2 Pankreas juga dipersarafi oleh neuron yang mengeluarkan amina dan peptida, seperti somatostatin, peptida intestinal vasoaktif (VIP), peptida terkait gen kalsitonin (CGRP), dan galanin. Peran pasti dari neuron-neuron ini dalam fisiologi pankreas tidak pasti, tetapi mereka tampaknya mempengaruhi fungsi eksokrin dan endokrin. Pankreas juga memiliki banyak pasokan serat sensorik aferen, yang bertanggung jawab atas nyeri hebat yang terkait dengan kanker pankreas lanjut, serta pankreatitis akut dan kronis. Serat somatik ini berjalan secara superior ke ganglia seliaka. Gangguan serat somatik ini dapat menghentikan transmisi sensasi nyeri

6

Gambar 3. Inervasi Pankreas

Pankreas dewasa adalah sebuah organ endokrin yang terdiri dari pulau-pulau Langerhans dan sebuah organ eksokrin yang terdiri dari sel-sel asinar dan duktal. Dinamakan sel asinar karena mereka bergerombol seperti buah anggur pada batangnya, mengeluarkan sekresinya ke arah sentral rongga asinar yang berhubungan dengan duktus pankreatikus. Kebanyakn sel dalam pankreas adalah sel-sel asinar, sel duktal hanya sebanyak 5% dari berat pankreas. Secara histologis, sel-sel asinar memiliki kandungan retikulum endoplasmik yang tinggi dan granula symogen eosinofilik apikal yang melimpah.(6)

Gambar 4. Gambaran Histologi Pankreas

7

B. Fisiologi Pankreas, yang terletak sejajar dandi belakang lambung merupakan kelenjar campuran yang besar yang kebanyakan struktur bagian dalamnya hampir sama seperti kelenjar saliva. Enzim-enzim pencernaan pankreas disekresikan oleh asini pankreas, dan sejumlah besar natrium bikarbonat disekresi oleh duktulus kecl dan duktus lebih besar yang berasal dari asini. Produk kombinasi berupa enzim dan natribum bikarbonat ini kemudaian mengalir melalui duktus pankreatikus yang panjang, yang normalnya bergabung dengan duktus heaptikus tepat sebelum mengeluarkan isinya ke duodenum melalui papila vaterii yang dikelilingi oleh sfingter Oddi.(8) Getah pankreas disekresikan paling banyak sebagai respons terhadap keberadaan kumus di bagian atas usus halus, dan karakteristik dari getah pankreas ditentukan sampai batasan tertentu oleh jenis makanan dalam kimus. (8) Bagian endokrin yang lebih kecil terdiri dari pulau-plau Langerhans, yang tersebar d seluruh pankreas. Hormon-hormon terpenting yang disekresikan oleh sel pulaupulau Langerhans adalah insulin dan glukagon. Pankreas eksokrin dan endokrin berasal dari jaringan berbeda selama masa perkembangan mudigah dan hanya memiliki kesamaan lokasi. Meskipun sama-sama terlibat dalam metabolisme molekul nutrien namun keduanya memiliki fungsi yang berbeda di bawah kontrol regulatorik yang berlainan.(9) Pankreas eksokrrin mengeluarkan getah pankreas yang terdiri dari dua komponan: (1) enzim pankreas yang secara aktif disekresikan oleh sel asinus yang membentuk asinus dan (2) larutan cair basa yang secara aktif disekresikan oleh sel duktus yang leapisi duktus pankreatikus. Komponen encer alkalis banyak mengandung natriu bikarbonat.(9) Enzim-enzim pankreas disimpan didalam granula zimogen setelah diproduksi, kemudian dilepaskan dengan eksositosis sesuai kebutuhan. Enzim-enzim pankreas ini penting karena hampir mencerna makanan secara sempurna tanpa adanya sekresi pencernaan lain. Sel-sel asinus mengeluarkan tiga jenis enzim pankreas yang mampu mencerna tiga kategori makanan: (1) enzim proteolitik untuk

8

pencernaan protein, (2) amilase pankreas untuk pencernaan karbohidrat dan (3) lipase pankreas untuk mencerna lemak.(9)

C. Epidemiologi Kanker pankreas menempatai posisi ke-14 kanker yang paling banyak terjadi dan posisi ke 7 dari kanker yang paling sering mengakibatkan kematian di dunia. Globocan (Global Burden Cancer) memperkirakan bahwa akan terdapat 458918 diagnosa dan 432242

kematian dari kanker pankreas diseluruh dunia.(3)(10)

Angka insidensi bervariasi secara signifikan antar negara, seperti yang ditampilkan pada gambar 5. Insiden terstandarisasi tertinggi ditemukan di Eropa dan Amerika Utara, dan paling rendah ditemukan di Afrika dan Asia Selatan dan Tengah.(1) Terdapat tren umum dari angka insidensi yang lebih tinggi pada negara maju dibandingkan pada negara berkembang dan hal ini didukung oleh sebuah penelitian yang menunjukan bahwa pada negara dengan indeks perkembangan manusia lebih tinggi akan terdapat insidensi kanker pankreas yang lebih tinggi pada masing-masing pria dan wanita.(11) Jumlah kasus insidensi dan mortalitas akibat kanker pankreas serupa karena pencegahan atau diagnosis dini pada tahap yang dapat disembuhkan sangat sulit. Indonesia sendiri berada pada urutan ke-90 dalam angka mortalitas pasien kanker pankreas dengan angka mortalitas sebesar 3,22 per 100.000. Pasien jarang menunjukkan gejala pada tahap awal, sehingga penyakit ini umumnya didiagnosis ketika mencapai tahap yang sudah lanjut. (12) Karena tidak ada rekomendasi skrining saat ini untuk kanker pankreas, pencegahan primer sangat penting. Pemahaman yang lebih baik tentang epidemiologi dan mengidentifikasi faktor-faktor risiko kanker pankreas sangat penting untuk pencegahan utama penyakit ini. (12)

9

Gambar 5. Diagram insidensi kanker pankreas pada masing-masing jenis kelamin di seluruh dunia

D. Etiologi Dan Patofisiologi/Patogenesis Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian telah difokuskan pada identifikasi peristiwa molekuler dalam karsinogenesis pankreas, dan korelasinya dengan status klinikopathologis. Telah ditemukan bahwa banyak subset gen yang mengalami

perubahan

genetik,

baik

aktivasi

atau

inaktivasi,

selama

pengembangan dan perkembangan kanker pankreas. Aktivasi onkogen dan inaktivasi gen penekan tumor ikut bertanggung jawab atas inisiasi dan perkembangan kanker pankreas. Selain itu, deregulasi molekul dalam beberapa jalur pensinyalan sel, seperti EGFR, Akt, NF- κB, dll, dan crosstalk molekular mereka juga memainkan peran penting dalam patogenesis molekuler kanker pankreas. (2)

10

Gambar 6. Jalur pensinyalan sel utama yang terlibat dalam patogenesis kanker pankreas

1. Aktivasi onkogen Onkogen dapat diaktifkan melalui mekanisme yang berbeda termasuk mutasi dan amplifikasi titik. Aktivasi ras onkogen telah ditemukan pada lebih dari 90% kanker pankreas. Keluarga gen ras mengkode protein 21-kDa yang terikat membran yang terlibat dalam transduksi sinyal dan memediasi efek pleiotropik termasuk proliferasi dan migrasi sel. Ras aktif terlibat dalam jalur transduksi sinyal yang dimediasi faktor pertumbuhan. Telah ditemukan bahwa sekitar 80-90% kanker pankreas mengalami mutasi titik kodon pada kodon 12, 13 dan 61 di Kr. Ini adalah fraksi tertinggi dari perubahan K- ras yang ditemukan pada semua jenis tumor manusia. Mutasi poin mengarah ke generasi bentuk ras aktif konstitutif. Ras yang diaktifkan secara konstituttif berikatan dengan GTP dan memberikan sinyal stimulasi yang tidak terkendali ke kaskade pensinyalan hilir, mempromosikan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Mutasi K- ras pada kanker pankreas biasanya berkembang selama

11

fase awal karsinogenesis dan pasien dengan mutasi K- ras memiliki waktu bertahan hidup yang lebih pendek daripada pasien dengan K- ras tipe liar, menunjukkan bahwa mutasi K- ras sebagian bertanggung jawab untuk inisiasi dan perkembangan kanker pankreas. Selain mutasi titik, amplifikasi ras juga sering diamati pada kanker pankreas, menunjukkan bahwa aktivasi ras onkogen adalah peristiwa molekuler penting pada kanker pankreas. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan peran gen lain seperti Notch dan COX-2 dalam kanker pankreas seperti yang dibahas di bawah ini. (2) Gen notch juga telah dianggap sebagai onkogen yang terlibat dalam patogenesis kanker pankreas. Sejauh ini, empat gen Notch telah diidentifikasi (Notch-1, Notch-2, Notch-3, dan Notch-4) dan lima ligan Notch (Dll-1, Dll-3, Dll-4, Jagged-1, dan Jagged -2) telah ditemukan pada mamalia. Protein takik dapat diaktifkan dengan berinteraksi dengan ligannya. Setelah aktivasi, protein Notch dibelah, melepaskan Notch intraseluler yang mentranslokasi ke dalam nukleus. Notch intraseluler berhubungan dengan faktor transkripsi, yang mengatur ekspresi gen target, dan dengan demikian memainkan peran penting dalam pengembangan organ dan karsinogenesis pankreas. Oleh karena itu, jelas bahwa perubahan pensinyalan Notch terkait dengan karsinogenesis pankreas. Kami dan yang lainnya telah menemukan bahwa pensinyalan Notch sering dideregulasi pada kanker pankreas manusia. Ekspresi Notch yang tinggi, yang menghambat apoptosis, telah ditemukan pada kanker pankreas. Selain itu, Notch-1 telah ditemukan sangat menginduksi aktivitas NF- κB dan aktivasi NF- κB telah terdeteksi pada sebagian besar kanker pankreas, menunjukkan bahwa aktivasi onkogen Notch memainkan peran penting dalam patogenesis kanker pankreas. dengan aktivasi NF- κB dan jalur pensinyalan hilirnya. (2) Enzim

siklooksigenase

(COX)

mempromosikan

pembentukan

prostaglandin, yang mengarah ke induksi pertumbuhan sel. Ada dua isoform dari enzim COX. COX-1 diproduksi dengan laju konstan dan prostaglandin yang terbentuk terlibat dalam beberapa kejadian fisiologis normal. Sebaliknya, COX-2 adalah enzim yang dapat diinduksi, dan biasanya tidak terdapat pada sebagian besar jaringan normal. Namun, sintesisnya distimulasi dalam proses 12

inflamasi dan karsinogenik oleh sitokin, faktor pertumbuhan, dan promotor kanker lainnya. COX-2 telah terbukti meningkat pada berbagai jenis kanker termasuk kanker pankreas. Beberapa garis sel kanker pankreas sangat mengekspresikan COX-2. Studi imunohistokimia telah menunjukkan bahwa 47-66% kanker pankreas manusia mengekspresikan COX-2 secara berlebihan dan bahwa ekspresi mRNA COX-2 jauh lebih tinggi pada tumor daripada di jaringan normal sekitarnya. Selain itu, ada hubungan positif antara mutasi ras dan tingkat COX-2 karena ras yang diaktifkan bertindak untuk meningkatkan stabilitas COX-2 mRNA. Oleh karena itu, COX-2 tampaknya menjadi penting dalam karsinogenesis pankreas dan karena itu tampaknya ada crosstalk antara ras, NF- kB, Notch dan Cox-2 dalam pensinyalan seluler yang berkontribusi terhadap patogenesis molekul kanker pankreas. (2) Amplifikasi onkogen lain juga memainkan peran yang sangat penting dalam perkembangan dan perkembangan kanker pankreas. Telah ditemukan bahwa gen Akt-2 diamplifikasi pada 10-15% kanker pankreas sementara gen Myb diamplifikasi pada 10% kanker pankreas. Amplifikasi onkogen menghasilkan aktivasi dan berkontribusi terhadap stimulasi pertumbuhan sel dan perkembangan kanker pankreas. Bukti eksperimental juga menunjukkan pengaturan- onkogen lain termasuk Src, Bcl-6, S100P, Cyclin D1, dll. Pengaturan-up cyclin D1 telah ditemukan pada kanker pankreas dan ekspresi berlebihan dari cyclin D1 dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Menghambat cyclin D1 dalam garis sel kanker pankreas menyebabkan penghambatan pertumbuhan dan hilangnya tumorigenisitas pada tikus telanjang. Studi terbaru oleh laboratorium kami telah menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari cyclin D1 meningkatkan pertumbuhan sel tumor dan memberikan resistensi terhadap apoptosis yang dimediasi cisplatin dalam elastase-myc transgene yang mengekspresikan garis sel tumor pankreas, menunjukkan efek cyclin D1 pada perkembangan kanker pankreas. (2) Selain gen yang dibahas di atas, tidak ada onkogen lain yang diketahui memainkan peran penting atau utama dalam karsinogenesis pankreas; Namun, sekelompok gen penekan tumor juga diketahui berkontribusi dalam patogenesis molekuler kanker pankreas seperti yang dibahas di bawah ini. (2) 13

2. Inaktivasi gen penekan tumor Inaktivasi gen penekan tumor adalah peristiwa penting lainnya untuk inisiasi kanker pankreas. Gen penekan tumor dapat diaktifkan oleh mutasi, penghapusan, atau hipermetilasi. Gen penekan tumor yang ditargetkan pada kanker pankreas termasuk p16, p53, SMAD4, PTEN, dll. (2) Telah diketahui bahwa p16 menghambat aktivitas cyclin D dan CDK4/6 kompleks. CDK4 dan CDK6 biasanya berinteraksi dengan cyclin D untuk memfosforilasi protein retinoblastoma (Rb). Fosforilasi Rb memungkinkan untuk memisahkan dari kompleks yang terbentuk dengan faktor elongasi 2 (E2F), yang memungkinkan E2F untuk mengaktifkan gen yang diperlukan untuk sintesis DNA dalam siklus sel. p16 mengontrol progresi siklus sel melalui G1/S transisi dengan menghambat cyclin D dan Cdk4/6 dimediasi fosforilasi Rb, menghambat pertumbuhan sel. Sekitar 95% pasien kanker pankreas memiliki p16 yang tidak aktif (penghapusan 40%; 40% mutasi; 15% hipermetilasi) pada tumor. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa transfeksi p16 tipe liar ke dalam sel kanker pankreas manusia menghasilkan penurunan proliferasi sel tumor in vitro dan in vivo. Selain itu, pada pasien kanker pankreas ukuran tumor secara signifikan lebih besar dan waktu kelangsungan hidup secara signifikan lebih pendek dengan mutasi p16 dibandingkan dengan pasien dengan tipe liar p16. Bukti-bukti ini menunjukkan bahwa perubahan p16 berpartisipasi dalam agresivitas kanker pankreas melalui interaksinya dengan berbagai jalur pensinyalan seluler. (2) Selain p16, gen penekan tumor lain p53 diketahui terlibat dalam kontrol siklus sel. p53 berikatan dengan promotor

WAF1

p21 dan merangsang produksi

p21WAF1, yang secara negatif mengatur kompleks yang terdiri dari cyclin D1 dan CDK2, dengan demikian menahan sel pada fase G1 dan menghambat pertumbuhan sel. P53 juga memainkan peran penting dalam induksi kematian sel apoptosis. Inaktivasi p53 selama karsinogenesis dapat menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol dan meningkatkan kelangsungan hidup sel. Gen p53 tidak aktif pada sekitar 50% kanker pankreas melalui mutasi dan penghapusan gen. Kami telah menunjukkan bahwa mutasi p53 menghasilkan

14

perubahan struktur 3D protein p53. Mutasi p53 dan perubahan struktur protein 3D telah dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek pada pasien dengan kanker pankreas. Selain itu, perubahan pada gen p53 dikaitkan dengan mutasi K- ras, menunjukkan crosstalk dan aktivitas kerja sama antara p53 dan K- ras dalam patogenesis molekuler kanker pankreas. Selain itu, status p53 penting dalam memediasi efek spesifik sel kanker dari agen kemoterapi. Hilangnya fungsi p53 dapat mengakibatkan penurunan sensitivitas terhadap beberapa jenis agen kemoterapi. Oleh karena itu, status p53 bisa menjadi panduan yang bermanfaat bagi pasien yang cenderung merespons kemoterapi ajuvan. (2) Inaktivasi gen penekan tumor DPC4 (dihapus pada lokus kanker pankreas, Smad4) adalah perubahan genetik umum lainnya yang diidentifikasi pada kanker pankreas. Gen DPC4 mengkodekan protein 64 kDa, Smad 4, yang berperan dalam menghambat pertumbuhan sel dan angiogenesis. Inaktivasi DPC4 relatif spesifik untuk kanker pankreas meskipun terjadi dengan insiden rendah pada kanker lain. Telah ditemukan bahwa gen penekan tumor DPC4 dihapus pada sekitar 50% kanker pankreas. Hingga 90% dari adenokarsinoma pankreas dapat menyebabkan hilangnya heterozigositas. Perubahan DPC4 terjadi relatif terlambat pada karsinogenesis pankreas. Frekuensi kehilangan ekspresi DPC4 secara signifikan lebih tinggi pada adenokarsinoma pankreas yang berdiferensiasi buruk dan pasien kanker pankreas dengan gen DPC4 utuh memiliki ketahanan hidup yang lebih lama secara signifikan setelah reseksi dibandingkan dengan pasien dengan gen DPC4 mutan. Lebih lanjut, inaktivasi DPC4 selalu disertai dengan inaktivasi p16, menunjukkan pentingnya hal ini dalam patogenesis kanker pankreas. (2) Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, p21WAF1 adalah penghambat CDK. Ini membentuk kompleks dengan cyclinA/CDK2 atau cyclinD1/CDK4 dan menghambat aktivitas mereka, menyebabkan penangkapan siklus sel dalam fase G1. Kehilangan aktivitas p21WAF1 telah diamati pada sekitar 30-60% kanker pankreas. p27CIP1 adalah inhibitor CDK lain yang mengatur perkembangan siklus sel dari fase G1 ke S. Hilangnya ekspresi p27CIP1 juga telah diamati pada kanker pankreas. Gen penekan tumor lain, BRCA2, telah 15

ditemukan berpartisipasi dalam perbaikan kerusakan DNA dan mutasi pada BRCA2 telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker pankreas secara signifikan. Bukti-bukti ini menunjukkan bahwa inaktivasi gen penekan tumor p21WAF1, p27CIP1, dan BRCA2 terlibat dalam patogenesis kanker pankreas. Meskipun gen-gen ini sebagaimana dibahas di atas memainkan peran penting dalam kanker pankreas, peran gen-gen ini dalam pensinyalan seluler masih kurang dipahami. Di bawah ini kita akan membahas beberapa jalur pensinyalan penting yang diketahui memainkan peran penting dan karenanya menjadi target penting untuk terapi kanker pankreas. (2) 3. Deregulasi pensinyalan EGFR EGFR

terdiri

dari

domain

pengikat

ligan

ekstraseluler,

daerah

transmembran hidrofobik, dan domain tirosin kinase intraseluler. EGFR adalah anggota keluarga ErbB dari reseptor tirosin kinase, yang meliputi ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2), ErbB-3, dan ErbB-4. Ligan utama EGFR adalah EGF dan TGF-α. Pengikatan ligan ke EGFR menginduksi dimerisasi reseptor, yang menghasilkan transfosforilasi intraseluler residu tirosin. Fosforilasi EGFR mengaktifkan molekul dalam jalur pensinyalan sel yang berbeda termasuk PI3K, Src, MAPK, STAT, dll., Mendorong perkembangan siklus sel, pembelahan sel, kelangsungan hidup, motilitas, invasi, dan metastasis. (2) Perubahan genom EGFR yang terjadi pada kanker termasuk ekspresi berlebihan, mutasi, penghapusan, dan penataan ulang. Perubahan EGFR ini menginduksi aktivitas reseptor tirosin kinase dan dapat mendorong perkembangan dan perkembangan kanker pankreas. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa aktivasi EGFR memainkan peran penting dalam proliferasi, penghambatan apoptosis, angiogenesis, metastasis, dan resistensi terhadap kemoterapi atau terapi radiasi. Ekspresi berlebihan EGF dan EGFR adalah fitur umum dari kanker pankreas manusia. Amplifikasi HER-2/neu dan overekspresi p185 telah diamati pada 60% kanker pankreas. Selain itu, overekspresi EGFR telah ditemukan secara signifikan lebih sering pada stadium klinis stadium lanjut kanker pankreas dan dengan demikian dikaitkan

16

dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek pada pasien kanker pankreas, menunjukkan

bahwa

deregulasi

jalur

EGFR

berpartisipasi

dalam

pengembangan dan perkembangan kanker pankreas. Pensinyalan EGFR dan pensinyalan hilirnya merupakan jalur pensinyalan penting yang ditargetkan untuk terapi kanker pankreas. (2) 4. Deregulasi pensinyalan Akt Telah diketahui bahwa EGF mengikat dan selanjutnya EGFR, ras, atau aktivasi Src mengarah pada aktivasi jalur PI3K. PI3K fosforat yang diaktifkan phosphatidylinositides

(PIP3),

yang

kemudian

memfosforilasi

dan

mengaktifkan Akt. Fosforilasi Akt (p- Akt) meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan menghambat apoptosis dan mengaktifkan NF- κB. Telah diketahui bahwa p- Akt menghambat apoptosis melalui kemampuannya untuk memfosforilasi dan menonaktifkan beberapa target termasuk Bad, faktor transkripsi Forkhead, dan caspase-9, yang semuanya terlibat dalam jalur apoptosis. Akt juga mengatur jalur NF- kB melalui fosforilasi dan aktivasi molekul dalam jalur NF- kB, menunjukkan bahwa ada pembicaraan silang antara dua jalur pensinyalan ini. (2) Telah ditemukan bahwa proporsi yang signifikan (46-70%) kanker pankreas memiliki tingkat p- Akt yang tinggi, yang berkorelasi dengan tingkat tumor yang tinggi dan prognosis yang buruk. Penghambatan PI3K dalam garis sel pankreas menghasilkan penurunan p- Akt, penangkapan siklus sel G1, dan mengurangi proliferasi sel, menunjukkan bahwa jalur PI3K/Akt memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup sel kanker pankreas. Selain itu, penghambatan Akt mengurangi fungsi NF- κB, dan telah terbukti menyadarkan sel-sel kanker pankreas Mia-PaCa-2 untuk kemoterapi, menunjukkan bahwa baik Akt dan NF- κB adalah target untuk pengobatan kanker pankreas. (2) 5. Deregulasi pensinyalan NF- κB Jalur pensinyalan NF- κB memainkan peran penting dalam kontrol pertumbuhan sel, diferensiasi, apoptosis, peradangan, respons stres, dan banyak proses fisiologis lainnya dalam pensinyalan seluler. Dalam sel

17

manusia tanpa sinyal spesifik, NF- κB diasingkan dalam sitoplasma melalui hubungan erat dengan inhibitornya: IκBα yang bertindak sebagai inhibitor NFκB dan protein p100 yang berfungsi baik sebagai inhibitor dan prekursor subunit pengikat DNA NF- κB. NF kB dapat diaktifkan melalui fosforilasi IκBα oleh IKKβ dan/atau fosforilasi p100 oleh IKKα, menyebabkan degradasi IκBα dan/atau pengolahan p100 ke bentuk kecil (p52). Proses ini memungkinkan dua bentuk NF- κB (p50-p65 dan p52-RelB) menjadi bebas, menghasilkan translokasi NF- κB aktif ke dalam nukleus untuk berikatan dengan NF- κB - situs pengikatan DNA spesifik dan, pada gilirannya, mengatur transkripsi gen. Dengan mengikat ke promotor gen target, NF- κB mengontrol ekspresi banyak gen (yaitu survivin, MMP-9, uPA, VEGF, dll.) Yang terlibat dalam kelangsungan hidup sel, apoptosis, invasi, metastasis, dan angiogenesis. (2) NF- kB secara konstitutif diaktifkan di sebagian besar jaringan kanker pankreas manusia dan garis sel tetapi tidak dalam jaringan dan sel pankreas normal, menunjukkan bahwa aktivasi NF- kB terlibat dalam karsinogenesis kanker pankreas. Penghambatan NF- κB oleh super-inhibitor NF- κB mengakibatkan gangguan proliferasi dan induksi apoptosis, menunjukkan peran penting NF- κB dalam tumorigenesis pankreas. Selain itu, telah ditemukan bahwa penghambatan aktivitas NF kB konstitutif benar-benar menekan metastasis hati dari garis sel kanker pankreas ASPC-1. Sebuah studi eksperimental juga menunjukkan bahwa urokinase-type plasminogen activator (uPA), salah satu protease penting yang terlibat dalam invasi tumor dan metastasis, adalah over-expression dalam sel-sel kanker pankreas, dan lebihekspresi diinduksi oleh aktivitas NF kB konstitutif. Hasil ini menunjukkan bahwa konstitutif diaktifkan NF kB erat terkait dengan invasi dan metastasis sering diamati pada kanker pankreas. Selain itu, deregulasi NF- κB juga bisa disebabkan oleh pensinyalan Notch seperti yang dibahas sebelumnya dan dengan demikian crosstalk antara Notch dan NF- κB tampaknya menjadi peristiwa pensinyalan penting yang mengatur proses invasi tumor dan angiogenesis pada kanker pankreas. (2)

18

6. Deregulasi Hedgehog dan pensinyalan lainnya Pensinyalan Hedgehog (Hh) adalah jalur penting untuk perkembangan pankreas embrionik. Telah diketahui bahwa pensinyalan Hh memainkan peran penting dalam morfogenesis jaringan yang tepat dan pembentukan organ selama perkembangan saluran pencernaan. Ligan landak termasuk landak sonik (Shh) diekspresikan sepanjang epitel endodermal pada tahap embrionik awal tetapi dikeluarkan dari wilayah yang membentuk pankreas. Deregulasi jalur Hh telah terlibat dalam berbagai kanker termasuk kanker pankreas. Telah dilaporkan bahwa berlebih dari Shh dapat berkontribusi untuk tumorigenesis pankreas. Thayer dkk menemukan bahwa tidak ada Shh yang terdeteksi di pulau, asinus, atau duktus epitel pankreas normal sementara shh secara tidak jelas diekspresikan pada 70% spesimen dari pasien dengan adenokarsinoma pankreas, menunjukkan bahwa Shh adalah mediator tumorigenesis kanker pankreas. Yang penting, regulasi turun Shh oleh siklopamin, penghambat spesifik Shh, dapat mengurangi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker pankreas, menunjukkan bahwa menargetkan pensinyalan Shh mungkin merupakan pendekatan baru yang efektif untuk pengobatan kanker pankreas. Laporan terbaru menunjukkan bahwa NF- κB berkontribusi pada aktivasi jalur pensinyalan Hh melalui induksi Shh pada kanker pankreas, menunjukkan persilangan antara NF- κB dan jalur pensinyalan Hh pada kanker pankreas. (2) Deregulasi jalur pensinyalan lainnya (yaitu STAT3, MAPK, VEGF, IGF, dll) juga memainkan peran dalam pengembangan dan perkembangan kanker pankreas. Oleh karena itu, onkogen, gen penekan tumor, dan interaksi kompleks antara banyak jalur pensinyalan seluler membentuk jaringan yang crosstalk berkontribusi pada patogenesis molekuler kanker pankreas, menunjukkan bahwa inaktivasi bertarget jalur pensinyalan penting ini bisa menjadi pendekatan baru dan baru untuk pendekatan tersebut. pencegahan dan/atau pengobatan kanker pankreas. (2)

19

E. Faktor Risiko Karena insiden yang relatif rendah dan angka bertahan hidup yang buruk dari kanker pankreas, faktor risiko yang terkait dengan perkembangan penyakit ini secara historis telah diselidiki menggunakan studi kasus-kontrol. (3) 1. Faktor Risiko Yang Tidak Dapat Di Modifikasi a. Usia Kanker pankreas biasanya merupakan penyakit pada orang tua. Sangat jarang bagi pasien untuk didiagnosis sebelum usia 30, dan 90% dari pasien yang baru didiagnosis berusia di atas 55 tahun, dengan mayoritas dalam dekade ke 7 dan 8 kehidupan mereka. Usia di mana puncak kejadian bervariasi di setiap negara. Di India, misalnya, ada puncak insiden pada pasien dalam dekade keenam kehidupan mereka sedangkan di Amerika Serikat ini adalah dekade ketujuh kehidupan.(3)(10) b. Jenis Kelamin Insiden kanker pankreas di seluruh dunia lebih tinggi pada laki-laki daripada perempuan (Tingkat terstandar usia 5,5 pada laki-laki dibandingkan 4,0 pada perempuan). Kesenjangan ini tampaknya lebih besar di negara-negara dengan indeks pembangunan yang lebih tinggi. Terlepas dari perbedaan jenis kelamin, tinjauan sistematis dari 15 studi menyimpulkan bahwa faktor reproduksi tidak terkait dengan kanker pankreas pada wanita. Temuan ini menunjukkan perbedaan paparan faktor lingkungan atau genetik sebagai penjelasan alternatif untuk dominasi lakilaki.(3) c. Etnis Di Amerika Serikat, 50% -90% peningkatan risiko kanker pankreas di Afrika-Amerika

dibandingkan

dengan

Kaukasia

telah

dilaporkan,

sementara tingkat kejadian terendah di Kepulauan Pasifik dan AsiaAmerika. Tingkat insiden yang lebih tinggi dalam populasi AfrikaAmerika diajukan untuk dikaitkan dengan paparan yang lebih besar terhadap faktor risiko lain untuk kanker pankreas, seperti merokok,

20

konsumsi alkohol, peningkatan indeks massa tubuh dan insiden diabetes yang lebih tinggi, tetapi ada juga bukti untuk interaksi genetik atau lingkungan gen yang mendasari untuk menjelaskan setidaknya beberapa perbedaan yang diamati dalam kejadian antara kelompok etnis.(3) d. Golongan Darah Risiko mengembangkan adenokarsinoma pankreas telah terbukti terkait dengan golongan darah ABO yang berbeda dalam beberapa studi epidemiologi besar. Wolpin dkk. menggabungkan data dari United States Nurse Health Study dan Health Professionals Follow-up Study yang terkenal, dan menemukan bahwa dibandingkan dengan pasien dengan golongan darah O, pasien dengan golongan darah A (HR: 1,32, 95% CI: 1,02-1,72 ), AB (HR: 1.51, 95% CI: 1.02-2.23), atau B (HR: 1.72, 95% CI: 1.25-2.38) berada pada risiko yang secara signifikan lebih tinggi terkena adenokarsinoma pankreas. Hasil dari Konsorsium Kelompok Kanker Pankreas yang menggabungkan data dari 12 studi kohort prospektif sesuai dengan temuan ini. Mekanisme yang diusulkan di balik ini termasuk perubahan dalam spesifisitas glikosiltransferase dan keadaan inflamasi pejamu di berbagai kelompok darah ABO(3) e. Riwayat Keluarga & Kerentanan Genetika Kanker pankreas dianggap familial jika dua atau lebih kerabat tingkat pertama telah didiagnosis dengan penyakit ini dan menyumbang 5% -10% dari kasus baru. Pasien dengan faktor risiko keluarga memiliki risiko sembilan kali lebih tinggi terkena kanker pankreas dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki riwayat dalam keluarga, dan ini meningkat menjadi risiko tiga puluh dua kali lebih besar jika tiga atau lebih kerabat tingkat pertama telah didiagnosis sebelumnya. Sebuah meta-analisis dari sembilan studi juga telah melaporkan bahwa orang-orang dengan riwayat keluarga kanker pankreas hanya satu kerabat tingkat pertama yang telah didiagnosis dengan kanker pankreas, masih memiliki risiko 80% peningkatan terkena adenokarsinoma pankreas (RR: 1,8, 95% CI: 1.48-

21

2.12) dibandingkan dengan individu yang tidak memiliki riwayat keluarga yang dilaporkan.(3)(13) Ini menunjukkan kerentanan genetik yang kuat untuk kanker pankreas pada subkelompok pasien yang terkena. Pada kanker pankreas familial, risikonya meningkat secara eksponensial dengan jumlah kerabat tingkat pertama yang terkena dampak dan BRCA2 dan PALB adalah mutasi yang paling sering terlibat dalam kelompok ini. Sindrom spesifik juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker pankreas dibandingkan dengan populasi umum.(3) f. Diabetes Diabetes adalah faktor risiko mapan untuk kanker pankreas. Stevens dkk. melakukan meta-analisis yang menunjukkan bahwa risiko kanker pankreas adalah dua kali lipat pada pasien dengan diabetes tipe satu dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki kondisi ini (RR: 2,00, 95% CI: 1,37-3,01). Meta-analisis komprehensif lain dari 36 studi juga menunjukkan besarnya risiko kanker pankreas yang serupa pada pasien diabetes tipe-2 (OR: 1,82 95% CI: 1,66-1,89). Namun, harus dicatat bahwa walaupun diabetes merupakan faktor risiko, kanker pankreas juga dapat bermanifestasi sebagai timbulnya diabetes baru. Hal ini menyebabkan minat pada HbA1c sebagai biomarker potensial deteksi dini pada kanker pankreas.(3)(14) 2. Faktor Risiko Yang Dapat Di Modifikasi a. Rokok Merokok dianggap faktor risiko

paling penting

yang dapat

dimodifikasi pada kanker pankreas dengan beberapa studi individu dan kombinasi yang menunjukkan hubungan yang sangat positif. Studi Panc4 menggabungkan data dari 12 studi kasus kontrol yang ada 6507 kasus kanker dan 12890 kontrol. Hasilnya menunjukkan bahwa dosis responsif secara signifikan meningkatkan risiko kanker pankreas pada perokok. Sebuah meta-analisis dari 82 studi yang diterbitkan menemukan bahwa ada 74% peningkatan risiko kanker pankreas saat ini (OR: 1,74, 95% CI:

22

1,61-1,87) dan peningkatan risiko 20% pada mantan perokok (OR: 1,20, 95 % CI: 1,11-1,29) dibandingkan dengan yang tidak pernah merokok. Studi ini juga menemukan bahwa setelah berhenti merokok, risiko tetap selama setidaknya 10 tahun sementara yang lain telah menunjukkan bahwa mungkin diperlukan hingga 20 tahun setelah berhenti merokok untuk risiko kembali ke garis dasar. Konsorsium Kelompok Kanker Pankreas telah melaporkan temuan serupa, dan juga menemukan risiko meningkat dengan durasi merokok (> 50 tahun OR: 2.13, 95% CI: 1.25-3.62) dan jumlah rokok yang dihisap (> 30 batang / hari, OR : 1.75, 95% CI: 1.272.42).(3)(15) Bidang baru untuk penelitian masa depan tetap tidak terjawab dalam kaitannya dengan e-rokok dan kesehatan pankreas. E-rokok menghasilkan nikotin yang dipanaskan, tetapi lebih sedikit bahan kimia daripada merokok tembakau, dan secara umum telah dipromosikan sebagai alternatif yang lebih aman (tetapi tidak selalu aman) untuk rokok tradisional. Penelitian baru diperlukan untuk menentukan keseimbangan risiko / manfaat dari e-rokok sebagai paparan dengan potensi karsinogenik yang tidak diketahui, atau sebagai alat berhenti merokok yang membantu berkontribusi terhadap pencegahan kanker pankreas.(3) b. Alkohol Berbagai penelitian telah meneliti dampak konsumsi alkohol pada perkembangan kanker pankreas tetapi sejauh ini hasilnya beragam. Sebuah analisis yang dikumpulkan dari 14 studi kohort dengan 2187 kasus kanker pankreas menemukan peningkatan risiko ketika pasien mengkonsumsi> 30 g alkohol per hari (RR: 1.22, 95% CI: 1.03-1.45). Meta-analisis terbaru menemukan bahwa konsumsi alkohol rendah dan sedang tidak terkait dengan risiko kanker pankreas, namun, pada mereka yang konsumsi alkoholnya tinggi terdapat 15% peningkatan risiko kanker pankreas (RR: 1.15, 95% CI: 1.06 -1.25; P = 0.001). Peningkatan risiko ini paling kuat terjadi pada peminum berat pria dan peminum berat semangat.(3)(15)

23

Konsumsi alkohol yang berlebihan juga merupakan penyebab utama pankreatitis kronis, yang merupakan faktor risiko kanker pankreas dan karenanya alkohol dalam keadaan ini merupakan faktor risiko kanker pankreas.(3) c. Obesitas Prevalensi obesitas di seluruh dunia meningkat dengan diperkirakan 1,97 miliar orang dewasa dan 338 juta anak-anak dan remaja dikategorikan di seluruh dunia sebagai kelebihan berat badan atau obesitas pada tahun 2016. World Cancer Research Fund dalam laporan kanker pankreas dari 2012 mengidentifikasi 23 studi yang dinilai untuk hubungan antara peningkatan indeks massa tubuh (IMT) dan kanker pankreas. Sembilan belas dari studi individu ini melaporkan peningkatan risiko kanker pankreas pada pasien obesitas dan dalam meta-analisis yang dilakukan dari studi ini terdapat peningkatan risiko kanker pankreas 10% untuk setiap 5 unit BMI (RR: 1,10, 95% CI: 1,07 -1.14) tanpa perbedaan hasil antara pria dan wanita.(3) Mengingat kuatnya bukti yang mengaitkan obesitas dengan kanker pankreas, ada kemungkinan meningkatnya insiden obesitas merupakan faktor utama meningkatnya insiden kanker pankreas di negara maju. Telah ada kampanye kesehatan masyarakat besar di sekitar beberapa gaya hidup utama lainnya dengan penurunan konsumsi alkohol dan merokok. Kampanye serupa perlu fokus untuk mengedukasi masyarakat tentang risiko kesehatan yang terkait dengan obesitas.(3) d. Faktor Diet Ada bukti sugestif yang terbatas bahwa konsumsi daging merah dan olahan berhubungan dengan perkembangan kanker pankreas. Ini masuk akal secara biologis mengingat bahwa konsumsi berlebihan daging merah dan olahan telah terbukti berpotensi menyebabkan kerusakan DNA dan pembentukan karsinogen seperti senyawa N-nitroso. Faktor diet lain dengan bukti sugestif terbatas pada etiologi kanker pankreas termasuk makanan dan minuman yang mengandung fruktosa, atau makanan yang

24

mengandung asam lemak jenuh; sementara tidak ada kesimpulan yang bisa dibuat berkaitan dengan paparan makanan lainnya. Ini mencerminkan kesulitan dalam epidemiologi gizi dan desain penelitian yang tepat untuk menyelidiki risiko kanker pankreas.(3)(16) e. Infeksi Hubungan antara beberapa infeksi dan kanker pankreas juga telah diselidiki, dengan peningkatan risiko yang diamati pada pasien dengan infeksi Helicobacter pylori (H-pylori) atau hepatitis C. Diperlukan studi lebih lanjut untuk memperkuat temuan ini. Asosiasi potensial untuk Hpylori menimbulkan spekulasi menarik tentang pemberantasan H-pylori (dimaksudkan untuk mengurangi risiko kanker lambung) yang berpotensi konsekuensi negatif untuk meningkatkan kejadian kanker pankreas, seperti yang telah dicatat untuk tren adenokarsinoma esofagus.(3)

F. Diagnosis Kanker pankreas merupakan sebuah tantangan dalam melakukan diagnostik karena sebagian besar kasus datang terlambat, baik dengan penyakit lanjut atau metastasis. Alasan untuk ini adalah multi-faktorial termasuk gejala non-spesifik yang terkait dengan penyakit dan kedekatan pembuluh darah utama yang dapat dengan mudah diserang oleh tumor. Faktor-faktor ini berarti bahwa 80% -85% tumor tidak dapat direseksi pada saat presentasi. Saat ini, reseksi bedah adalah satu-satunya obat potensial untuk kanker pankreas, meskipun tingkat kekambuhan tinggi dengan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang yang buruk.(3) 1. Tanda & Gejala Diagnosis klinis dini kanker pankreas penuh dengan kesulitan. Sayangnya, gejala awal penyakit ini sering tidak spesifik dan timbul secara halus. Akibatnya, gejala-gejala ini dapat dengan mudah dikaitkan dengan proses lain kecuali dokter memiliki indeks kecurigaan yang tinggi terhadap kemungkinan karsinoma pankreas yang mendasarinya.(4)

25

Pasien biasanya melaporkan timbulnya gejala nonspesifik secara bertahap seperti anoreksia, malaise, mual, kelelahan, dan nyeri midepigastrik atau punggung. Penurunan berat badan yang signifikan adalah ciri khas kanker pankreas.(4) Nyeri midepigastrik adalah gejala umum kanker pankreas, dengan radiasi nyeri ke daerah tengah atau punggung bawah kadang-kadang terjadi. Radiasi nyeri

ke

belakang

mengkhawatirkan,

karena

menunjukkan

invasi

retroperitoneal pada pleksus saraf splanknikus oleh tumor.(4) Seringkali, rasa sakit itu tak henti-hentinya, dengan rasa sakit malam hari sering menjadi keluhan utama. Beberapa pasien mungkin merasakan peningkatan ketidaknyamanan setelah makan. Rasa sakit mungkin lebih buruk ketika pasien berbaring telentang.(4) Penurunan berat badan mungkin berhubungan dengan anoreksia terkait kanker dan/atau malabsorpsi subklinis dari insufisiensi eksokrin pankreas yang disebabkan oleh obstruksi saluran pankreas oleh kanker. Pasien dengan malabsorpsi biasanya mengeluh tentang diare dan tinja berbau busuk. Mual dan rasa kenyang dini akibat obstruksi saluran keluar lambung dan pengosongan lambung yang tertunda akibat tumor juga dapat menyebabkan penurunan berat badan.(4) Onset diabetes mellitus pada tahun sebelumnya kadang-kadang dikaitkan dengan karsinoma pankreas. Meski begitu, hanya sekitar 1% dari kasus diabetes mellitus onset baru pada orang dewasa terkait dengan kanker pankreas okultisme. Namun demikian, kanker pankreas setidaknya harus dipikirkan pada pasien yang lebih tua dari 70 tahun dengan diagnosis baru diabetes dan tanpa faktor risiko diabetes lainnya.(4) Tanda paling khas dari karsinoma pankreas kepala pankreas adalah penyakit kuning obstruktif yang tidak menimbulkan nyeri. Pasien dengan tanda ini mungkin datang ke perawatan medis sebelum tumor mereka tumbuh cukup besar untuk menyebabkan sakit perut. Pasien-pasien ini biasanya melihat urin mereka menjadi lebih gelap dan tinja mereka menjadi lebih gelap

26

sebelum mereka atau keluarga mereka melihat adanya perubahan dalam pigmentasi kulit.(4) 2. Pemeriksaan Penunjang Diagnosis radiologis kanker pankreas telah meningkat secara signifikan dengan peningkatan sensitivitas teknologi pencitraan. Multi-detector computed tomography (MDCT), magnetic resonance imaging (MRI), dan ultrasonik endoskopi (EUS) semuanya dapat digunakan untuk memvisualisasikan tumor. CT dan MRI memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sebanding, dan keduanya memiliki keuntungan bahwa mereka juga dapat digunakan untuk tahap neoplasma, rekonstruksi tiga dimensi dapat memberikan informasi terperinci tentang hubungan tumor dengan pembuluh di sekitarnya. Standar emas untuk menegakkan diagnosis adalah patologi, dan jaringan dapat diambil sampelnya pada saat EUS. Pencitraan positron emission tomography (PET) juga memiliki peran dalam hal-hal tertentu.(17)(18) Ultrasonografi Endoskopi (EUS) dikenal sebagai alat pencitraan yang kuat untuk mempelajari penyakit pankreas. Secara khusus telah digambarkan sebagai teknik pencitraan yang sangat akurat untuk deteksi dini kanker pankreas yang memberikan gambar resolusi tinggi pankreas tanpa risiko paparan radiasi dan mengidentifikasi nodul mural (penebalan fokus dinding pada saluran cabang IPMN), yang merupakan terkait dengan peningkatan risiko keganasan. Dengan resolusi tinggi, di tangan yang berpengalaman dapat mendeteksi lesi fokus sekecil 2-5 mm dengan kemungkinan mengambil sampel biopsi dengan aspirasi jarum halus (FNA) untuk pemeriksaan histopatologis. EUS telah digambarkan sebagai metode yang sangat sensitif untuk keganasan pankreas.(19) 3. Staging Kanker Pankreas Sistem klasifikasi tumor-node-metastasis (TNM) yang dikeluarkan oleh American Joint Committee on Cancer (AJCC) digunakan untuk stadium kanker pankreas. Ukuran tumor dan hubungannya dengan pembuluh darah vital diperhitungkan ketika mengkategorikan tumor dari TX ke T4. Tingkat keterlibatan kelenjar getah bening regional mendefinisikan klasifikasi nodal

27

mulai dari NX ke N1, sedangkan ada dan / atau tidak adanya metastasis yang dapat diidentifikasi untuk organ yang jauh menunjuk kategori metastasis masing-masing sebagai M0 atau M1.(20)

Tabel 1. Klasifikasi TNM Kanker Pankreas

Stage

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T2

N0

M0

IIA

T3

N0

M0

IIB

T1, T2, T3

N1

M0

III

T4

N0 atau N1

MO

IV

T1, T2, T3, T4

N0 atau N1

M1

Tis: Tumor in situ

G. Penatalaksanaan Terlepas dari perbaikan tes diagnostik kanker pankreas selama bertahun-tahun ini, tingkat diagnosis pada tahap awal tetap rendah, dan demikian juga tingkat kelangsungan hidup. Saat ini, kemanjuran kemoradioterapi konvensional untuk kanker pankreas terbatas, dan pembedahan adalah pilihan terbaik untuk pasien ini. (5) 1. Reseksi Bedah Pembedahan

tetap

menjadi

satu-satunya

kemungkinan

untuk

menyembuhkan kanker pankreas, meskipun hanya ada 20% pasien dengan kanker pankreas

yang dapat dioperasi. Pemilihan prosedur operasi untuk

kanker pankreas didasarkan pada faktor-faktor seperti lokasi tumor, ukuran tumor, dan gambaran tumor. (5)

28

Prosedur Whipple klasik (pancreatoduodenectomy), yang melibatkan pengangkatan kepala pankreas, serta lekukan duodenum, kantong empedu, dan duktus koledokus, adalah operasi yang paling umum untuk kanker kepala dan/atau leher pankreas. Pada tahun 1898, Alessandro Codivilla melakukan prosedur ini pertama kali pada pasien dengan kanker pankreas. Sayangnya, pasien ini meninggal karena rekurensi yang menyebar 24 hari setelah operasi. Karena seorang dokter Amerika bernama Allen Oldfather Whipple menyusun versi yang sempurna pada tahun 1935, itu disebut prosedur Whipple, yang dilakukan pada pasien dengan kanker kepala pankreas dan kanker periampula. (5) Ketika kanker melibatkan tubuh dan ekor, pancreatectomy distal/subtotal disarankan. Sekitar 35% dari pasien dengan kanker pankreas

tubuh/ekor

diamati pada saat operasi, menemukan bahwa tumor telah menyebar ke jaringan di sekitarnya. Dalam kasus seperti itu, reseksi yang diperluas harus disarankan. Untuk pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut lokal (LAPC), reseksi multivisceral layak secara teknis. Berdasarkan publikasi terbaru, mortalitas perioperatif (3%) dan morbiditas (35%) tidak berbeda antara dua kelompok pasien yang menjalani reseksi standar atau reseksi multivisceral. Meskipun laparoskopi untuk perawatan kanker pankreas masih kontroversial, laparoskopi dalam diagnosis dan penentuan stadium kanker pankreas diketahui sangat penting, aman, dan andal. Perbaikan dalam teknik bedah akan mengurangi morbiditas perioperatif dan meningkatkan hasilnya. (5) 2. Kemoterapi Untuk kanker pankreas yang tidak dapat direseksi, kemoterapi sedang digunakan secara luas, seperti GEM/erlotinib, FOLFIRINOX, GEM/NABpaclitaxel,

GEM/capecitabine,

dan

capecitabine/oxaliplatin

(XELOX).

Namun, kanker pankreas ditandai dengan reaksi desmoplastik padat yang mempromosikan resistensi terhadap kemoterapi. (5) Sebagai obat utama untuk kemoterapi kanker pankreas yang tidak dapat direseksi, gemcitabine (GEM) pertama kali disintesis oleh Larry Hertel di Eli

29

Lilly selama awal 1980-an. Dengan diperkenalkannya banyak agen baru, seperti 5-fluorouracil (5FU), cisplatin, epirubicin, oxaliplatin, leucovorin, dan irinotecan, telah ada beberapa rejimen kemoterapi untuk kanker pankreas. Dalam sel kanker pankreas, epidermal growth factor receptor (EGFR) diekspresikan berlebih, dan erlotinib adalah penghambat EGFR-tirosin kinase. Akibatnya, tingkat ekspresi EGFR dapat memprediksi kemanjuran kombinasi kemoterapi ini pada kanker pankreas. Dan kemudian, pada 2011, Conroy et al. menyarankan bahwa FOLFIRINOX, rejimen kombinasi oxaliplatin, 5FU, leucovorin, dan irinotecan, harus digunakan sebagai kemoterapi sistemik lini pertama pada pasien dengan kanker pankreas

lanjut. Karena toksisitas

FOLFIRINOX lebih tinggi daripada GEM saja, rejimen ini dianggap sebagai pilihan untuk pasien yang lebih muda dengan status kinerja yang baik. Barubaru ini, kemanjuran dan keamanan kemoterapi gabungan lain dari GEM plus NAB- paclitaxel (NAB-P) telah dievaluasi dengan baik dalam uji klinis. NABP adalah nanopartikel albumin, yang merupakan formulasi yang larut dalam air dengan toksisitas yang lebih rendah dan konsentrasi lokal yang relatif lebih tinggi pada tumor yang kaya stroma. Sensitivitas GEM dapat ditingkatkan melalui menghambat enzim katabolik GEM primer dengan NAB-P. Selain itu, capecitabine (CAP) banyak digunakan sebagai prodrug oral yang enzimatis dikonversi ke 5FU oleh timidin fosforilase (dThdPase) secara istimewa terletak pada tumor. Jadi, CAP jauh lebih aman, lebih efektif, dan nyaman daripada 5FU. Selain CAP, oksaliplatin aktif sebagai terapi utama untuk kanker pankreas

tingkat lanjut. Namun, kombinasi CAP plus oxaliplatin

(XELOX) hanya digunakan sebagai kemoterapi lini kedua karena pengalaman yang terbatas. Terlepas dari kemanjuran terbatas pada metastasis kanker pankreas, kemoterapi memainkan peran sentral dalam pengaturan adjuvant untuk pasien dengan metastasis kanker pankreas. (5) 3. Radioterapi Untuk kanker pankreas yang tidak dapat direseksi, ada sedikit bukti untuk mendukung kemanjuran radioterapi. Namun, radioterapi dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan paliatif untuk tumor tingkat lanjut yang tidak dapat dioperasi secara lokal. Ini dapat membunuh sel-sel kanker dan menjaga 30

mereka dari pertumbuhan dan kekambuhan. Orang akan mengalami efek samping dari radioterapi, seperti kelelahan, gejala gastrointestinal, ruam kulit, dan toksisitas terhadap jaringan normal di sekitarnya. Untungnya, inovasi terbaru dalam radioterapi yang dilambangkan dengan intensitas-modulated radiotherapy (IMRT) dan radioterapi yang dipandu gambar (IGRT) memberikan pengobatan alternatif yang jauh lebih efektif dan dapat ditoleransi. Teknologi ini memungkinkan peningkatan dosis volume target sambil meminimalkan dosis ke struktur normal di sekitarnya. Seperti dalam penelitian sebelumnya, IGRT dan IMRT setelah kemoterapi preradiasi selama lebih dari 9 bulan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien kanker pankreas ini. Selain itu, induksi radiosensitisasi dengan injeksi hidrogen peroksida dan natrium hialuronat ke dalam tumor pankreas yang tidak dapat dioperasi akan meningkatkan kemanjuran radioterapi, tanpa komplikasi serius. Karena teknologi yang sangat maju dalam radioterapi, radioterapi tepat sasaran baru, bernama stereotactic body radiotherapy (SBRT), telah diterapkan untuk mengobati kanker pankreas, yang telah berhasil dalam pengobatan tumor toraks dan kanker paru paru tahap awal non-sel kecil.. Ini dapat memberikan radiasi dosis tinggi secara akurat sambil meminimalkan dosis ke jaringan normal di sekitarnya. Investigasi lebih lanjut dari radioterapi diperlukan untuk meningkatkan kemanjuran dan keamanannya dalam pengobatan kanker pankreas tingkat lanjut lokal. (5) 4. Strategi Perawatan Lainnya Terapi baru yang menjanjikan sangat dibutuhkan karena hanya sedikit pasien dengan kanker pankreas

yang dapat memperoleh manfaat dari

perawatan konvensional, seperti kemoterapi atau radioterapi. Terapi gen pada kanker pankreas belum diterapkan di klinik, meskipun telah berhasil secara in vitro dan in vivo. Ini termasuk penggantian gen, modifikasi gen, dan blokade gen. Terapi gen kanker pankreas terutama didasarkan pada gen target, seperti p16INK4A/CDKN2A, p21CIP1/WAF1, p14ARF, K- ras, LSM1/CaSm, HER2/EerB-2, MDR1, BCRP, dan VEGF. Vaksin kanker bakteri untuk kanker pankreas, menggunakan strain Listeria yang dilemahkan sebagai vektor, baru 31

mulai mencapai uji klinis fase awal. Baru-baru ini, pengobatan baru yang baru telah dikembangkan, yang disebut ultrasonik intensitas tinggi (HIFU). Percobaan klinis pertama-manusia pada ultrasonik fokus intensitas tinggi (HIFU) pada kanker pankreas tingkat lanjut dilakukan di Cina pada tahun 2000. Menggunakan energi ultrasonik terfokus intensitas tinggi, hal itu menyebabkan semua nekrosis sel kanker pankreas yang ditargetkan melalui pemanasan. Efek HIFU dalam ablasi adalah kombinasi dari efek langsung dan tidak langsung. Efek langsung termasuk ablasi termal pada sel-sel kanker yang ditargetkan, efek mekanis seperti tekanan akustik dan tegangan geser. Efek tidak langsung berhubungan dengan kerusakan pembuluh darah tumor. HIFU adalah pengobatan paliatif dengan pemulihan yang kurang invasif dan lebih pendek, yang menawarkan alternatif yang cocok. Pendekatan lain yang sangat kuat, yang telah diuji hanya dalam studi yang melibatkan hewan, adalah untuk meningkatkan kematian sel kanker melalui agen antiglikolitik yang disebut 3bromopyruvate (3-BrPA). 3-BrPA menghambat aktivitas enzim gliseraldehid3-fosfat dehidrogenase (GAPDH), salah satu enzim glikolitik utama. Julius et al. mengembangkan formulasi 3-BrPA, mikroenkapsulasi dalam kompleks dengan β- siklodekstrin (β-CD), yang membatasi paparan 3-BrPA ke sel normal. Di masa depan, kami ingin mengembangkan lebih banyak strategi terapi baru, yang dapat terbukti menjanjikan bagi pasien kanker pankreas. (5)

H. Komplikasi Perkembangan kanker pankreas dapat menyebabkan berbagai komplikasi seperti: 1. Penurunan berat badan Sejumlah faktor dapat menyebabkan penurunan berat badan pada orang dengan kanker pankreas. Kanker itu sendiri dapat menyebabkan penurunan berat badan. Mual dan muntah yang disebabkan oleh perawatan kanker atau tumor yang menekan perut Anda mungkin membuatnya sulit untuk makan. Atau tubuh Anda mungkin mengalami kesulitan memproses nutrisi dari makanan karena pankreas Anda tidak cukup membuat jus pencernaan.(21)

32

2. Ikterus Kanker

pankreas

yang

menyumbat

saluran

empedu

hati

dapat

menyebabkan penyakit kuning. Tanda-tandanya meliputi kulit dan mata yang kuning, urin berwarna gelap, dan tinja berwarna pucat. Penyakit kuning biasanya terjadi tanpa sakit perut.(21) Stent logam ataupun plastik dapat menjadi rekomendasi untuk ditempatkan di dalam saluran empedu untuk menahannya. Ini dilakukan dengan bantuan prosedur yang disebut endoscopy retrograde cholangiopancreatography (ERCP). Selama ERCP, endoskop dilewatkan ke tenggorokan, melalui perut dan ke bagian atas usus kecil. Zat warna kemudian disuntikkan ke dalam saluran pankreas dan empedu melalui tabung berongga kecil (kateter) yang melewati endoskop. Akhirnya, gambar diambil dari saluran.(21) 3. Nyeri Tumor yang tumbuh dapat menekan saraf di perut, menyebabkan rasa sakit yang bisa menjadi parah. Obat pereda nyeri dapat membantu merasa lebih nyaman. Terapi radiasi dapat membantu menghentikan pertumbuhan tumor sementara untuk memberi sedikit bantuan.(21) Dalam kasus yang parah, rekomendasi untuk prosedur menyuntikkan alkohol ke dalam saraf yang mengontrol rasa sakit di perut (celiac plexus blockProsedur ini menghentikan saraf dari mengirimkan sinyal rasa sakit ke otak.(21) 4. Obstruksi usus Kanker pankreas yang tumbuh menjadi atau menekan pada bagian pertama dari usus kecil (duodenum) dapat menghalangi aliran makanan yang dicerna dari perut ke usus. Tabung (stent) direkomendasikan untuk ditempatkan di usus kecil untuk menahannya. Atau pembedahan mungkin diperlukan untuk menempelkan perut ke titik yang lebih rendah di usus yang tidak tersumbat oleh kanker.(21)

33

I. Prognosis Sementara tingkat kelangsungan hidup kanker pankreas telah meningkat dari dekade ke dekade, penyakit ini masih dianggap sebagian besar tidak dapat disembuhkan.(22) 1. Angka Kelangsungan Hidup Menurut American Cancer Society, untuk semua tahap kanker pankreas digabungkan, tingkat kelangsungan hidup relatif satu tahun adalah 20%, dan tingkat lima tahun adalah 7%. Tingkat kelangsungan hidup yang rendah ini disebabkan oleh fakta bahwa kurang dari 20% dari tumor pasien terbatas pada pankreas pada saat diagnosis; dalam kebanyakan kasus, keganasan telah berkembang ke titik di mana pengangkatan dengan operasi tidak mungkin.(22) Dalam kasus-kasus di mana reseksi dapat dilakukan, tingkat kelangsungan hidup rata-rata adalah 23 hingga 36 bulan. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun secara keseluruhan adalah sekitar 10%, meskipun ini bisa naik setinggi 20% hingga 35% jika tumor diangkat sepenuhnya dan ketika kanker belum menyebar ke kelenjar getah bening.(22) 2. Ukuran Tumor Ukuran tumor tampaknya berdampak pada tingkat kelangsungan hidup. Semakin besar tumor, semakin kecil kemungkinan untuk disembuhkan dengan reseksi. Namun, bahkan tumor besar dapat diangkat dan sejumlah pasien dengan tumor lebih besar dari 4-5 cm tampaknya telah disembuhkan dengan operasi. Ada semakin banyak bukti bahwa hasil kanker pankreas terbaik dicapai di pusat-pusat medis utama dengan pengalaman luas - yang melakukan lebih dari 20 prosedur Whipple setiap tahun.(22) 3. Progresifitas Pada pasien yang tidak mungkin disembuhkan, perkembangan penyakit dapat disertai dengan kelemahan, penurunan berat badan, dan nyeri yang progresif. Teknik yang efektif untuk manajemen nyeri tersedia secara luas saat ini dan digunakan oleh dokter berpengalaman dalam perawatan pasien kanker pankreas. Tekniknya termasuk blok saraf dan berbagai obat yang dapat

34

diminum atau disuntikkan. Ada juga berbagai teknik efektif yang tersedia untuk mengobati obstruksi saluran empedu yang dapat menghasilkan penyakit kuning dan obstruksi lambung yang disebabkan oleh pertumbuhan tumor. Baik teknik bedah dan non-bedah mungkin efektif.(22)

J. Pencegahan Tidak ada rekomendasi skrining saat ini untuk kanker pankreas, jadi pencegahan adalah yang paling penting. Pemahaman yang lebih baik tentang etiologi dan mengidentifikasi faktor-faktor risiko sangat penting untuk pencegahan utama penyakit ini. Faktor-faktor risiko yang berpotensi dimodifikasi termasuk merokok tembakau, obesitas, dan diabetes mellitus, diet, konsumsi alkohol. Sejauh ini, strategi pencegahan terbaik terhadap kanker pankreas adalah pengurangan risiko, termasuk modifikasi gaya hidup (berhenti merokok, berat badan yang sehat, diet tinggi buah-buahan dan sayuran, olahraga teratur), dan kontrol teratur terhadap masalah kesehatan(1) Kontrol merokok menawarkan strategi terbaik yang tersedia untuk mengurangi kejadian kanker pankreas. Diperkirakan sekitar 30% kanker pankreas dapat dicegah dengan pencegahan merokok. Sebuah studi prospektif di seluruh Eropa pada tahun 2009 menunjukkan bahwa risiko berkurang ke tingkat nonperokok setelah hanya lima tahun penghentian, namun penelitian lain menunjukan perlu waktu 10 tahun untuk sampai pada risiko minimal.(1) Data epidemiologis menunjukkan bahwa faktor makanan yang terkait dengan peningkatan risiko kanker pankreas adalah daging, khususnya daging merah, dan energi: tindakan pencegahan termasuk rekomendasi untuk mengurangi asupan. Perlindungan terutama diberikan dengan cara “bijaksana”, diet seimbang, diet yang mengandung banyak buah dan sayuran, konsumsi kacang-kacangan, vitamin (β-karoten, vitamin D dan E), dan lebih banyak senyawa diet. Juga, perlu untuk membatasi penggunaan alkohol, yang diketahui meningkatkan risiko kanker pankreas melalui pengembangan pankreatitis kronis dan sirosis.(1)

35

Chemoprevention, dengan agen seperti COX inhibitor dan aspirin, dapat berarti manfaat bagi orang yang berisiko tinggi untuk kanker pankreas dan perlu diverifikasi di masa depan.(1) Pankreatitis kronis yang disebabkan oleh konsumsi alkohol yang banyak atau oleh kelainan bawaan yang mendasarinya dikaitkan dengan risiko tinggi kanker pankreas. Mengurangi penggunaan alkohol telah terbukti mengurangi risiko kanker pankreas. Skrining mutasi PRSS1 (gen trypsinogen gen) sebagai mutasi yang menyebabkan pankreatitis herediter sedang dilakukan untuk pengembangan program skrining yang bertujuan mendeteksi kanker pankreas pada tahap awal.(1) Pasien dengan neoplasma kistik pankreas mengembangkan kanker pankreas pada sekitar 60% hingga 70% pasien. Pemusnahan lengkap neoplasma kistik sekarang dilakukan sebagai strategi pencegahan kanker.(1)

36

BAB III KESIMPULAN Pankreas merupakan organ yang penting dalam tubuh manusia, baik sebagai organ yang membantu sistem pencernaan melalui enzim-enzim pencernaan maupun dalam proses pembentukan insulin dan glukagon. Kanker pankreas merupakan sebuah tantangan dalam melakukan diagnostik karena sebagian besar kasus datang terlambat, baik dengan penyakit lanjut atau metastasis. Alasan untuk ini adalah multi-faktorial termasuk gejala non-spesifik yang terkait dengan penyakit dan kedekatan pembuluh darah utama yang dapat dengan mudah diserang oleh tumor. Faktor-faktor ini berarti bahwa 80% -85% tumor tidak dapat direseksi pada saat presentasi. Saat ini, reseksi bedah adalah satu-satunya obat potensial untuk kanker pankreas, meskipun tingkat kekambuhan tinggi dengan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang yang buruk Ultrasonografi Endoskopi (EUS) dikenal sebagai alat pencitraan yang kuat untuk mempelajari penyakit pankreas. Secara khusus telah digambarkan sebagai teknik pencitraan yang sangat akurat untuk deteksi dini kanker pankreas yang memberikan gambar resolusi tinggi pankreas tanpa risiko paparan radiasi dan mengidentifikasi nodul mural (penebalan fokus dinding pada saluran cabang IPMN), yang merupakan terkait dengan peningkatan risiko keganasan. Dengan resolusi tinggi, di tangan yang berpengalaman dapat mendeteksi lesi fokus sekecil 2-5 mm dengan kemungkinan mengambil sampel biopsi dengan aspirasi jarum halus (FNA) untuk pemeriksaan histopatologis. EUS telah digambarkan sebagai metode yang sangat sensitif untuk keganasan pankreas Pembedahan tetap menjadi satu-satunya kemungkinan untuk menyembuhkan kanker pankreas, meskipun hanya ada 20% pasien dengan kanker pankreas yang dapat dioperasi. Pemilihan prosedur operasi untuk kanker pankreas didasarkan pada faktor-faktor seperti lokasi tumor, ukuran tumor, dan gambaran tumor. Meskipun tingkat kelangsungan hidup kanker pankreas telah meningkat dari dekade ke dekade, penyakit ini masih dianggap sebagian besar tidak dapat disembuhkan.

37

Tidak ada rekomendasi skrining saat ini untuk kanker pankreas, jadi pencegahan adalah yang paling penting. Pemahaman yang lebih baik tentang etiologi dan mengidentifikasi faktor-faktor risiko sangat penting untuk pencegahan utama penyakit ini. Faktor-faktor risiko yang berpotensi dimodifikasi termasuk merokok tembakau, obesitas, dan diabetes mellitus, diet, konsumsi alkohol. Sejauh ini, strategi pencegahan terbaik terhadap kanker pankreas adalah pengurangan risiko, termasuk modifikasi gaya hidup (berhenti merokok, berat badan yang sehat, diet tinggi buah-buahan dan sayuran, olahraga teratur), dan kontrol teratur terhadap masalah kesehatan

38

DAFTAR PUSTAKA

1. Ilic, Milena and Ilic, Irena. Epidemiology of pancreatic cancer. World Journal of Gastroenterology. November 2016, pp. 9694-705. 2. Sarkar, Fazlul H., Sanjeev, Banerjee and Li, Yiwei. Pancreatic Cancer: Pathogenesis, Prevention and Treatment. Toxicology and applied pharmacology. 2006, pp. 326-36. 3. McGuigan, Andrew, et al. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World Journal of Gastroenterology. November 2018, pp. 4846-61. 4. Dragovich, Tomislav. Pancreatic Cancer Clinical Presentation. Medscape. [Online] September 11, 2018. [Cited: Januari 31, 2019.] https://emedicine.medscape.com/article/280605-clinical. 5. Zhang, Qiubo, et al. Pancreatic Cancer Epidemiology, Detection, and Management. Gastroenterology research and practice. 2016, p. [online]. 6. Steer, Michael L. Exocrine Pancreas. [book auth.] Courney M. Townsend, et al. Sabiston Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice. Philadelphia : Elsevier, 2004, pp. 1643-78. 7. Brunicardi, Charles F., et al. Schwartz's Principles of Surgery. Philadelphia : McGraw-Hiill Companies, 2004. 8. Guyton, Arthur C. and Hall, John E. Fisiologi Kedokteran. [ed.] Luqman Y. Rachman, et al. [trans.] Irawati, et al. Jakarta : EGC, 2007. 9. Sherwood, Lauralee. Fisiologi Manusia Dari Sel Ke Sistem Edisi 6. Jakarta : EGC, 2011. 10. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. [Online] 2018. [Cited: Januari 2019, 22.] http://gco.iarc.fr/. 11. Wong, Martin C. S., et al. Global temporal patterns of pancreatic cancer and association with socioeconomic development. Scientific Reports. Juni 2017, p. [Online]. 12. Pourhoseingholi, Mohamad A., et al. Systematic review of pancreatic cancer epidemiology in Asia-Pacific Region: major patterns in GLOBACON 2012. Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench. 2017, pp. 245-57. 13. Chen, Fei, Roberts, Nicholas J. and Klein, Alison P. Inherited Pancreatic Cancer. China Clinical Pathology. 2017, p. [Online].

39

14. Andersen, Dana K., et al. Diabetes, Pancreatogenic Diabetes, and Pancreatic Cancer. Diabetes. 2017, pp. 1103-10. 15. Korc, Murray, et al. Tobacco And Alcohol As Risk Factors For Pancreatic Cancer. Best Practice Research in Gastroenterology. 2017, pp. 529-36. 16. Zheng, Jiali, et al. Dietary patterns and risk of pancreatic cancer: a systematic review. Nutritions Review. 2017, pp. 883-908. 17. Wolfgang, Christopher L., et al. Recent Progress in Pancreatic Cance. CA Cancer J Clin. 2014, pp. 318-48. 18. Wang, Xiao-Yi, et al. Utility of PET/CT in diagnosis, staging, assessment of resectability and metabolic response of pancreatic cancer. World Journal of Gastroenterology. 2014, pp. 15580-9. 19. Lami, Gabrelle, Biagini, Maria R. and Galli, Andrea. Endoscopic ultrasonography for surveillance of individuals at high risk for pancreatic cancer. World Journal of Gastrointestinal Endoscopy. 2014, pp. 272-85. 20. Reynolds, Rae B. and Folloder, Justin. Clinical Management of Pancreatic Cancer. Journal of the Advanced Practitioner in Oncology. 2014, pp. 356-64. 21. Mayo Clinic. Pancreatic Cancer. Mayo Clinic. [Online] 2018. [Cited: Januari 31, 2019.] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pancreaticcancer/symptoms-causes/syc-20355421. 22. Hirshberg Foundation for Pancreatic Cancer Research. Pancreatic Cancer Prognosis. Hirshberg Foundation for Pancreatic Cancer Research. [Online] 2018. [Cited: Januari 31, 2019.] http://pancreatic.org/pancreatic-cancer/aboutthe-pancreas/prognosis/.

40