Qui_mica Heteroci_clicafinal.pdf

Introducción a la química heterocíclica Marco A. Brito Arias

Química heterocíclica.indd 1

16/11/16 14:17

Introducción a la química heterocíclica Marco A. Brito Arias Primera edición 2016 D. R. © 2016 Instituto Politécnico Nacional Luis Enrique Erro s/n Unidad Profesional “Adolfo López Mateos” Zacatenco, Deleg. Gustavo A. Madero CP 07738, Ciudad de México Dirección de Publicaciones Revillagigedo 83, Centro Deleg. Cuauhtémoc CP 06070, Ciudad de México ISBN 978-607-414-553-3 Impreso en México / Printed in Mexico http://www.publicaciones.ipn.mx

Química heterocíclica.indd 2

16/11/16 14:17

Introducción a la química heterocíclica Marco A. Brito Arias

Instituto Politécnico Nacional —México—

Química heterocíclica.indd 3

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 4

16/11/16 14:17

Contenido

Prólogo

9

Clasificación y nomenclatura

13

Reconocimiento de estructuras heterocíclicas Compuestos heterocíclicos alifáticos Compuestos heterocíclicos aromáticos Nombres triviales de sistemas anulares comunes Bibliografía

13 14 14 14 19

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

21

Estructura y enlace 21 Métodos generales de síntesis 22 Métodos de obtención de oxiranos 23 Métodos de obtención de aziridinas 26 Métodos de obtención de tiiranos 29 Reacciones de apertura 30 Extrusión de heteroátomo 32 Transposiciones 34 Fragmentación de Eschenmoser-Tanabe 36 Rearreglo de Payne 36 Ejercicios 37 Bibliografía 43

Heterociclos análogos al ciclobutano

45

Generalidades

45

Química heterocíclica.indd 5

16/11/16 14:17

Métodos de obtención Reacciones de apertura Reacciones de sustitución nucleofílica Ejercicios Bibliografía

46 50 53 54 59

Heterociclos de cinco miembros no fusionados con un heteroátomo

61

Propiedades físicas y químicas Métodos de síntesis de heterociclos no aromáticos Aromaticidad Métodos de obtención Síntesis de furanos Síntesis de furfural Síntesis de pirroles Síntesis de tiofenos Reacciones Sustitución electrofílica aromática (sea) Disustitución Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos (h5mzh) Azoles 1,2 Azoles 1,3 Reacciones sobre el anillo heterocíclico Síntesis de triazoles Método de obtención de 1,2,3-triazoles Método de obtención de 1,2,4-triazoles Método de obtención de 1,2,4-oxadiazoles y tiadazoles Ejercicios Bibliografía

61 62 65 66 66 69 71 74 76 76 79 80 81 85 89 91 92 93 95 96 101

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados con un heteroátomo

105

Propiedades físicas y químicas Métodos de obtención Síntesis de indoles

Química heterocíclica.indd 6

105 106 107

16/11/16 14:17

Reacciones mediadas por paladio Formación de indolizinas Síntesis de benzofuranos Síntesis de benzotiofenos Reacciones Sustitución electrofílica aromática (sea) Azoles benzofusionados de cinco miembros con dos heteroátomos Azoles benzofusionados relación 1,2 Azoles benzofusionados relación 1,3 Reacciones de sustitución electrofílica aromática en azoles benzofusionados 1, 3 Ejercicios Bibliografía

125 125 128

Piridinas

131

Heterociclos aromáticos Métodos de obtención Reacciones sobre el anillo de piridina Sustitución Electrofílica Aromática (sea) Sustitución Nucleofílica Aromática (sna) Modificación de sustituyente Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno Métodos de obtención Relación 1,2 Relación 1,3 Relación 1,4 Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno benzofusionados Métodos de obtención Ejercicios Bibliografía

131 132 139 139 140 140

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

153

Cumarinas Flavonas y xantonas

153 159



Química heterocíclica.indd 7

110 110 111 114 115 115 116 117 120

141 141 141 142 144 145 145 148 150

16/11/16 14:17

Quinolinas y acridinas Síntesis de quinolonas Isoquinolinas Ejercicios Bibliografía

165 174 179 189 191

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de

heterociclos Bibliografía



197 216

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos Bibliografía

219 235

Índice onomástico

237

Química heterocíclica.indd 8

16/11/16 14:17

Prólogo

La Química heterocíclica reviste gran importancia porque estudia las estructuras químicas que contienen al menos un heterociclo y se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza como alcaloides, cumarinas o flavonoides en plantas o antibióticos de tipo beta lactámico o aminoglicósidos producidos por una amplia variedad de hongos. Por otra parte, se ha sintetizado una importante gama de sustancias de naturaleza heterocíclica que se emplean como agentes terapéuticos en humanos, así como de uso veterinario. Del total de medicamentos incluidos en el cuadro básico de medicamentos del sector salud (www.csg.salud.gob.mx) se desprende de manera significativa que, del total de medicamentos contabilizados (748), se identifica un considerable número de medicamentos que contienen al menos un heterociclo en su estructura (397), lo cual representa 53 % del total de medicamentos del cuadro básico. Al considerar el índice general por grupo terapéutico, que clasifica a los medicamentos por el tipo de padecimiento que combate, se obtiene la siguiente distribución de heterociclos para diversas afecciones, lo cual ilustra claramente la importancia de estas estructuras químicas, observándose que en algunos casos, como las enfermedades infecciosas y parasitarias, la proporción es de 90 por ciento. La presente obra contiene métodos tanto clásicos como recientes de las distintas aproximaciones sintéticas descritas para la obtención de anillos heterocíclicos de tres a seis miembros, así como de reacciones que permitan las funcionalización racional de los mismos. Se incluye además un estudio introductorio de resonancia magnética nuclear y una compilación de rutas sintéticas para la preparación de fármacos de naturaleza heterocíclica.

9

Química heterocíclica.indd 9

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 10

16/11/16 14:17

Agradecimientos

Al apoyo otorgado por la cofaa-ipn para la preparación del manuscrito. A ik y mbk. A la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología del Instituto Politécnico Nacional.

Química heterocíclica.indd 11

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 12

16/11/16 14:17

Clasificación y nomenclatura

Reconocimiento de estructuras heterocíclicas Un compuesto heterocíclico se define como una estructura cíclica que contiene al menos un heteroátomo como nitrógeno, oxígeno o azufre formando parte del anillo. Existe una gran cantidad de compuestos heterocíclicos que difieren entre sí en el tamaño del ciclo, el tipo (aromático o no aromático) y la cantidad de heteroátomos presentes, lo cual hace que la diversidad sea ilimitada. Dentro de esta variabilidad los heterociclos se pueden dividir en primera instancia en aromáticos y no aromáticos, dependiendo si cumplen con el criterio de aromaticidad establecido por la regla de Hückel (4n + 2). Se considera de manera general que los heterociclos neutros de tres y cuatro miembros no cumplen con las reglas aromáticas en tanto que los de cinco y seis pueden ser de los dos tipos.

Z

Z

Z = NH, O, S

No aromáticos

Z

Z

Z

Z

Z = NH, O, S

Z = NH, O, S

No aromáticos

Aromáticos

13

Química heterocíclica.indd 13

16/11/16 14:17

Compuestos heterocíclicos alifáticos Esta clase de compuestos comprenden heterociclos de diferente tamaño de anillo que no contienen dobles enlaces y por lo tanto no presentan estructuras de resonancia. Estos ciclos se comportan químicamente como estructuras cíclicas relacionadas al grupo funcional asociado en función del tipo de heteroátomo. Así los heterociclos alifáticos de nitrógeno se comportan como aminas secundarias, los de oxígeno como éteres cíclicos y los de azufre como tioles. H N

H N

S

O

Compuestos heterocíclicos aromáticos A diferencia de los alifáticos, este tipo de heterociclos contienen dobles enlaces alternados con enlaces sencillos, lo cual permite deslocalizar los electrones pi (p) a lo largo del sistema anular, lo que confiere mayor estabilidad energética a la molécula. Los heterociclos aromáticos pueden ser de cinco y seis miembros y pueden tener uno o más heteroátomos en forma homóloga o heteróloga. O

N

S

Introducción a la química heterocíclica

N

Nombres triviales de sistemas anulares comunes En los compuestos heterocíclicos existe una nomenclatura sistemática y una común, es la primera, establecida por la Unión de Química Pura y Aplicada, iupac por sus siglas en inglés, para nombrar a los compuestos heterocíclicos combinando los prefijos, con base en la siguiente tabla (1.1 y 1.2).

14

Química heterocíclica.indd 14

16/11/16 14:17

Tabla 1.1. Prefijos empleados para cada heteroátomo Heteroátomo

Valencia

Prefijo

O

2

Oxa

N

3

Aza

S

2

Tia

Se

2

Selena

Te

2

Telura

P

3

Fosfa

As

3

Arsa

Si

4

Sila

Ge

4

Germa

Tabla 1.2 Terminaciones comunes para compuestos heterocíclicos Sufijos para compuestos insaturados

Sufijos para compuestos saturados

con N

sin N

con N

sin N

3

-irina

-irene

-iridina

-irano

4

-ete

-ete

-etidina

-etano

5

-ole

-ole

-olidina

-olano

6

-ina

-in

-ano

7

-epina

-epin

-epano

8

-ocina

-ocin

-ocano

Clasificación y nomenclatura 15

Química heterocíclica.indd 15

16/11/16 14:17

Las estructuras de los heterociclos de tres a seis miembros aromáticos y no aromático, benzofusionados y no benzofusionados, con uno o más heteroátomos se representan a continuación: H N

O

S

aziridina

oxirano

tiirano

S

O oxireno

tiireno

NH oxaziridina

azirina

H N N

NH diaziridina

diazirina

O

N N 3H,4H-diazetina

O oxetan-2-ona

O oxetano NH

NH

N H pirrolidina

N H pirrol

S tietano

S tiete O

O

S 1,2-tiazetidina

O 1,2-oxazetidina

Introducción a la química heterocíclica

H N

O

N

O 1,2-dioxetano

S 1,2-oxatietano

S

O tetrahidrofurano

tetrahidrotiofeno

O

S

furano

tiofeno

16

Química heterocíclica.indd 16

16/11/16 14:17

En el caso de heterociclos fusionados se incorpora una letra que indica la cara en la que se encuentra la fusión del anillo, siendo los más comunes los [b] y [c] fusionados. c d

b a

f

Z

Z = NH, O, S

b

b N H

O

Indol Benzo[b]pirrol

c

b

NH

Indol Benzo[c]pirrol

S

Benzo[b]furano

c

O

Benzo[c]furano

Benzo[b]tiofeno

c

S

Benzo[c]tiofeno

Clasificación y nomenclatura

Entre los anillos heterocíclicos más representativos, que son de gran importancia y abundancia en los productos naturales, así como en el área sintética, con amplias repercusiones en áreas relacionadas a la salud, la alimentación y el medio ambiente se tienen los siguientes:

17

Química heterocíclica.indd 17

16/11/16 14:17

N N H pirazol

O

N

S

isoxazol

isotiazol

N

N

N

N H

O

S

benzoxazol

benzotiazol

benzimidazol

N

N

N

N

O

H benzopirazol bendazol

S

benzoisoxazol

N

benzoisotiazol

N

N

piridina

N

isoquinolina

quinolina

acridina N

N N

N

Introducción a la química heterocíclica

N

N pirimidina

piridazina

pirazina

N N

cumarina

O

N

N

ftalazina

cinolina

N

N

N

N

O

N

quinoxalina

quinazolina O

O

O

O

cromona

18

Química heterocíclica.indd 18

16/11/16 14:17

Bibliografía Gupta, R. R. et al., Heterocyclic Chemistry, Springer, vol. I, 1998, 4-37. <>. <>. <>.

Nomenclature

Clasificación y nomenclatura 19

Química heterocíclica.indd 19

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 20

16/11/16 14:17

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

Estructura y enlace Los heterociclos de tres miembros con un heteroátomo, de los cuales el óxido de etileno (oxirano) es el más representativo, se presentan bajo punto de ebullición 10.7 ºC y densidad 0.882 g/ml, por lo que a temperatura ambiente se encuentran en forma de gas. H N

O

S

aziridina

oxirano

tiirano

Los antibióticos lucensomicina y azinomicina A y B, aislados de la cepa de Streptomyces griseofuscus son ejemplos de sustancias biológicamente activas que contienen ciclos de tres miembros con un heteroátomo. O O

HO

HOOC

O OH

OR

OH

O

O

H N

O O AcO

O

X N H

N

O

HO

lucensomicina

azinomicina A, X = H2 azinomicina B, X = CHOH

Fuente: Nagaoka et al., 1986.

21

Química heterocíclica.indd 21

16/11/16 14:17

Propiedades físicas y químicas: Óxido de etileno Punto de ebullición

Capacidad calorífica

Entalpía

Entropía

Energía libre de Gibbs

Calor de combustión

25 °C

Cp° = 48.19 J/(mol·K)

ΔH°298 = –51.037 kJ/mol

S°298 = 243.4 J/(mol·K)

ΔHc° = –1306 kJ/mol

ΔHc° = –1306 kJ/mol

Métodos generales de síntesis Los anillos de tres miembros, debido a la tensión angular que presentan, son de alta reactividad y tienden hacia la apertura del anillo. Los heteroátomos (O, N y S) por presentar uno o dos pares de electrones libres pueden reaccionar con especies deficientes de electrones (electrófilos), en tanto que los nucleófilos o especies con densidad electrónica reaccionan con el carbono anular, provocando la apertura de éste. E

Z

Nu Z = NH, O, S

Introducción a la química heterocíclica

Mecanismo general de apertura en presencia de electrófilos:

Z

E

X

E

E Z

Z E

Z

X

X X Z = NH, O, S

22

Química heterocíclica.indd 22

16/11/16 14:17

Mecanismo general de apertura en presencia de nucleófilos:

Z

Nu

Z

Nu

H

H

Nu

Z

Z = NH, O, S

Métodos de obtención de oxiranos Existen dos métodos comunes para obtener epóxidos u oxiranos: a partir de halohidrinas y por oxidación de alquenos con peróxidos. El primer método requiere de una halohidrina (que se puede obtener por adición de agua y halógeno o por reacción con N-Bromosuccinimida con alquenos), la cual lleva a cabo un ataque nucleofílico intramolecular en presencia de una base (carbonato de potasio o hidróxido de sodio), para dar lugar al correspondiente epóxido. O N Br H

H

O

H

H

H2 O

H

Br

H

H OH H

Na 2 CO3

H

Br

H

H O

H

El segundo método consiste en someter un alqueno a condiciones oxidativas con un peróxido como el agua oxigenada o ácido metacloroperoxibenzóico.

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

O

23

Química heterocíclica.indd 23

16/11/16 14:17

C

O

m-CPBA

C O C

O

O

H

m-CPBA = Cl H2 O2

O

HCO 2 H

Mecanismo de epoxidación R1

O

R3

R1

O R2

R1

Introducción a la química heterocíclica

R2

R2

H O

H

O

O

+ HO

H

R3

O

O

H

O

R3

Epoxidación de Darzens Esta condensación procede cuando un alfa cloroester en forma de anión se adiciona nucleofílicamente a una cetona, y el intermediario obtenido lleva a cabo una sustitución nucleofílica intramolecular entre el oxígeno y el cloro para formar oxirano.

24

Química heterocíclica.indd 24

16/11/16 14:17

O

COOEt

+

R1

R2

R2

O

O COOEt

Cl

+ Cl

R2

R1

COOEt

R1 Cl

Epoxidación de Corey La secuencia de reacciones para esta transformación inicia con dimetil sulfona que se hace reaccionar con yodo metano para formar haluros de sulfonio, los cuales en presencia de base como hidruro de sodio forman un ílido de dimetiloxosulfonio metilido, conocido como el reactivo de Corey-Chaykovsky. Este reactivo generado in situ se adiciona nucleofílicamente con la cetona para formar el epóxido disustituído más la metil sulfona recuperada. O O

CH3 I

S

S

O

S

I

O S

O

R1

O

O

NaH

O

CH 2

S

R2

CH2

O +

S

Formación con diazometano El diazometano puede adicionarse a aldehídos para formar un intermediario que genera una sustitución nucleofílica intramolecular, con liberación de nitrógeno para generar el epóxido, aunque sólo en bajo rendimiento debido a que la reacción de formación de enol se lleva a cabo de manera paralela.

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

Fuente: Aggarwal et al., 2003.

25

Química heterocíclica.indd 25

16/11/16 14:17

O + H

O

O

+ N2

N2

CH 2 N 2

28%

O

O

H

+ N2

N2 28%

La reacción de epoxidación se puede efectuar mediante una bioconversión con Escherichia coli recombinante que contiene sobreexpresión de monooxigenasa en medio acuoso-orgánico.

R3

R3 R2

E. coli JM101

R1

O

R2

R1

agua/FD

(S)-isomero

FD= ftalato de dioctilo

Introducción a la química heterocíclica

Fuente: Schmid et al., 2001.

Métodos de obtención de Aziridinas Las aziridinas se obtienen comúnmente por reacción de sustitución nucleofílica intramolecular del par de electrones del nitrógeno que desplaza el grupo saliente.

N

X

H

H N

X

B

H N

+ BH + X

B = base

26

Química heterocíclica.indd 26

16/11/16 14:17

Un ejemplo de obtención de aziridina es la reacción de óxido de etileno con ión azida para formar la hidroxiazida, que se protege con tosilo para convertir el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente. La reducción del grupo azida a amino permite la sustitución nucleófílica intramolecular, para formar el heterocíclo. Finalmente el grupo tosilo se remueve con base. O

NaN3 N3

OH

1) TsCl 2) H 2 cat

H3O

H 2N

H

OTs

N

H + TsO

H N

B

Reacción de Blum Esta reacción involucra la apertura de un epóxido por acción de una amina primaria en presencia de trifenilfosfina (PPh3) que se acopla al oxígeno para formar un precursor de óxido de trifenilfosfina. La especie cargada positivamente se genera y se comporta como un buen grupo saliente, el cual es expulsado de manera intramolecular por acción de la amina.

O R1

H2 NMe R2

Ph

Ph

Me N

P O

NHMe

PPh 3 R1

R2

R1

+ Ph 3 P O R2

Las azirinas pueden ser obtenidas convenientemente por acción de azida de sodio con reactivos 1,2-dibromados para crear, en presencia de base y pérdida de nitrógeno, la 1-azirina correspondiente.

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

Ph

27

Química heterocíclica.indd 27

16/11/16 14:17

Br 2

Br

N3

NaN 3

NaOH

Br

N

N

Br

N

N

N

-N 2

Formación de aziridinas por la reacción de Mitsunobu La reacción de Mitsunobu es una metodología de gran aplicabilidad que se ha empleado en la obtención de diferentes heterociclos, entre ellos las aziridinas. Para este fin la reacción emplea una hidroxilamina y como reactivos dietilazadicarboxilato (dead) y trifenilfosfina, haciendo el correspondiente heterociclo. OH

Ph

DEAD, PPh3

Ph

THF N H 50%

NH 2 NCOOEt

DEAD = EtOOCN

Introducción a la química heterocíclica

Mecanismo de reacción: EtOOCNN

COOEt

PPh 3

Ph Ph 3P

N

N

COOEt

+

COOEt Ph

Ph P

P h

O

N

OH

NH 2

Ph H N

COOEt

Ph

COOEt + Ph 3 P NH 2

O + EtOOCNHNHCOOEt

N H

Fuente: Golantsov et al., 2008.

28

Química heterocíclica.indd 28

16/11/16 14:17

La obtención de oxaziridinas, como ejemplo de heterociclo de tres miembros con dos heteroátomos, se lleva a cabo por reacción de una imina con ácido perbenzóico produciendo una mezcla de los dos estereoisómeros.

R1

PhCO 3H

N R1

R1

R3

O

+

N

R2

O

R2

N

R1

R3

R3

Métodos de obtención de tiiranos Dos métodos clásicos para la obtención de tiiranos involucran en el primer caso un proceso de extrusión de CO2 de tiocarbonato por calentamiento y la segunda por reemplazo de heteroátomo por acción de una sal de tiocianato. O S

+

SO

O

S

Na SCN

+

R

Me

CO 2

NaOCN

R

Me

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

Mecanismo de reacción: O S

S

C

+

N

OC

O

N

S

OC

N

N

C

O

C

S

N

29

Química heterocíclica.indd 29

16/11/16 14:17

Reacciones de apertura La reacción principal que ocurre en los epóxidos es la de apertura de anillo: esto se debe a un doble efecto de polarización del enlace en la unión C-O y de efecto de tensión angular, que favorece la apertura cuando el epóxido se hace reaccionar con especies nucleofílicas.

O

H 3O

O

Nu

HO

Nu

Nu

Se observa que el ataque del nucleófilo ocurre por la cara opuesta del epóxido, por lo que la disposición del nucleófilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos de los compuestos que se pueden obtener vía apertura de epóxido son: O

O

CH 3 MgBr

1)

CH3

BrMgO

H 3O

HO

CH 3

OH

HO

O

HO

OH

Introducción a la química heterocíclica

2) H

O

NaCN O

H 3O

CN

HO

COOH

OH

(C 2 H 5 ) 2 Mg O eter

Et 42%

30

Química heterocíclica.indd 30

16/11/16 14:17

Se ha descrito la apertura de anillo empleando cepas de microorganismos, como es el caso de la apertura de metil epoxi estireno con Salmonella racemosum, y de pirrolidin y ciclohexil epóxidos por Sphingomonas sp. OH

O

OH

S. Racemosum H 3C

H3C

García-Urdiales et al., 2005.

Los tiiranos y aziridinas también son susceptibles de reacción de apertura cuando se hacen reaccionar con aminas primarias o ácidos, observándose que el nucleófilo y la base conjugada se adicionan a la posición menos impedida estéricamente. S

+

H 2 NR 2 R2

R1 H N

Ph

SH

H N

R1

NH 2

1) HCl

Cl

2) NaOH

Ph

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

En el caso de heterociclos de tres miembros fusionados la apertura procede por acción de la base conjugada por la cara opuesta del heterociclo, lo cual conduce a la formación de productos de apertura tipo trans. OMe

MeI O

O

Me I

I

31

Química heterocíclica.indd 31

16/11/16 14:17

Cl

HCl S

SH

Se ha encontrado que las condiciones de reacción pueden determinar la proporción de productos de apertura, como se observa en la reacción de metil oxirano con ácidos binarios, donde diferentes disolventes y temperaturas conducen a la obtención de los productos de apertura en diferente proporción. O

HX

OH X

X = Cl, Br, I

+

X OH

condiciones

0 oC

90%

10%

éter -5

60 %

40%

H 2O 65-83

o

C

Introducción a la química heterocíclica

Extrusión de heteroátomo Los heterociclos de tres miembros pueden crear alquenos vía la extrusión de heteroátomos en especial cuando se hacen reaccionar con fosfinas (R3P) a altas temperaturas 150-200 oC. El mecanismo de reacción propone la apertura del anillo por acción del par de electrones del fósforo, la formación de una especie iónica que conduce a la formación de un ciclo de cuatro miembros y posterior rearreglo para generar el alqueno correspondiente.

32

Química heterocíclica.indd 32

16/11/16 14:17

(n-C 4 H 9 ) 3 P

O

H3 C

CH 3

150 oC

H3 C + CH 3

S

(C 2 H5 O)3 P

H 3C

CH 3

155 oC

S

C 6 H5 Li

H3 C

N

CCl 4 +

NOCl

CH 3

H3 C

CH 3

-N 2 O -HCl

Mecanismo de reacción:

X

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

X

X

PR 3

PR 3 PR

3

X

PR 3

+

XP

R3

X = O, S, NH

33

Química heterocíclica.indd 33

16/11/16 14:17

Transposiciones Las transposiciones son rearreglos que lleva a cabo la molécula cuando está sometida a determinadas condiciones de reacción (usualmente ácidos de Lewis) y normalmente involucra la formación de carbocationes (R3C+). Algunas transposiciones comunes de los heterociclos de tres miembros son: 1)

O

ROOR

MgBr 2

O

éter

Mecanismo de reacción: migración de hidruro O

MgBr 2

H

MgBr2

MgBr 2

O

O

+ MgBr2

O

Introducción a la química heterocíclica

2) O

O O

BF 3

C 6H 5

C 6H5 O

34

Química heterocíclica.indd 34

16/11/16 14:17

Mecanismo: O O

O

BF3

O

BF3

O

O

C 6 H5

C6H5

C6H5

O

O C 6 H5 O

O C 6 H5 H

BF3

BF3

O

C6H5

BF3 O

BF3

migración de hidruro

O C6H5 +

BF3

O

3) O

C6H5

C6 H 5 O

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

N

N

4) CH 2NHCOCH3

N

CH 3 O

35

Química heterocíclica.indd 35

16/11/16 14:17

Fragmentation de Eschenmoser-Tanabe Ésta ocurre por reacción de un ceto epóxido con tosilhidrazina mediante un mecanismo de adición-eliminación para formar la hidrazona. Posteriormente, por acción de una base, se promueve la apertura del epóxido que a su vez se rearregla a una cetona y un alquino con la consiguiente eliminación del grupo azoico. O TsNHNH2 O

O H N N

O

B N N

Ts

Ts

O + N 2 + Ts

Tanabe et al., Tetrahedron Lett., 1967, 8, 3943-3946.

Introducción a la química heterocíclica

Rearreglo de Payne Este rearreglo se lleva cabo por reacción de un α-hidroxiepóxido con una base a través de una secuencia de apertura y cierre, lo cual da como resultado la formación de epóxidos isoméricos.

O R1

O

B OH R2

R1

O O R2

R1

HO

O

R1 R2

O

R2

36

Química heterocíclica.indd 36

16/11/16 14:17

Obtención del fármaco Esmolol mediante apertura de oxiranos. O

HO

CH 2 CH 2 CO 2 Me

O

Cl

O

K 2 CO3 , acetona NH2

CH 2 CH 2 CO 2 Me

OH O

NH

CH 2 CH 2 CO 2 Me

Esmolol (Antiarrítmico)

Ejercicios 1. Proponer a qué corresponde A: Ar

S N

H 2 O 2 , EtOH, KOH 10%

Ar = Aromático

2. Asignar la multiplicidad de las señales de hidrógeno de resonancia magnética nuclear a tres enlaces: 1

H N

6 N

2

5 4

3

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

CN

Ar

37

Química heterocíclica.indd 37

16/11/16 14:17

3. Completar la siguiente secuencia de reacción: OH MsCl 1 eq

N 3 Na

Ph3 P

A

aziridina

B

Py

-N 2

OH Ms = CH 3 SO 2Py = Piridina (base)

4. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación: OBn

H

CH 3

BnO

N3

O

H

H PP h 3 , THF H

H3 C

N

CH 2 -

Bn=

Fuente: Mulzer et al., 1989.

5. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación: OR

OR

Introducción a la química heterocíclica

RO

X

RO H

O

H

o hv

N3

O

X N H

O

O X = H, halógeno

6. Identificar el producto de reacción que tenga la fórmula condensada indicada: S H 3C N

SNa

+

Cl

O

C 6H11 NS 3

CH 3

38

Química heterocíclica.indd 38

16/11/16 14:17

7. Proponer un mecanismo de reacción y el heterociclo que resulte de la apertura del epóxido (hay dos posibles opciones):

H O

O

8. Completar la siguiente secuencia de reacción: Me

O

NH3

A

MsCl Py

B

9. Obtener un heterociclo que resulte de la adición del furano al formilepóxido: O

O OMe

O CHO

O BrMg S

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

10. Completar la transformación entre el reactivo de Grignard con el formil tirano: O OEt

H A

Het de 5

CHO

39

Química heterocíclica.indd 39

16/11/16 14:17

11. Obtener el heterociclo correspondiente entre la epicrohidrina y la hidrocina sustituída: O

R 1 NHNHR 2 Het de 5 Cl

12. Proponer un mecanismo de reacción que involucre una trasposición y determine el producto con la siguiente fórmula condensada: OH MgBr 2 , THF

O

C 9 H 16 O 2

13. Proponer la obtención del furano correspondiente a partir del cetoepóxido:

H+

Introducción a la química heterocíclica

O

O

Respuestas 1.

Ar

S O Ar

N

O

NH 2

2.

1

6 N

2

5 4

3

H-2 = tt H-3 = dt H-4 = tt H-5 = t H-6 = d

40

Química heterocíclica.indd 40

16/11/16 14:17

3.

O O

O

S

Me N

N

N

B=

A= OH

OH

B + PPh 3 N

N

N

PPh 3

N

PPh 3

N

OH

OH

HO

N

N

PPh 3

N

NH

Ph 3 P O NH

+

N2

N OH

PPh 3 O

NH

PPh 3

H N

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

4. Mulzer et al., 1989. 5. Alonso-Cruz et al., 2008. 6. Kumar et al., 2006.

41

Química heterocíclica.indd 41

16/11/16 14:17

7. Opción 1 O

H

O

O

O

OH

O

H H H

H O

8.

OH

O H

O

O

H Me

Me

O

Me

O

NH 3

OH

NH 3

NH 2

A SO 2 Me

Me

Me

O

NH

MsCl

+ MeSO2 OH H 2N

Py

B

Introducción a la química heterocíclica

9. O

O

4 5

MeO

MeO CHO

O 4

3

OMe 5

OHC

2

O

O

O

O 1

H

3

2 OHC

O 4

3

O

OMe 5

OHC

2

O 1

OH

2

O 4

3

-H 2 O -H

O 1

OMe 5

OHC

2

O 1

42

Química heterocíclica.indd 42

16/11/16 14:17

Bibliografía Alonso-Cruz, C. R. et al., “Synthesis of Polyhydroxylated 2H-Azirines and 2-Halo-2H-Azirines from 3-Azido-2,3-dideoxyhexopyranoses by Alkoxyl Radical Fragmentation”, en Journal of Organic Chemistry , 73, 11:4116-4122, abril 2008. Aggarwal, V. K. y Richardson J., “The Complexity of Catalysis: Origins of Enantioand Diastereocontrol in Sulfur Ylide mediated Epoxidation Reactions”, en Chemical Communications, 2644-2651, 2003. García-Urdiales, E. et al., “Enantioselective Enzymatic Desymmetrizations in Organic Synthesis”, en Chemical Reviews, 313-354, diciembre 2005. Golantsov, N. E. et al., “The Mitsunobu Reaction in the Chemistry of Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds. The Formation of Heterocyclic Systems”, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, 44, 3:263-294, marzo 2008. Kas’yan Li et al., “Transformation of Oxiranes into other Oxygen-Containing Heterocyclic Systems”, en Russian Journal of Organic Chemistry, 40, 9:1227-1257, septiembre 2004. Kumar, K. et al., “A Simple and Convenient Method for the Synthesis of 1-Dialkylaminocarbothioic Acid S-[(2,3-epithio)propyl] esters”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 43, 1:1-5, enero-febrero 2006.

Schmid, A. et al., “Integrated Biocatalytic Synthesis on Gram Scale: The Highly Enantioselective Preparation of Chiral Oxiranes with Styrene Monooxygenase”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 343, 6-7:732-737, agosto 2001. Tanabe, M. et al., “A Novel Fragmentation Reaction of α,β-epoxyketones the Synthesis of Acetylenic Ketones”, en Tetrahedron Letters, 8, 40:3943-3946, 1967.

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

Mulzer, J. et al., “Synthesis of Hydroxylated 1-Azabicyclo[3.1.0]Hexane and Prolinol Derivatives by Stereo- and Regiocontrolled Staudinger Aminocyclization. Application to the Nonproteinogenic Amino Acid (2S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-Methylproline (HMP) and its Enantiomer”, en Journal of the American Chemical Society, 111, 19:7500-7504, septiembre 1989.

43

Química heterocíclica.indd 43

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 44

16/11/16 14:17

Heterociclos análogos al ciclobutano

Generalidades Los heterociclos de cuatro miembros con un heteroátomo están representados por azetidina, oxetano y tietano, y aunque no se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza, existen casos representativos que contienen estos heterociclos y son de gran relevancia biológica.

NH Azetidina

O Oxetano

S Tietano

Un caso representativo de fármaco que contiene un heterociclo de cuatro miembros con un heteroátomo se observa en el compuesto anticancerígeno Paclitaxel (taxol) que contiene un grupo oxetano dentro de su compleja estructura. Este producto natural fue aislado de la corteza del árbol Taxus brevifola, aunque actualmente su obtención se da mediante semisíntesis. O O

O O

NH

OH

O O OH

Paclitaxel

O OH

O O O

O

45

Química heterocíclica.indd 45

16/11/16 14:17

Los importantes agentes antimicrobianos penicilina, cefalosporina y ácido clavulánico contienen un anillo de b-lactama, el cual es un requerimiento estructural necesario para ejercer el efecto como antibiótico. H N O

O

H N

R2

S

O

N O

O

S N

R1

O

OH

penicilina

O CH 2OH O

OH

N O

cefalosporina

OH

ácido clavulánico

Métodos de obtención Sustitución nucleofílica intramolecular. Es un método general que, igual para la obtención de heterociclos de tres miembros, requiere de la presencia de un heteroátomo (NH, O, S) con un par de electrones disponibles separado a través de tres átomos de carbono de un buen grupo saliente. En casos en que el heteroátomo sea un nucleófilo moderado como el oxígeno, la reacción se promueve con acción de una base. Esquema general:

X

Introducción a la química heterocíclica

X B Z

H

Z

Z

+ X

46

Química heterocíclica.indd 46

16/11/16 14:17

Ejemplos: OH

O

OH Br

R R

O

O

CN H

TsO

CN Br NR

RNH 2 Br

CO2 Me CO 2 Me

S

H2 S Cl

Cl

HO

SCN

S O

S N

Ciclización [2+2] Este tipo de reacciones llamadas sigmatrópicas requieren de luz o calor y el proceso ocurre de manera simultánea o concertada. Se propone que, para poder predecir el producto de adición, se represente la distribución de cargas, con base en esto determinar las uniones que se llevarán a cabo. Debemos considerar que el

Heterociclos análogos al ciclobutano

NaH

47

Química heterocíclica.indd 47

16/11/16 14:17

heteroátomo que posee carga parcial negativa se dirige hacia el carbono sp2 del doble enlace que tenga menor densidad electrónica. Ejemplo: O O

O

+

CN

NC

O

C R

R

NC

R

CN

OMe

OMe

MeO

ZnCl 2

O

+

MeO

Ph

H

Me

S

Ph

Ph C

+

R

O

Me

Ph

Ph

R

O

Ph

O

Ph

Ph

S

Introducción a la química heterocíclica

R

S Ph

Cl Ph

Cl

Ph Ph

+ Cl

S Cl

Otra aproximación sintética para obtener heterociclos de cuatro miembros se da a partir de heterociclos a través de un proceso de expansión de anillo o bien de extrusión de heteroátomo. Tal es el caso de la expansión de epiclorhidrina, por la reacción con ílidos, por extrusión de moléculas neutras y con paladio.

48

Química heterocíclica.indd 48

16/11/16 14:17

O

HO

RNH 2

N

Cl

R S

AcO

CH 3 COOH

Cl

CH 3 COONa

OH

S

O

O

CH 2 OH

KOH

DMSO

Me Me

R1

S

C

R1

R2

R2

N

N Ph

Ph

i

N R1

CO 2 R

R1

Cl

N

R2

Heterociclos análogos al ciclobutano

R2

O

i) SOCl2 , NaH, THF

Fuente: Sharma et al., 2006.

49

Química heterocíclica.indd 49

16/11/16 14:17

Extrusión R R

hv

SO 2

N

N

Me

Me

Catálisis con paladio Ph OH

Br

Pd

CO

+

Ph

O

O

Reacciones de apertura Las reacciones de apertura ocurren de manera similar que en los heterociclos de tres miembros, aunque para que esto suceda se requieren condiciones más vigorosas. Cuando el heterociclo de cuatro miembros no es simétrico, la apertura se realiza en el sentido de la formación del carbocatión (C+) más estable.

CH 3

Introducción a la química heterocíclica

CH 3 CH 3

CH 3 AlCl3

O

HO

a

O

O

C 6H6 a

AlCl 3

30%

AlCl 3

b b

C 6 H5

CH 3

CH 3 C 6 H5

O AlCl 3

OH 70%

50

Química heterocíclica.indd 50

16/11/16 14:17

CH 3

Cl

OH HCl H 3C

O

+

Cl

H 3C

OH 6%

94% 2HCl Cl

NH

NH 3 C l

EtOH Et O

OH

O

H

En el caso de β-lactonas la apertura procede a través de dos rutas: la adición eliminación y la sustitución nucleofílica bimolecular (SN2), dependiendo de la especie nucleofílica que promueva la apertura (Nelson et al., 2002). O adición eliminación O

R

Nu

R

Nu = OR, NR 2 O

SN 2

Heterociclos análogos al ciclobutano

O

OH

Nu

HO

R

Nu = CR 3 , NR 2 , SR

Un mecanismo propuesto para el primer caso a implica el comportamiento típico de sustitución nucleofílica de éteres frente a nucleófilos.

51

Química heterocíclica.indd 51

16/11/16 14:17

O

O

Nu Nu

O

O

R

OH

O Nu

R

R

Ejemplo de esta apertura se observa en la adición de fenoles catalizada en medio ácido. O

O

C6 H5OH O

C 6H 5 O

H

OH

La apertura tipo SN2 implica el ataque directo del nucleófilo al carbono adyacente al oxígeno cíclico de manera similar a la apertura de epóxidos. O O Nu

O

Nu R

HO

R

Ejemplo de esta apertura se observa en la apertura de β-lactona con reactivos de Grignard en presencia de cloruro de trimetilsilicio y bromuro cuproso. O

Introducción a la química heterocíclica

CH 3 MgBr

O

CH 3 Ph

O

TMSCl

HO

CuBr Ph

52

Química heterocíclica.indd 52

16/11/16 14:17

Reacciones de sustitución nucleofílica Cuando los heterociclos de cuatro miembros presentan un buen grupo saliente, como los halógenos o heteroátomos cargados positivamente, los cuales se pueden sustituir nucelofílicamente por especies con carga negativa o pares de electrones libres, preservando la estructura del ciclo. CN OH Ph 3 P/CCl 4

HN

KCN

HN

Cl RNH 2 NHR

HN

MeOH

K 2CO3 acuoso

OMe

HN

OH

HN

HN

Formación de lactamas O

+

+ O

Cl

H

Heterociclos análogos al ciclobutano

R1

H2 N-R 3

R2

Fuente: Dondoni et al., 2004.

53

Química heterocíclica.indd 53

16/11/16 14:17

lactona

CH 3

O

MeMgBr

OBn

HO

TMSCl CuBr

CH 3

Fuente: Nelson et al., 2002. H N

I O

MeO

OH

O

A NaOH

A

Me

O

DCC

DEAD, Ph3 P

CO 2 H N S

N H

BnO

(+)-Penicillin V

Ejercicios

1. Completar las reacciones de cicloadición [2+2]: O

R3

Introducción a la química heterocíclica

R1

R1 O

C 8 H 17

hv

+

O

O hv

+ H

CH 2 Cl 2 o0

R2

H

Ph

N

+

C

O

Fuente: Abe et al., 2004.

54

Química heterocíclica.indd 54

16/11/16 14:17

2. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación: R OEt

H2N

O

R O

O

OEt

N O

3. Completar la siguiente transformación: CO 2 H

DCC A

+

DCU

NH2

OH

DCC= diciclohexilcarbodimida

DCU = diciclohexilurea

Fuente: Hannesian et al., 1982.

4. Obtener el producto de ciclización y proponer un mecanismo de reacción: CO 2 H

1) NEt 3

H 3C

CO 2 Bn OH

2) DCC

NH 2 HCl

Heterociclos análogos al ciclobutano

5. Completar las siguientes transformaciones: a)

NHR 3

Cl

R2

CuI

A

O3 B

R1

55

Química heterocíclica.indd 55

16/11/16 14:17

b)

Br

S

KO H

+

Br

tietano + urea NH 2

H 2N

R

c) R1

O +

O

H

Cl

R2

d) lactona

H 2 N-R 3

+

CH 3

O

MeMgBr

OBn

HO

TMSCl CuBr

CH 3

e) H N O

MeO

Introducción a la química heterocíclica

I OH

O

DCC NaOH

O BnO

A

Me

f) A

DEAD, Ph3 P

N H

CO2 H N S

(+)-Penicillin V

56

Química heterocíclica.indd 56

16/11/16 14:17

Respuestas 1.

O

N

R3

R1

2.

O

O

Ph

R2

R1

C 8 H 17

O

O

R OEt O

H 2N

OH

O

R OEt

N H

OH

tBuOCl

Cl

R O

OEt

N O

Ag +

R

O

OEt

N O

3. HO

H N

H N

+

O

NH O OH

4.

Heterociclos análogos al ciclobutano

CO 2 Bn NH O

Fuente: Hannesian et al., 1982. 5. N

A) R1

R3

O

B) R2

R1

N

R3

R2

57

Química heterocíclica.indd 57

16/11/16 14:17

S

6.

7.

R

R2

R1



N O

R3

Fuente: Dondoni et al., 2004. 8. C12H14O3. Consultar: Nelson et al., 2002.

CO 2 H

O

9. A)

BnO

H N

N H S

O

10.

Me

A) Introducción a la química heterocíclica

CO 2 H

N I

MeO

58

Química heterocíclica.indd 58

16/11/16 14:17

Bibliografía Abe et al., “Mechanism of Stereo- and Regioselectivity in the Paternò−Büchi Reaction of Furan Derivatives with Aromatic Carbonyl Compounds:  Importance of the Conformational Distribution in the Intermediary Triplet 1,4-Diradicals”, en Journal of the American Chemical Society, 126, 9:2838-2846, febrero 2004. Dondoni, A. et al., “Three-Component Staudinger-Type Stereoselective Synthesis of C-Glycosyl-β-Lactams and their Use as Precursors for C-Glycosyl Isoserines and Dipeptides. A Polymer-Assisted Solution-Phase Approach”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 346, 11:1355-1360, septiembre 2004. Hanessian, S. et al., “The total, Stereocontrolled Synthesis of a Chemical Precursor to (+)-Thienamycin. A Formal Synthesis of the Antibiotic”, en Canadian Journal of Chemistry, 60, 17:2292-2294, septiembre 1982. Nelson, S. G. et al., “S(N)2 Ring Opening of Beta-Lactones: an Alternative to Catalytic Asymmetric Conjugate Additions”, en Journal of Organic Chemistry, 67(14):46804683, julio 2002. Sharma S. D. et al., “Aziridines as Templates: A General Strategy for the Stereospecific Synthesis of 2-Azetidinones”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 43, 1:11-19, enero-febrero 2006.

Heterociclos análogos al ciclobutano 59

Química heterocíclica.indd 59

16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 60

16/11/16 14:17

Heterociclos de cinco miembros no fusionados con un heteroátomo

Propiedades físicas y químicas Estos heterociclos son de gran relevancia por su abundancia e importancia biológica y se dividen en no aromáticos y aromáticos, siendo los primeros de naturaleza alifática e insaturada en el segundo caso. Alifáticos: O

H N

S

Tetrahidrofurano

Pirrolidina

Tetrahidrotiofeno

O

H N

S

Furano

Pirrol

Tiofeno

Aromáticos:

61

Química heterocíclica.indd 61

16/11/16 14:17

Sustancias biológicamente activas: HO

COOH NHCH 3

HO O O

F

N

O

O

O HN

CHCl 2

duloxetina (antidepresivo)

quinfamida (amebicida)

Ph O

Ph

S

N

atorvastatina (hipocolesterolémico) H N

Cl

H 2 NO 2 S

O

CO 2 H

furosemida (diurético)

Introducción a la química heterocíclica

Métodos de síntesis de heterociclos no aromáticos Algunas estrategias generales que se han descrito para la obtención de estos heterociclos comprenden la sustitución nucleofílica intramolecular, adición eliminación, rearreglo sigmatrópico y reacciones mediadas por paladio, entre otros. 1)

NH 2 HO

OH O

HCl N H

CO2 H

62

Química heterocíclica.indd 62

16/11/16 14:17

Mecanismo de reacción: H

H

NH 2

HO

OH H

OH + H 2 O

NH 2

O

N

OH H

O

H

O

O O OMe

HN

O

N

O

CO 2 Me OEt

2) OEt

BrMg S

O

CO 2 Et

O

H S

CO 2 Et

O

S

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

CO 2 Et

-H 2 O

S

3) CN

+ H

NC

NC

O NC

OH

O

Et

tBuO K

H2 NR

O

CN

CN H

HN

R

H 2N H 2 Pd-C EtOH

N

NH 2

R

63

Química heterocíclica.indd 63

16/11/16 14:17

4)

Me R

O

R

N

H 2 NMe

H 2 Pd-C

R

R

N

N

Me

Me HN

O

Ph

H N

Ac 2O

Ph

OH

Ar

Ar O

O

O

Fuente: Kamal et al., 2006.

5) NH 2

H

O

N

O

CH 2 Cl 2 O

O

N

X

X

Introducción a la química heterocíclica

Fuente: Wu et al., 2006.

6) NH 3

PdCl 2 (PhCN) 2 Et 2 NH, THF

N H

CH 3

70%

64

Química heterocíclica.indd 64

16/11/16 14:17

Síntesis de Bufetolol (antiarrítmico) O OH

O

+ Cl

Et 3 N

OH O

OH

O

HO NH2

O O

O

Cl

NHC(CH3)3

O O

O

O

Aromaticidad

Como consecuencia de esto se observa que la molécula presenta movimiento electrónico continuo alrededor del anillo de manera alternada, lo cual le confiere mayor estabilidad energética. Se observa que para los ciclos de cinco miembros de tipo aromático, en las dos estructuras iónicas posibles (relación 1-2 y 1-3), las primeras se ven favorecidas debido a la proximidad de las cargas. Esta cercanía de cargas es responsable de que la reacción con electrófilos se lleve preferentemente en la posición dos del heterociclo.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Los heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo que contengan dos dobles enlaces alternados presentan propiedades aromáticas. Esta propiedad se debe a que estos compuestos, además de ser estructuras cíclicas y planas, presentan deslocalización electrónica y cumplen con la regla de Hückel 4n + 2 que establece que n puede adquirir cualquier número entero positivo (1, 2, 3, 4…) y los valores de la expresión que resulten serán 6, 10, 14, 18, etcétera. Si el compuesto presenta combinaciones de electrones π y pares de electrones, que coincidan con los valores de la expresión de Huckel, entonces la molécula presentará propiedades aromáticas.

65

Química heterocíclica.indd 65

16/11/16 14:17

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Métodos de obtención Síntesis de furanos Síntesis de Paal-Knorr Este método consiste en la reacción de ciclización intramolecular de 2,5-hexanodionas en medio ácido, seguido por doble deshidratación para realizar furanos 2,5-disustitutidos en buenos rendimientos. O R2

R1

1 O

O

H

R2

R1

Introducción a la química heterocíclica

O

R1

1 2 O 3

R1

5 4

O

R1

R2

O

2

3

R2

R1

O

R2 5

4

H

R2

O

H

H

OH

OH

OH H

R2 O

H

O

R1

R1 H

O

R2 + H 2O

HH

66

Química heterocíclica.indd 66

16/11/16 14:17

Este método se puede aplicar en cetoamidas arómaticas en presencia de ácido perclórico, generando el correspondiente 2-R amino-5-fenil furano. O HClO4

Ph

NR 2

Ph

NR 2

O

O

NaOH Ph

NHR 2

O

Ph

ClO4

ClO4

tautomerizacion

NR 2 + NaClO4 + H 2O

O

El método para obtener furanos 2,5-aromático consiste en la reacción de difenil butinil cetonas con ácido sulfúrico en paladio y condiciones de irradiación por microondas. O

O

H 2 SO 4

O

Ar

Pd-C MW 4-5 min

Ar

Ar

Ar

O EtO 2 C

Br O

+

Na 2 CO3 Cl

H

Br

H+

Br

O

O

Cl

EtO 2 C

OH

EtO 2 C

OH

EtO 2 C

-H 2 O Br

O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

La condensación de bromo acetoacetato de etilo con 2-cloroacetaldehído, en presencia de base, constituye otra alternativa para obtener furanos 2,3- disustituídos.

67

Química heterocíclica.indd 67

16/11/16 14:17

Un procedimiento adecuado consiste en la reacción de oxiran carbaldehído con acetoacetato de etilo bajo condiciones de condensación aldólica, de acuerdo al mecanismo que implica adición del enolato hacia el oxirano y adición eliminación de dicarbonilo. O

HO

O

OMe

MeCOCH 2 CO 2 Me CHO

Me

O

Mecanismo de reacción: O O

C H

O

Me O

OMe

H

Me

O

O

OH

-H 2 O -H

H

HO

OMe

H O

O

Me

O H

O

HO

OMe Me

Introducción a la química heterocíclica

O

O

HO

O

O

OMe

OMe

O

Me

Reacciones de paladio Las reacciones mediadas por paladio son de gran utilidad en la obtención de una gran variedad de heterociclo, principlamente de cinco y seis miembros fusionados y no fusionados (Zeni y Larock, 2004). Ejemplo de esta metodología se detalla en la obtención de hidrofuranos y pirrolidinas a través del mecanismo que se describe y que involucra la coordinación de paladio, lo cual le confiere deficiencia electrónica al alqueno coordinado, el que es susceptible de adición nucleofílica para hacer un intermediario y posterior b-eliminación.

68

Química heterocíclica.indd 68

16/11/16 14:17

HCl + Pd

0 +

R Nu -eliminación

R

+ PdCl2

Pd 2

R1

OH

Cu(OAc) 2

R1

L

R1

Nu

O 50%

R2

CuCl, MeOH

L

R2

Me

PdCl 2 (MeCN) 2 OH

Pd

Nu

MeOH-H 2 O

R2

R

Cl

Cl

Pd(OAc) 2

R2

R

Cl

R1

O

OMe

81-88%

A partir de pentosas La síntesis de los heterociclos como el furfuraldehído, a partir de materiales abundantes como los carbohidratos, es una estrategia de alto impacto debido a que es un heterociclo que se emplea en la síntesis de algunos fármacos o de productos polimerisables. La transformación de carbohidratos en derivados de furfural se lleva a cabo en condiciones ácidas e involucra pasos de deshidratación, enolización, ciclización intramolecular y aromatización como se observa en el mecanismo de reacción.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Síntesis de furfural

69

Química heterocíclica.indd 69

16/11/16 14:17

H

H2 SO 4 conc

H

H

H

OH

H

H

H

OH

H

OH

-H 2 O

CH 2OH

-H 2 O

OH O

O

CH 2OH

CH 2OH

CH 2 OH

CHO O

OH

OH

HO

CHO

CHO

CHO

CHO

O

CHO

Fuente: Brito-Arias 2007.

A partir de xilosa OH

OH

OH OH

O

OH

X

HX

H

OH H

HO

OH

H

Introducción a la química heterocíclica

O

H

H

OH OH

OH O

O

-H2O

H

OH

xilosa

OH

H

O

OH

O

H

H

O

H

H OH

H

-HX

O H

-H2 O furfural

OH

Fuente: Marcotullio et al., 2011.

70

Química heterocíclica.indd 70

16/11/16 14:17

Síntesis de hidroximetilfurfural a partir de fructofuranosa O

OH

O

H

OH

O

HO

OH

H + 3 H2 O

OH

OH fructofuranosa

hidroximetilfurfural

Fuente: Hansen et al., 2009.

Síntesis de Pirroles Síntesis de Paal-Knorr Este método se considera una variante del método para obtener furanos, y requiere del uso de carbonato de amonio (que se descompone a amoníaco, dióxido de carbono y agua) o aminas primarias cuando se trata de pirroles N-sustituídos, la formación del heterociclo se lleva a cabo mediante una doble adición intramolecular seguido de doble deshidratación.

R2

R1

O

H 2 N-R 3

O NH 2 -R 3

R1

O

R1

N

O

R2

HO

OH

R1

N

H R2 OH

OH

R2

R3

R3

H O

R2

NH- R 3

R1

2H

H

O R1 H

R3 N

R2 O

H

HH

R3 R1

N

R2 +

2 H2 O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

O

71

Química heterocíclica.indd 71

16/11/16 14:17

Síntesis de Knorr Este método emplea acetoacetato de etilo sometido a condiciones de nitrito de sodio en medio ácido para asegurar la correspondiente oxima, la cual es reducida en presencia de zinc en medio ácido a la amina correspondiente. La formación del anillo de pirrol procede por la adición nucleofílica de la amina y del enolato, al carbonilo de la cetona de la segunda molécula de acetoacetato de etilo, con la posterior pérdida de dos moléculas de agua. O

O

OEt

O

O

NaNO2

OEt

CH3 COOH N

O

O

O

Zn

OEt

CH3COOH

NH2

OH

O OEt COOEt

CH3 COOH

EtO O

N H 55%

Introducción a la química heterocíclica

El líquido iónico [bmim]OH–H2O se ha empleado con éxito para obtener pirroles funcionalizados a través de la condensación de tres componentes con buenos rendimientos. O O R1

H

+

H 2N

bmim OH-H 2O R 3O 2 C OH + R 3O 2 C

CO 2 R 3

R2

H2O 3h

OH bmim OH-H 2O

=

N

R1

CO 2 R 3

N

R2

H

N

Fuente: Yavari et al., 2008.

72

Química heterocíclica.indd 72

16/11/16 14:17

Se ha descrito la obtención de pirroles en buenos rendimientos por condensación de 1,4-dicetonas con acetato de amonio en presencia de radiación infrarroja y silica gel, con aminas primarias bajo condiciones de ácido acético con catalizador de paladio en microondas y a partir de acetales con aminas bajo catalizador de cloruro férrico. + O

silica gel

NH 4OAc

radiacion infrarroja

O

R1 R2

R1

R1

N H

3-40 min Fuente: Zhang et al., 2012. O

CO2Me

+

R2

R1

CO2 Me

AcOH H2N-R MW, 170 oC 12 min

R1

N

R2

R

O O

O Ar2

+ R-NH3

O

H

Pd-C 10% Ar1

MW 0.5-2 min

O

N

Ar2

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Ar 1

R

Ar = Arilo

70%

Fuente: Minetto et al., 2004.

R MeO

O

OMe

H 2 N-R

N

FeCl 3 , H 2 O 60 oC

73

Química heterocíclica.indd 73

16/11/16 14:17

Síntesis de tiofenos Síntesis de Paal-Knorr Como una extensión del método anterior, se pueden obtener tiofenos por reacción de la dicetona con el reactivo de Lawesson (P4S10). P4 S 10 (Lawesson)

O R2

R1

S

S R1

O

R1

S

SH

R2 O

R2

S

R1

R2

R1 O

R2 + H 2O

OH

Reacción de Paal-Knorr bajo condiciones de microondas.

O

Introducción a la química heterocíclica

O

O

2HS

CO 2 Me

MeO 2 C OMe S

S

O

MeOH KOH

+ SHCH 2 CO2 Me S

CO2 Me

74

Química heterocíclica.indd 74

16/11/16 14:17

Obtención de tiofenos por la reacción de Gewald en fase sólida Este método de inmovilización consiste en la reacción de metilencianoacetato condensado a una resina y la posterior adición de enolato a una cetona para formar el producto de adición eliminación, la posterior inserción de azufre al nitrilo y el doble enlace genera el tiofeno correspondiente. O O N+

C

O

R1

O

O R2

R1

+ S8 MW

H2 N

R2

S

Mecanismo de reacción: O N

C

O

O

+ R1

R2

O

DBU O

S8

N

C

MW

R1 R2 O

S

NH2

H

R2

- H2

S

O

R1

R1

R2

R2

NH2

S

NH R1

S

R2

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

O

O

NH 2

O

R1 O

75

Química heterocíclica.indd 75

16/11/16 14:17

Un proceso descrito para obtener tiofenos sustituídos involucra el uso de cloro acrilaldehído con mercaptanos, generando el producto de sustitución nucleofílica. Una posterior reacción de adición nucleofílica al aldehído da lugar a la formación del anillo, y la deshidratación da pie a la aromatización del mismo. O

O

O

R2

R2

R2 HSCH2Z

R1

Cl

O

R2

H R1

Z

S

R1

B

R2

R2

Z

S

R1

H

Cl

O

Z

S

R1

B

S

Z

R1

OH

S

Z

R2 -H 2 O

Introducción a la química heterocíclica

R1

S

Z

Z = NO2 , CN, COR

Reacciones Sustitución electrofílica aromática (sea) La monosustitución de heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo procede de manera semejante a la monosustitución de benceno, aunque con variantes en el uso de reactivos y limitantes en el caso de la halogenación, debido a que conduce a la formación de productos polihalogenados y polimerización. En los casos en que la sustitución electrofílica aromática es factible, como en el caso de la

76

Química heterocíclica.indd 76

16/11/16 14:17

nitración, sulfonacion, formilación y acilación de Friedel y Crafts, se observa que la posición favorecida es la dos debido a que en esa posición es evidente que hay una estructura resonante con un par iónico estable con la mayor densidad electrónica en posición adyacente al heteroátomo.

S

S S

S S

H 2 SO4

SO3H

t.a 95% N

Z

Z

SO 3

Z = O, NH

90% Z

X2

Polimerización

X2

Productos polihalogenados

Z=NH,S

Piridina

AcONO 2 5-30 oC

AcO

NO 2

O

C 5 H 5 N.SO 3

O

Z = NH, O

NO 2

HCl N

Z

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Z

O

SO3H

Z

SO3

H

O

SO3H

77

Química heterocíclica.indd 77

16/11/16 14:17

+ N H

Me

Me

X N

Me

H

N

N H

AcONa

Me

N H

H 2O

H

CHO

BF 3 +

(CH 3 CO) 2 O

O

CH 3COOH

+

CH3COCI

S

O

COCH3

S

COCH3

S

CH 2 Cl

SnCl 4 C 6 H6

HCl +

CH 2OH

S

Introducción a la química heterocíclica

Una reacción de gran utilidad involucra la formación de un carbanión en la posición dos por acción de una base fuerte como butil-litio y permite, a través de una sustitución nucleofílica, la incorporación de grupos alquilo, fenilo y halógenos, entre otros. MeI Me

O

n-BuLi O

ArX O

Li

O

Ar

I2 O

I

78

Química heterocíclica.indd 78

16/11/16 14:17

Disustitución Cuando un heterociclo aromático de cinco miembros con un heteroátomo (HA5M1H) monosustituído se somete a una segunda sustitución, la orientación será determinada por el primer sustituyente, así como la posición en la que se encuentre. Para poder predecir el patrón de disustitución se propone que si existe un electrodonador en la posición dos se obtiene una mezcla del tres y cinco disustituídos. Si el grupo electrodonador se encuentra en la posición tres la disustitución se lleva a cabo en la posición dos. En tanto que si se tiene un electroatractor en la posición tres la disustitución se producirá en la posición cinco. NO 2

1) HNO CH 3

O

CH 3

+

3

O2N

2) (C H 3CO) 2O

Br

CH 3

CH 3

CHO

O Br

HNO 3 O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

O

S

O

30%

1) HCN, HCl 2) H 2O

O

CH 3

O 70%

NO 2

S

O CHO

O2N

2) H 2SO 4

O CO 2 H

S

CHO

1) HNO 3, AcO H O

CO 2 H

Br 2 CH 3COOH

Br

S

79

Química heterocíclica.indd 79

16/11/16 14:17

Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos (h5m2n) Este tipo de heterociclos presentan relación de heteroátomos 1,2 para el caso de pirazol, isoxazol e isotiazol, y 1,3 para el imidazol, oxazol y tiazol. Se han descrito un número significativo de fármacos que contienen alguna de estas estructuras por lo que este tipo de anillos revisten gran relevancia terapéutica.

N H

N 2

O

N 2

1

1

Pirazol

N

1

Isotiazol

3

N

N H

Imidazol

1

Isoxazol

3

S

N 2

O

S

1

1

Oxazol

3

N

Tiazol

Sustancias biológicamente activas que contienen heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos.

Introducción a la química heterocíclica

N

NO 2

N

S

NO 2

NH 2 N

NH

N H

histamina (neurotransmisor

N

CH 3

H N N

azomicina (tricomonicida)

azatioprina (inmunosupresor)

80

Química heterocíclica.indd 80

16/11/16 14:17

CF 3

CH 3

O H2N

S

H N N

O

O

H 2 NO 2 S

N N

sulfametoxazol (antibiótico)

CF 3

celecoxib

La desconexión sintética es particularmente útil para los heterociclos de cinco miembros de tipo 1,2, ya que la desconexión propone que los dos heteroátomos provengan de reactivos que contienen unidos los dos heteroátomos, como la hidroxil amina o hidracina, que se adicionan nucleofílicamente a carbonos de grupos carbonílicos o haluros de alquilo. O

N H

O

O

N

O

NH 2

O

N

NH 2

H2N

HO

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Azoles 1,2 Entre los métodos más empleados para obtener el anillo de pirazol se encuentran la condensación de carbonilos α,β-insaturados con hidracinas, y la cicloadición dipolar 1,3- con compuestos diazo sobre triples enlaces (método Aggarwal).

X

O

R1

X = H, OH, NH

N

+ N 2H 4.H 2O R2 2

R1

H N

oxidación

N

R2

H N R2

R1

mezcla de regioisómeros

81

Química heterocíclica.indd 81

16/11/16 14:17

O

+ TsNHNH R1

N

R1

2

H

N

+

N

R2

H N R2

R1

Recientemente se ha descrito un método empleando bencilidenacetona y tosilhidrazina en presencia de base. La adición de (n-Bu)4NBr en medio acuoso mejora el rendimiento considerablemente. O

+ NH 2NHTs

H N

N

NaOH (n-Bu) 4NBr

Ph

H 2O Fuente: Wen et al., 2011.

Otros reportes dirigidos hacia la obtención de pirazoles sustitutidos son:

O

O

R 3NHNH 2

R1

R1 N

R2

Introducción a la química heterocíclica

R2

N

CF 3

O

CF 3

R1

+

R2 N N

R3

F

R3

Fuente: Ohtsuka et al., 2012. O

O

Ph

N H

CF 3

NH 2. HCl

N

CF 3 MeO

N

EtOH MeO

Ph

Fuente: Dehmlow et al., 2003.

82

Química heterocíclica.indd 82

16/11/16 14:17

R1

R2

O R1

+

AcOH

R3 NHNH 2

N

t-BuOH

SEt

R2

N R3

Fuente: Jin et al., 2011.

En tanto, los anillos de isoxazol se obtienen por reacción de hidroxilamina con alquinos o por ciclización intramolecular de oximas, como se observa en el siguiente ejemplo: O

O

Ph

NH2OH

N

Ph Ph

Ph NH2OH

R

O

H2N

N

CN

R

R

O

R

NaOH NHOH

R1

N R2

R3

OH

N OH

PdCl2 (PPh3 )2 benceno

R1

R2

O

N R3

Otro método reciente consiste en la condensación de amina, alquinos e isocianuro en presencia de un catalizador de titanio.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

O

83

Química heterocíclica.indd 83

16/11/16 14:17

R 4HN

R1

NH 2

+ R2

R3

NH2OH HCl

N

C

R2

R3

R2

R3

.

+ R4

R1 N

cat Ti

N O

Fuente: Dissanayake et al., 2012.

La reacción de benzoilnitrometano con alquinos en presencia de ácido polifosfórico en silica gel (PPA-SiO2) proporciona 3-benzoilisoxazoles en buenos rendimientos (~ 90%). O

O Ph

NO 2

+

N

PPA-SiO2

C 6H 13

O

Ph

90%

C 6H 13

Introducción a la química heterocíclica

Fuente: Itoh et al., 2011.

Asimismo el grupo de Katritzky ha reportado la síntesis de isoxazoles disustitutídos por reacción de benzotriazoles con hidroxilamina. N N

HO

R2

NH 2

N R2 R1

R1

N O

O

Fuente: Katritzky et al., 2001.

84

Química heterocíclica.indd 84

16/11/16 14:17

CHO

R2

-SCN, DMF R1

Cl

R2

CHO

R1

SCN

R2

NH3 N

R1

S

Fuente: Clerici et al., 2007.

Azoles 1,3 Los heterociclos de cinco miembros aromáticos con dos heteroátomos en relación 1,3 se pueden obtener por ciclización intramolecular o bien por condensación de dos fragmentos. N

H N

R Z

O

R Z

Z = O, S

S Ph

N

OEt

N H

Ph

S

OEt

Otro proceso descrito para la síntesis de tiazoles consiste en la condensación de bromuros de fenacilo con tioamidas en presencia de tetrabutilamonio hexafluorofosfato (Bu4NPF6) a temperatura ambiente. O Ar

S Br

BuN4PF6

+ H2N

R

MeOH, rt

Ar

N

R S

Fuente: Kocabas et al., 2010.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Como ejemplo del primer caso se describe la reacción de una tioamida acetálica que por calentamiento se cicliza al 2-fenil tiazol.

85

Química heterocíclica.indd 85

16/11/16 14:17

La obtención de imidazoles se puede llevar a cabo por adición de dos equivalentes de amoníaco a glioxal y aldehído o por reacción tipo multicomponente. Los métodos clásicos para obtener 1-R imidazoles involucran el uso de dos equivalentes de amoníaco o una sal de amonio, un compuesto dicarbonílico y un aldehído para generar el anillo heterociclo, a través de la formación de cuatro nuevos enlaces.

N

O

O

R

NH3

O

NH O

R

NH3

O H

H

+

2 NH3

R

O

Ar

O + O

Ar

H

NH4OAc (10 eq) AcOH

O H

N

+

R

MW, 5 min

R NH

Ar

H N R

Ar

N

Introducción a la química heterocíclica

Ar = Aromático

Una variante multicomponente consiste en el uso de tioamida, aldehído, haluro e hidróxido de amonio en medio básico bajo condiciones de radiación de microondas. R2

O

+

+ H

R1

Na 2 CO 3

O

H2 N

S

R3

Br +

NH 4OH

EtOH MW 4x2 min

R2

H N R1

S

N

R3

86

Química heterocíclica.indd 86

16/11/16 14:17

La reacción de trifeniliminofosforano con benzaldehído en etanol a temperaturas de entre 50 y 80 oC produce el imidazol trisustitutido. El mecanismo que se plantea propone un intermediario de imina a través de una reacción tipo aza-Wittig.

Ph Ph

N

Ph

Ph

PhCHO

N N

PPh 2 R

N

Ph

N Ph

N

Ph

Ph

Fuente: Nie et al., 2012.

Cuando un derivado de ácido hipúrico se hace reaccionar con N,N’-diisopropilcarbodiimida (DIC) y un ilido de trifenilfosfina en condiciones de reflujo se obtiene el oxazol acetonitrilo sustitutido.

O R1

COOH N H

CN

PH3 P=CHCN DIC

R2

O R1

N

R2

La aproximación sintética convergente que involucra la condensación 2,4-dimetoxibencilamina disustitutida, ácidos carboxílicos, alquiisocianuro y arilglioxal produce oxazoles mediante una secuencia de reacción tipo Ugi seguido por ciclodeshidratación tipo Robinson-Gabriel. MeO

OMe

+

OH

R1 O

NH 2

O

+

Ar

+ CN-R2

O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Fuente: Huang et al., 2012.

87

Química heterocíclica.indd 87

16/11/16 14:17

OMe MeO

H+

MeOH O R1

N

O

O

Ar

Ar NH

N

R1

R2 N H

O

R2

N H O

R1

debencilacion

O

H N

R2

O

O Ar

Fuente: Shaw et al., 2012.

La formación de tiazoles se lleva a cabo por la reacción de cetonas α,β-insaturadas con tiourea en presencia de Iodo y óxido cuproso.

O

S

+

Introducción a la química heterocíclica

Ar

H2N

S

I 2, CuO NH 2

NH 2 N

Ar

Fuente: Zhu et al., 2012.

88

Química heterocíclica.indd 88

16/11/16 14:17

Síntesis del heterociclo del C-nucleósido tiazofurina de actividad antitumoral O H 2N BzO

O

C

S

S +

O Br

BzO

O

OEt N

OEt O

OBz OBz

OBz OBz O

Bz = PhCO S NH3

HO

O

NH 2 N

MeOH

OH OH Tiazofurina

Los heterociclos aromáticos de cinco miembros con dos heteroátomos experimentan reacciones de sustitución electrofílica aromática al igual que el benceno. En el caso de los imidazoles la orientación del electrófilo se da en la posición cuatro, al igual que para los isotiazoles. N

N H

E N

E

N H

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Reacciones sobre el anillo heterocíclico

89

Química heterocíclica.indd 89

16/11/16 14:17

HNO 3

O2N

N S

N

H 2SO 4

S O2N

HNO 3

N

H 3C

O

H 2SO 4

N

H 2SO 4

NH 2

S

N

H3C

O

N HO 3 S

NH 2

S

ClSO 3H

N O

O

N +

N O

Cl O 2 S Cl O 2 S 66%

33%

1) BuLi

Introducción a la química heterocíclica

N S

2) EtNCHO

H3C

N

OHC

S

Cl

H3C

Cl 2 N S

hv

N S

Cl H 2 C

+

N S

90

Química heterocíclica.indd 90

16/11/16 14:17

N

N Cl

S

+

R2NH

RO

O

N

Ph

NR 2

S

C

O

N

R

N

N

BuLi Me

S

N

CH 3I CH 2 Li

S

CH 2 CH 3

S

Síntesis de triazoles Los triazoles son heterociclos de cinco miembros con tres nitrógenos, los cuales pueden ser de tipo 1,2,3 y 1,2,4. 2 N

1 HN

3

N 3

2

N

4 5

NH

1

Existe un número significativo de sustancias de origen natural o sintético que presentan propiedades farmacológicas como antifúngicos como es el caso de voriconazol (1), itraconazol (2), fluconazol (3), los cuales inhiben la enzima C 14-demetilasa implicada en la producción de esterol. N N

N

N

N

N

OH

F

F

O

Cl Cl

N

O

O

N

N

N F

(1)

(2)

N

N

N

Et

O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

4

5

N

91

Química heterocíclica.indd 91

16/11/16 14:17

N

N

N

OH

N

N

N

F

F (3)

Métodos de obtención de 1,2,3-triazoles N R1

N

N

N

N

+ R2

N

R1 R2

Fuente: Liang et al., 2011.

Cu +

Introducción a la química heterocíclica

R1

R2

R1

N3

N N

N

R2

Fuente: Jin et al., 2011.

Cu I

Cu II

N R1

X

+

NaN 3

+

R2

R1

H 2O

N

N R2

Fuente: Wang et al., 2011.

92

Química heterocíclica.indd 92

16/11/16 14:17

En un procedimiento general para preparar 1,2,3-triazoles se habla de la reacción de bencilazidas con compuestos metilénicos activados como cianoacetamida, cianoacetato de etilo y ácido cianoacético en solución etanólica básica para formar 1-bencil-4-R-5-hidroxi-1,2,3-triazoles.

R

N3

NaOH, EtOH

N

X

N

+

N Y

X R = -CN, -CO2 Et X = EtOCO-, NH 2 CO-, NC-, EtO(C=NH)-, HOCOY = -NH2 , -OH

Fuente: L’abbé et al., 1989.

La reacción de compuestos 1-fluorometil-1,3-dicarbonilicos con azidas alifáticas y aromáticas en presencia de base da como resultado la formación de 4-acil-5-trifluoro-1,2,3-triazoles.

O + N3

F3C

R2

Et 3 N

N

70-80 o C

OEt

O

N

R1

N R2

CF3

Fuente: Rozin et al., 2012.

Métodos de obtención de 1,2,4-triazoles Este anillo triazóico tiene relevancia por estar presente en compuestos antivirales, como es el caso de la ribavirina que se emplea en el tratamiento de la hepatitis C y otras infecciones virales.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

O

93

Química heterocíclica.indd 93

16/11/16 14:17

O H2 N N N HO

O

N

OH OH

Ribavirina (antiviral)

Un método para sintetizar el anillo 1,2,4-triazóico consiste en la reacción inicial de cianoformiato de etilo con formilhidrazina para formar el producto de adición (amidrazona) que por ciclización térmica genera el 1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo.

Et

O

CN O

NH 2 Cl

EtOH Et

HCl

H2 N

H N

H NH

O

O

OC 2 H 5 O

AR-MeOH

Et

O O

N H

H N

H O

O EtO N

Introducción a la química heterocíclica

N N H

Fuente: Vemishetti et al., 1988.

La reacción entre N-acetil benzamida con fenilhidrazina bajo condiciones de radiación de microondas produce 1,2,4-triazoles trisustituídos.

94

Química heterocíclica.indd 94

16/11/16 14:17

O

O N H

H N NH2 HCl

+

N

Piridina N

MW

Ph

N Ph

Fuente: Lee et al., 2012.

Métodos de obtención de 1,2,4-oxadiazoles y tiadiazoles Heterociclos que contengan el anillo de 1,2,4-oxadiazol pueden ser preparados por reacción de carbodiimidas con amidoximas en buenos rendimientos.

+ R2

N

C

N

N

R2

N

NH2

R1

NHR 2

O

OH

N

R1

Fuente: Ispikoudi et al., 2008.

Otra opción simple consiste en reaccionar amidoximas con anhídridos en medio acuoso bajo condiciones de reflujo.

C

N

N

NH 2 OH R1

NH 2

R1

N

(R 2 CO ) 2 O H 2O

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

R1

OH

N O

R2

Fuente: Kaboudin et al., 2011.

95

Química heterocíclica.indd 95

16/11/16 14:17

Los anillos 1,2,4-tiadiazoles estos se pueden obtener por condensación de ariltioamidas con metilbromocianoacetato en un paso. El mecanismo propone la reacción entre dos moléculas de tioamida y la adición de bromo al azufre. O NC

R

O

NC

O Br

S N

N

NH 2 R

Mecanismo de reacción:

R

R

N

+

O Br

NH 2

S

S

NH

R

R

Br

S

S

R

N

N

N

R R

Fuente: Mayhoub et al., 2011.

Introducción a la química heterocíclica

Ejercicios 1. Completar la siguiente secuencia de reacción: O

S + H 2N

Cl OH

NH 2

+ C 3 H 5 N 2 OS

H3 O

C 3 H 3 NO 2 S

2. Proponer mediante desconexión sintética dos materias primas para obtener el siguiente heterociclo: Me C 6H6 A

+

N

B S

Me

96

Química heterocíclica.indd 96

16/11/16 14:17

3. Completar la siguiente secuencia de reacción: O

O

EtO 2 C

+ EtO 2 C

A

H

H 2N

120 o

OH

1) Ba(OH) 2

B

2) calor

4. Obtener el heterociclo que presente el siguiente patrón de multiplicidad:

O

O O

+

+ H 2N

heterociclo

NH3

H

175 o

Br

multiplicidad 2 d, 1 s

5. Proponer el siguiente producto de reacción: O

NH 2 OH

Ph Ph

6. Completar la siguientes transformaciones: S

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

OEt Ph

N H OEt S S

OR 3

R1 R2

S

97

Química heterocíclica.indd 97

16/11/16 14:17

7. Proponer el siguiente producto de reacción: CN CS2 R

NH2

8. Determinar el heterociclo que corresponda a la siguiente fórmula condensada: CN

NH 2 OH HCl 10 H 11

C CN

N 3O

piperidina

9. Proponer el producto y mecanismo de reacción para obtener el fármaco antihipertensivo, clonidina: Cl

NH 2

OEt

N

OEt HN

Cl

10. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación: R

R

Introducción a la química heterocíclica

N

Ph

R

NH O

N Ph

N

O

R

Respuestas 1. S H 2N

S

H 3O N H

O

O

N H

O

98

Química heterocíclica.indd 98

16/11/16 14:17

Me

2.

O

NH 2 +



S

Cl

3.

Me

EtO 2 C N

2) calor

EtO 2 C

O

O

N

4. N H

5.

N

1) Ba(OH) 2

O

N Ph

Ph

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

S

6.

Ph



N

R1

S O



S

R2

7.

R

N SH



H 2N

S

99

Química heterocíclica.indd 99

16/11/16 14:17

8. NH NH

9.

HN Cl H N

O H N N



Cl

Introducción a la química heterocíclica

10. Fuente: Martorana et al., 2011.

100

Química heterocíclica.indd 100

16/11/16 14:17

Bibliografía Brito-Arias, M., Synthesis and Characterization of Glycosides, 1a edición, Springer Sciences & Business Media, Nueva York, eua, 11, 2007. Clerici, F. et al., “Chemistry of Biologically Active Isothiazoles”, editores: Mahmud Tareq Hassan Khan, en Topics on Heterocyclic Chemistry, Bioactive Heterocycles III, Springer, Nueva York, eua, 9:179-264, septiembre 2007. Dehmlow et al., “Synthesis and Structure-Activity Studies of Novel Orally Active Non-Terpenoic 2,3-Oxidosqualene Cyclase Inhibitors”, en Journal of Medicinal Chemistry, 46, 15:3354-3370, julio 2003. Dissanayake A.A. y Odom, A. L., “Regioselective Conversion of Alkynes to 4-Substituted and 3,4-Disubstituted Isoxazoles Using Titanium-Catalyzed Multicomponent Coupling Reactions”, en Tetrahedron, 68, 3:807-812, enero 2012. Hansen, T. S. et al., “Efficient Microwave-Assisted Synthesis of 5-Hydroxymethylfurfural from Concentrated Aqueous Fructose”, en Carbohydrate Research, 344, 18:2568-2572, diciembre 2009.

Ispikoudi, M. et al. “A Convenient Synthesis of 5-Amino-Substituted 1,2,4-Oxadiazole Derivatives Via Reactions of Amidoximes with Carbodiimides”, en línea <>, consultado en febrero 2008. Itoh, K. et al., “Application of Silica Gel-Supported Polyphosphoric Acid (PPA/SiO2) as a Reusable Solid Acid Catalyst to the Synthesis of 3-Benzoylisoxazoles and Isoxazolines”, en Tetrahedron Letters, 2011, 52, 51:6892-6895, diciembre 2011. Jin T. et al., “Nanoporous Copper Metal Catalyst in Click Chemistry: Nanoporosity-Dependent Activity without Supports and Bases”, en Advanced Synthesis & Catalysis journal, 353, 17:3095-3100, noviembre 2011.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Huang, W. et al., “One-pot Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Oxazoles from N-Acyl Amino Acids by a Combination of Cyclodehydration with N,N’-Diisopropylcarbodiimide and Wittig Olefination”, en Tetrahedron, 68, 4:977-981, enero 2012.

101

Química heterocíclica.indd 101

16/11/16 14:17

Jin, W. et al., “Regioselective Synthesis of Multisubstituted Pyrazoles Via Cyclocondensation of β-Thioalkyl-α,β-Unsaturated Ketones with hydrazines”, en Tetrahedron Letters, 52, 44:5884-5887, noviembre 2011. Kaboudin, B. y Malekzadeh L., “Organic Reactions in Water: an Efficient Method for the Synthesis of 1,2,4-Oxadiazoles in Water”, en Tetrahedron Letters, 52, 48:64246426, noviembre 2011. Kandeel, K. A. et al., “Behavior of 3-Benzylamino-5-aryl-2(3H)-Furanones Towards Some Nitrogen Nucleophiles”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 43, 4:957-962, julio-agosto 2006. Katritzky, A. R. et al., “Regioselective Synthesis of Polysubstituted Pyrazoles and Isoxazoles”, en Journal of Organic Chemistry, 66, 20:6787-6791, septiembre 2001. Kocabas, E. et al., “A Rapid and High-Yielding Synthesis of Thiazoles and Aminothiazoles Using Tetrabutylammonium Salts”, en línea <>, consultado en noviembre 2010.

Introducción a la química heterocíclica

L’abbé, G. y Beenaerts L., “Influence of Electron-Withdrawing N-1 Substituents on the Thermal Behaviour of 5-Azido-1,2,3-Triazoles”, en línea <>, consultado en 1989. Lee, J. et al., “Synthesis of 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-Triazoles by Microwave-Assisted N-Acylation of Amide Derivatives and the Consecutive Reaction with Hydrazine Hydrochlorides”, en línea <>, consultado en febrero 2012. Liang, L. et al., “The Efficient Copper(I) (Hexabenzyl)tren Catalyst and Dendritic Analogues for Green ‘Click’ Reactions between Azides and Alkynes in Organic Solvent and in Water: Positive Dendritic Effects and Monometallic Mechanism”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 353, 18:3434-3450, diciembre 2011. Marcotullio, G. y De Jong W., “Furfural Formation From d-Xylose: the Use of Different Halides in Dilute Aqueous Acidic Solutions Allows for Exceptionally High Yields”, en Carbohydrate Research, 346, 11:1291-1293, agosto 2011.

102

Química heterocíclica.indd 102

16/11/16 14:17

Mayhoub, A. S. et al., “An Unexpected Synthesis of 3,5-Diaryl-1,2,4-Thiadiazoles From Thiobenzamides and Methyl Bromocyanoacetate”, en línea <>, consultado en septiembre 2011. Minetto, G. et al., “Microwave-Assisted Paal−Knorr Reaction. A Rapid Approach to Substituted Pyrroles and Furans”, en Organic Letters, 6, 3:389-392, enero 2004. Nie, Yi-Bo et al., “New Efficient Synthesis of 1,2,4-Trisubstituted Imidazoles and Imidazo[1,2-c]Quinazolines by a Tandem Aza-Wittig/Electrocyclic Ring-Closure Process”, en Tetrahedron Letters, 68, 4:965-971, enero 2012. Ohtsuka, Y. et al., “Syntheses of 2-(trifluoromethyl)-1,3-Dicarbonyl Compounds Through Direct Trifluoromethylation with CF3I and their Application to Fluorinated Pyrazoles Syntheses”, en Tetrahedron Letters, 68,12:2636-2649, marzo 2012. Perez-Venegas, M. y Brito-Arias, M., “Retrosynthetic Strategies for the Preparation of Heterocyclic Rings Present in Pesticides”, en Agricultural Research Updates, 10, Prathamesh Gorowala y Srushti Mandhatri, Nova Science Publishers Inc. 2015, 121-155.

Shaw, A. Y. et al., “Ugi/Robinson-Gabriel Reactions Directed Toward the Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Oxazoles”, en Tetrahedron Letters, 53, 15:1998-2000, abril 2012. Vemishetti, P. et al., “A Practical Synthesis of Ethyl 1,2,4-Triazole-3-Carboxylate and its use in the Formation of Chiral 1’,2’-Seco-Nucleosides of Ribavirin”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 25, 2:651-654, marzo-abril 1988. Wang, Y. et al., “Insights into Supported Copper(II)-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition in Water”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 353, 9:1534-1542, junio 2011. Wen, J. et al., “A Simple and Efficient Synthesis of Pyrazoles in Water”, en Tetrahedron Letters, 67, 49:9618-9621, diciembre 2011.

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Rozin, Y. A. et al., “Regioselective Synthesis of 5-Trifluoromethyl-1,2,3-Triazoles Via CF3-Directed Cyclization of 1-Trifluoromethyl-1,3-Dicarbonyl Compounds with Azides”, en Tetrahedron letters, 68, 2:614-618, enero 2012.

103

Química heterocíclica.indd 103

16/11/16 14:17

Wu, Yi-Ch. et al., “Efficient Synthesis of 3-Arylaminopyrroline-2-Ones by the Tandem Reaction of Anilines and β,γ-Unsaturated α-Ketoesters”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 43, 4:949–955, julio-agosto 2006. Yavari, Issa. y Kowsari, Elaheh., “Task-Specific Basic Ionic Liquid: A Reusable and Green Catalyst for One-Pot Synthesis of Highly Functionalized Pyrroles in Aqueous Media”, en línea <>. Zhang, Ch. et al., “Infrared Heat Aided Solid State Synthesis of Pyrroles from 1,4-Diketones and Ammonium Acetate”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 49, 1:204-207, enero 2012.

Introducción a la química heterocíclica

Zhu, Y. P. et al., “I2/CuO-Catalyzed Tandem Cyclization Strategy for one-pot Synthesis of Substituted 2-Aminothiozole from Easily Available Aromatic Ketones/α,β-Unsaturated Ketones and Thiourea”, en Tetrahedron Letters, 68, 1:173-178, enero 2012.

104

Química heterocíclica.indd 104

16/11/16 14:17

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados con un heteroátomo

Propiedades físicas y químicas Los núcleos representativos de estos heterociclos benzofusionados son el benzofurano, benzotiofeno e indol, en donde el heteroátomo se encuentra unido a la fusión de anillo. 4 5

4a

3 2

6

7a O 7

S

N H

1

Benzofurano

Benzotiofeno

Indol

Ejemplos de sustancias farmacológicamente activas que contienen estos anillos son el agente serotoninérgico Benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), el antiarrítmico Amiodarona, los agentes antimigrañosos Zolmitriptan y Rizatriptan, el agente antifúngico Sertaconazol y el agente para el control de osteoporosis Raloxifeno.

PrHN O BPAP

I

O

O O

Bu

I

Amiodarona

N

Et

Et

105

Química heterocíclica.indd 105

16/11/16 14:17

H N

N

NMe 2

O H

Zolmitriptan

N H

N

N

O

NMe 2

N

Rizatriptan

N N

OH

O Cl

O

O N S

Cl S Cl

HO

Raloxifeno

Sertaconazol

Introducción a la química heterocíclica

Métodos de obtención Existen diversas estrategias sintéticas para obtener H5M1HB entre los que se mencionan la ciclización intramolecular de aminas a ácidos carboxílicos, de fenoles a alquinos, de cetonas a epóxidos y de dicetonas en medio ácido, entre otros. Aplicando la estrategia de desconexión sintética que permite predecir los fragmentos que se requieren para llevar a cabo la anillación se observa que una de las alternativas más viables es la generación de un nuevo enlace entre el heteroátomo y el carbono de la posición dos.

Z Z = NH, O, S

O Z

Z

106

Química heterocíclica.indd 106

16/11/16 14:18

Ejemplo de esta estrategia es la sustitución nucleofílica de heteroátomo a derivados de ácidos carboxílicos y alquinos. X

Z

O

O

Z

Z = NH, O, S X = grupo saliente R R Z

Z

Síntesis de indoles Síntesis de Fischer

CH3 COOH

+ NH2 -N H2

O

+ NH4 N H

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Este método clásico de preparación de indoles emplea fenilhidrazina con cetonas con hidrógenos α al carbonilo en medio ácido. El mecanismo de reacción involucra la formación de la imina, posterior enolización, seguido de rearreglo sigmatrópico y formación de anillo indólico por adición de imina y eliminación de amina cuaternaria.

107

Química heterocíclica.indd 107

16/11/16 14:18

Mecanismo de reacción: CH 3 COOH

+

enolización N

O

NH2 -N H2

N H H

NH

NH

N H

NH

N H

NH

H H

+ N H

NH3

N H

NH4

Introducción a la química heterocíclica

Otro ejemplo de obtención de indoles mediante la síntesis de Fisher consiste en la reacción de fenilhidrazinas para sustituidas con piridin-2-acetofenona a reflujo, seguido por reacción con ácido de Lewis bajo condiciones de radiación de microondas.

R

EtOH, AcOH N H

ZnCl2 MW 5 min

NH2

+ N

30 min

O

R N H

N N

R N H

N

108

Química heterocíclica.indd 108

16/11/16 14:18

Reacción de indoles de Leimgruber-Batcho Este protocolo para la formación de indoles procede por formación inicial de carbanión y adición de éste al acetal para generar la enamina seguido por ciclización reductiva. NMe2

MeO

NO2

NO2

NO2

CH 2

Me

NMe2

OMe CuI, DMF

HN MW

78%

Se ha descrito la síntesis de indoles 2,3-disustituidas por reacción de anilina con α-dicetonas bajo condiciones reductivas en presencia de catalizador de paladio. NH 2

O R2

[BINAP]PdBr2

+

R1

H 2 800 psi

O

N H

CH 2 Cl 2

Fuente: Cabrera et al., 2011.

La reacción de epóxidos con amoníaco, posterior sustitución de amina al bromo para formar el anillo y final deshidratación, es un método descrito para obtener indoles. O O O

OH NH3 /MeOH

Br

O O

KNH 2 Br

NH2

O O

N H

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

R1

R2

109

Química heterocíclica.indd 109

16/11/16 14:18

Reacciones mediadas por paladio Las reacciones tipo Heck mediadas por paladio permiten obtener heterociclos benzofusionados. El paladio forma un complejo con el doble enlace confiriéndole a este último un carácter electrofílico que facilita la adición de nucleófilos a dobles enlaces, lo cual no ocurre en ausencia de este catalizador metálico. Una vez formado el heterociclo, el paladio es expulsado por medio de una β-eliminación. 1) PdCl 2 (MeCN) R

Me

THF

NH 2

R

2) Et 3 N

N H R1

NHR'

N

5 mol % Pd(OA c) 2 +

R2

R3

R2 LiCl, DMF

I

R3

Fuente: Larock et al., 1991.

Introducción a la química heterocíclica

Formación de indolizinas Indolizinas son estructuras heterocíclicas fusionadas con un anillo de cinco y de seis miembros con nitrógeno en la fusión del anillo. Un método de obtención consiste en la condensación de piridina, α-bromo cetona y alquino disustituidos bajo condiciones de alúmina en microondas. R1

O R

Br

+

+ N R2

R2 Al 2O3 MW

N O

R1 R

indolizina

110

Química heterocíclica.indd 110

16/11/16 14:18

La hidrogenación reductiva de compuestos nitroaromáticos y su posterior sustitución nucleofílica a carbonilo genera indolin-2-onas. OH

OH

H 2 /Pd-C

O NO 2

O

O

N H

NH 2

Ejercicio Proponer un mecanismo de reacción que explique la siguiente transformación R3

O O

R1

N H

R2+

R3

O2 N

O

O

OEt NH

O2 N

OEt

R3

O

O

R1

R1

i-PrOH

R2

H+

N H

R2

O

OEt

Fuente: Palmieri et al., 2011. Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Síntesis de benzofuranos Un método directo para obtener benzo[b]furanos se da a partir de 2-yodo fenoles con alquinos terminales, a través de catálisis de cobre o paladio. catalizador

I +

Ar

Ar O

OH 70% catalizador: CuI-prolina, dioxano, K 2 CO3

Fuente: Arcadi et al., 2011.

111

Química heterocíclica.indd 111

16/11/16 14:18

Otra posibilidad para preparar benzo[b]furano consiste en la reacción de fenoles sustituidos con bromo acetofenonas en presencia de alúmina a reflujo. O Al 2O3

+ Br OH

R1

R2

O

R R2

Fuente: Arias et al., 2012.

La apertura de cetoepóxidos constituye una variante de anillación para obtener furanos fusionados, y procede por medio de un mecanismo bajo condiciones ácidas. Se observa que en ausencia de evidencias mecanísticas el mismo producto se obtiene, si la protonación inicial ocurre en el epóxido o en la cetona. H O

O

O

Mecanismo: 4

3 O

O

O

O

O H

Introducción a la química heterocíclica

4

2 O 1 H

3

5 OH

4

3

5 2 O 1

H

4 5

-H 2 O OH

O

1

2

H

3

5

2 O 1

112

Química heterocíclica.indd 112

16/11/16 14:18

Los benzofuranos se pueden obtener a partir de cumarinas a través de una secuencia que propone la adición de bromo a un doble enlace, seguida de β-eliminación y apertura de ester cíclico. La posterior sustitución nucleofílica del fenóxido y descarboxilación generan el correspondiente benzofurano. Br Br

Br 2 O

O

O

H 3O

COOH

Br KOH O

O

COOH

CaO

O

O

Las reacciones catalizadas por paladio son otra alternativa viable para preparar benzofuranos de manera similar a la obtención de indoles.

PdCl2 (PhCN) 2

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

O

R

ONa

CH 2 R

Mecanismo:

H

Pd O

O

R

O

R

Pd

R

O

R

113

Química heterocíclica.indd 113

16/11/16 14:18

R1

R2

R1 PdCl 2 (PhCN) 2 MeONa

OH

O

R2

Los isobenzofuranos son isómeros estructurales que se pueden obtener bajo condiciones de zinc en medio ácido. O

Ph Ph

1) KBH4

Ph

2) Zn o/AcOH

Ph

O

P 2S 5

S

Ph

O

Ph

Síntesis de benzotiofenos Los benzotiofenos pueden ser obtenidos por formación del cloruro de ácido del tiocarboxilato, seguido por sustitución electrofílica intramolecular y tautoerización.

Introducción a la química heterocíclica

O

OH

1) SOCl 2 S CH 3

COOH 2) AlC l 3

S CH 3

S CH 3

Los benzo[b]tiofenos se han sintetizado en rendimientos moderados por reacción de 2-bromo-β-metoxiestirenos con butil-litio seguido por la adición de azufre. Posteriormente el producto se trata con ácido yodhídrico en acetonitrilo.

114

Química heterocíclica.indd 114

16/11/16 14:18

R2 OMe

R1

R2 + 1) n-BuLi, S, H3 O 2) HI, MeCN

Br

S

R1 36-46%

Fuente: Kobayashi et al., 2010.

Reacciones Sustitución electrofílica aromática (sea) La sea ocurre principalmente en la posición tres, lo cual se explica por la estructura de resonancia en la que un par de electrones del heteroátomo confiere densidad electrónica a la posición tres. E

H

E Z

Z

Z

Z= NH, O, S Como ejemplo de esta orientación se reporta la bromación y formilación de indoles, la formilación y reacción tipo Mannich, entre otros. Br

Br 2 N

N

Bz

Bz CHO DM F

N H

POCl 3

N H

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Z

E

115

Química heterocíclica.indd 115

16/11/16 14:18

R3 O

R2

+ N

+ H

N

ZnCl 2

R2

HN

H

R3

N

EtOH

R1

R1

Fuente: Dai et al., 2006.

Sin embargo, para el caso de benzofurano la sea se lleva a cabo principalmente en la posición dos como se observa en la acetilación con anhídrido acético con ácido de Lewis.

(CH 3CO) 2O COCH 3 O

O

SnCl 4

Azoles benzofusionados de cinco miembros con dos heteroátomos Estos heterociclos presentan actividad farmacológica significativa como inhibidores gástricos y antihelmínticos como casos representativos. Ejemplos de sustancias biológicamente activas: Introducción a la química heterocíclica

OMe

N

O S

MeO

N H omeprazol (inhibidor gástrico)

O

Me

Me

Ph N

N N H

NHCO 2 CH 3

mebendazol (antihelmíntico)

116

Química heterocíclica.indd 116

16/11/16 14:18

Los tres anillos básicos comprenden al indazol (benzopirazol), benzisoxazol y benzisotiazol con la relación de heteroátomos 1,2 y bencimidazol, benzoxazol y benzotiazol con relación de heteroátomos 1,3. 4

3

5 6

N

N 2

4

N

O

N H 7 1 benzopirazol

S

benzoisoxazol

benzoisotiazol

3

5

N

6

N

N

N H 1

O

S

becimidazol

benzoxazol

2 7

benzotiazol

Azoles benzofusionados relación 1,2

N

N N H

X

N

N O

NH 2

X

OH

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Los métodos generales incorporan el uso de reactivos que contienen a los heteroátomos unidos entre sí, como es el caso de las hidracinas y oximas, las cuales generan indazoles y benzisoxazoles respectivamente.

117

Química heterocíclica.indd 117

16/11/16 14:18

La ciclización de orto-halohidrazinas en presencia de catalizador de cobre y base es un método general para preparar indazoles R-susutituidos. R

O

H

N Cl

R

N H Cl

NHNH 2

N

CuI

N R

KOH dioxano

Fuente: Duncan et al., 2011.

Un método descrito para la formación de indazoles saturados consiste en la condensación de cetoésteres o dicetonas con hidracinas a reflujo. O

R

O O

N

Et

N

NH 2 NHR

OH

MeOH O

Ar NH2 NH 2

Ar

N N H

Introducción a la química heterocíclica

O

Fuente: Gopalakrishnan et al., 2008, Mikhailovskii et al., 2010.

La ciclización de hidrazonas de ácido pícrico en medio básico ocurre con desplazamiento del grupo nitro para generar indazoles en rendimientos de 80-90 por ciento. NO 2

N O 2N

NO 2

CHO H N

NO 2

Ar

CHO

K 2 CO 3 EtOH

N O 2N

N Ar

Fuente: Starosotnikov et al., 2003.

118

Química heterocíclica.indd 118

16/11/16 14:18

La condensación de o-halo benzonitrilos con ácido acetohidroxinámico en presencia de base produce 3-amino-1,2-benzisoxazoles en buenos rendimientos. El mecanismo propone la sustitución del halógeno por el oxígeno y posterior adición de nitrógeno al grupo ciano para inducir el cierre de anillo. HO

H N MeO

O

F

MeO

O N

t-BuOK

C

HO MeO

NH2

DM F

H N

O O

F C

N

O

MeO

MeO

O

N H

C N MeO

O N

NH

N

B

O N

Fuente: Palermo 1996.

Se ha descrito la síntesis de benzisoxazoles a partir de cumarinas en presencia de hidroxilamina, a reflujo con 54% de rendimiento.

O

O

NH 2 -OH HCl NaHCO 3

OH

O N OH

MeOH, O

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

NH2

119

Química heterocíclica.indd 119

16/11/16 14:18

Métodos de obtención de benzisotiazoles La reacción de fluorobenzofenonas con benziltiolato de potasio seguido por cloración de azufre y reacción con amoníaco produce 3-aril-6-metoxi benz[d]isothiazol. F

1) t-BuOK, BnSH

O

S

2) SOCl 2 , CH 2 Cl 2

N Br

3) N H 3 , EtO H Br

MeO

MeO

Fuente: Clerici et al., 2007.

Otra posibilidad consiste en la reacción de 2-nitrobenzaldehído con benziltiolato en medio básico, seguido por reacción con hidroxilamina y anhídrido acético obteniéndose 1,2-benzoisotiazol en 64% de rendimiento. 1) t-BuSH, K 2 CO3 , D MF CHO

2) N H 2 OH.HCl, NaOH, EtOH, H2 O 3) A c 2 O, AcOH

N S

NO 2

Fuente: Clerici et al., 2007.

Introducción a la química heterocíclica

Azoles benzofusionados relación 1,3 Los métodos de obtención de heterociclos de tipo HB5M2H R-sustituidos basados en la desconexión sintética plantean la ciclización intramolecular de orto-hidroxiamidas o tio-hidroxiamidas, o mediante el uso de bencenos disustituidos conteniendo los heteroátomos en posición orto con benzaldehídos. H N

N R Z

O R

Z

Z = NH, O, S

120

Química heterocíclica.indd 120

16/11/16 14:18

N

NH 2

O

R

R

Z

Z

Z = NH, O, S

Ejemplo de la primera aproximación lo constituye la ciclización intramolecular de orto-hidroxilamidas o sus precursores oximas e iminas.

H N

R

N R

O

O

OH Ph NOH

H N

Me

Ph

N

Me

O

Ph O

OH

OH R

Ag 2 O

N R

OH

O

Ejemplos de métodos que se basan en la segunda aproximación son la reacción de orto-hidroxilamina con bromo cianógeno, 2-mercapto anilina con benzaldehído, tiocianato y dicetonas arílicas.

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

N

121

Química heterocíclica.indd 121

16/11/16 14:18

NH 2

N

+

BrCN

NH 2 O

OH

NH 2

R

+

R

H

SH

S

N

Fe(NO 3) 3 .H 2 O

NH 2 + R 2 -NCS SH

R1

N

O

NHR 2 Na 2 CO 3, H 2 O

S

R1

Fuente: Wang et al., 2010.

NH2

Ar

O

N

AcOH

Ar

+

N

Introducción a la química heterocíclica

O

SH

R

C

Ar

S

R

S

N PCl 5

Cl

R R1

S

R I

NCS

1) R 2 R 3 NH, DMF 2) Et 3 N

R1

S NR 2 R 3 N

Fuente: Kobayashi et al., 2011.

122

Química heterocíclica.indd 122

16/11/16 14:18

NO 2

N

Sn , HCl

NH 2 S

SCN NO 2

NO 2

NaSCO2 H

N

H 2 , Pd-C

OH S

SCO 2 H

Cl

La oxidación electroquímica de bencilidenaminotiofenoles en presencia de metanol y acetato de sodio, como soporte electrolítico, produce los correspondientes 2-arilbenzotiazoles. SH

S

-2e, -2H +

N

Ar

NaOAc, MeOH

Ar

N

Fuente: Okimoto et al., 2008. X O

 

DMSO 140 oC

R1

N H

R1 N R2

Fuente: Peng et al., 2011.

La reacción de 1,2-fenilendiamina con aldehídos aromáticos conducen a la formación de los correspondientes bencimidazoles en buenos rendimientos. O

NH 2

N R

+ NH 2

H

R

N H

Fuente: Tagawa et al., 2008.

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

R2

O

K 2 CO3

123

Química heterocíclica.indd 123

16/11/16 14:18

La obtención de becimidazoles, por otra parte, es posible por ciclización reductiva de 2-nitroanilinas con orto-esteres en presencia de Pd/C en metanol a temperatura ambiente. Esta reacción se puede optimizar por adición de cantidad catalítica de ácido acético. NO 2

R3

H 2 , Pd-C

NHR 2

R1

N

R 3 C(OEt) 3

N

R1

R2

Fuente: Liu et al., 2008.

Ejercicio Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación: O N

N H

O Ph

+

H

NH 4 OAc

NO 2

O

- 2 H2 O

Introducción a la química heterocíclica

+

AcOH/

Ph N N H

NH N NO 2

Fuente: Mamedov et al., 2008.

124

Química heterocíclica.indd 124

16/11/16 14:18

Reacciones de sustitución electrofílica aromática en azoles benzofusionados 1,3 La sutitución electrofílica aromática de azoles benzofusionados 1,3 procede principalmente en la posición seis del anillo aromático, lo cual se debe a la estructura de resonancia que incrementa su densidad electrónica en dicha posición. Z

Z

Z

Y

Y

Y E

Z H

Z

Y

Y

E

E menor menor

N

N

mayor

N

S

mayor

N H

mayor

menor

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

O

menor

menor

Ejercicios 1. Completar la siguiente secuencia de reacción. Cl

Me

O OH

acetona/ K 2 CO 3

A

H 2 SO4

B

temp amb

125

Química heterocíclica.indd 125

16/11/16 14:18

2. Completar la siguiente transformación que determine A y B. O +

ZnCl 2

A

NHNH2

B

O

3. Completar la siguiente secuencia de reacción. Cl Cl Et O

AlCl3

A

benceno O oC

NH

B

115 oC

Me

4. Completar la siguiente secuencia de reacción. Cl

HCl

B

A S

5. Completar la siguiente secuencia de reacción. Introducción a la química heterocíclica

O H

OH

Cl

+

NaOH

AcONa

A

B

O

OH

6. Proponer el producto y sugerir un mecanismo de reacción. R

R O Br

+

+

O

N Br

CO 2 Et CHO Na 2 CO 3 , MeCN

Fuente: Mao et al., 2012.

126

Química heterocíclica.indd 126

16/11/16 14:18

Respuestas Me

1.

O

Me

A)

B) O

O O

O

2.

A)

B) N

NHNH

H Cl

3.

Et

Et

A)

O

B)

O

N

N

Me

Me Cl

4. A)

B)

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

S

SH O

5.

H

A)

OH

O

B)

+ CO 2 O

O R O

6.

CO 2 Et

N O

R

127

Química heterocíclica.indd 127

16/11/16 14:18

Bibliografía Arcadi, A. et al., “2,5,7-Trisubstituted Benzo[b]Furans through a Copper- and/or Palladium-Catalyzed Assembly and Functionalization Process”, en Tetrahedron Letters, 52, 40:5149-5152, octubre 2011. Arias, L. et al., “Regioselective Preparation of Benzo[b]furans from Phenols and α-Bromoketones” en Journal of Organic Chemistry, 77, 1:266-275, enero 2012. Cabrera, A. et al., [(S)-BINAP]PdBr2-Catalyzed Direct Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles Via a Tandem Reaction between Arylamines and α-Diketones”, en Tetrahedron Letters, 52, 50:6758-6762, diciembre 2011. Clerici, F. et al., “Chemistry of Biologically Active Isothiazoles”, en Topics on Heterocyclic Chemistry, editors: Mahmud Tareq, Hassan Khan, Bioactive Heterocycles III, eua, 9:179-264, septiembre 2007. Duncan, N. C. y Garner Ch. G., “Regiospecific Synthesis of 2,6-bis-Indazol-1-Ylpyridines from 2,6-bis-Hydrazinopyridine”, en Tetrahedron Letters, 52, 41:5214-5216, octubre 2011.

Introducción a la química heterocíclica

Gopalakrishnan, M. et al., “Synthesis and Characterization of 4,6-diaryl-4,5-Dihydro-2H-Indazol-3-ols and 4,6-Diaryl-2-Phenyl-4,5-Dihydro-2H-Indazol-3-ols -a New Series of Fused Indazole Derivatives”, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, 44, 8:950-955, agosto 2008. Kobayashi, K. et al., “Synthesis of 3-Substituted Benzo[b]Thiophenes Via the Reaction of α-Substituted 2-Lithio-β-Methoxystyrenes with Sulfur”, en Heterocycles, 81, 7:1703-1709, mayo 2010. Kobayashi, K. et al., “One-Pot Synthesis of Benzothiazol-2-Amines by Cyclization of the Adducts between 2-Iodophenyl Isothiocyanates and Amines under Metal-Free Conditions”, en Heterocycles, 83, 11:2589-2596, septiembre 2011. Larock, R. C. y Yum E. K., “Synthesis of Indoles Via Palladium-Catalyzed Heteroannulation of Internal Alkynes, en Journal of the American Chemical Society, 113, 17:6689-6690, agosto 1991.

128

Química heterocíclica.indd 128

16/11/16 14:18

Liu, Z. et al., “A Facile One-Pot Synthesis of Benzimidazoles from 2-Nitroanilines by Reductive Cyclization”, en Heterocycles, 75, 8:1907-1911, abril 2008. Mamedov, V. A. et al., “A versatile one-Step Method for the Synthesis of Benzimidazoles from Quinoxalinones and Arylenediamines Via a Novel Rearrangement”, en Tetrahedron Letters, 49, 31:4644-4647, julio 2008. Mao, Z. et al., “One-pot Multicomponent Synthesis of Polysubstituted Indolizines”, en Tetrahedron, 68, 1:85-91, enero 2012. Mikhailovskii, A. G., et al., “2-Aroylhexanones in the Synthesis of Azoles”, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, 46, 6:730-735, octubre 2010. Okimoto, M. et al., “Electrooxidative Cyclization of Benzylideneaminothiophenols to the Corresponding 2-Arylbenzothiazoles”, en Heterocycles, 75, 1:35-42, octubre 2007. Palermo, M. G., “Novel one-pot Cyclization of Ortho Substituted Benzonitriles to 3-Amino-1,2-Benzisoxazoles”, en Tetrahedron Letters, 37, 17:2885-2886, abril 1996.

Peng, J. et al., “Direct Transition-Metal-Free Intramolecular C–O bond Formation: Synthesis of Benzoxazole Derivatives”, en Organic & Biomolecular Chemistry, 9, 4:1225-1230, 2011. Starosotnikov, A. M. et al., “Synthesis of 3-Substituted 1-aryl-4,6-Dinitro-1H-Indazoles Based on Picrylacetaldehyde and their Behavior in Nucleophilic Substitution Reactions”, en Russian Chemical Bulletin, International Edition, 52, 8:1782-1790, agosto 2003. Tagawa, Y. et al., “Improved Convenient and Environmentally Benign Synthesis of Biological Active Benzimidazoles Using Activated Carbon and Molecular Oxygen”, en Heterocycles Letters, 75, 2:415-418, noviembre 2007.

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Palmieri, A. et al., “A New One-Pot Synthesis of Polysubstituted Indoles from Pyrroles and β-Nitroacrylates”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 353, 9:1425-1428, junio 2011.

129

Química heterocíclica.indd 129

16/11/16 14:18

Introducción a la química heterocíclica

Wang, W. et al., “Iron-Catalyzed One-Pot Synthesis of 2-Aminobenzothiazoles from 2-Aminobenzenethiols and Isothiocyanates under Ligand-Free Conditions in Water”, en Heterocycles Letters, 81, 12:2841-2847, octubre 2010.

130

Química heterocíclica.indd 130

16/11/16 14:18

Piridinas

Heterociclos aromáticos Las piridinas son los equivalentes nitrogenados del benceno que, además de su carácter aromático, presentan propiedades de base, debido a que el par de electrones del nitrógeno no participa en la aromaticidad, por lo tanto queda disponible para reaccionar en presencia de ácidos o especies electrofílicas (E+). Algunas sustancias biológicamente activas que contienen piridina son el cofactor NAD+, nicotina, clorfeniramina, isoniazida y piridoxal sólo por mencionar algunos ejemplos. O NH2

O O

P

O

O

N O

OH OH

NH2

N

N N

CH 3

nicotina (estimulante del SNC)

O

P

O

N O

N N N

O

N OH OH

nicotinadenindinucleótido (NAD) (cofactor)

clorfeniramina (antihistamínico)

131

Química heterocíclica.indd 131

16/11/16 14:18

O ON

N O

3+ Cr

O-

N

N O

N H

O

OH

O-

OH O

NH 2

N

isoniazida (antibiotico)

picolinato de cromo suplemento nutricional

piridoxal (vitamina)

Métodos de obtención Ciertos métodos de síntesis descritos son las condensaciones de Hantzsch, Guareschi-Thorpe, Chichibabin, Petrenko-Kritschenko y Krohnke (Li, 2004). La reacción de dos equivalentes de 2,4-pentanodiona con amoníaco produce la amina tetrasustituida 2,4,6-trimetil-3-acetil piridina, a través de una condensación aldólica y una doble reacción de adición-eliminación del amoníaco a la dicetona. O 2

O

N

Me

O +

NH3 Me

Introducción a la química heterocíclica

Me

O

O

O

O NH 3

132

Química heterocíclica.indd 132

16/11/16 14:18

Mecanismo:

O

O

O

O

O

O

O -H2O

O O

O

O

O

O

NH3

O -H2O

O H3 N

O H2 N

O

O HN

OH

O

O

O

-H2O

O

-H2

N

N

N

La reacción de tres equivalentes de acetaldehído con uno de amoníaco produce la mezcla de dos y cuatro piridinas, por medio de una doble condensación aldólica seguido de una doble adición eliminación del amoníaco. CH 3

+

3 CH3 CHO + NH 3 H 3C

H

N

N O

O H

O

O

H

NH3

H

H

Piridinas

H

O

O

NH 3

133

Química heterocíclica.indd 133

16/11/16 14:18

Mecanismo de reacción para posición cuatro: OH

O

O

H

H

H O

H

O

H

O

H

-H 2 O

H

O

H

H O

H

O

O

H

H

H

O

O

H

H

HO

O

NH3 H

O

NH3

-H 2 O HO

NH2 H

O

O NHH

O

N

N

OH

H

- H2

Introducción a la química heterocíclica

-H 2 O N

El método describe la condensación de enaminas dicarbonílicas con α-cianotioamidas, las cuales se condensan a través de la adición nucelofílica y de enolato a las posiciones 1,2 y 1,4 de la cetona y posterior eliminación de la amina terciaria.

134

Química heterocíclica.indd 134

16/11/16 14:18

O

O

S

Ph

NMe 2 + O

H 3C

H 2N

CN

Ph

CN

N NMe 2

O

SH

CN

Ph

S O

CH 3

H 2N

La condensación del diester cíclico con acetofenona en presencia de acetato de amonio bajo condiciones de radiación por microondas genera piridinas trisustituidas.

CR O

O O

Ar

CH3

AcOH MW

Ar

N

OH

O R

O

O C

Ar

NH4 OAc

+

O

O

O

R

O

R

O

O O

O

R Ar

O

O

O

Ar O

NH 3

O

O

NH 3

Piridinas 135

Química heterocíclica.indd 135

16/11/16 14:18

R

O O

Ar HO

NH2

R

Ar

NH

O

O

O

Ar

R

O

Ar

O

O

O

O AcOH

OH

O

O

N

N H

O Ar

O

O

-H 2 O

O

O

R

O

R

O

N

H R

R

O OH

Ar

HO

-CO2

OH

Ar

O

N

R

N

O

Ar

N

OH

R -H 2 N

Introducción a la química heterocíclica

Ar

OH

La condensación de tres componentes es otra estrategia general para el desarrollo de piridinas sustituidas. Tal es el caso de la condensación de acetofenona, benzaldehído y malononitrilo bajo condiciones básicas y calentamiento moderado. Ar1

Ar 1

CN

O

O CH 3

+

Ar 2

H

+ CN

CN

NaOH 75 oC

Ar 2

N

OH

136

Química heterocíclica.indd 136

16/11/16 14:18

Ar 2 Ar1

O

H

CN

H2 C

CN

CN O

Ar 2

N

O

OH

Ar 1 Ar 1

Ar 1

Ar 1 CN

CN

-H

O N

Ar 2

OH

N

Ar 2

OH

CN

2

N

Ar 2

OH

Otro ejemplo clásico consiste en la condensación de acetoacetato de etilo, hidróxido de amonio y formaldehído acuoso en presencia de base para generar la correspondiente dihidropiridina, la cual se aromatiza bajo condiciones ácidas, y posteriormente se hidroliza el éster y descarboxila en 2,6-dimetil-piridina. Ph O

O

O +

MeOH

NH4OH +

OC 2 H 5

H

Ph

EtO 2 C

CO 2 Et N H

Fuente: Paquete L., 2002.

La síntesis convergente de dos equivalentes de anilina, dos de aldehído aromático y acetoacetato de etilo bajo catálisis ácida genera hidropiridinas hiperfuncionalizadas.

Piridinas 137

Química heterocíclica.indd 137

16/11/16 14:18

2

O

CHO

NH 2

+

+

2

R1

O

H 3C

OR 2

R

BF 3.SiO 2

NH

O OR 2

N R

R

Fuente: Ramachandran et al., 2012.

Introducción a la química heterocíclica

La reacción convergente de benzaldehídos con cianoacetamida y acetilacetona a 50oC en etilen glicol y amilasa como catalizador biológico produce 3-4-dihidropiridin-2-ones, mediante una condensación tipo knovenagel. R1 O + R1

H

O

O NC

+ NH2

O

acilasa R2

etilen glicol

O

NC R2 O

N H

Fuente: Liu et al., 2011.

138

Química heterocíclica.indd 138

16/11/16 14:18

Reacciones sobre el anillo de piridina Sustitución electrofílica aromática (sea) La piridina por su carácter aromático experimenta, al igual que el benceno, reacciones de sustitución electrofílica aromática (sea), observándose que la posición de sustitución preferida es la tercera con respecto al nitrógeno, debido a que en esta posición existe una densidad de carga mayor al resto de las posiciones.

E

E N

N

Un ejemplo de esta reacción lo constituye la sulfonación de la piridina en ácido sulfúrico-sulfato de mercurio a alta temperatura para generar el ácido piridin-sulfónico en rendimientos aceptables. SO 3H

oleo 20% , (HgSO 4 ) o 220 C, 24 h

N

N 71%

Asimismo se observa que especies electropositivas, particularmente ácidos diluidos, pueden reaccionar con el par de electrones del nitrógeno generando las correspondientes sales de piridinio. HCl N

+ Cl N

Piridinas

H

139

Química heterocíclica.indd 139

16/11/16 14:18

Sustitución nucleofílica aromática (sna) Como se ha mencionado, existe una distribución electrónica en la piridina, donde se observa mayor densidad electrónica en las posiciones 1,3 y menor en 2,4. Debido a esto es posible incorporar nucleófilos bajo condiciones vigorosas en la posición dos adyacente al nitrógeno. Como ejemplos de sna en la posición dos se ha descrito la reacción con amiduro de sodio en amoníaco descrita por Tchitschibabin, la cual genera 2-aminopiridina, o con fenol-litio; genera 2-fenil-piridinas.

NaNH 2 /NH 3 H 2 O,

N

+

NaOH

NH 2

N

Li

tolueno 110 oC

N

N 40 %

Modificación de sustituyente

Introducción a la química heterocíclica

CN HO

N

COOH

Agrobacterium sp (nitrilasa e hidroxilasa)

HO

P.o. N

O2 , H 2O

N

COOH N

P.o. = P seudomona oleovorans

Fuente: Petersen y Kiener, 1999.

140

Química heterocíclica.indd 140

16/11/16 14:18

Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno N

N N

N

N

piridazinap

N

irimidinap

irazina

Ejemplos de fármacos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno.

Ph

O N

N H

N

H N

B

H N

N

OH

CH 3

NH 2

H N N

N

O

N

OH

O

HN N

Bortezomib (multiple mieloma)

N

O

OH

O Zalcitabine

Imatinib (leucemia)

(antiviral)

Métodos de obtención Relación 1,2 Con base en la estrategia de desconexión sintética, los derivados de piridazinas se pueden obtener por reacción de compuestos 2,5-dicarbonílicos con hidracina.

N

N H 2N

NH 2

Como ejemplo se describe la síntesis de 3,6-dimetilpiridizina por condensación de la hex-3-en-2,5-diona con hidracina a través de un mecanismo de adición-eliminación. O

O

N

Piridinas

N 2H 4 N

141

Química heterocíclica.indd 141

16/11/16 14:18

Relación 1,3 Los métodos reportados para preparar pirimidinas en su mayoría emplean urea, tiourea o guanidinas que se condensan a compuestos carbonílicos.

NH N

NH 2 X

H 2N

X

X = O, S

Algunos ejemplos basados en esta estrategia son: O OEt

OEt EtO

OEt

CHO

H

EtOH

+

+

NH 2

NH

H

X

O

O

H 2N

O

O

HCl

NH

MW N

Introducción a la química heterocíclica

X = O,S

CHO N

O

+

H+

O

O OR

+

H2N

NH 2

O

O

HClO 4 NH 2

H 2N

N

MeOH

X

N

O

NH

RO N

O

142

Química heterocíclica.indd 142

16/11/16 14:18

O EtO

R

+

Hbim

X

H 2N

H

O

O

EtO

+

R

O

NH 2

BF4

N

EtO

30 oC

X = O, S

X

N H

HO

H

83-99% Hbim

BF 4 = 1-butilimidazolium

Fuente: Gholap et al., 2004. CN

O H

R1

*

+

R1 NH

[bmim]OH

*

+

CN

NH 2 HCl

H 2N

MW, 2-3 min

CN

N H 2N

N

NH 2

líquido iónico

Fuente: Singh et al., 2011.

Las dihidropirimidionas son obtenidas por condensación de acetoacetato de metilo o etilo, aldehídos aromáticos y urea o tiourea. Esta reacción se ve favorecida por el uso de enzimas como tripsina. O R 1 CHO +

O

X

O OR2

+ H 2N X = O, S

R1

NH

R 2O NH 2 N H

X

Fuente: Li et al., 2011.

Piridinas 143

Química heterocíclica.indd 143

16/11/16 14:18

Síntesis de 5-Fluorouracilo (antitumoral) O

O

O F

OEt

+

H

OMe

O

O

EtONa

H 2N

O NH 2

F

NH

OEt

H

O

N H

MeONa/MeOH

F

Síntesis de Trimetropim (antibiótico) O

OMe MeO

OMe

H 2N

MeO

NH2

CN

MeO

N

MeO

OMe

H 2N

NH 2

N

OMe

Relación 1,4 Un método predominante para preparar pirazinas comprende la condensación de 1,2-dicetonas con 1,2-diaminas, en metanol acuoso, catalizado por terbutóxido de potasio a temperatura ambiente. R1

O

H 2N

R3

+

Introducción a la química heterocíclica

R2

O

H 2N

MeOH/t-BuOK temp. amb.

R4

R1

N

R3

R2

N

R4

Ghosh P., Mandal A. 2012. Otro método consiste en la reacción de autocondensación de dos moléculas de α-cetoamina y posterior aromatización oxidativa para generar la correspondiente pirazina, y más recientemente R1

NH 2

O

R2

R2

N

R1

R2

N

R1

H 2N

R1

R1

N

R2

R1

N

R2

+ R2

O

144

Química heterocíclica.indd 144

16/11/16 14:18

Más recientemente, se describe un procedimiento no convencional que involucra el acoplamiento oxidativo de la posición α a carbonilo con una amina bajo condiciones de cobre (I) como catalizador y O2 como agente oxidante. O

N

CuI, LiCl

H

H 2N

+

NH 2

DMA/Et

3N

Ph

N

Wu et al., 2015

Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno benzofusionados

N N cinolina

N

N

N

N

ftalazina

N N

quinazolina

quinoxalina

Métodos de obtención Existen diversos métodos para obtener cinolinas como el método de Neber-Bossel para obtener 3-hidroxi cinolinas, o los de Richter, Widman-Stoermer y Borsche-Herbert (Vinogradova y Balova, 2008). OH

OH CO 2

NH2

NaNO 2 , HCl

OH CO 2 H

0 oC

N

SnCl 2 , HCl 0 oC

N Cl

CO 2 H N H

NH2

OH

HCl N

N

Piridinas 145

Química heterocíclica.indd 145

16/11/16 14:18

Una variante emplea el uso de alquinil silanos con 2-iodo anilinas en presencia de catalizador de paladio para obtener el producto de acoplamiento tipo Heck. Posterior formación de la sal de diazonio y adición del alquino a esta por acción promovido por una molécula de agua genera la 4 hidroxi-cinolina SiMe 3 I

H

NH2

SiMe 3

1) NaNO 2 /HCl/H2 O 2)

NH2

PdCl 2 (PPh 3 ) 2 CuI/NEt3

OH

Cl POCl 3

N

N

N

N

Fuente: Gautheron Chapoulaud et al., 2000.

El uso de 2-amino acetofenonas constituye una alternativa para la obtención de cinolinas a través de la formación de la sal de diazonio y la ciclización promovida por la enolización de la acetofenona en condiciones ácidas. O R

R

R

NaNO2 , HCl 0 oC

NH2

Introducción a la química heterocíclica

OH

O

N

N N

N

Cl

El anillo de ftalazina se puede construir por reacción directa de ácido 2-benzoyl benzoico con hidracina para generar aril ftalazona, la cual por tratamiento de agentes halogenantes produce la correspondiente 1-cloro-4-aril ftalazina. Ar

Ar

Ar O

NH 2 -NH 2

COOH O

N

PCl 5

N

NH

POCl 3

N Cl

Fuente: El-Hashash et al., 2012.

146

Química heterocíclica.indd 146

16/11/16 14:18

De la misma manera, la condensación de 1,2-dibenzoil bencenos sustituidos con hidracina produce 1,4-difenil ftalazinas. C 6H5 Me

Ph H2NN

O O

Me

H2

Me

N N

Me

EtOH

C 6H 5

Ph

Otra metodología para obtener el anillo de ftalazina plantea el uso de 2-bromobenzaldehido acetal, el cual se somete a litiación, formilación, desproteccón y ciclización con hidracina (Bunce et al., 2012). La obtención de quinazolinas procede por reacción de 2-ciano anilinas con ortoformiatos y acetato de amonio bajo condiciones de radiación por microondas. NH 2

CN

EtO

+

R

NH2

OEt OEt

+ AcONH4

MW N

R

O

O O

Hmim

N

+

N H

O

TFA

=

R-NH 2 +

EtO

OEt

Me

OEt

Hmim TFA 80 oC

N N

R Me

1-metilimidazolium

Fuente: Zhao et al., 2004.

Las quinoxalinas se obtienen usualmente por condensación de 1,2-fenilendiamina con α-cetoácidos, α-bromo acetofenonas y glioxales bajo condiciones de ácido de Lewis o microondas. Piridinas 147

Química heterocíclica.indd 147

16/11/16 14:18

H N

O

NH 2

OH

Ph

+ NH 2

R1

N

O

Ph

O

NH 2 + NH 2

O

Br

Ar

PEG-400

R2

NH 2

O

R2

O

R1

MW

+ NH 2

R1

CeCl 3 H 2 O

N

R2

N

Ar

N

R2

N

R1

Fuente: Wu et al., 2011.

Ejercicios 1. Obtener la siguiente piridina tetrasustituída y proponer un mecanismo de reacción.

Introducción a la química heterocíclica

O R1

R2

+ 2 MeCN

t-BuOK ultrasonido

Fuente: Shibata et al., 1990.

2. Obtener la mezcla de piridinas y proponer un mecanismo de reacción. O OH

Ar

+

CN

A+B

H 2N O

Fuente: Kaczanowska et al., 2011.

148

Química heterocíclica.indd 148

16/11/16 14:18

3. Completar la siguiente transformación que corresponda a la fórmula condensada. O Ph

N

N

N

+ N

C NH 2

14 H 10 N 2 O

Fuente: Katritzky et al., 2004.

Respuestas 1.

R2 CN



R1

Me

N

2.

O

Ar NC

OH

NC O N



N

Ar

OH

3. N

O

N Piridinas



Ph

149

Química heterocíclica.indd 149

16/11/16 14:18

Bibliografía Bunce, R. A., et al., “Efficient Synthesis of Selected Phthalazine Derivatives”, en Heterocyclic Communications, 18, 3:123-126, agosto 2012. El-Hashash, M. A., et al., “Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Annelated Phthalazine Derivatives and Acyclo C-Nucleosides from 1-Chloro-4-(2,4,6-Trimethylphenyl) Phthalazine Precursor”, en Turkish Journal of Chemistry, 36, 3:347-366, junio 2012. Gautheron et al., “Synthesis of 4,8-Diarylcinnolines and Quinazolines with Potential Applications in Nonlinear Optics. Diazines. Part 28”, en Tetrahedron Letters, 56, 30:5499-5507, julio 2000. Gholap, A. R. et al., “Ionic Liquid Promoted Novel and Efficient one pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(1H)-Ones at Ambient Temperature under Ultrasound Irradiation”, en Green Chemistry, 6:147-150, enero 2004. Kaczanowska, K. et al., “A Simple, Diversity Oriented Synthesis of Highly Substituted Pyridines”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 48, 4:792-798, abril 2011.

Introducción a la química heterocíclica

Katritzky, A. et al., “Novel Syntheses of Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-2-Ones, 2H-Quinolizin-2-ones, Pyrido[1,2-a]Quinolin-3-ones, and Thiazolo[3,2-a]Pyrimidin-7-Ones”, en Arkivoc, 7a parte, 52-60, septiembre 2004. Li, J. J. y Corey, E. J., Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II, capítulo 6, 3a parte, 1a edición, Wiley, eua, 337-350, octubre 2011. Li, W. et al., “One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidiones Via Environmentally Friendly Enzyme-Catalyzed Biginelli Reaction”, en Heterocycles Letters, 83, 9:20672077, julio 2011. Liu, Z. Q. et al., “Diastereoselective Enzymatic Synthesis of Highly Substituted 3,4-Dihydropyridin-2-Ones Via Domino Knoevenagel Condensation–Michael addition–Intramolecular Cyclization”, en Tetrahedron Letters, 67, 50:9736-9740, diciembre 2011.

150

Química heterocíclica.indd 150

16/11/16 14:18

Paquette, L., Fundamentos de Química Heterocíclica, 7a reimpresión, Limusa, México, 230, 2002. Petersen, M. y Kiener, A., “Biocatalysis”, en Green Chemistry,1, 2:99-106, 1999. Ramachandran, R. et al., “One-pot Synthesis of Highly Diversified Tetrahydropyridines by Tandem Condensation of Aldehydes, Amines, and β-Ketoesters”, en Tetrahedron, 68, 1:363-369, enero 2012. Shibata, K. et al., “Synthesis of Ferrocenyl-Substituted 3-Cyano-2-methylpyridines”, en Bulletin of Chemical Society of Japan, 63, 12:3710-3712, junio 1990. Singh, D. et al., “Microwave-Assisted one-pot Synthesis of Functionalized Pyrimidines using Ionic Liquid”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 48, 3:582-585, mayo 2011. Wu, F. W. et al., “CeCl3·7H2O-Catalyzed Synthesis of Quinoxaline Derivatives in Liquid PEG-400”, en Heterocycles Letters, 83, 10:2313-2320, julio 2011. Vinogradova, O. V. y Balova, I. A., “Methods for the Synthesis of Cinnolines (Review)”, en Chemistry of Heterocyclic Compounds, 44, 5:501-522, mayo 2008. Zhao, G. et al., “Mannich Reaction using Acidic Ionic Liquids as Catalysts and Solvents”, en Green Chemistry, 6:75-77, febrero 2004.

Piridinas 151

Química heterocíclica.indd 151

16/11/16 14:18

Química heterocíclica.indd 152

16/11/16 14:18

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Cumarinas Las cumarinas son lactonas insaturadas de seis miembros benzofusionadas que contienen el núcleo benzo-2-pirona. 5

4

6 7 8

O 1

3 2 O

Las cumarinas pueden ser de origen natural, derivadas biosintéticamente del ácido cinámico o sintético, algunas poseen propiedades fluorescentes o anticoagulantes. Se han implicado en procesos que reducen riesgos de enfermedad, como antioxidantes, inhibidores de agregación plaquetaria, antiinflamatorios y antitumorales (Kostova et al., 2005). Estudios de estructura-actividad han mostrado que derivados con grupos hidroxi en posición orto presentan propiedades citotóxicas, al igual que la adición de grupos catecol a la estructura básica, lo cual induce mayor actividad contra células tumorales (Kolodziej et al., 1997). OH

O

O

O

Warfarina (anticoagulante)

OH

O

O

O

NO 2

Acenocumarol (anticoagulante)

153

Química heterocíclica.indd 153

16/11/16 14:18

OH

Ph

OH

O

O

CF3

HO

O

O

Br bromadiolona (anticoagulante)

Síntesis de Pechmann Este método clásico consiste en la condensación de resorcinol con acetoacetato de metilo en ácido sulfúrico, aunque ácidos de Lewis también han sido descritos para esta síntesis. El mecanismo propuesto se basa en la sustitución nucleofílica del alcohol aromático al éster etílico y posterior formación de anillo a través de sea al carbonilo de la cetona. CH 3

OH

Introducción a la química heterocíclica

* o AlCl

CH 3

EtO

OH

H 2 SO 4 *

O

O

+

HO

O

O

3

Mecanismo de reacción: O

O

O

O

EtO HO

OH

HO

O O H

O

HO

OEt

O

H EtO

154

Química heterocíclica.indd 154

16/11/16 14:18

O

O

H HO

O

-H 2 O

O

HO

HO

O OH 2

H+ HO

O

O

O

HO

O

OH

OH

H

HO

O

H O

H

O

HO

O

O

O

O

O

El método apropiado para preparar cumarinas consiste en la condensación de o-hidroxibenzaldehído con malonato de dietilo, bajo condiciones de condensación aldólica. Esta reacción produce a través de la condensación del enolato al aldehído y del fenol al éster-etílico.

COOC 2 H 5 + OH

COOC 2 H 5

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

O COOEt

1) EtONa 2) H3 O

O

O

Mecanismo de reacción: O

O H OH

COOEt

COOC 2 H 5 COOC 2 H 5

OH O

OEt OEt

155

Química heterocíclica.indd 155

16/11/16 14:18

O

O

O COOEt

O

O

COOEt

COOEt

OEt

OEt

O

O

O

O

OH COOEt

H O

neutralización

COOEt -H 2 O

O

O

O

Reacción vía Baylis-Hillman Este método consiste en la reacción de esteres α,β-insaturados con aminas terciarias generando una especie iónica que se adiciona al aldehído aromático. El producto de condensación realiza una β-eliminación de amina cuaternaria, lo cual conduce a la formación del derivado insaturado. El tratamiento de este con ácido clorhídrico lleva a la formación de la 7-hidroxi-3-clorometilcumarina correspondiente. OH

O OtBu

Introducción a la química heterocíclica

Cl

AcOH

OH

HO

HCl HO

O

O

Mecanismo de reacción:

OH

O

O

H

O OH

tBuO

tBuO NEt 3

N

HO O H tBuO

O N

OH

156

Química heterocíclica.indd 156

16/11/16 14:18

OH

OH

H

HO O

H

HO O

O

tBuO

OH

H OH

tBuO

HO O OH

tBuO

OH

OH

OH

HCl OH HO

O

OtBu

HO

H

O

HO

O

O

O

OtBu H

O

H Cl

Cl HO

O

HO

O

O

O

Esta reacción se produce entre orto-acetofenona con anhídridos alifáticos para generar cumarinas, y puede provocar flavonas cuando el anhídrido empleado es de tipo aromático. O

CH 3 O

OH

+

R

O O

R R O

O

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Reacción de Kostanecki

157

Química heterocíclica.indd 157

16/11/16 14:18

La reacción de orto-hidroxialdehídos con esteres con hidrógenos alfa generan cumarinas, bajo condiciones de radiación por microondas y carbonato de potasio como base. CHO

OEt +

R1

R2

MW

O

OH

R2

K 2 CO 3 O

R1

O

La condensación de beta-naftol con beta-ceto-esteres en presencia de ácido sulfúrico o ácidos de Lewis provoca cumarinas cuatro sustituidas. O

EtO

OH +

Cl H 2 SO4* * o ZnCl 2

Cl

O

O

O

Cierre de anillo por metátesis. Esta estrategia emplea el uso catalizadores de rutenio-imidazol y sus aplicaciones se han extendido, en parte debido a que proporciona altos rendimientos con alta pureza y permite recuperar el material de partida sin reaccionar.

catalizador*

Introducción a la química heterocíclica

O

CH 2 Cl 2

O

O

N

N

Cl

O

Ru

Ph

Cl PCy3 catalizador de Grubbs

Fuente: Chatterjee et al., 2003.

158

Química heterocíclica.indd 158

16/11/16 14:18

La condensación de salicilaldehídos con malononitrilos produce 3-cianocumarinas vía condensación tipo knoevenagel usando ZrCl4 como catalizador y el líquido iónico 1-(n-butil)-3-metil imidazolium tetrafluoroborato como medio de reacción. CHOH +

CN

ZrCl4 /[bmim]BF4

CN

OH

R

CN

O

O

Fuente: Valizadeh et al., 2011.

Flavonas y Xantonas Constituyen la mayor cantidad de metabolitos secundarios en plantas con más de ocho mil compuestos reportados (Anderson, 2006). Los flavonoides, con base al nivel de oxidación del anillo C se agrupan en chalconas, flavanonas, flavonas, isoflavonas, flavonoles, y antocianinas, ampliamente distribuidas y asociados en beneficios para la salud (Kuo et al., 1997), algunos por poseer propiedades como antioxidantes, antivirales, antitumorales, además de formar parte de pigmentos vegetales.

OH O

HO

OH

O

Naringenina

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

R1 OH O

HO

OH

R2

O

R 1 = R 2 = H; Kaempferol R 1 = OH, R 2 = H; Quercetin R 1 = OCH 3 , R 2 = OCH3 ; Tricina

159

Química heterocíclica.indd 159

16/11/16 14:18

Reacción de Allan-Robinson Esta reacción consiste en la condensación de una orto-hidroxi acetofenona con anhídrido benzoílico, a través de una condensación del enol de la acetofenona con el anhídrido, y posterior adición del fenol al carbonilo del producto de sustitución nucleofílica, como se observa en el mecanismo. O

O O

O

O

R

R

OH

O

Mecanismo: O R

O Ph O O

Ph O

OH

O

O

Ph

R

O

O

OH

Ph

Ph

OH

O

Introducción a la química heterocíclica

OH

O H R OH

O O H

O H R

OH

R

R OH

OH

Ph

R

OH Ph

O

O

O

Ph

Ph

O R + H2O

O

Ph

O

Ph

160

Química heterocíclica.indd 160

16/11/16 14:18

La reacción de orto-hidroxi acetofenona con cloruro de benzoilo, en presencia de base, genera un producto de condensación aldólica, seguido por la formación del flavonoide por adición nucleofílica del fenol hacia la cetona benzoílica, bajo catálisis ácida. OH

OH

base

+ Cl O

O

O

base = LHMDS-THF

O

O H 2SO 4 conc AcOH O MeO

OMe

OAc + I

OAc Pd(OAc) 2

MeO

OMe

Ph 3P

O

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

O OH

1) NaOMe

HO

OH

HO

O

OH

2) EtSNa DM F

O

O

Fuente: Bianco et al., 2003.

161

Química heterocíclica.indd 161

16/11/16 14:18

OH

bmim

R2 R1 O bmim

100 oC 45-75 min

O

O

BF4

R2

R1 O

BF4 = 1-n-butil-3-metil-imidazolium

Fuente: Bhosale et al., 2009.

Xantonas OMe

OMe

O

Pd/C, H2

TFAA

+ HO BnO

OMe

CH 2 Cl 2

BnO

OMe

O

O

O

DDQ

OMe

O HO

TFA aq CH 2 Cl 2

OMe OMe

OMe

Introducción a la química heterocíclica

OMe

OMe

OMe

O

O

OH

O

O

200 oC O

OMe

O

1.1 bar 1h 93%

O

OMe

OH

Fuente: De Koning et al., 1988.

162

Química heterocíclica.indd 162

16/11/16 14:18

La reacción de 1,3-ciclohexanodionas con benzaldehídos orto-sustituidos, bajo condiciones de base, genera hexahidroxantonas, a través de la formación de un intermediario dimérico el cual, bajo condiciones de azida de sodio en medio ácido conduce a la formación de hexahidroacridindiona. R O

O NaOMe-MeOH O

CHO

O KOH

R + O

O

R O

EtOH

R O

O

NaN3 /HCl

O O

THF N H

Fuente: Brito-Arias et al., 1999.

La condensación de ácido 2,4-dihidroxibenzaldehído con 3,5-dihidroxifenol en oxicloruro de fósforo y cloruro de zinc genera, gracias a una estructura dimérica, la correspondiente xantona. O

OH

OH

OH

HO O

HO

OH

ZnCl 2

OH + HO

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

O

O

POCl 3

HO

OH HO

OH

OH

OH

Fuente: Grover et al., 1955.

163

Química heterocíclica.indd 163

16/11/16 14:18

La condensación de 2-hidroxi cloruro de benzoilo con anisol en condiciones de acilación de Friedel y Crafts, bajo catálisis de ácido de Lewis, produce 2-hidroxi-2’-metoxi-benzofenonas, la cual en su estado básico conduce a la formación de la xantona a través de la eliminación de metanol.

O

O

OMe Cl

AlCl 3

NaOH

+

OH MeO

OH O

O

Fuente: Barton, 1958.

La condensación de ácido 2-cloro benzoico con fenoles, bajo condiciones de cobre y carbonato de potasio, produce la formación del éter aromático, que se cicliza a la xantona bajo condiciones ácidas en reflujo. O

Introducción a la química heterocíclica

OH Cl

O

OMe Cu, K 2 CO 3 + OMe

HO O

DMF

OMe OH O

OMe

OMe

H +, 100 oC O

OMe

Fuente: Sousa et al., 2005.

164

Química heterocíclica.indd 164

16/11/16 14:18

La condensación del anión de ftalimida con la cromona bajo condiciones de base impedida conduce a la xantona. O

O

OMe

O

OH

OMe

t-BuOLi + O MeO

THF OMe

O HO

O

MeO

OMe OMe

OH

OMe

Fuente: Hauser et al., 1988.

Quinolinas y Acridinas Síntesis de Friedländer Este método consiste en la reacción de 2-aminoaril aldehídos o cetonas con cetonas que contengan hidrógenos en posición alfa. Esta reacción se puede favorecer en presencia de ácidos como el ácido para-toluensulfónico (p-TsOH), yodo, y cloruro férrico. R1

O

O R2

+

NH2

100 oC

R3

N

R3

Mecanismo de reacción:

O R1 NH 2

R2

O

R1

H

O R3

O NH 2

R3

HO

R1

O NH 2

R3

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

R1

R2

p-TsOH

165

Química heterocíclica.indd 165

16/11/16 14:18

R1

R1

R1

H 2O O

R3

NH 2

N

R2

R2

R3

R3

O

N

H

H

OH

H

R1 R2

H 2O N

R3

Síntesis de Niementowski Una variante de la reacción anterior consiste en la condensación de ácido antranílico con cetonas que contengan hidrógenos en posición alfa. OH

O

O OH

+

NH 2

R1

R1 R2

N

R2

Introducción a la química heterocíclica

Síntesis de Camps Este método se basa en una condensación aldólica del enolato de o-acilaminoacetofenonas a cetonas. Debido a la presencia de dos posibles enolatos, se obtiene una mezcla de quinolinas sustituidas en 20 y 69% de A y B respectivamente. O

OH R

N H

O

R

HO

+ N A

R

N

OH

B

166

Química heterocíclica.indd 166

16/11/16 14:18

Mecanismo para-quinolina A: O

O

O

N H

R

R

R O

N

N

O

OH

H

H OH

O H 2O

R

R N

N

Síntesis de Combes La condensación bajo catálisis ácida de anilinas con activadores del anillo y b-dicetonas genera una imino-cetona, que en condiciones ácidas produce el anillo de quinolina. R2 O

O

O

+ NH2

R2

R3

R1

N

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

R1

R3

R = activador R2 H2 SO4 R1

N

R3

167

Química heterocíclica.indd 167

16/11/16 14:18

Mecanismo: O R3

R2

R1

N H

O

O

R2

R1

O

N

H

R3

R1

OH

N

R2

H H

O

H

R1

N

R3

N

R3 R1

R2

N

R2

R3

OH

N

O

R3 R1

R2

H

O

R3

R1

R3

-H 2 O

R2

-H2O

R1

N

R2

Asimismo, la adición 1,4 de anilina hacia metilacroleína produce la correspondiente 2-metil quinolina sustitutída, la cual es poseriormente condensada a benzaldehídos R-sustitutídos para dar lugar a estiren-quinolinas.

Introducción a la química heterocíclica

CHO O + R1

H

NH 2

R2 R1

N

R1

N

MW R2

Fuente: Podeszwa et al., 2007.

168

Química heterocíclica.indd 168

16/11/16 14:18

Reaccion de Pfitzinger La condensación de isatina con cetonas que contengan hidrógenos a-a-carbonilo generan, en presencia de base, las correspondientes carboxil-quinolinas. El mecanismo plantea el ataque de la base al carbonilo, seguido por la apertura de la amida. El anión de amina que se produce se adiciona nucleofílicamente al carbonilo de cetona para desarrollar un enamina, la cual genera la anillación por adición a la cetona. OH

O

O O

O

+ R1

N H

KOH

R2

R2 N

R1

Mecanismo: O O

O

O

OH O

OH

N H

O

H

O

O R1

N H

N H

CO 2H OH R2 R1

H N H

R1

CO 2 H R2 OH R1

-H 2 O

O N H

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

R2

R2

NH

CO 2H

O

N H

O

N H

CO 2H

CO 2H O

OH

R2 R1

CO 2H R2 R1

R2

-H 2 O N H

R1 OH

CO 2H R2 N

R1

169

Química heterocíclica.indd 169

16/11/16 14:18

Ejemplo: O O

CO 2 H

O

OH

O O N H

R

N

R

KOH/EtOH

Ph

Reacción de Skraup Este método involucra la reacción inicial de glicerol con ácido sulfúrico para formar acroleína, la cual posteriormente reacciona con anilina que lleva a cabo una adición 1,4. La formación de anillo se realiza bajo condiciones ácidas mediante una sustitución electrofílica aromática y dar lugar al anillo heterocíclico. La pérdida de una molécula de hidrógeno para aromatizar la molécula se puede verificar en presencia de agentes oxidantes como para-nitrofenol o paladio en carbono.

H 2 SO4

+

HO

NH 2

OH N

OH

Introducción a la química heterocíclica

Mecanismo de reacción: H

H

OH

H

OH

HO

O

OH

HO

OH

HO H

O

O H

H

H

O H H H

OH

O

H

H H

O H

170

Química heterocíclica.indd 170

16/11/16 14:18

O

H

O

H O H

H NH 2

H

N H

H

H

H O

O

H O H

N H

N

H

H

N

H

N

H

OH

H

H

OH -H 2O

-H

-H2 N

N H

N H

N H

Ejercicio: Proponer un mecanismo de reacción para la siguiente secuencia de reacción. O

HO

NH2

0 oC

HO

NHTs Et N, MeOH 3

HO

N Ts

Ts = tosilo Py = piridina

KOH

3 HCl THF

H

HO

N Ts

DMSO 130 oC

HO

N

Fuente: Yokoshima et al., 2003.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

CHO

TsCl, Py

171

Química heterocíclica.indd 171

16/11/16 14:18

Síntesis de Doebner-Miller Esta reacción es considerada una modificación de la síntesis de Skraup y consiste en condensar anilina con aldehídos α,β insaturados para generar quinolinas 2-sustituidas. O H

+ NH2

N

R

R

Síntesis de Conrad-Limpach Este método emplea anilina y β-cetoesteres sustituidos bajo condiciones de calentamiento para generar 4-hidroxiquinolinas. Por la posición de sustituyente R1, se deduce que la adición nucleofílica de la amina se lleva a cabo con la cetona y el cierre del anillo por sustitución electrofílica aromática hacia el éster. OH

O

O

R2

+

Introducción a la química heterocíclica

NH2

R1

R2

OR 3

N

R1

Ejercicio Describe la reacción entre 2-formil anilina con cetonas que contienen hidrógenos α para formar el anillo quinolínico. Por la posición de los sustituyentes se deduce que el enolato que se genera reacciona con el aldehído, y la amina con el carbonilo de la cetona a través de una reacción de adición eliminación. Se ha reportado esta síntesis en presencia de diferentes catalizadores como resina de intercambio iónico (Dowex-50W), en ausencia de disolvente (Wang et al., 2011), cerio (IV), nitrato de amonio (CAN), y líquido iónico[Bmim][PF6] (Hou et al., 2010), y cloruro de níquel (Dabiri et al., 2008).

172

Química heterocíclica.indd 172

16/11/16 14:18

O

R1

O

R1

+

R2

catalizador

R2

R3

NH2

N

R3

Síntesis de Gould-Jacobs Este método consiste en la reacción de anilina con etoximetilen malonato de dietilo para formar esteres de quinolinas que por posterior hidrólisis y descarboxilación genera la 4-hidroxiquinolina correspondiente.

O

O

OH

O

+

OEt

OEt

EtO

NH2

N

OEt OH

OH

O

NaOH

OH

- CO 2

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

N

N

Ejercicio Proponer un mecanismo de reacción para la siguiente transformación. O O

O N H

OH

O

NaOH

+ O

EtO

O

R

dioxano

OEt N

R

173

Química heterocíclica.indd 173

16/11/16 14:18

Se ha descrito un procedimiento para la síntesis de quinaldina en un solo paso por reacción de anilina, acetaldehído bajo condiciones de microondas en ausencia de disolvente. O

+ NH2

H 3C

HCl(aq)/Al2O3 H

MW, 7 min

N

CH3

Fuente: Safari et al., 2009.

La condensación de benzaldehído, anilina y alquinos aromáticos en presencia de catalizador de Lewis como FeCl3 o sales de yterbio genera quinolinas en buenos rendimientos. Ph

NH 2

CHO

cat Yb + R1

+

Ph

R2

R2

N

R1

Fuente: Tang et al., 2011; Zhang et al., 2011.

Síntesis de quinolonas

Introducción a la química heterocíclica

Síntesis de 2-quinolonas de Knorr Con base en una desconexión sintética, basada en la formación de la unión del carbono cuatro con el anillo bencénico, se describe la anillación de Knorr, que consiste en la reacción de sustitución electrofílica aromática de la amida cetónica en medio ácido.

174

Química heterocíclica.indd 174

16/11/16 14:18

R

N H

O

N H

O

O

R H 2 SO4

R N H

O

N H

O

Otra posibilidad de ciclización consiste en la reacción de doble sustitución nucleofílica de aminas a halógeno y éter alílico. O

O CO 2 Et

O2N Cl

OEt

Cl

1) NH2 -R

O2 N

2) K 2CO 3 , DMF

Cl

N O

O CO 2Me

F

NaH

CO 2 Me

F Cl

NH

Cl

N R

R OMe

R

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Cl

CO2Et

OMe

O

O

O K O N H

R1

Ph

O

MeO + MeO

R1

NH2

EtO

N H

Ph O

O

MeO

OEt

OEt MeO

O

N H 175

Química heterocíclica.indd 175

16/11/16 14:18

R2

R2

catalizador de rutenio*

N

R1

R3

R1

* Cl Cl

R3

NH

N

MeS

O

N

Ru

Ph

PCl y 3

Fuente: Kato et al., 2011.

Se ha reportado que la reacción multicomponente de compuestos carbonílicos en presencia de una sal de amonio, empleando levadura como biocatalizador, produce dihidropiridinas sustituidas. Esta reacción procede por una doble condensación aldólica al aldehído, seguido por una doble adición nucelofílica de la amina a las cetonas. O O +

Introducción a la química heterocíclica

O

+ R

O

O OR' + NH4OAc

H O

R CO2R'

Levadura N H

Fuente: Kumar et al., 2007.

La reacción de anilina con β-cetoesteres produce 2-quinolonas, de acuerdo al siguiente esquema de reacción:

176

Química heterocíclica.indd 176

16/11/16 14:18

OMe

OMe

NH

tolueno

+ EtO NH2

O

OMe

O

O

NO2

OMe

NO 2

OMe

OMe

NO 2

O

140 oC

N H

O

Fuente: Nakahara et al., 1988.

Un método simple para obtener arilacridindionas consiste en condensar benzaldehídos con dimedona y acetato de amonio bajo condiciones de radiación de microondas en medio acuoso. O

Ar

O

+ NH 4 OAc

ArCHO + 2

O

MW, H 2O

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

N H

O

Fuente: Kumar et al., 2011.

Síntesis de velnacrina (antidemencia) O

O

CN

NH

CN

+ NH 2 HO

CuCl

N H NH2

O

O

N NH2

OH

LiAlH4 N

N

Fuente: Shutske et al., 1988. 177

Química heterocíclica.indd 177

16/11/16 14:18

O

O

CHO NO 2

KOH/EtOH

Na 2 S2O4

+

EtOH/H 2O

NO 2 O

O O

N

Fuente: Martínez et al., 1995.

+ X

NH 2

R

HO HO

5% RuCl 3 10 % PBu3 5% MgBr 2.OEt

R

R X

N

R

Fuente: Monrad et al., 2011.

Introducción a la química heterocíclica

Síntesis de quinacrina Esta acridina es empleada como agente antiparasitario, antireumático, y en el tratamiento de esclerosis. Su síntesis consiste en la condensación de para-metoxi anilina con ácido 2,4-diclorobenzóico y el intermediario se halogena para posteriormente ser sustituido con la diamina, como se muestra en el esquema.

178

Química heterocíclica.indd 178

16/11/16 14:18

OMe

CO 2 H

OMe

CO2 H

+ Cl

Cl

H2N

Cl

N H

O

Cl

OMe Cl

OMe

N H

HN

POCl 3

Cl

H 2N

NEt 2

N

NEt 2 OMe

Cl

N

Isoquinolinas Son isómeros estructurales de las quinolinas donde el nitrógeno se ubica en la posición dos con respecto al anillo bencénico.

6 7 8

4a

8a

4 3 N

2

1

Estas piridinas benzofusionadas pueden ser de origen natural o sintético y varias de ellas presentan propiedades biológicas, como es el caso de la papaverina, morfina y berberina, las cuales presentan propiedades antiespasmódicas, analgésicas y antimicrobianas, respectivamente.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

5

179

Química heterocíclica.indd 179

16/11/16 14:18

CH3 N

MeO MeO

MeO

N O

HO

OMe

OH berberina

OMe

papaverina

N

MeO

OMe

OMe

Análisis de desconexión sintética para la obtención de isoquinolinas Una de las estrategias generales de desconexión que conduce al paso crítico de anillación se basa principalmente en la formación de un nuevo enlace entre el benceno y la posición 1 (Pictet-Spengler, Bischler-Napieralski). Se ha encontrado que la eficiencia de la reacción mejora considerablemente cuando el benceno contiene un grupo electrodonador en la posición para con respecto al punto de cierre. D

D N

NH

1

R

D = electrodonador ejemplo OH, OMe, NH2, SH

Introducción a la química heterocíclica

Reacción de Pictet-Spengler Esta reacción consiste en la condensación de fenetilamina con benzaldehído para formar la imina correspondiente, la cual bajo condiciones ácidas genera la formación del anillo mediante una reacción de sustitución electrofílica aromática. Es importante hacer notar que la presencia de grupos electrodonadores en la posición para, con respecto a la posición de cierre, contribuyen considerablemente a la formación del ciclo. H

MeO

+

O

MeO

MeO N

HCl

NH

NH 2

180

Química heterocíclica.indd 180

16/11/16 14:18

Hidroisoquinolinas Mecanismo de reacción: MeO

MeO

O

H 2N

H

NH 2

O

MeO

MeO MeO

N

H

N

-H2O

HN

H

OH MeO

MeO NH

NH

H

Es otro importante método para obtener isoquinolínas y emplean el uso de fenetilamidas, las cuales se hacen reaccionar con oxicloruro de fósforo para llevar a cabo la cloración del carbonilo y posterior reacción tipo sea, para lo que se requiere del grupo activador en posición para con respecto al cierre del anillo.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Fuente: Reacción de Bischler-Napieralski

181

Química heterocíclica.indd 181

16/11/16 14:18

MeO

MeO

MeO NH

O

POCl 3

N

N -H2

P 2 O5

Otra estrategia de desconexión para obtener isoquinolínas consiste en la formación del enlace entre el benceno y la posición 4 (Pomerantz-Fritsch). Cabe destacar que al igual que para la anillación de benceno a la posición 1, la presencia de un grupo electrodonador incrementa notablemente el rendimiento de la reacción. 4 N

N

D

D

D = electrodonador ejemplo: -OH, -OMe, -N H 2 , -S H

Introducción a la química heterocíclica

Reacción de Pomerantz-Fritsch O NH 2 +

MeO

MeO

OMe

OMe

H OMe

MeO

N

H 2 SO 4 MeO

N

182

Química heterocíclica.indd 182

16/11/16 14:18

Otras variantes reportadas para la preparación de isoquinolinas comprenden el uso de azidas, anhídridos en amonia, nitrilos, reacciones catalizadas por paladio y reacciones tipo Diels-Alder, entre otras. O

CO 2 Et +

N3

R1

N2

R2

CO 2 Et

PPh 3 Ph-H 100oC

N

R1

R3

R3

R2

Fuente: Yang et al., 2008.

CO2Et

CO2 Et R1

X

R 2

+

N3

CuCl 2 K 2CO3 , DMF

N

R1

N

N

R2 CO 2 Et AcOH

N

R1 R2

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Fuente: Hu et al., 2010. COR 1 Y Z

X

+ NH2

COR 1 COR 2

K2 CO3CuI i-PrOH, 90 oC

R2

Y Z

N

X = Br,

Fuente: Wang et al., 2008.

183

Química heterocíclica.indd 183

16/11/16 14:18

Me

Me

MW NOMe

N

OMe

OMe

Fuente: Choshi et al., 2008. R1 N

R2

R1

Pd N

CHCl3, 100 oC

R2

CCl 3

Fuente: Nakamura et al., 2008. O O

O

CO 2 H + CO 2 H

O NH OH 4

N O

O

N

100 o C

OH

O

Fuente: Yoon et al., 2008. R

CN CN

R

HBr Cl2CHCOOH

R

NH 2 N

R

Introducción a la química heterocíclica

Br X

X

Y

OsO4 , NaIO4 CHO

NH 4OAc

Y N

X = OMe, Y = H X = H, Y = OMe

Fuente: Chang et al., 2012.

184

Química heterocíclica.indd 184

16/11/16 14:18

Reacción de Henry

O O

H + CH3NO 2

O HCHO

NaOH

O

MeOH

O

LiAlH4 NO 2

O NH 2

O

O NH

O

Fuente: Xu et al., 2007.

Reacción tipo Diels-Alder

O

O CO2 Et +

N

N Ph

Ph

R2

R2 N

OH + R3

R1

R4

catalizador de Rodio (III)

N R4

R1 R3

Fuente: Zhang et al., 2011.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

O

CO2 Et

185

Química heterocíclica.indd 185

16/11/16 14:18

Ejercicio: proponer un mecanismo de reacción razonable para la obtención del alcaloide de eritrina erizotramidina: O

MeO NH2

MeO

O

OEt MeO

+ MeO

SiMe 2 Ph

O

N

SiMe 2 Ph

MeO N

MeO

O

MeO

Fuente: Tietze et al., 2009.

Obtención de isoquinolonas: entre los métodos reportados se describe la reacción de triazinas con alquinos en presencia de niquel a través de la extrusión de nitrógeno. O

O

Introducción a la química heterocíclica

N N

R

N

+ R1

R2

Ni(0)

N N

N

R1

R R2

Fuente: Miura et al., 2008.

La condensación de cuatro componentes (isocianuro, amina insaturada, benzaldehído y ácido benzoico) generan un intermediario acíclico que, en presencia de paladio, conduce a la obtención de la isoquinolona.

186

Química heterocíclica.indd 186

16/11/16 14:18

O

NH 2 R 1 NC

O

H

+

+

R2

OH

+ I

O

I

MeOH

O

N HN

R3

R2

R3

R1

R2 O

Pd (0)

O

N HN R3

R1

Mecanismo: O H

NH 2

R2

O

HO

R3

R2

O

I

H

R2

O H

O

N N

R1

I

I

N C

R3

O

O

N N

R3

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

R1

R2

R2

O

N H

N

R1

I R3

187

Química heterocíclica.indd 187

16/11/16 14:18

R2 O O

N HN

I

R3

R2

Pd(0)

O O

N

R1

HN R3

R1

Fuente: Yang et al., Org. Lett, 2004, 6, 3155-3158.

Síntesis fotoquímica de hidroisoquinolina

CN

hv

CN O

MeO

MeO O

O

OH

H2

NH

MeO OH

Ph

Ph

Ph

Reacción de Gabriel-Colman

Introducción a la química heterocíclica

Esta reacción consiste en la condensación de ftalimida de potasio con a-bromo acetofenona en dimetilformamida para generar el producto de condensación, el cual bajo condiciones básicas lleva a cabo un rearreglo vía reacción en el enolato formado hacia la imida, dando lugar a la correspondiente 3-benzoil-4-hidroxi-isoquinolona. O

O N K

O

O

DMF

Br

N

+

O

O OH

O

MeONa NH

MeOH O

Fuente: Brito-Arias et al., 2006; Byler y Brito-Arias, 2012.

188

Química heterocíclica.indd 188

16/11/16 14:18

Ejercicios 1. Proponer el heterociclo correspondiente así como un mecanismo de reacción. R2 CHO

R2

+

CO 2 Et

OH

R

CO 2 Et

piperidina O

R

O

2. Completar la siguiente secuencia proponiendo a qué corresponden las estructuras A y B. O Cu, K 2 CO3 OH Cl

+ HO

A

H 100 o C

OMe

3. Proponer el producto y el mecanismo de reacción correspondiente. O O +

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

H

AcONa

O

4. Proponer el producto y el mecanismo de reacción correspondiente.

CH 3 N

O O

Cl

COOH

H 2N

Et 3 N

O

189

Química heterocíclica.indd 189

16/11/16 14:18

Respuestas R2 CO 2 Et

1. R

O

O

2.

O

OMe

CO 2 H

A)

OMe

B) OMe

O

O

OMe

3. O

O

4.

CH 3

O

N N

Cl

Introducción a la química heterocíclica

O

H

Fuente: Gates et al., 1980.

190

Química heterocíclica.indd 190

16/11/16 14:18

Bibliografìa Andersen, Ø. M., y Markham, K. R., flavonoids Chemistry, Biochemistry and Applications, CRC Press, Taylor y Francis Group, Florida eua, 397-442, 2006. Barton, D. H. R. y Scott, A. I., “The Constitutions of Geodin and Erdin”, en Journal of the Chemical Society, 1767-1772, 1958. Bhosale, R. S. et al., “Ionic Liquid Promoted Expeditious Synthesis of Flavones”, en Journal of the Iranian Chemical Society, 6, 3:519-522, septiembre 2009. Bianco, A. et al., “A New Synthesis of Flavonoids Via Heck Reaction”, en Tetrahedron Letters, 44, 51:9107-9109, diciembre 2003. Brito-Arias, M. et al., “9-(2-Methylphenyl)-3,4,5,6,9,10-Hexa-Hydroxanthene-1,8 (2H,7H)-Dione”, en Journal of Chemical Crystallography, 29, 7:759-760, 1999. Brito-Arias, M. et al., “3-Benzoyl-4-Hydroxyisoquinolin-1(2H)-one”, en Acta Crystallographica Section E, 62, 11:o5261-o5262, noviembre 2006. Byler, K. G. et al., “Identification of Benzoylisoquinolines as Potential anti-Chagas Agents”, en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20, 8:2587-2594, abril 2012.

Chatterjee, A. K. et al., “Synthesis of Coumarins by Ring-Closing Metathesis”, en Pure and Applied Chemistry, 75, 4:421-425, 2003. Choshi, T. et al., “Novel Synthesis of the 2-Azaanthraquinone Alkaloid, Scorpinone, Based on Two Microwave-Assisted Pericyclic Reactions”, en Tetrahedron Letters, 49, 23:3725-3728, junio 2008. Dabiri, M. et al.,“An Improved Quinoline Synthesis in the Presence of Nickel Chloride”, en Tetrahedron Letters, 75, 2:397-401, octubre, 2008.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Chang, M. Y. et al., “Facile Synthesis of Substituted Isoquinolines”, en Tetrahedron Letters, 53, 16:2125-2128, abril 2012.

191

Química heterocíclica.indd 191

16/11/16 14:18

De Koning, C. B. et al., “Convenient Syntheses of the Naturally Occurring Benzo[b] Xanthen-12-one Bikaverin. X-Ray Crystallographic Confirmation of the Product Regiochemistry”, en Journal Chemical Society, Perkin Transactions I, 12:3209-3216, 1988. Gates, M., “New Synthesis of Diazepam”, en Journal of Organic Chemistry, 45, 9:1675-1681, abril 1980. Grover, P. K. et al., “Xanthones. Part IV. A new Synthesis of Hydroxyxanthones and Hydroxybenzophenones”, en Journal of Chemical Society, 3982-3985, 1955. Hauser, F. M. et al., “Regiospecific Preparation of the Benz[b]Xanthen-12-one Ring System. Total Synthesis of Bikaverin”, en Journal of Organic Chemsitry, 53, 1:223224, enero 1988. Hou, R. S. et al., “The First Cerium (IV) Ammonium Nitrate (CAN)-Catalyzed Friedländer Synthesis of Quinolines in Ionic Liquid”, en Heterocycles Letter, 81, 3:689698, enero 2010. Hu, Y. Y. et al., “Copper-Catalyzed Tandem Synthesis of [1,2,3]Triazolo[5,1-a]Isoquinolines and their Transformation to 1,3-Disubstituted Isoquinolines”, en Tetrahedron Letters, 66, 1:80-86, enero 2010.

Introducción a la química heterocíclica

Kato. H. et al., “One-Pot Ring-Closing Metathesis (RCM)/Oxidation by an Assisted Tandem Ruthenium Catalysis for the Synthesis of 2-Quinolones”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 353, 14-15:2676-2680, octubre 2011. Koning, De C. B., et al., “Convenient Syntheses of the Naturally Occurring Benzo[b] Xanthen-12-one Bikaverin. X-Ray Crystallographic Confirmation of the Product Regiochemistry”, en Journal Chemical Society, Perkin Transactions, I, 12:3209-3216, 1988. Kostova, I., “Synthetic and Natural Coumarins as Cytotoxic Agents”, en Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents, 5, 1:29-46, enero 2005. Kubo, A. y Nakahara, S., “Synthesis of Amphimedine, a New Fused Aromatic Alkaloid from a Pacific Sponge, Amphimedon sp.”, en Heterocycles, 27, 9:2095-2098, 1988.

192

Química heterocíclica.indd 192

16/11/16 14:18

Kumar, A. y Maurya, R. A., “Bakers’ Yeast Catalyzed Synthesis of Polyhydroquinoline Derivatives Via an Unsymmetrical Hantzsch Reaction”, en Tetrahedron Letters, 48, 22:3887-3890, mayo 2007. Kumar, Singh, S. y Singh, K. N., “Eco-Friendly and Facile one-pot Multicomponent Synthesis of Acridinediones in Water under Microwave”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 48, 1:69-73, enero 2011. Kuo, S. M., “Dietary Flavonoid and Cancer Prevention: Evidence and Potential Mechanism”, en Critical Reviews in Oncogenesis, 8, 1:47-69, 1997. Martínez, R. et al., “Synthesis of 3,4-Dihydro-3,3-Dimethyl-1(2H)-Acridinone” en Journal of Chemical Crystallography, 25, 4:201-203, abril, 1995. Miura, T. et al., “Synthesis of 1(2H)-Isoquinolones by the Nickel-Catalyzed Denitrogenative Alkyne Insertion of 1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-ones”, en Organic Letters, 10, 14:3085-3088, julio 2008. Monrad, N. y Madsen, R., “Ruthenium-Catalysed Synthesis of 2- and 3-Substituted Quinolines from Anilines and 1,3-Diols”, en Organic & Biomolecular Chemistry, 9, 2:610-615, 2011.

Podeszwa, B. et al., “Investigating the Antiproliferative Activity of Quinoline-5,8-Diones and Styrylquinolinecarboxylic Acids on Tumor Cell Lines”, en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 22:6138-6141, noviembre 2007. Safari, J. et al., “One-pot Synthesis of Quinaldine Derivatives by using Microwave Irradiation without any Solvent, a Green Chemistry Approach”, en Journal of Chemical Sciences, 121, 4, 481-484, julio 2009. Shutske, G. M. et al., “(.+–.)-9-Amino-1,2,3,4-Tetrahydroacridin-1-ol. A Potential Alzheimer’s Disease Therapeutic of Low Toxicity”, en Journal of Medicinal Chemistry, 31, 7:1278-1279, julio 1988.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros

Nakamura, H. et al., “Synthesis of 1,2-Dihydroisoquinolines Via Palladium(0)-Catalyzed Addition-Cyclization of Chloroform to Ortho-Alkynylaldimines”, en Tetrahedron Letters, 49, 17:2697-2700, abril 2008.

193

Química heterocíclica.indd 193

16/11/16 14:18

Sousa, M. E. y Pinto, M. M. M., “Synthesis of Xanthones: An Overview”, en Current Medicinal Chemistry 12, 21:2447-2479, octobre 2005. Tang, J. et al., “Ytterbium pentafluorobenzoate as a Novel Fluorous Lewis Acid Catalyst in the Synthesis of 2,4-Disubstituted Quinolones”, en Tetrahedron Letters, 67, 44:8465-8469, noviembre 2011. Tietze, L. F. et al., “Efficient Formal Total Synthesis of the Erythrina Alkaloid (+)– Erysotramidine, Using a Domino Process”, en Organic Letters, 11, 22:5230-5233, noviembre 2009. Valizadeh, H. et al., “ZrCl4/[bmim]BF4-Catalyzed Condensation of Salicylaldehydes and Malononitrile: Single-step Synthesis of 3-Cyanocoumarin Derivatives”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 48, 4:799-802, julio 2011. Wang, H. M. et al., “Dowex-50W Promoted Friedländer Synthesis of Substituted Quinolines under Solvent-Free Conditions”, en Heterocycles, 83, 2:331-338, diciembre 2010. Wang, B. et al., “Assembly of Isoquinolines Via CuI-Catalyzed Coupling of β-Keto Esters and 2-Halobenzylamines”, en Organic Letters, 10, 13:2761-2763, julio 2008.

Introducción a la química heterocíclica

Xu, R. et al., “Synthesis and in Vitro Evaluation of Tetrahydroisoquinolinyl Benzamides as Ligands for σ Receptors”, en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 9:2594-2597, mayo 2007. Xiang, Z. et al., “Concise Synthesis of Isoquinoline Via the Ugi and Heck Reactions”, en Organic Letters, 6, 18:3155-3158, agosto 2004. Yang, Y. Y. et al., “A Tandem Approach to Isoquinolines from 2-Azido-3-Arylacrylates and α-Diazocarbonyl Compounds”, en Journal of Organic Chemistry, 73, 10:3928-3930, abril 2008. Yokoshima, S. et al., “Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Vinblastine”, en Pure and Applied Chemistry, 75, 1:29-38, julio 2003.

194

Química heterocíclica.indd 194

16/11/16 14:18

Yoon, T. et al., “The Design, Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-aryl-4-Aminoalkylisoquinolines: A Novel Series of CRF-1 Receptor Antagonists”, en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, 3:891-896, febrero 2008. Zhang, Y. et al., “Iron-Catalyzed Tandem Reactions of Aldehydes, Terminal Alkynes, and Primary Amines as a Strategy for the Synthesis of Quinoline Derivatives”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 48, 1:153-157, enero 2011. Zhang, X. et al., “Synthesis of Isoquinolines Via Rhodium(III)-Catalyzed Dehydrative CC and CN Coupling between Oximines and Alkynes”, en Advanced Synthesis & Catalysis, 353, 5:719-723, marzo 2011.

Heterociclos benzofusionados de seis miembros 195

Química heterocíclica.indd 195

16/11/16 14:18

Química heterocíclica.indd 196

16/11/16 14:18

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de heterociclos

La resonancia magnética nuclear es una herramienta instrumental de gran importancia para determinar la composición estructural de los heterociclos. Esta técnica instrumental proporciona información en forma de desplazamiento químico, multiplicidad, constantes de acoplamiento e integración, que en su conjunto conduce a la elucidación de la estructura. En el caso de los epóxidos como el metil oxirano la resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1h rmn) presenta las señales de los hidrógenos en la región de dos a tres ppm, debido a que el carbono metilénico, unido a oxígeno, experimenta un efecto de desprotección (deshielding) que produce un desplazamiento hacia escalas mayores (campo bajo). El patrón de multiplicidad que se observa por acoplamiento a tres enlaces (1-3JH-H) es en forma de señales dobles. Sin embargo, considerando las interacciones geminales a dos enlaces (1-2JH-H), se pueden observar señales dobles para cada hidrógeno. Para el metil oxirano los desplazamientos para los hidrógenos se observan en 1.17 para el metilo y entre 2.28-2.84 para los hidrógenos anulares con multiplicidades de ddd, ddd, d (CH3) y qdd. a

2.28

1.17

Ha Hb b

2.58

a

CH 3 Hc

O c

2.84

b

d 5.3 d 2.6 d 0.4

d 5.3 d 3.9 d 0.5

d 5.1 Ha H bc

CH 3 O

H c

q 5.1 d 3.9 d 2.6

Desplazamientos, multiplicidades y constantes de acoplamiento (Hz) del metiloxirano.

197

Química heterocíclica.indd 197

16/11/16 14:18

Existen sustancias complejas que contienen oxiranos como parte de su estructura, tal es el caso del producto natural monordeno y mediante los valores de desplazamientos químico, multiplicidad y constantes de acoplamiento que proporciona la técnica instrumental de la resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1H RMN), es posible llevar a cabo la asignación de los hidrógenos adyacentes al epóxido.

OH

1

O

CH 3

1.74

H 15 14

16

17 12

13

HO

18

O

10 O

Introducción a la química heterocíclica

10.8 3.7 HZ

ppm. 571

H 9 H

Monordeno

H

O

3.00 H

4

11

Cl

2 3 5 8 7 6

2.38 O H 3.27

H

H

5.71

H

3.7 2.0

8.7 3.1 2.0

3.27

3.00

14.9 3.7 3.2

2.38

8.7 3.7 HZ

1.74

Espectro de 1HRMN de (E)-3-(1-metil-1 H pirrol-2-il) acrilaldehído en CDCl3. Fuente: Breitmaier, 2002.

198

Química heterocíclica.indd 198

16/11/16 14:18

El espectro de rmn de hidrógeno muestra en 3.80 ppm una señal simple correspondiente al grupo metilo, en 6.25 ppm con multiplicidad doble de doble de doble (ddd), asignables a H-4 por interacción a tres enlaces con H-3 y H-5. Un desplazamiento químico en 6.30 ppm para H-7 vinílico que se observa como doble de doble, por interacción a tres enlaces con H-6 y H-8, una señal en 6.80 ppm para el H-3 que se observa como doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4, y en forma W con H-5, en 6.90 ppm una señal en forma de doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4 y W con H-3, una señal en 7.30 ppm para el H-6 vinílico como señal d por interacción a tres enlaces con H-7, y en 9.55 ppm una señal doble para H-8 por interacción con H-7. Los valores de constantes de acoplamiento se observan en la parte superior de las señales. 1-CH 3 3.80, s H-3 6.80, dd (4.0, 1.6)

3

4

7 5

N

6

CH 3

O H 8

15.6

2.5 1.6

4.0 1.6

H-4

6.25, ddd (4.0, 2.5, 0.5)

H-5

6.90, dd (2.5, 1.6)

H-6

7.30, d (15.6)

H-7

6.30, dd (15.6, 7.8)

H-8

9.55, d (7.8)

15.6 7.8

4.0 2.5 0.5 HZ

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

7.8 HZ

ppm 9.55

7.30 6.30 6.90 6.80 6.25

3.80

Espectro de 1HRMN de pirrol en CDCl3 (Breitmaier, 2002).

199

Química heterocíclica.indd 199

16/11/16 14:18

Espectro de RMN de hidrógeno de 5-metoxi-3-indoxil acético H-2 7.03, s H-4 6.98, d (3.7) H-6 6.74, dd (13.7, 3.7) H-7 7.15, d (13.7) H-8 3.64, s H-10 3.78, s NH/COOH/CD3OH 3.8-3.9 8

COOH

4

H 3 CO

1 N H

6 7

9

2

b

7.06

Introducción a la química heterocíclica

7.1

.9

6.8

a

7.06

.5

6.05

.5

5.0

4.5

4.0

3.5

Fuente: Duddeck et al., 1998.

200

Química heterocíclica.indd 200

16/11/16 14:18

Espectro de rmn de 3-acetopiridina El espectro de rmn de hidrógeno para la 3-acetopiridina muestra señales en la región alifática en 2.66 ppm, y entre 7.46 y 9.16 ppm en la región aromática con desplazamiento químico para H-2 en 9.18 ppm, como un señal doble de doble (dd) por interacción tipo W a cuatro enlaces con H-4, y para con H-5 y constantes de acoplamiento 2.2 y 0.9 Hz respectivamente. El desplazamiento químico de H-4 en 8.24 ppm y multiplicidad de doble pseudotriple por una interacción a tres enlaces con H-5 y 2 tipo W con H-2 y H-6. El desplazamiento químico de H-5 en 7.46 ppm y multiplicidad de doble de doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4 y H-6 y una interacción tipo para con H-2 y constantes de acoplamiento de 8.0, 5.0 y 0.9 respectivamente. El desplazamiento químico de H-6 en 8.80 ppm y multiplicidad de doble de doble por interacción a tres enlaces con H-5 y tipo W con H-4, y constantes de acoplamiento de 5.0 y 1.8 Hz, respectivamente. O 4 5 6

H-2 H-4 H-5 H-6

7 N

2

9.18, dd (1.8, 0.9) 8.24, ddd (8.0, 2.2, 1.8) 7.46, ddd (8.0, 5.0, 0.9) 8.80, dd (5.0, 2.2)

2.2 0.9

7.46

8.0 2.2 1.8

8.0 5.0 0.9 Hz

ppm

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

9 18 8.80 8.24

5.0 1.8

2.66

201

Química heterocíclica.indd 201

16/11/16 14:18

Espectro de 2-cloro-piridina El espectro rmn de hidrógeno presenta señales en la región entre 7.22 y 8.38 ppm, con desplazamiento químico para H-3 en 7.22 ppm, multiplicidad doble de doble por interacción principal a tres enlaces con H-4 y tipo W con H-5. El desplazamiento químico para H-4 en 7.65 ppm, como un pseudotriple por interacción a tres enlaces con H-3 y H-5. El desplazamiento químico para H-5 en 7.32 ppm y multiplicidad doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4 y H-6. El desplazamiento químico para H-6 en 8.39 ppm, como un doble de doble por interacción principal a tres enlaces con H-5 y W con H-4. 4 5 6

3 Cl

N

Introducción a la química heterocíclica

H-3 7.33, dd H-4 7.65, dt H-5 7.22, dt H-6 8.39, dd

8.4

8.2

8.07

.8

7.67

.4

7.2

202

Química heterocíclica.indd 202

16/11/16 14:18

Resonancia Magnética Nuclear de Quinolinas El espectro rmn de hidrógeno de quinolina presenta señales para siete hidrógenos no intercambiables en la región entre 7.16 y 8.76 con desplazamiento químico (d) para H-2 en 8.76 ppm multiplicidad de doble de doble (dd) por interacción principal a tres enlaces con H-3 y menor con H-4 en forma de acoplamiento W. El desplazamiento químico para H-3 en 7.16 ppm, con multiplicidad doble de dobles (dd) por interacción a tres enlaces con H-2 y H-4. El desplazamiento químico para H-4 en 7.90 ppm y multiplicidad, como una señal doble de dobles por interacción a tres enlaces con H-3 y tipo W con H-2. El desplazamiento químico para H-5 en 7.60 ppm y multiplicidad como una señal, como un doble de doble por interacción a tres enlaces con H-6 e interacción tipo W con H-7. El desplazamiento químico para H-6 en 7.55 ppm y multiplicidad, como un doble de doble (dd) por interacción a tres enlaces con H-5 y H-7. El desplazamiento químico para H-7 en 7.35 ppm, como un pseudotriple por interacción a tres enlaces con H-6 y H-8. El desplazamiento químico para H-8 en 8.03 ppm, y multiplicidad, como una señal doble de doble por interacción a tres enlaces con H-7 y tipo W con H-6. 5

4

6

3

7 8

8.76, dd 7.16, dd 7.90, dd 7.60, dd

ppm

8.76

2

H-6 7.55, t H-7 7.35, t H-8 8.03, dd

8.03

7.90

7.60

7.55

7.35

7.16

Espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno de quinolina (Breitmeier, 2002).

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

H-2 H-3 H-4 H-5

N

203

Química heterocíclica.indd 203

16/11/16 14:18

Espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno 1hrmn (CDCl3) de 7-hidroxi-4-metilcumarina. 5 6

3

HO

O

7

O

4-CH3 2.40, s H-3 6.20, s H-5 7.50, d H-6 6.82, d H-7 6.90, s

ppm

7

6

5

4

3

2

Valores de 1hrmn de cromofenazina A (9-metil-5-(3’metil-2’-enil)-5H-benzo[a]fenazin-7-ona (CDCl3). 10

Introducción a la química heterocíclica

H 3C

11 D

8 C O

2 A

B

3

N

6 2'

4'

H-1 7.96, dd (7.9, 1.5) H-2 7.36, t (7.9)

1

N

H-8 8.14, d (1.7) Me-9 2.52, s

1'

4

5'

H-2’ 5.14, m Me-4’ 1.77, s

204

Química heterocíclica.indd 204

16/11/16 14:18

H-3 7.56, t (7.9) H-4 7.32, d (7.9) H-6 6.12, s

H-10 7.54, dd (8.2, 1.7) Me-5’ 1.91 s H-11 8.74, d (8.2) H-1’ 4.76, d (5.4)

Fuente: Zendah et al., 2012.

Valores de 1hrmn (cd3od) del alcaloide daibucarbolina C. 5

4

HO

OCH 3

7 8

N

N H

2' 3'

O 6'

H-4 H-5 H-7 H-8 H-2’,6’ H-3’,5’

5'

OH

7.71, s 7.64, s ancha 7.18, dd (9.0, 2.4) 7.62, d (9.0) 8.50, d (8.7) 7.00, d (8.7) O O

4

H-4 7.69, d (8.0) H-5 6.90, dd (8.0, 2.0) 6-OH 8.57 s (ancha) H-7 7.0, d (2.0)

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Fuente: Wong et al., 2011.

5 HO

7

N H

Fuente: Chen et al., 2011.

205

Química heterocíclica.indd 205

16/11/16 14:18

Valores de 1hrmn de ganodona. 6 7

O HO

O 3

2

2'

OH

6'

5'

O

O

H-2 6.27 m H-3α 2.58 dd (21.2, 8.4) H-3β 2.40 dd (21.1, 2.5) 4-OH 14.11 s H-6 7.74 d (10.8) H-7 6.27 d (10.8) 9-CH3 1.41 s H-2’ 6.57 d (3.0) 3’-OH 13.97 s H-5’ 7.78 d (11.1) H-6’ 6.40 dd (10.9, 3.1) 8’-CH3 1.41 s

Introducción a la química heterocíclica

Fuente: La Clair, 2011.

Valores de 1hrmn de bipiridina (caerulomicina). 6'

3

N

OH 5

5' 4'

H-3 4-OH H-5 H-7

3'

N 7

N OH

7.79, d (2.2) 10.95, s ancha 7.21, d (2.2) 8.09, s

206

Química heterocíclica.indd 206

16/11/16 14:18

N-OH H-3’ H-4’ H-5’ H-6’

11.67, s 8.36, d (7.7) 7.93, t (6.6) 7.45, t (6.6) 8.67, d (4.6)

Fuente: Fu et al., 2011.

Valores de 1hrmn (cd3od) de quinazolin-4(3H)-ona. O

5 6

NH

7 8

2' 3'

N 6'

NHCH 3

5'

H-5 8.17, d (8.2) H-6 7.43, ddd (8.2, 8.2, 1.6) H-7 7.77, ddd, (8.2, 8.2, 1.6) H-8 7.69, d (8.2) H-2’,6’ 7.89, d (8.8) H-3’,5’ 6.70, d (8.8) Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Fuente: Somanadhan et al., 2011.

Valores de 1hrmn (cdci3) de Marianin A.

14 11 16

20

O

6

18

H-3 5.51, s H-6 6.61, d (2.3)

15

3

17 21

12

O

O

O

8

H-16 2.60, s H-17 4.57, d (6.8)

207

Química heterocíclica.indd 207

16/11/16 14:18

H-8 6.66, d (2.3) H-11 4.61, d (6.7) H-12 5.50, m H-14 1.82, s H-15 1.76, s

H-18 5.46, m H-20 1.80, s H-21 1.76, s

Fuente: Fukuda et al., 2011.

Valores de 1hrmn (acetona-d6) de pirroloquinolina (marinoquinolina A). 4

5 6

NH

7 8

N

10

9

Introducción a la química heterocíclica

NH H-4 H-5 H-6 H-7 H-8 H-9 H-10

11.12, s ancha 7.57, d (2.8) 7.12, d (2.8) 8.22, dd (7.7, 2.0) 7.48, td (7-8. 2.0) 7.51, td (7-8, 2.0) 7.99, dd (7.7, 2.0) 2.83, s

Fuente: Okanya et al., 2011.

Valores de 1hrmn (d2o) de bunodosina. 5'

4'

Br 7'

1' N H

8'

H N O

2'

7

6

N

CO 2 H

2 NH

5

1

208

Química heterocíclica.indd 208

16/11/16 14:18

H-2 8.15, d (1.9) H-5 6.76, s ancha H-6 a: 3.21, ddd (1.0, 4.9, 15.6) b: 2.97, dd (10.3, 15.6) H-7 4.65, dd (4.9, 10.3) H-2’ 7.18, s ancha

H-4’ 7.21, d (8.3) H-5’ 7.14, dd (2.0, 8.3) H-7’ 7.63, d (2.0) H-8’ a: 3.66, d (15.6) b: 3.56, dd,( 0.7, 16.6)

Fuente: Zaharenko et al., 2011.

Valores de 1hrmn (cdci3) de 12-epoxiobtusaleno IV. 15

H O

14 H

O

3 MeOOC

2 H Cl

6.10, dd (1.8, 15.5) 6.94, dd (4.0, 15.5) 4.45, dddd (1.8, 1.8, 4.0, 11.2) β 1.89, ddd (1.8, 10.8, 14.0) α 1.58, ddd (1.8, 11.2, 14.0) 4.30, ddd (1.8, 1.8, 10.8) 4.42, dd, (1.8, 4.5) β 2.52, dd (6.8, 14.4) α 2.45, ddd (4.5, 9.7, 14.4)

H 12

4 5 6 7

11

O 9 8

H-9 H-10 H-11 H-12 H-13 H-14 H-15 OMe

H

Br 10

4.78, ddd (5.8, 6.8, 9.7) 4.51, ddd (2.9, 5.8, 12.6) β 2.65, dd (2.9, 14.9 3.17, dd (2.1, 8.7) 3.08, dd, (2.1, 3.5) 4.59, dd (3.5, 7.1) 0.99, d (7.1) 3.75, s

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7 H-8

13

Fuente: Gutiérrez-Cepeda et al., 2011.

209

Química heterocíclica.indd 209

16/11/16 14:18

Valores de 1hrmn (cd3od) de Nakijinol B. HO

19 HO N

15 1

H

14

2

9

3

12

Introducción a la química heterocíclica

11

H-1 H-2 H-3 H-6 H-7 H-8 H-10 H-11 H-12 H-13

2.37, m 1.55, m 1.87, m 1.28, m 2.32, m 2.03, m 1.45, m 1.41, m 1.41, m 0.94, m 4.35, s 4.32, s 1.07, s 1.08, d (6.8)

8

5

22

O 13

7 6

H-14 0.95, s H-15 2.94, d (13.9) 2.86, d (13.9) H-19 6.96, s H-22 8.20, s

Fuente: Ovenden et al., 2011.

Valores de 1hrmn (cdci3) de pulicatina A. 3

4

OH S

5 6

6'

4' 5'

N HO

7'

210

Química heterocíclica.indd 210

16/11/16 14:18

2-OH H-3 H-4 H-5 H-6 H-4’ H-5’ H-6’ H-7’

12.25, s ancha 7.44, d (9.0) 6.88, dd (9.0, 8.5) 7.36, dd (8.5, 8.5) 7.0, d (8.5) 4-04, m 4.56, ddd (6.8, 6.8, 6.7) 1.35, d (7.1) 4.04, m, 4.19, dd (10.4, 6.1)

Fuente: Lin et al., 2010.

Valores de 1hrmn (cd3od) de eucofilina. 5

18 6

9

17

19

10

15 N

HO 12

3

14

3.16, m H-17a 2.60, m 3.65, dd (5.5, 5.5) H-17b 2.76, m 5.55, dd (1.7, 17.9) H-18 0.96, t (7.5) 5.95, dd (1,7, 11,7) H-19 1.38, q (7.5) 6.95, dd (11.7, 17.9) 7.95, d (9.0) 7.00, s (9.0) 7.15, s (2.3) 1.32, m 1.59, m 1.78, m

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

H-3a H-3b H-5a H-5b H-6 H-9 H-10 H-12 H-14 H-15a H-15b

N

Fuente: Deguchi et al., 2010.

211

Química heterocíclica.indd 211

16/11/16 14:18

Valores de 1hrmn (cd3od) de solaliratina. 3' 4

5' O

HO

O

2'

4'

8

2 1

O OH

10

H-1 H-2 H-4 H-8 H-10 H-2’ H-3’ H-4’ H-5’

7.68, d (8.5) 6.95, dd (8.5, 1.7) 7.20, d (1.7) 7.70, d (1.8) 6.94, d (1.8) 6.28, dd (17.5, 10.7) 5.04, d (10.7) 5.02, d (17.5) 1.51, s 1.51, s

Fuente: Zhang et al., 2011.

Valores de 1hrmn (cdci3) de 6-(4-acetoxi-3-metil-2-butenil)-7-hidroxicumarina. Introducción a la química heterocíclica

5' 1'

7'

O O

5

4 3

4'

2' HO

O

O

8

H-3 H-4 H-5 H-8 H-1’

6.17, d (9.5) 7.56, d (9.5) 7.12, s 6.80, s 3.36, d (7.1)

212

Química heterocíclica.indd 212

16/11/16 14:18

H-2’ H-4’ H-5’ H-7’

5.58, t (7.1) 4.46, s 1.72, s 2.02, s

Fuente: Chaktong et al., 2012.

Valores de 1hrmn (cd3od) de flavonoide del género Dodonaea. 5''

4''

2''

1''

OH

2'

8 O

HO

5' 6'

6

OCH 3 OH 5

12.48 6.17, d (1.8) 6.36, d (1.8) 7.86, d (1.8) 6.87, d (8.4) 7.77, dd (8.4, 1.8) 3.34, d (7.2) 5.35, t (7.2) 1.77, s 1.73, s

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

OH-5 H-6 H-8 H-2’ H-5’ H-6’ H-1’’ H-2’’ H-4’’ H-5’’

O

Fuente: Simpson et al., 2011.

213

Química heterocíclica.indd 213

16/11/16 14:18

Valores de 1hrmn (acetona d-6) de pre-aurantiamina. 14 O

2

13 15 11

NH 1

HN 5

6

O

NH-1 H-2 H-5 H-6 NH-8 H-10 H-11 H-13 H-14 H-15

N

NH

10

11.75, s ancha 7.88, s 7.44, s 6.60, s 11.65, s ancha 4.04, d (3.0) 7.41, s ancha 2.31, m 1.05, d (7.1) 0.93, d (6.8)

Fuente: Antia et al., 2011.

Valores de 1hrmn (dmso d-6) de 6-hidroxi galantindol.

Introducción a la química heterocíclica

2

3

1 N

4

4' O 6

2'

8' OH

O 7'

NCH3-1 H-2 H-3 H-4

5

OH

3.29, s 6.95, d (3.1) 6.52, d (3.1) 7.83, d (8.3)

214

Química heterocíclica.indd 214

16/11/16 14:18

H-5 H-2’ H-4’ H-7’ H-8’

6.94, d (8.3) 6.03, s 6.82, s 7.04, s 4.20, s

Fuente: Rezanka et al., 2010.

Valores de 1hrmn (dmso d-6) de acetato de fabacil. 10

9

8b 8a

7

O

O

3a

3

O 6

6' 4a

5

4 O

O 2'

O

O O

3' 2''

3.21, ddd (7.3, 2.9, 2.0) H-2’ 6.10, t (1.2) 5.32, d (5.0) H-3’ 6.91, t (1.6) 1.8-1.91, m H-6’ 7.43, d (2.0) 1.30-1.47 (m) H-7’ 2.02, t (1.5) 1.02-1.05, 1.30-1.47, m H-2’’ 2.03, s 4.96, d (7.3) 1.22, s 1.16, s

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

H-3a H-4 H-5 H-6 H-7 H-8b H-9 H-10

7'

Fuente: Xie et al., 2009.

215

Química heterocíclica.indd 215

16/11/16 14:18

Bibliografía Antia, B.S. et al., “Itaconic Acid Derivatives and Diketopiperazine from the Marine-Derived Fungus Aspergillus Aculeatus CRI322-03”, en Phytochemistry, 72, 8:816820, junio 2011. Breitmaier, E., “Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, 3a edición, Inglaterra, 72, 2002. Chakthong, S. et al., “Alkaloid and Coumarins from the Green Fruits of Aegle Marmelos”, en Phytochemistry, 75:108-113, marzo 2012. Chen, H. et al., “Indole Alkaloids and Quassinoids from the Stems of Brucea mollis”, en Journal of Natural Products, 74, 11:2438-2445, noviembre 2011. Deguchi, J. et al., “Eucophylline, a Tetracyclic Vinylquinoline Alkaloid from Leuconotis eugenifolius”, en Journal of Natural Products, 73, 10:1727-1729, octubre 2010. Duddeck, H. et al., “Structure Elucidation by Modern NMR”, Springer, 3a edición, Alemania, 73, 1998.

Introducción a la química heterocíclica

Fu, P. et al., “Cytotoxic Bipyridines from the Marine-Derived Actinomycete Actinoalloteichus Cyanogriseus WH1-2216-6”, en Journal of Natural Products, 74, 8:17511756, agosto 2011. Fukuda, T. et al., “Marianins A and B, Prenylated Phenylpropanoids from Mariannaea Camptospora”, en Journal of Natural Products, 74, 5:1327-1330, mayo 2011. Gutiérrez-Cepeda, A. et al., “Nonterpenoid C15 Acetogenins from Laurencia marilzae”, en Journal of Natural Products, 74, 3:441-448, marzo 2011. La Clair, J. J., “Ganodone, a Bioactive Benzofuran from the Fruiting Bodies of Ganoderma tsugae”, en Journal of Natural Products, 74, 10:2045-2051, octubre 2011. Lin, Z. et al., “Pulicatins A-E, Neuroactive Thiazoline Metabolites from Cone Snail-Associated Bacteria”, en Journal of Natural Products, 73, 11:1922-1926, noviembre 2010.

216

Química heterocíclica.indd 216

16/11/16 14:18

Okanya, P. W. et al., “Marinoquinolines A-F, Pyrroloquinolines from Ohtaekwangia kribbensis (Bacteroidetes)”, en Journal of Natural Products, 74, 4:603-608, abril 2011. Ovenden, S. P. B. et al., “Sesquiterpene Benzoxazoles and Sesquiterpene Quinones from the Marine Sponge Dactylospongia elegans”, en Journal of Natural Products, 74, 1:65-68, enero 2011. Řezanka, T. et al., “Glycosides of benzodioxole-indole alkaloids from Narcissus having axial chirality”, en Phytochemistry, 71, 2-3:301-306, febrero 2010. Simpson, B. S. et al., “Flavonoids from the leaves and stems of Dodonaea polyandra: A Northern Kaanju medicinal plant”, en Phytochemistry, 72, 14-15:1883-1888, octubre 2011. Somanadhan, B. et al., “Identification of a Naturally Occurring Quinazolin-4(3H)one Firefly Luciferase Inhibitor”, en Journal of Natural Products, 74, 6:1500-1502, junio 2011. Wong, S. L. et al., “Secondary Metabolites from the Roots of Neolitsea daibuensis and Their Anti-Inflammatory Activity”, en Journal of Natural Products, 74, 12:24892496, diciembre 2011.

Zaharenko, A. J. et al., “Bunodosine 391: An Analgesic Acylamino Acid from the Venom of the Sea Anemone Bunodosoma cangicum”, en Journal of Natural Products, 74, 3:378-382, marzo 2011. Zendah, I. et al., “Chromophenazines from the Terrestrial Streptomyces sp. Ank 315”, en Journal of Natural Products, 75, 1:2-8, enero 2012. Zhang, D. W. et al., “Solalyratins A and B, new Anti-Inflammatory Metabolites from Solanum Lyratum”, en Journal of Natural Medicines, 66, 2:362-366, abril 2012.

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear

Xiaonan, et al., “Fabacyl Acetate, a Germination Stimulant for root Parasitic Plants from Pisum Sativum”, en Phytochemistry, 70, 2:211-215, enero 2009.

217

Química heterocíclica.indd 217

16/11/16 14:18

Química heterocíclica.indd 218

16/11/16 14:18

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

Ácido nalidíxico (antibiótico) EtO2 C H3C

N

+ NH2

CO2 Et

EtO 2 C

CO 2 Et H3C

OEt

N

N H

OH

O

CO2 Et H3C

N

CO2 H

1) Et-Br 2) NaOH

N

H3C

N

N Et

Astemizol (antihistamínico) H N

H N

N

S

NH 2

N

EtOH C

NH

Et

N

N H

C

Et H3 O O

O Cl N NH N H

NH

OCH3

N NH N H

N

OCH3

219

Química heterocíclica.indd 219

16/11/16 14:18

1) K 2CO3

N NH

N

OCH3

N

Br

F F

Bufetolol (antiarrítmico) O OH

O

+ Cl

OH

EtN 3

Cl O

OH

O

O

H2N

O

HO

O

NH

O

O

O O

Introducción a la química heterocíclica

Cimetidina (antiulcerativo)

CN H N N

N

CH 3

H3 C S

NH 2

C

N

H N N

CH3

N S

N H

CN

N H

CH 3

220

Química heterocíclica.indd 220

16/11/16 14:18

Ciprofloxacino (antibiótico) O F

CO 2 Et

Cl Cl

CO 2 Et

CO 2 Et

F

NaOH

+ Cl

Cl

Cl

-CO 2

O 1)

CO 2Et

Cl

OEt

H

CO 2 Et

Cl

O F

O

O

O

H 2N

CO 2 Et

F Cl

2) NaOH

HN

NH

N

O CO 2Et

F N

N HN

Clonidina (antihipertensivo)

SMe N H

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

Cl

OEt

H2N

Cl

NH2

OEt N

NH HI

N H

OEt OEt

Cl

Cl Cl H N

HCl

Cl

N N H

221

Química heterocíclica.indd 221

16/11/16 14:18

Clorazanil (diurético)

NH2

Cl

NH N H

NH

Cl

HCOOH

N H

N

NH2

N N

N H

Clorfeniramina (antihistamínico) CN

CN

N N

Cl

N

CN

N

Cl

NaNH 2

NaNH 2 Cl

Cl

N

Cl N

1) H2 SO4 2) NH3

Cl

N

Clortalidona (diurético)

O

O

Introducción a la química heterocíclica

ClSO 2OH CO 2 H

SOCl 2 CO 2 H

Cl

Cl SO 2 Cl

Cl Cl

SO 2 Cl O O

EtOH/NH3 /H2 O 0-10 oC

HO

Cl SO 2 NH 2

O O

222

Química heterocíclica.indd 222

16/11/16 14:18

Enalapril (antihipertensivo) O

CO2 Et

OEt L-Alanina-L-Prolina

CH3 N

N H

O

CO 2 H

O

CO 2 Et CH3 H2 / Ni Raney

N

N H

CO 2 H

O

Etomidato (hipnótico) O NH2

Cl

O

O

N H

Et 3N, DMF

2)

HN C

N

S HCl

O

F

MeO

O

H

H 2N H

OEt EtONa

O

O

O

NH 2

F

NH

OEt F

N

CO2Et

CO2Et

Fluorouracil (antineoplásico) O

N

HNO 3

N

MeONa

N H

O

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

SH 1) MeONa

O

Xileno

O

CO 2Et N H

HCOOH

223

Química heterocíclica.indd 223

16/11/16 14:18

Furosemida (diurético) COOH Cl

Cl

ClSO2 OH

Cl

170 oC/50 atm Cl

Cl H N

NH2

Cl

NH 3 H 2 NO2S

Cl O 2 S

COOH

O

COOH

COOH

O

H2NO 2 S Cl

Indometacina (analgésico) COOtBu

COOH H 3CO

t-BuOH CH 3 N H

COCl

N H

COOH H 3CO

H 3CO

CH 3

CH 3

Introducción a la química heterocíclica

Cl

CH 3 ZnCl 2

COOtBu

N

N Cl O

H 3CO

Cl O

224

Química heterocíclica.indd 224

16/11/16 14:18

Ketoconazol (antifúngico) O O O

Cl N

N

OH

+

O

S

CH 3

O

O

NaH

H 3C N

Cl

N O Cl

O

O

NaOH N N

N

Cl

CH 3 O

N

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

O Cl

Cl

NO 2

O

O N

K 2 CO 3 , DMSO

Cl

N

N N

NO 2

225

Química heterocíclica.indd 225

16/11/16 14:18

Ketorolac (analgésico) O O O

O

O O

mCPBA

NaH, DMF

HN

HN

SO 2 CH3

SCH3

O

O NaH

HCl (g) N

N SO2CH3

SO 2 CH3

O

DMF

O O

O

O

MeO

O

MeO

O

O

Introducción a la química heterocíclica

NaOH N

N CO 2 Me

CO2 H

226

Química heterocíclica.indd 226

16/11/16 14:18

Loperamida (antidiarréico) O

Me

O

CO2 H

Ph

HBr/AcOH

1) SOCl 2 Me Br

Ph

Ph

2) Me2NH

N

Br O

Ph

Ph

Ph Cl

HN

Me

OH Me

N

Ph

Cl

Ph N OH

O

Mebendazol (antihelmíntico) O

O

F Cl

1) HNO3 /H 2SO4

AlCl 3 +

2) NH3

NCO 2CH3

O

O NO 2

H2 Pd/C

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

F

NH2

H3CS

NH2

NH 2

NH2

O N NHCO2CH 3 N H

227

Química heterocíclica.indd 227

16/11/16 14:18

Meperidina (analgésico-narcótico) COOH

COOH

COOH CH 3I

N

1) SOCl 2

H 2 PtO 2 N

N

I

2)

/ AlCl 3

CH 3

CH 3

O

N CH 3

O

O Cl 2

NaOH

Cl

OH

COOH

+

N

N

N

CH 3

CH 3

CH 3

I

II

COOEt

EtOH/H II

Introducción a la química heterocíclica

N CH 3

228

Química heterocíclica.indd 228

16/11/16 14:18

Metronidazol (amebicida) OH H N

CH 3

HNO 3

O 2N

H2 SO4

N

O

H N

CH 3 O 2N

N

N

CH 3 N

Miconazol (antifúngico) O

H N +

O

DMF

Br

N

NaBH 4

N

N

Cl

Cl

Br Cl

OH

Cl

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

N

O

N

N

N

Nafazolina (descongestionante) S

HN NH 2 +

H 2N H 2N

1)

N

2) HCl dil.

229

Química heterocíclica.indd 229

16/11/16 14:18

Nifedipina (antihipertensivo)

CHO CO 2 Me

NO 2

NO 2 NH 4OH

MeO 2 C

2

+

CO 2 Me

CO 2Me N H

Me

Me

Nitrofurazona (antibiótico local) O O 2N

O

O H +

Cl

H 3N

O 2N N H

O N

NH 2

OMe Me

Introducción a la química heterocíclica

MeO

NH2 NH 2

Br

N

CS 2

NH 2

NH 2 O

Omeprazol (antiulcerante)

NH 2

H N

SH

Me N

N H

MeO

OOH O Me

N

OMe

S MeO

N H

Me

O Me

N Cl

OMe

S MeO

N H

Me N

N

230

Química heterocíclica.indd 230

16/11/16 14:18

Oxifenilbutazona (antiinflamatorio)

BnO

NO 2

BnO

MeONa

N

OBn

N

NaOH

O Bn = PhCH 2 OBn

Et O 2 C H N

BnO

EtO 2 C N H

BnO

C 4H 9

OBn

N

N

O

O

C4 H9

HO

OH H 2 Ni Raney N

N

O

C4H9

Prazosina (antihipertensivo)

O O

S H3 CO

NH2

H3 CO

CN

Cl

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

O

Cl

CaCO3, CH2Cl2

H 3 CO

N C

H 3 CO

CN

S

N NH

231

Química heterocíclica.indd 231

16/11/16 14:18

O

O

H N

H 3CO

CN

H 3CO

N

C

O

N

O

N

AcOEt, CH 3 I

H 3 CO

N

H 3 CO

CN

NaOH 5%

S

N S

CH 3

O O H

N

NH4 Cl

N

N

H 3CO

NH2

O

N

H 3CO

NH2

Quinfamida (amebicida) O

+ N H

Introducción a la química heterocíclica

HO

O

HO

Cl

Cl

Cl

O

CH 2 Cl 2 N

Cl

Cl

O Cl

O O O

N Cl

O Cl

232

Química heterocíclica.indd 232

16/11/16 14:18

Ranitidina (inhibidor gástrico) O KN O

S

O

O S

O

1) HCHO

N

Br DM F

2) Me2 NH

O

O

N

S

O

NH 2 NH2

N

N O

S NH2

O NO 2 N

C

C

NO2

Me N

S

O

NMe

N H

NH

COOH +

H 2N

NH 2

OH

H2SO4

1) POCl 3

N H2 N

CHO

N

2) H2 , Pt/C

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

Sulfadiazina (antibiótico) N H 2N N

O H 2N

S O

Cl N N

O H N

S

NH2

O

233

Química heterocíclica.indd 233

16/11/16 14:18

Sulfametoxazol (antibiótico)

O AcHN

S

N

Cl +

O

O

CH3

N

O

CH 3

O AcHN

H 2N

S

NH

O O

N

1) NaOH aq./

CH 3

O H 2N

2) AcOH

S

NH

O

Trimetoprim (antibiótico)

MeO

MeO

O +

MeO

OCH3

NC

H

NaOMe

MeO

MeO

MeO

MeO

NH H2 N

NH2

OCH3 NC

MeO

MeO

MeO

NH

Introducción a la química heterocíclica

NH MeO

NC

HN

NH2

MeO

NH HN NH

MeO tautomerización

MeO

NH2

MeO

N N NH2

234

Química heterocíclica.indd 234

16/11/16 14:18

Bibliografía Antia BS. et al., “Itaconic acid derivatives and diketopiperazine from the marine-derived fungus Aspergillus aculeatus CRI322-03”, en Phytochemistry, 72, 8: 816-820, junio 2011. Breitmaier E., “Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry” , 3th Edition John Wiley & Sons, England, 72, 2002. Chakthong S. et al., “Alkaloid and coumarins from the green fruits of Aegle marmelos” Phytochemistry, 75: 108-113, March 2012. Chen H. et al., “Indole Alkaloids and Quassinoids from the Stems of Brucea mollis”, en Journal of Natural Products, 74, 11: 2438-2445, noviembre 2011. Deguchi J. et al., “Eucophylline, a Tetracyclic Vinylquinoline Alkaloid from Leuconotis eugenifolius”, en Journal of Natural Products, 73, 10: 1727-1729, octubre 2010. Duddeck H., Dietrich W., Tóth G., Structure Elucidation by Modern NMR, Springer, tercera edición, Alemania 1998.

Fukuda T. et al., “Marianins A y B, Prenylated Phenylpropanoids from Mariannaea camptospora”, en Journal of Natural Products, 74, 5: 1327-1330, mayo 2011. Gutiérrez-Cepeda A. et al., “Nonterpenoid C15 Acetogenins from Laurencia marilzae”, en Journal of Natural Products, 74, 3: 441–448, marzo 2011. La Clair JJ., Rheingold AL., y Burkart MD., “Ganodone, a Bioactive Benzofuran from the Fruiting Bodies of Ganoderma tsugae”, en Journal of Natural Products, 74, 10: 2045-2051, octubre 2011. Lin Z. et al., “Pulicatins A-E, Neuroactive Thiazoline Metabolites from Cone Snail-Associated Bacteria”, en Journal of Natural Products, 73, 11: 1922-1926, noviembre 2010.

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

Fu P. et al., “Cytotoxic Bipyridines from the Marine-Derived Actinomycete Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6”, en Journal of Natural Products, 74, 8: 17511756, agosto 2011.

235

Química heterocíclica.indd 235

16/11/16 14:18

Okanya PW. et al., “Marinoquinolines A-F, Pyrroloquinolines from Ohtaekwangia kribbensis (Bacteroidetes)”, en Journal of Natural Products, 74, 4: 603-608, abril 2011. Ovenden SPB. et al., “Sesquiterpene Benzoxazoles and Sesquiterpene Quinones from the Marine Sponge Dactylospongia elegans”, en Journal of Natural Products, 74, 1: 65-68, enero 2011. Řezanka T., Řezanka P., Sigler K., “Glycosides of benzodioxole-indole alkaloids from Narcissus having axial chirality”, en Phytochemistry, 71, 2-3: 301-306, febrero 2010. Simpson BS. et al., “Flavonoids from the leaves and stems of Dodonaea polyandra: A Northern Kaanju medicinal plant”, en Phytochemistry, 72, 14-15: 1883-1888, octubre 2011. Somanadhan B. et al., “Identification of a Naturally Occurring Quinazolin-4(3H)-one Firefly Luciferase Inhibitor”, en Journal of Natural Products, 74, 6: 1500-1502, junio 2011. Wong S-L. et al., “Secondary Metabolites from the Roots of Neolitsea daibuensis and Their Anti-inflammatory Activity”, en Journal of Natural Products, 74, 12: 24892496, diciembre 2011.

Introducción a la química heterocíclica

Xiaonan Xie X. et al., “Fabacyl acetate, a germination stimulant for root parasitic plants from Pisum sativum”, en Phytochemistry, 70, 2: 211-215, enero 2009. Zaharenko A.J. et al., “Bunodosine 391: An Analgesic Acylamino Acid from the Venom of the Sea Anemone Bunodosoma cangicum”, en Journal of Natural Products, 74, 3:378-382, marzo 2011. Zendah I. et al., “Chromophenazines from the Terrestrial Streptomyces sp. Ank 315”, en Journal of Natural Products, 75, 1: 2–8, enero 2012. Zhang DW. et al., “Solalyratins A and B, new Anti-inflammatory metabolites from Solanum lyratum”, en Journal of Natural Medicines, 66, 2: 362-366, abril 2012.

236

Química heterocíclica.indd 236

16/11/16 14:18

Índice onomástico A Acenocumarol 153 Ácido clavulánico 46 Ácido nalidíxico 219 Acridina 18, 165, 178 Alder 183, 185 Allan 160 Amiodarona 105 Aromaticidad 13, 65, 131 Apertura 22, 23, 27, 30, 31, 32, 36, 37, 39, 50, 51, 52, 112, 113, 169 Astemizol 219 Atorvastatina 62 Azatioprina 80 Azetidina 45 Azinomicina 21 Azirina 16, 27 Aziridina 1, 6, 21, 26, 27, 28, 31, 38 Azoles 81, 85, 116, 117, 120, 125 Azomicina 80

237

Química heterocíclica.indd 237

16/11/16 14:18

B Batcho 109 Baylis 156 Bencimidazol 117, 123 Benzofurano 105, 111, 113, 114, 116 Benzoisotiazol 18, 117, 120 Benzoisoxazol 18, 117 Benzopirazol 18, 117 Benzotiazol 18, 117 Benzotiofeno 105, 114 Benzoxazol 18, 117 Bischler 180, 181 Blum 27 Bromadiolona 154 Bufetolol 65, 220

Introducción a la química heterocíclica

Bunodosina208

C Camps 166 Cefalosporina 46 Celecoxib 81 Ciclización 47, 55, 66, 69, 83, 85, 94, 106, 109, 118, 120, 121, 124, 146, 147 Cimetidina 220 Cinolina 18, 145, 146

238

Química heterocíclica.indd 238

16/11/16 14:18

Ciprofloxacino 221 Clonidina 98 Clorazanil 222 Clorfeniramina 131, 222 Clortalidona 222 Colman 188 Camps 166 Combes 167 Conrad 172 Cromofenazina 204 Cromona 18, 165 Cumarina 9, 18, 113, 119, 153, 155, 156, 157, 158, 159

D Daibucarbolina C 205 Diazirina 16 Diaziridina 16 Diels 183, 185 Dioxetano 16 Disustitución 79 Doebner 172 Índice onomástico

Duloxetina 62

239

Química heterocíclica.indd 239

16/11/16 14:18

E Enalapril 223 Epoxidación 24, 25, 26, 223 Epóxido 23, 25, 27, 30, 31, 36, 39, 40, 52, 106, 109, 112, 197, 198 Epoxiobtusaleno IV 209 Eschenmoser 36 Etomidato 223 Eucofilina 271 Extrusión 22, 32, 48, 50, 186

F Fabacil 215 Fischer 107 Flavona 157, 159 Flavonoide 9, 159, 161, 213 Fluconazol 91

Introducción a la química heterocíclica

Fluorouracil 223 Fluorovracilo 144 Friedländer 165 Fritsch 182 Ftalazina 18, 145, 146, 147 Furano 16, 17, 39, 40, 61, 66, 67, 68, 71, 111, 112 Furfural 69, 70 Furosemida 62,224

240

Química heterocíclica.indd 240

16/11/16 14:18

G Gabriel 87, 188 Galantindol 214 Ganodona 206 Gould 173

H Heck 110, 146 Hidroximetilfurfural 71 Hillman 156 Histamina 80

I Imatinib 141 Imidazol 80, 87, 89, 158, 159, 162 Indazol 117, 118 Indol 17, 105, 107, 108, 109, 113, 115 Indolizinas 110 Indometacina 224 Isoniazida 131, 132 Isoquinolina 18, 179, 180, 181, 183, 188 Isotiazol 18, 80, 89 Índice onomástico

Isoxazol 18, 80, 83

241

Química heterocíclica.indd 241

16/11/16 14:18

J Jacobs 173

K Ketoconazol 225 Ketorolac 226 Knorr 66, 71, 72, 74, 174 Knovenagel 138 Kostanecki 157

L Lactamas 53 Leimgruber 109 Limpach 172 Líquido iónico Loperamida 227 Lucensomicina 21

Introducción a la química heterocíclica

M Mannich 115 Marianin A 207 Marinoquinolina A 208 Mebendazol 116, 227 Meperidina 228 Metronidazol 229 Miconazol 229

242

Química heterocíclica.indd 242

16/11/16 14:18

Miller 172 Mitsunobu 28 Monordeno 198

N Nafazolina 229 Nakijinol B 210 Napieralski 180, 181 Nicotina 131 Nicotinadenindinucleótido 131 Niementowski 166 Nifedipina 230 Nitrofurazona 230

O Omeprazol 116, 230 Oxatietano 16 Oxazetidina 16 Oxaziridina 16, 29 Oxazol 80, 87 Oxetano 16, 45 Óxido de etileno 21 Índice onomástico

Oxifenilbutazona 231 Oxirano 16, 21, 23, 24, 32, 37, 68, 197, 198 Oxireno 16

243

Química heterocíclica.indd 243

16/11/16 14:18

P Paal-Knorr 66, 71, 74 Paladio 48, 50, 62, 67, 68, 73, 109, 110, 111, 113, 146, 170, 183, 186 Payne 36 Pechmann 154 Penicilina 46 Pfitzinger 169 Pictet 180 Pirazina 18, 144 Pirazol 18, 80, 81, 82 Piridazina 18, 141 Piridina 18, 38, 77, 95, 110, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 139, 148, 154, 171, 179, 202 Piridoxal 131, 132 Pirimidina 18, 142 Pirrol 16, 17, 61, 71, 72, 73, 198

Introducción a la química heterocíclica

Pirrolidina 16, 61, 68 Pirroloquinolina 208 Pomerantz 182 Prazosina 231 Pulicatina A 210

Q Quinacrina 178 Quinazolina 18, 145, 147

244

Química heterocíclica.indd 244

16/11/16 14:18

Quinfamida 62, 232 Quinolina 18, 165, 166, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 179 Quinoxalina 18, 145, 147 Quinolona 174, 176

R Raloxifeno 105, 106 Ranitidina 233 Rearreglo 32, 34, 36, 62, 107, 188 Ribavirina 93, 94 Rizatriptan 105, 106 Robinson 87, 160

S Sertaconazol 105, 106 Skraup 170, 172 Solaliratina 212 Spengler 180 Sulfadiazina 233 Sulfametoxazol 81, 234 Sustitución nucleofílica 24, 25, 27, 28, 46, 51, 53, 62, 76, 78, 107, 111, 113, 140, 154, 160, 175 Índice onomástico

Sustitución electrofílica 76, 89, 114, 115, 125, 139, 170, 172, 174, 180

T Tetrahidrofurano 16, 61 Tetrahidrotiofeno 16, 61

245

Química heterocíclica.indd 245

16/11/16 14:18

Tiazetidina 16 Tiazol 80, 85, 88 Tietano 16, 45, 56 Tiete 16 Tiirano 16, 21, 29, 31 Tiireno 16 Tiofeno 16, 17, 61, 74, 75, 76, 114 Transposiciones 34 Triazoles 91, 92, 93, 94 Trimetoprim 234

V Velnacrina 177

W Warfarina 153

X

Introducción a la química heterocíclica

Xantonas 159, 162

Z Zalcitabine 141 Zolmitriptan 105, 106

246

Química heterocíclica.indd 246

16/11/16 14:18

Introducción a la química heterocíclica Marco A. Brito Arias



Impreso en los Talleres Gráficos de la Dirección de Publicaciones del Instituto Politécnico Nacional Tresguerras 27, Centro, Deleg. Cuauhtémoc CP 06040, Ciudad de México Octubre de 2016. Edición 500 ejemplares. Juan Carlos Esaú López Fraga Cuidado editorial María Teresa Hernández Reyes Diseño editorial y portada



Química heterocíclica.indd 247

16/11/16 14:18