Proyecto-t...1 09.07.2017.docx

UNIVERSIDAD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

TESINA

“ESTUDIO DE EQUIVALENCIA FARMACEUTICA IN VITRO DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE DE ENALAPRIL 10MG DISPONIBLES EN EL PERU-2017”

PARA OBTENER EL TITULO PROFESIONAL DE QUÍMICO FARMACEUTICO Y BIOQUÍMICO AUTOR: (ES)

LIMA – PERÚ 2017

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“ESTUDIO DE EQUIVALENCIA FARMACEUTICA IN VITRO DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE DE ENALAPRIL 10 MG DISPONIBLES EN EL PERU -2017”

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DEDICATORIA:

A Dios.

En primer lugar doy infinitamente gracias a Dios , por haberme dado fuerza y valor de seguir adelante . Agradezco a mis amigas (o), que gracias al equipo que hemos formado logramos llegar hasta el final del camino.

A mi madre. Por haberme apoyado en todo momento, por sus consejos, sus valores, por la motivación constante que me ha permitido ser una persona de bien, pero más que nada, por su amor.

A mis padres u otra persona Agradezco también la confianza y el apoyo brindado de mis padres . que sin lugar a duda en el trayecto de mi vida me han mostrado su amor , corrigiendo sus faltas y celebrando mis triunfos.

Agradezco a mis profesores por su tiempo su apoyo incondicional así como su sabiduría que me transmitieron en el desarrollo de mi formación profesional.

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AGRADECIMIENTO:

A la Dr……………………….. por su gran apoyo y motivación para la culminación de nuestros estudios profesionales y para la elaboración de esta ,,,,,,,,,,

Finalmente, a los maestros, aquellos que marcaron cada etapa de nuestro camino universitario, y que me ayudaron en asesorías y dudas presentadas en la elaboración de la tesis

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ÍNDICE Portada Titulo Dedicatoria Agradecimiento Índice Resumen Abstract Introducción CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1.1. Descripción de la realidad problemática 1.2. Identificación y formulación del problema 1.2.1. Problema general 1.2.2. Problemas específicos 1.3. Objetivos de la investigación 1.3.1. Objetivo general 1.3.2. Objetivos específicos 1.4. Justificación y viabilidad de la investigación 1.5. Delimitación de la investigación 1.6. Limitaciones de la investigación CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO 2.1. Antecedentes de la investigación 2.2. Bases teóricas 2.3. Formulación de hipótesis 2.3.1. Hipótesis general 2.3.2. Hipótesis específicas 2.4. Operacionalización de variables e indicadores 2.5. Definición de términos básicos CAPÍTULO III: METODOLOGÍA 3.1. Tipo de investigación 3.2. Diseño de la investigación 3.3. Población y muestra de la investigación 3.4. Técnicas e instrumentos de recolección de datos 5

3.5. Técnicas para el procesamiento de datos CAPÍTULO IV: PRESENTACION Y ANALISIS DE LOS RESULTADOS 4.1. Procesamiento de datos 4.2. Prueba de Hipótesis 4.3. Discusion y Resultados CAPÍTULO V: CONCLUSION Y RECOMENDACIONES 5.1. Conclusiones 5.2. Recomendaciones

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANEXOS Matriz de consistencia Matriz de operacionalización de variables Data de consolidación de resultados Testimonio fotográfico Juicio de expertos Cartas de consentimiento

Protocolo de comunicación de resultados TABLAS FIGURAS ASPECTOS ADMINISTRATIVOS 4.1 Cronograma de actividades (Se sugiere utilizar el diagrama de Gantt) 4.2 Presupuesto

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RESUMEN La presente investigación tuvo por objetivo evaluar la DE EQUIVALENCIA FARMACEUTICA IN VITRO DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE DE KETEROLACO 10MG DISPONIBLES EN EL PERU 2017

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ABSTRACT

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INTRODUCCIÓN

La definición de dolor postoperatorio (DP) resulta complicada debido a la gran cantidad de factores que participan en su producción. Se podría considerar como un dolor de carácter agudo secundario a una agresión directa o indirecta que se produce durante el acto quirúrgico, de modo que incluiríamos no sólo el dolor debido a la técnica quirúrgica, sino también el originado por la técnica anestésica, las posturas inadecuadas, contracturas musculares, distensión vesical o intestinal, entre otras.

La International ASSOCIATION FOR THE STUDY OF PAIN define el dolor como “experiencia sensorial y emocional no placentera, relacionada con daño potencial o real del tejido, o descrita en términos de tal daño. El dolor siempre es subjetivo”

Existen dos mecanismos implicados en la producción del dolor postoperatorio, el primero por una lesión directa sobre las fibras nerviosas de las diferentes estructuras afectadas por la técnica quirúrgica, y la segunda, por la liberación de sustancias mediadoras de la inflamación y el dolor capaces de activar y/o sensibilizar los nociceptores.

Los nociceptores son terminaciones nerviosas libres de dos tipos principalmente, los mecanoreceptores Ad (mielínicos) y los receptores C polimodales (amielínicos). Ambos tienen un umbral alto de activación. La sensación de dolor se produce por la estimulación directa de éstas terminaciones nerviosas, pero también por la inflamación producida por el procedimiento quirúrgico que producirá una sensibilización periférica que aumenta la sensibilidad de estos nociceptores. En este fenómeno de sensibilización periférica participan diversas sustancias como

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las prostaglandinas, potasio, bradicininas, sustancia P, péptido asociado al gen de la calcitonina e histamina. Estas sustancias aumentan la sensibilidad del nociceptor al aumentar la permeabilidad de canales iónicos por acción de segundos mensajeros que tienen capacidad para producir fenómenos de transcripción de genes, dando lugar a la expresión de nuevas proteínas o inducción de nuevas enzimas que afectan a las propiedades del nociceptor y a su habilidad para transmitir la señal dolorosa. Junto con el fenómeno de sensibilización periférico, existe también un fenómeno de sensibilización central, que se produce en las neuronas del asta posterior de la médula espinal, que se denomina fenómeno de Wind-up. Esta sensibilización central se produce por la estimulación nociceptiva mantenida sobre las neuronas del asta posterior, dando lugar a la liberación, en la sinapsis del asta posterior, de neurotransmisores, fundamentalmente sustancia P y glutamato, que actuarían respectivamente sobre receptores lentos NK1 y rápidos AMPA, dando lugar a una despolarización de la neurona, y por el flujo mantenido de neurotransmisores, el receptor NMDA, que se encontraba bloqueado por una molécula de magnesio, se desbloquea permitiendo que el glutamato se pueda unir a él. Esta unión hace que la membrana neuronal disminuya de manera importante el umbral de excitación, de forma que mínimos estímulos producen grandes descargas en las neuronas del asta posterior.

En este proceso interviene también el óxido nítrico y prostaglandinas sintetizadas a este nivel. El control de estos dos fenómenos fisiológicos, sensibilización periférica y central, son el objetivo para lograr un adecuado control del dolor postoperatorio. Consideraciones clínicas: El sitio de la cirugía tiene un efecto intenso sobre el grado de dolor postoperatorio que un paciente puede sufrir. Las cirugías de tórax y abdomen superior son más dolorosas que las cirugías de abdomen inferior, que, a su vez, son más dolorosas que las cirugías periféricas en las extremidades. Sin embargo, cualquier operación que implique una cavidad del cuerpo, las grandes superficies articulares o de tejidos profundos deben ser consideradas como dolorosas. En particular, las cirugías en el tórax o el abdomen superior pueden producir cambios generalizados en la función pulmonar, un aumento en el tono muscular abdominal y una disminución asociada en la función diafragmática. El resultado será una incapacidad para la tos y la eliminación de las secreciones que pueden conducir a una atelectasia pulmonar (colapso del tejido pulmonar) y la neumonía. El dolor provoca un aumento en la respuesta simpática del cuerpo, con los consiguientes aumentos en la frecuencia cardíaca, el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno. El dolor prolongado puede reducir la actividad física y llevar a la estasis venosa y a un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Además, puede haber efectos generalizados sobre la motilidad intestinal y del tracto 10

urinario, que puede provocar, a su vez, íleo postoperatorio, náuseas, vómitos y retención urinaria. La elección de las técnicas para aliviar el dolor puede estar influenciada por el sitio de la cirugía. Del mismo modo, también puede estar influenciada por la disponibilidad de medicamentos y la familiaridad con los diferentes métodos de analgesia.

El objetivo del tratamiento farmacológico del dolor es modificar los mecanismos periféricos y centrales implicados en la aparición del dolor. La duración media del dolor moderado -severo según tipo de intervención quirúrgica se presentan en la siguiente Tabla:

Existe una gran variedad de opciones analgésicas disponibles para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, que incluyen los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como metamizol, diclofenaco e ibuprofeno. Los AINE tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias; se ha comprobado que son efectivos después de procedimientos quirúrgicos ambulatorios y de cirugía menor; y que tienen un efecto opiáceo limitado después de los procedimientos quirúrgicos mayores (Grahame-Smith 2002). Sin embargo, la preocupación más importante con respecto al uso de los AINE convencionales en el período postquirúrgico, está relacionada con la posibilidad de sangrado, tanto en el lugar de la operación (debido a la inhibición de la agregación plaquetaria), como del tracto gastrointestinal superior (especialmente en pacientes estresados por la intervención quirúrgica, ancianos, débiles o deshidratados). •Los opiáceos proporcionan rápida y potente analgesia cuando son administrados por vía parenteral. Los opiáceos IV más usados para el tratamiento del dolor postoperatorio moderado a severo son: morfina y fentanilo. Meperidina no es recomendado para el 11

alivio del dolor postoperatorio porque disminuye el umbral convulsivo, tiene un efecto disfórico, y no es tan eficaz como otros medicamentos disponibles. El control adecuado del dolor agudo postoperatorio debe ser adaptada a las necesidades de cada paciente, teniendo en cuenta la edad del paciente, su condición médica y física, el nivel de miedo-ansiedad, las preferencias personales, el tipo de procedimiento quirúrgico y la respuesta.

CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1.1.

Descripción de la realidad problemática

El Centro Nacional de Documentación e información de Medicamentos de la Dirección General de Medicamentos MINSA, ha reportado un incremento de medicamentos adulterados, falsificados o modificados; los cuales deben ser identificados oportunamente, para evitar problemas de Salud Pública. 15

La popularidad del keterolaco 10mg , es debido a sus múltiples efectos, tales como antiflamatorio,

efecto anti plaquetario, estando en estudio la comprobación su efecto

antioxidante. Su actividad antinflamatoria se ha relacionado con reducción del riesgo de padecer enfermedades específicas como el cáncer y está demostrada su utilidad en la prevención de enfermedades cardiovasculares; sin embargo, sus efectos adversos son relevantes y limitan de manera importante su uso.1 AQUÍ HAY QUE CAMBIAR DE ACUERDO A SU MEDICAMENTO

La variabilidad de hasta un 20% entre genéricos y marca de referencia carece de relevancia clínicoterapéutica para medicamentos cuyos principios activos poseen una amplia ventana terapéutica, por ejemplo, muchos antibióticos, antiácidos, algunos antihistamínicos H1, vitaminas y algunos analgésicos. Las dosis de estos fármacos suelen ser elevadas, por lo que las posibles diferencias de absorción enteral no son esperables que ocasionen cambios relevantes en su eficacia terapéutica o tóxica. Sin embargo, en el caso de otros fármacos que poseen un margen terapéutico reducido, 12

o que sufren un metabolismo pre sistémico importante, o que necesitan un ajuste de dosis frecuente, la demostración rigurosa de que existe equivalencia entre el preparado de referencia y el genérico reviste la máxima importancia clínica. Tal ocurre con algunos fármacos de las áreas cardiovasculares, de los sistemas nervioso y endocrino, y también con algunos bronco-dilatadores, diuréticos y anticoagulantes orales.

En nuestro sistema de salud, el MINSA ESSALUD, usan este medicamento para la mayoría de padecimientos antes mencionados, y las personas mayores (Adultos Mayores) son los que más toman keterolaco de 10mg. , entonces es necesario comprobar que la calidad del medicamento multifuente en de referencia. AQUÍ HAY QUE CAMBIAR DE ACUERDO A SU MEDICAMENTO

Es por ello que esta investigación nos lleva a realizar un control de los medicamentos multifuentes (Genéricos y Comerciales) que se dispensan en Lima. 1.2.

Identificación y formulación del problema

1.2.1. Problema general ¿Son equivalentes farmacéuticos invitro los medicamentos multifuentes de, que están disponibles en la ciudad de Lima? 1.2.2. Problemas específicos ¿Son equivalentes farmacéuticos in vitro los medicamentos multifuentes comerciales de ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,que están disponibles en la ciudad de Lima? ¿Son equivalentes farmacéuticos in vitro los medicamentos multifuentes genéricos de …………………….que están disponibles en el Perú?

1.3.

Objetivos de la investigación

1.3.1. Objetivo general

13

Evaluar

la

equivalencia

farmacéutica

in

vitro

de

los

medicamentos

multifuentes

de……………………….que están disponibles en el Perú 1.3.2. Objetivos específicos Evaluar la equivalencia farmacéutica in vitro de los medicamentos multifuentes comerciales de …………………. que están disponibles en el Perú.

Evaluar la equivalencia farmacéutica in vitro de los medicamentos multifuentes genéricos de ………………………….que están disponibles en el Perú. 1.4.

Justificación y viabilidad de la investigación

La eminente explosión demográfica en la actualidad, unida a la tasa significativa de personas de recursos salud y económicos limitados en nuestro país ha llevado a la aparición de innumerables Establecimientos farmacéuticos que dispensan o expenden con o sin recetas productos medicamentosos. La justificación del presente trabajo de investigación se realiza con la finalidad de informar a la población de que las tabletas de ácido acetil salicílico que se están comercializándose en el Perú son equivalentes y que las prescripciones médicas al adquirir cualquiera de estos medicamentos multifuentes van a tener los resultados deseados y no traer un problema de salud pública. . AQUÍ

HAY QUE CAMBIAR DE ACUERDO A SU MEDICAMENTO La importancia de esta investigación radica en conocer la realidad Equivalente de los medicamentos multifuentes que se dispensa en la ciudad de Lima y proponer que medicamentos son similares al innovador. Además, estos resultados serán un aporte que podría ser revisados por el estado peruano al momento de hacer su licitación de …………………………., y así tendría una herramienta para poder escoger aquel que siendo multifuente se ajuste mejor a las necesidades de las personas en relación al medicamento original

1.5.

Delimitación de la investigación

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La presente investigación titulada “ESTUDIO DE EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA IN VITRO DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE DE ……………………………….. DISPONIBLES EN EL PERU 2017” se realizará en la ciudad de Lima y se adquirirá los medicamentos de las principales cadenas y farmacias de esta ciudad, para lograr la garantía del producto, así como los cuidados del medicamento en lo que se refiere a Buenas Practicas de Almacenamiento.

A.

Delimitación espacial

Este trabajo de investigación está delimitado al estudio de equivalencia farmacéutica de ……………………………………..en el Perú. B.

Delimitación temporal

Para esta investigación el tiempo estimado es de 6 meses y la toma de muestra, se recogera el mes de marzo del 2017 C.

Delimitación social

Con el presente trabajo de tesis sobre equivalencia farmacéutica, se intenta aportar pruebas con la intención reconocer si los medicamentos multifuentes y genéricos son iguales al innovador, de ahí se podrán trazar rutas para seguir estudios posteriores. La falta de equivalencia farmacéutica de un fármaco podría acrecentar la enfermedad o causar daños mayores en la población D.

Delimitación conceptual

Equivalencia farmacéutica in vitro USP Nª 38: Uniformidad de Peso, Friabilidad, Dureza, Desintegración.

1.6.

Limitaciones de la investigación

a.- La presente investigación por falta de equipos tendrá que solicitar ayuda de varias universidades, los docentes que laboran en otras universidades y que ayudan en la tesis, comprometen su apoyo al desarrollo del trabajo experimental.

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b.- El poco tiempo para realizar la parte experimental por parte de las universidades que prestaran los equipos, ya que en esos laboratorios se realizan clases académicas de diferentes asignaturas, por lo que hay que esperar que se desocupen y esté presente un docente colaborador.

c.- El tiempo que tiene libre el investigador no coincide con el tiempo que puede usarse el laboratorio, por lo que experimentador tiene que solicitar a su trabajo cambio de horario, a fin de no perjudicar su parte laboral.

CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO 2.1. Antecedentes de la investigación Antecedentes nacionales: Cesar Collavinos Huancachoque el año 2013 en su tesis titulada: EVALUACION DE LA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE CLORHIDRATO DE CIPROFLOXACINO DE 500 mg QUE SE DISPENSA EN LOS HOSPITALES DE LA CIUDAD DEL CUZCO, menciona, que el objetivo del trabajo de tesis fue establecer la equivalencia terapéutica por comparación de…….. Oscar calderón y miguel Grande Ortiz en el 2012 en su trabajo titulado: EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA DE TABLETAS DE DIAZEPAM DISPENSADAS EN LA CIUDAD DE ICA, PERÚ.2012, realizado en el INS, determinaron la equivalencia terapéutica in vitro de tres formulaciones de diazepam 10 mg tabletas, para establecer su intercambiabilidad con el medicamento de referencia original …. MINIMO 10

Antecedentes internacionales: Felipe Fabián Guerrero Segura en su tesis, DETERMINACIÓN DE LA INTERCAMBIABILIDAD TERAPÉUTICA DE CÁPSULAS DE FLUCONAZOL COMERCIALIZADAS EN EL PAÍS EN RELACIÓN A SU 16

INNOVADOR DIFLUCAN Quito Ecuador Mayo del 2013. Indica que los estudios de intercambiabilidad terapéutica permiten demostrar la calidad, seguridad y eficacia de un medicamento MINIMO 10 2.2 Bases legales: 2.2.1 Normas Nacionales: Propuesta de directiva técnica Basado principalmente en las guías propuestas por la OMS, FDA, EMA, OPS y las normativas vigentes de países como Chile, Brasil y Argentina, se ha propuesto una Directiva Técnica que señala las disposiciones generales y específicas a considerar para asegurar la intercambiabilidad. Así, dependiendo de la forma farmacéutica y del sistema de clasificación biofarmacéutica, se opta por estudios in vitro, son amparados por los siguientes reglamentos:

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2.2.2 Normas Internacionales: El desarrollo del método se debe hacer utilizando aparatos calibrados y siguiendo las recomendaciones descritas en las diferentes guías de la FDA y en los siguiente Capítulos de la USP <711>, <724>, <1087>, y <1088> para Evaluación de Formas Farmacéuticas; In Vitro e In Vivo, respectivamente. Se aceptarán los requisitos si el fármaco cumple con las especificaciones establecidas por la FDA y el criterio de aceptación descrito en la correspondiente Tabla de Aceptación de la USP (15) 2.3. Bases teóricas En el Perú, no se cuenta con estudios de uniformidad de dosis unitaria, de estabilidad acelerada y de la cinética de disolución, por lo que es pertinente realizarlos. 18

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA Uno de los conceptos en Farmacología Clínica que ha generado (y genera) mayor controversia, es el de la equivalencia terapéutica. El tema es complejo, no solo por su dificultad conceptual y metodológica, sino porque se emplean diferentes términos indistintamente y conceptualmente significan cosas distintas. Los diferentes actores (médicos, farmacéuticos, industria, agencias reguladoras, administradores de salud, etc.), emplean estos conceptos además para objetivos diferentes, todo lo que ha generado una gran confusión.

Por otro lado, el tema tiene tal jerarquía, que condiciona los usos de los medicamentos, sea a nivel individual (desde la prescripción dispensación y posterior uso del medicamento por parte del paciente), como a nivel colectivo (nacional e internacional), siendo la base de las políticas de uso racional, las recomendaciones y protocolos terapéuticos, las gestiones de medicamentos, las licitaciones (a pequeña y gran escala) así como las autorizaciones de registro de medicamentos. En última instancia la equivalencia terapéutica, es un concepto que se maneja pues, en todos los niveles de la cadena del medicamento, por lo que es muy importante reflexionar sobre sus alcances

y

limitaciones.

La noción cotidiana, de equivalencia se asimila muchas veces a “identidad”, es decir, se entiende que si dos cosas son equivalentes, son iguales (como ejemplo tómese la cotización de la moneda, o la comparación entre medidas). Sin embargo, cuando nos referimos a procesos biológicos y a su interacción con medicamentos, el término equivalencia, tiene un sentido más bien práctico (aunque se basa en rigurosos estudios), y se refiere a grados de similitud o a diferencias que se consideran no son significativas del punto de vista clínico. Es preciso reconocer, que el grado de similitud entre tratamientos o medicamentos, es un tema complejo con limitantes de orden metodológico, clínico, farmacológico y terapéutico. Al hablar de efectos terapéuticos de los medicamentos, debemos introducir necesariamente, el de variabilidad de la respuesta.

Cuando hablamos de equivalencia terapéutica, nos referimos a tratamientos que tienen suficiente similitud, o que sus diferencias son tan discretas, que, del punto de vista práctico, resulta difícil su diferenciación. Por tanto, el concepto de equivalencia terapéutica, lleva implícito el de 19

intercambiabilidad. Es decir que, si es posible demostrar equivalencia terapéutica entre dos medicamentos, por ejemplo, podrá permitirse su uso indistinto en situaciones clínicas similares.

La equivalencia terapéutica es un tema de accesibilidad, de equidad, de costos, de evidencia científica (y sus limitaciones), de necesidades sanitarias (de un paciente, una población o toda una sociedad), es un tema comercial, de lucha de poderes, en última instancia, es un tema ético con profundas consecuencias en salud. (16)

EQUIVALENCIA FARMACEUTICA

La acción farmacoterapéutica de un producto debe ser reproducible para poder ser confiable. La acción óptima del medicamento se logra cuando “llega al sitio de acción en concentraciones adecuadas y durante el período de tiempo necesario” (biodisponibilidad). Se entiende que “dos productos son bioequivalentes cuando siendo farmacéuticamente equivalentes (iguales dosis, contenidos y formas de administración), sus biodisponibilidades después de la administración en igual dosis molar son similares en tal grado que sus efectos, respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente iguales”. Dadas las inversiones necesarias para realizar estudios clínicos con poder suficiente para demostrar equivalencias terapéuticas entre dos productos, en determinados casos es recomendable asumir que los datos farmacocinéticos pueden utilizarse para establecer la bioequivalencia. El producto “innovador” es aquel que ha presentado la documentación original completa para solicitar el permiso de comercialización. Se definen productos esencialmente similares a un “innovador” cuando tienen la misma fórmula cuanti y cualitativa de sustancias activas, iguales formas farmacéuticas y se ha demostrado cuando es necesario, su bioequivalencia con el producto original. Estos productos son designados como “genéricos” o “genéricos de marca” y pueden comercializarse cuando se vence la protección otorgada por la patente del medicamento innovador. Por otra parte, un producto medicinal es terapéuticamente equivalente a otro, cuando demuestra clínicamente la misma seguridad y eficacia, utilizando las mismas formas farmacéuticas, vías de administración y dosis. En la práctica, las evidencias de bioequivalencia se toman como prueba de equivalencia terapéutica cuando los excipientes son bien conocidos y seguros, utilizándose la misma información básica para prescribir (17)

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La característica principal de los medicamentos genéricos es su intercambiabilidad por fármacos de marca que contienen el mismo principio activo, esto es, un medicamento genérico hará el mismo efecto en la persona que lo consume con la misma calidad, seguridad y eficacia que el de marca. Para demostrar que un medicamento genérico es perfectamente intercambiable por uno de marca, se hacen los estudios de bioequivalencia. Los

estudios

de bioequivalencia se

utilizan

como

herramienta

para

demostrar

que

un medicamento genérico tiene la misma eficacia terapéutica que el medicamento de referencia, existiendo entonces la posibilidad de la intercambiabilidad de uno por otro. De esta forma, se evita la realización de nuevos ensayos clínicos, que resultan muy complejos y costosos de llevar a cabo. Estos estudios se basan en el principio de que, en una misma persona, si un mismo principio activo contenido en dos medicamentos similares, el equivalente genérico y el de referencia, se absorbe en la misma cantidad y velocidad en sangre, se hallará en el lugar donde ejerce la acción en una concentración similar ejerciendo entonces un efecto terapéutico también similar.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) “la bioequivalencia es la relación entre dos o más productos farmacéuticos que son equivalentes farmacéuticos y muestran idéntica biodisponibilidad; por lo cual, después de administrados en la misma dosis molar son similares a tal grado, que sus efectos son esencialmente los mismos”.

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Las distintas formas farmacéuticas de un mismo principio activo deben ser evaluadas de forma totalmente independiente, realizando estudios de bioequivalencia distintos para cada una de ellas. En cambio, dentro de una misma forma farmacéutica, cuando existan diferentes dosis de principio activo se puede realizar un solo estudio de bioequivalencia con una de las formulaciones, que suele ser la de la mayor cantidad en principio activo. Se dice continuamente y erróneamente que el medicamento genérico tiene un 20% menos de principio activo, sin embargo, la realidad es muy diferente. Este 20% no significa que exista esa variabilidad en la eficacia del medicamento, ni tampoco en el contenido real de principio activo, sino que hay un 20% de variabilidad en la absorción del fármaco: de cualquier fármaco. La biodisponibilidad de cualquier principio activo varía entre los diferentes individuos e incluso a veces entre los diferentes lotes de un mismo medicamento, aunque sea de marca. “los estudios de bioequivalencia no son usados exclusivamente para los genéricos, sino también por las compañías innovadoras cuando quieren comercializar una nueva forma farmacéutica de sus medicamentos ya aprobados. La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos basada en el principio de que los efectos sistémicos que ocasionan la entrada del medicamento en el organismo. Si se garantiza que el medicamento genérico no sólo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmáticos en función del tiempo idéntica a la del innovador, sus efectos sistémicos son los mismos”. (18)

ESTUDIOS CLÍNICOS Tras el largo proceso de descubrimiento de un fármaco (identificación de un objetivo y validación de un candidato a medicamento), aún queda mucho para que el proceso de desarrollo de un fármaco esté completo. El desarrollo de un fármaco engloba su seguridad, eficacia, formulación y fabricación. Normalmente, los estudios de seguridad comienzan con diversos experimentos denominados estudios preclínicos. Cuando estos estudios prevén que el candidato a medicamento es seguro, se inicia su evaluación en seres humanos en una serie de estudios conocidos como ensayos clínicos. Estudios preclínicos

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Los estudios preclínicos son pruebas que se llevan a cabo en un contexto científicamente controlado con utilización de cultivos celulares y animales como modelos. La finalidad de los estudios preclínicos es predecir cómo fármaco (farmacocinética),

cómo

actúa

actúa el organismo el

candidato

a

sobre el candidato a fármaco

sobre

el

organismo (farmacodinamia) y si el candidato a fármaco puede entrañar posibles riesgos para la salud o efectos secundarios tóxicos. Los análisis farmacocinéticos aportan datos para responder preguntas tales como: ¿Cómo se absorbe y transporta el fármaco? ¿Qué células y órganos resultan afectados? ¿Qué enzimas del organismo degradan el medicamento y con qué rapidez? ¿Cómo se elimina el medicamento o sus metabolitos (productos de degradación) del organismo? En los estudios farmacodinámicos se analizan los efectos dosis-respuesta y, a menudo, se controlan los cambios bioquímicos y fisiológicos (como actividades enzimáticas, frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura corporal) en los sujetos evaluados. Los análisis farmacodinámicos, que revelan lo que hace el organismo en respuesta al fármaco, se utilizan para responder a la pregunta: ¿resulta el fármaco perjudicial o tóxico para las células o sistemas orgánicos? En los estudios toxicológicos se aborda el potencial de que el fármaco o sus metabolitos destruyan o lesionen células y órganos, causen cáncer u ocasionen problemas relacionados con la reproducción, como defectos congénitos o esterilidad. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos se utilizan en conjunto para alcanzar el objetivo de los estudios preclínicos, lo que permite responder a la pregunta: ¿resulta seguro el fármaco? En Europa, los estudios preclínicos deben llevarse a cabo siguiendo las directrices de Buenas Prácticas de Laboratorio. En otras partes del mundo también se siguen unas normas internacionales armonizadas. La información derivada de estos estudios es vital. Permite que los investigadores calculen una posología segura para los seres humanos en ensayos clínicos en fase I. Aunque se exige que las empresas farmacéuticas presenten datos de modelos animales a las autoridades sanitarias como parte del proceso de aprobación de medicamentos, las empresas están adoptando medidas para reducir el número de animales utilizados en los estudios debido a problemas éticos y al coste que conllevan las instalaciones.

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Los modelos animales incrementan en gran medida la capacidad de los científicos de estudiar la eficacia y la seguridad de los candidatos a medicamentos nuevos. En la validación de objetivos, los investigadores pueden utilizar ratones con genes desactivados (knock-out) o activados (knock-in). A los ratones con genes desactivados se les altera genéticamente para eliminar las versiones de genes responsables de enfermedades humanas. Estos genes también pueden activarse para crear modelos de enfermedades humanas como cáncer, diabetes, Alzheimer y Parkinson. Los candidatos a medicamentos se analizan en estos ratones, lo que permite que los investigadores comprueben la aparición de efectos adversos secundarios antes de administrarlos a seres humanos. Inicialmente, muchos estudios de seguridad y toxicidad de fármacos se realizan en cultivos celulares. Las líneas celulares se obtienen mediante ingeniería genética para expresar genes que, a menudo, son responsables de reacciones adversas. La creación de modelos de líneas celulares ha disminuido el número de animales necesarios para los estudios (con la consiguiente reducción del coste y el tiempo) y contribuye a acelerar el proceso de desarrollo de medicamentos. Ensayos clínicos: Los ensayos clínicos son pruebas diseñadas para determinar la seguridad, la posología adecuada, la eficacia, las reacciones adversas y los efectos del uso a largo plazo de un medicamento nuevo en seres humanos. Los ensayos clínicos que se llevan a cabo en seres humanos se realizan siguiendo normas armonizadas internacionales, como las directrices de Buenas prácticas clínicas (BPC) de la EMEA, que protege los derechos y garantiza la seguridad de los sujetos humanos evaluados y sigue el código ético para la investigación en seres humanos. Los ensayos clínicos se realizan en tres fases sucesivas, I, II y III, y en cada fase se evalúa un número progresivamente mayor de seres humanos. Cada fase tiene una finalidad diferente y contribuye a que los investigadores respondan distintas preguntas. Cuando una fase tiene éxito, el candidato a medicamento pasa a la siguiente fase. Cuando resulta infructuosa, se detienen los ensayos clínicos, se suspende el desarrollo del fármaco y la empresa promotora regresa a la fase de descubrimiento para buscar otro candidato a fármaco. Los ensayos clínicos se llevan a cabo en diferentes centros de estudio. Se tardan varios años en completar las tres fases de un ensayo clínico. 24

Normalmente, los ensayos clínicos son dirigidos por una organización de investigación por contrato (CRO), que es una organización independiente. La CRO se encarga de toda la gestión y comunicación de datos entre la empresa promotora y los médicos que supervisan los ensayos clínicos. La CRO también se cerciora de que los voluntarios participantes en el estudio entienden y aceptan los riesgos que entrañan los ensayos clínicos y que se observan las normas de BPC. Fases I Los ensayos en fase I representan la primera vez que se estudia un fármaco nuevo en investigación en seres humanos. El propósito consiste en evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el intervalo posológico seguro del medicamento. El grupo experimental suele ser pequeño, de modo que oscila entre 20 y 50 voluntarios. Normalmente se trata de voluntarios sanos que no padecen la enfermedad. Sin embargo, en ocasiones, en un ensayo clínico en fase I se acepta la intervención de pacientes voluntarios, especialmente al analizar tratamientos oncológicos. Lo habitual es que en estos pacientes hayan fracasado los tratamientos disponibles o que cuenten con pocas opciones terapéuticas o bien que los posibles efectos secundarios del medicamento sean demasiado arriesgados para que participen personas sanas (como al utilizar algunos quimioterápicos).

Fase II La finalidad de los ensayos en fase II es determinar la eficacia y la seguridad del medicamento nuevo en investigación en un grupo más amplio de pacientes voluntarios, normalmente entre 100 y 300 personas. Un paciente voluntario es alguien que padece la enfermedad para cuyo tratamiento está destinado el medicamento. Algunas empresas dividen los ensayos en fase II en fase IIA (para evaluar la posología) y fase IIB (para evaluar la eficacia). La mayor parte de los medicamentos nuevos en investigación fracasan durante esta etapa debido a problemas de eficacia o seguridad.

Fase III La finalidad de los ensayos en fase III es confirmar la eficacia del medicamento nuevo en investigación y compararla con placebo o tratamientos ya comercializados. Con este propósito se estudia a cientos o miles de pacientes voluntarios. Los ensayos en fase III son los más costosos y los que requieren más tiempo, de modo que duran un par de años o más para determinar la seguridad a largo plazo. 25

Una vez que finaliza con éxito la fase III, la empresa promotora presenta una solicitud de fármaco o producto biológico nuevo a las autoridades sanitarias. En Europa, la empresa presentaría una solicitud de fármaco nuevo (NDA) para un medicamento de molécula pequeña o una solicitud de autorización de producto biológico (BLA) para un fármaco de molécula más grande a la EMEA. Si el organismo regulador (la EMEA en Europa o la FDA en los Estados Unidos) aprueba el uso del medicamento, se permite que la empresa promotora comercialice y venda el producto en el país o los países regulados por dicha autoridad. La fabricación final del fármaco, o producción a gran escala, debe tener lugar en una instalación que cumpla las normas estrictas del país,como las Normas para la Correcta Fabricación (NCF) de la EMEA o las Buenas Prácticas de Fabricación (cGMP) de la FDA, a fin de garantizar la seguridad y la pureza del producto.

Fase IV Los ensayos en fase IV se llevan a cabo una vez que se comercializa un fármaco aprobado. Un objetivo es vigilar la seguridad y la eficacia del fármaco cuando se utiliza en un contexto médico normal en una población de pacientes que podría ascender a varios millones. En ocasiones se descubren reacciones adversas, que no se observaron en una cohorte de pacientes comparativamente pequeña (3.000 pacientes voluntarios en comparación con millones), en poblaciones más amplias y diversas. Si se descubre una reacción adversa, es posible que se retire el fármaco del mercado. La empresa promotora puede retirar voluntariamente el medicamento o un organismo regulador puede retirarlo del mercado. Tras efectuar nuevos estudios, cabe la posibilidad de volver a incorporar el fármaco. En promedio, se tarda entre 10 y 15 años en completar las distintas etapas de la fase de desarrollo de un producto (pipeline). La mayoría de los medicamentos en investigación no lo consiguen. De cada 1.000 posibles medicamentos nuevos en descubrimiento, tan sólo uno alcanzará la autorización. (19)

DISOLUCION IN VITRO

La prueba de disolución “in vitro” de medicamentos, es la prueba que se realiza a los medicamentos sólidos orales (tabletas y cápsulas), por medio de condiciones creadas en el laboratorio. Esta prueba se realiza con el fin de verificar que el principio activo se disuelva a lo menos, el mínimo permisible según las especificaciones de la monografía individual de cada 26

medicamento, que encontramos en la farmacopea oficial. “La disolución es una práctica que consiste en dispersar una sustancia en el seno de un líquido hasta nivel molecular o iónico” (Aiache, Aiache, Renoux, 1996:123), o en términos más simples, “es el proceso mediante el cual un sólido se disuelve en un solvente y forma una solución”. (Little y Swon, 1999:295). La prueba, generalmente requiere de una sola medición y sus resultados se expresan en términos del tiempo requerido para que una fracción específica del medicamento presente se disuelva. (OPS, 1990). El fenómeno de la disolución implica convertir el fármaco en un soluto, que, hasta aquel momento, era un sólido contenido en una forma agregada (Doménech, Martínez, Plá, 1998). InterSedes. Vol. XVI. (33-2015) ISSN: 2215-2458 30 La prueba de disolución de medicamentos se realiza bajo condiciones controladas y medidas de temperatura, velocidad de agitación, método de agitación, tiempo de disolución, volumen y tipo de medio de disolución. “Un aumento en la temperatura favorece la solubilidad y la velocidad de disolución” (Cárcamo, 1981:83). La temperatura va a ser de 37 °C para todos los métodos de disolución sea cual sea la droga que contenga la forma farmacéutica, esto debido a la temperatura corporal ya que en la disolución in vitro se trata hasta donde sea posible de dar condiciones similares a las del estómago humano, el cual será el destino final del medicamento (disolución “in vivo”). “La velocidad de agitación y el modo de agitar varían la disolución” (Shargel y Andrew, 1993:625). La velocidad de agitación puede variar entre uno y otro medicamento, siendo las más comunes 50, 75 y 100 revoluciones por minuto (rpm), la cual es proporcionada y controlada por el equipo de disolución (disolutor).

CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS

La USP establece que todos los medicamentos después de ser elaborados se someten a las operaciones de acondicionamiento, para que lleguen al paciente en condiciones óptimas de estabilidad, seguridad y eficacia. Este envasado de medicamentos se hace totalmente imprescindible ya que además de dar estabilidad, posibilita su identificación, manipulación, transporte, distribución, almacenamiento, dispensación y utilización. Eliminar el empaque y exponer un medicamento a diversas condiciones pueden ser factores que pueden modificar su estabilidad y por ende su eficacia, que puede reflejarse en cambio en las pruebas para determinar algunos caracteres organolépticos, mecánicos como friabilidad y dureza y en los caracteres de biodisponibilidad como desintegración, entre otras. 27

Uniformidad en Peso. La USP estableció tolerancias para los pesos promedio de los comprimidos compactados no recubiertos, que son aplicables cuando contienen 50 mg o más de la droga o cuando esta constituye el 50 % o más, por peso, de la forma farmacéutica. Especificaciones, se permite una variación de ±5% respecto al promedio, ya que la tableta pesa más de 324 mg. y no más de dos comprimidos no debe diferir más del doble de este porcentaje. Instrumento utilizado: Balanza analítica, se pesan 20 comprimidos individualmente y se determina con el peso promedio y se realizaron determinaciones.

Friabilidad. Esta prueba mide la capacidad de resistir el desgaste por rozamiento durante el envase, la manipulación y el transporte. Las Especificaciones permiten un máximo de 1% de pérdida de peso Instrumento utilizado: Friabilizador, se pesan 20 tabletas y se colocan en el aparato volteador exponiéndolas a rodadas y choques reiterados por caídas libres ( 25 rpm x 4 minutos), después se pesan las tabletas y se determina la pérdida de peso.

Dureza: Esta prueba se realiza durante proceso para determinar la necesidad de correcciones sobre la presión en la máquina elaboradora ya que si es muy duro puede no desintegrarse y si es blando no soportará

la

manipulación y

también

esta

prueba

se

realiza

en

el

producto

terminado. Especificaciones: se permite un porcentaje de coeficiente de variación del 10% y la dureza debe ser mayor a 4 Kps Instrumento Utilizado: Durómetro, este instrumento mide la fuerza requerida para fracturar la tableta al aplicar diametralmente en ella la fuerza generada por un resorte.

Desintegración La desintegración es el estado en que cualquier residuo de la unidad, permanece en la malla del equipo como una masa suave. La desintegración sirve para asegurar la uniformidad de lote a lote. En esta prueba mide el tiempo que tarda una tableta en desintegrarse pasando las partículas a través de un tamiz de malla 10. 28

El tiempo máximo es de 30 minutos para seis tabletas inicialmente si 1 ò 2 no se desintegran se realizan en 12 tabletas de nueva cuenta. No menos de 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente Instrumento Utilizado: Desintegrador (21)

ACIDO ACETIL SALICILICO

CARACTERÍSTICAS GENERALES Fórmula empírica: C9H8O4 Fórmula desarrollada: Fórmula desarrollada del AAS Peso Molecular: 180,15 g/mol El AAS

Mecanismo de acción a nivel molecular no del texto (mencionando las dianas moleculares y los mensajeros o enzimas involucradas) OJO INTERACCIONES

EFECTOS SECUNDARIOS INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO

2.3. Formulación de hipótesis 2.3.1. Hipótesis general

29

Los medicamentos multifuentes de ……………………………… que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro. 2.3.2. Hipótesis específicas Los medicamentos multifuentes comerciales de ……………………………. que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro.

Los medicamentos multifuentes genéricos de …………………………. que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro.

2.4. matriz TITULO

PROBLEMA

OBJETIVO GENERAL

HIPOTESIS GENERAL

GENERAL

VARIABLE INDEPENDIENTE

¿Son equivalentes

Evaluar la equivalencia

farmacéutica in

farmacéutica in vitro

Los medicamentos

Medicamentos

multifuentes de

multifuentes de

…………………………..

vitro los

de los medicamentos

medicamentos

multifuentes de

multifuentes de

………………………que

………………………

están disponibles en el

que están

Peru

farmacéutica in vitro

OBJETIVO ESPECIFICO

HIPOTESIS ESPECIFICA

Evaluar la equivalencia

Los medicamentos

……………………..

que están disponibles en laciudad de Lima son equivalentes

disponibles en el “Estudio de

Peru?

Equivalencia Farmacéutica in vitro de medicamentos

PROBLEMA

multifuente de

ESPECIFICO

…………… disponibles en el Peru

VARIABLE DEPENDIENTE

¿Son equivalentes

farmacéuticas in vitro de

multifuentes comerciales

farmacéuticos in vitro

los medicamentos

de …………………. que

los medicamentos

multifuentes comerciales

están disponibles en el

multifuentes

de …………… que están

Peru son equivalentes

comerciales

disponibles en el Peru

farmacéuticos in vitro

están disponibles en

Evaluar la equivalencia

Los medicamentos

el Perú?

farmacéutica in vitro de

multifuentes genéricos de

Equivalente terapéutico

……………….. que

30

los medicamentos

…………… que están

¿Son equivalentes

multifuentes genéricos de

disponibles en el Peru son

farmacéuticos in vitro

…………….. que están

equivalentes

los medicamentos

disponibles en el Peru

farmaceuticos in vitro

multifuentes genéricos de ,,,,,,,,,,,,,, que están disponibles en el Peru?

2.5. Definición de términos básicos BUSCAR Equivalencia Equivalente terapéutico Especialidad farmacéutica Forma farmacéutica Medicamento Medicamento innovador Medicamento copia Medicamento genérico Medicamentos Multifuentes

31

CAPÍTULO III: METODOLOGÍA 3.1. Tipo de investigación

Según la participación del investigador en el fenómeno que se estudia es experimental. Según el número de observaciones que se realiza a los individuos es descriptivo. Según el periodo en que se capta la información es transversal

Dónde: M: “ESTUDIO DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VITRO DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE DE ………………………………… DISPONIBLES EN EL PERU 2017” X1: Medicamento multifuente 32

X2: Medicamento Generico r: Representó la relación entre las variables

3.2. Diseño de la investigación El control de calidad de los medicamentos se realizará en base a la Farmacopea Británica (12) y la Farmacopea de los Estados Unidos (38). (14). Se analizará dos lotes de cada laboratorio Farmacéutico que elabora medicamentos genéricos y que se expenden en la ciudad de Lima. Se analizará un lote de un producto considerado como innovador, el mismo que será el referente en la investigación. Las tabletas multifuentes se adquirirán en las Farmacias de Lima-Metropolitana y de la DIGEMID. y en las cadenas de farmacias de Lima centro, La Molina, San Juan de Miraflores y Los Olivos; el medicamento de referencia se adquirirá en una droguería nacional Una vez adquiridas, un Químico Farmacéutico, realizará un muestreo aleatorio simple y al azar, y a cada lote de diferentes laboratorios farmacéuticos se les asignara un código de identificación (B, C, D etc.) y al medicamento innovador, que para el experimento es el referente se le codificará como A. Se desarrollaron según se describe en los correspondientes capítulos de la USP-38, con algunas adaptaciones.

Peso: se pesarán de manera individual veinte comprimidos de cada lote y marca, a los que previamente se les retirar el polvo de la superficie sin quebrarlos y se registrara su peso exacto.

Dureza: una tableta de cada producto se colocará en el durómetro Stokes‒Monsanto y se registrará la fuerza necesaria para provocar su ruptura. Este procedimiento se realizará en veite tabletas de cada lote y marca y se determinará el valor promedio

Desintegración: una tableta de cada lote y marca se colocará en cada uno de los seis tubos de la canastilla del equipo de desintegración empleando agua desionizada (37,0±1,0 °C) como líquido de inmersión. Se determinará el tiempo necesario para la completa desintegración de cada tableta y se calculará su valor medio.

33

Friabilidad: se colocarán 25 tabletas de cada lote en el friabilizador a 25 revoluciones por minuto durante 4 minutos. Se calculará el peso antes y el peso después del procedimiento. Terminado el proceso se calculará el valor de gasto por fricción.

Plan de tabulación y análisis: Los resultados Los análisis se someterán a la regresión lineal, el análisis de varianza y la t de student. Para los resultados obtenidos en las pruebas se realizará la estadística descriptiva y para determinar si existe diferencia estadísticamente significativa entre el medicamento de referencia y los de prueba se utilizará el ANOVA seguido de la Comparación Múltiplo de Medias de Duncan con un nivel de significación de 0.05.

3.3. Población y muestra de la investigación El tamaño de la muestra a ser recolectada será de 100 tabletas por cada uno de los lotes de tabletas multifuentes de las que se comercializan en la ciudad de Lima El tamaño de la muestra del referente será de 100 tabletas

3.4. Técnicas e instrumentos de recolección de datos

Utilizando la USP 38 como fuente para realizar esta investigación, se utilizarán: 1.- Técnica: Uniformidad de Peso Instrumento: Balanza Analítica 2.- Técnica Friabilizacion Instrumento: Friabilizador de 1 tambor 3.- Técnica: Dureza Instrumento: Durómetro de una sola cámara 4. Técnica: Desintegración Equipo: Desintegrador de 6 cilindros Todos los resultados, serán recogidos en las Fichas de Recolección de Datos

3.5. Técnicas para el procesamiento de datos 34

Todos los datos de la investigación serán ingresados en una hoja electrónica de Microsoft Excel, Los cuales posteriormente serán procesados con el paquete estadístico IBM SPSS, Statistics 22. Se utilizara las técnicas estadísticas para el análisis, organización y presentación de datos, tales como: promedio, mediana, desviación estándar, prueba de kolmogorov-Smirnov para verificar la normalidad de los datos. La prueba de KolmogorovSmirnov para una muestra se puede utilizar para comprobar si una variable se distribuye normalmente, Pearson y Spearman dependiendo de la naturaleza de los datos. Además de tablas y gráficos.

ASPECTOS ADMINISTRATIVOS 4.1 Cronograma de actividades Siguiendo el diagrama de Gantt, el cronograma de actividades corresponde desde el 1 abril hasta el 30 de mayo 2017 A continuación, se detalla las acciones y el tiempo destinado para su realización.

Actividades a realizarse desde el 1 de abril al 30 de mayo Proyecto de tesis Actividades

abril 1

Idea

mayo 2

x

Problemática

x

Antecedentes Justificación Marco teórico

1

2

3 4 1 2

3 4

x

Titulo

Formulación del problema

3 4

mayo

x x x x

x x

X X X

Objetivos

X x

Hipótesis

x 35

Diseño y metodología

x x x

Instrumentos

x x

Proyecto de tesis

x

x x

Actividades a realizarse desde el 01 de junio al 30 de julio

junio Actividades Aplicación de los instrumentos Confiabilidad de los instrumentos Viabilidad de los instrumentos Análisis de resultados Coeficiente de consistencia Estadística descriptiva Resultados Contrastación de la hipótesis Conclusiones

1

2

3

junio 4

1

2

3

Julio 4

1

2

3

x

x

x

x x x x x x x 36

Recomendaciones

x

Bibliografía

x

anexos

x

Presentación de la tesis

x

preparación de la sustentación sustentación de la tesis

x x

4.2 Presupuesto MODIFICAR SOLO REFERENCIA Actividades

Costo en (S/.)

Recursos Humanos Consejero de proyecto Digitador Programador

Viáticos y servicios Gastos de copias de información bibliográfica Gastos de copias de instrumentos y archivos Gastos de búsqueda en Internet y uso de PC Búsqueda de documentación general sobre el tema Visita a las entidades respectivas Gastos de envío y recepción de Fax, línea telefónica, etc.

Recursos Materiales Compra de libros y revistas Documentación y material de oficina (folders, CD, hojas, lapiceros, etc.) 37

Material de impresión de informes Otros gastos Imprevistos TOTAL

El financiamiento del proyecto de investigación es autofinanciado por el responsable del estudio.

CAPÍTULO IV: PRESENTACION Y ANALISIS DE LOS RESULTADOS 4.1. Procesamiento de datos TABA N 1: Medicamentos utilizados en el estudio MEDICAMENTO A FABRICANTE DENOMINACION INTERNACIONAL

MEDICAMENTO B FABRICANTE

COMUN DENOMINACION INTERNACIONAL

MEDICAMENTO C FABRICANTE

COMUN DENOMINACION INTERNACIONAL

COMUN

NOMBRE COMERCIAL

NOMBRE COMERCIAL

NOMBRE COMERCIAL

FORMA FARMACEUTICA

FORMA FARMACEUTICA

FORMA FARMACEUTICA

DOSIS

DOSIS

DOSIS

LOTE

LOTE

LOTE

FECHA DE CADUCIDAD

FECHA DE CADUCIDAD

FECHA DE CADUCIDAD

FUENTE: Propia

TABLA N2: Especificaciones Técnicas de las Tabletas de Ácido Acetil Salicílico 500 mg 38

SOLO REFERENCIA BUSCAR SU ESPECIFICACIÓN EN LA FARMACOPEA ANALISIS APARIENCIA COLOR DIAMETRO

ESPECIFICACIONES Comprimidos circulares biconvexos Blanco o blanco invierno 12.00mm (+- 0.5) 11.5 a 12.5 mm ESPESOR 5.3 mm (+-0.5) 4-8 a 5.8mm PESO 600 mg +- 10% (540 a 660 mg) DUREZA 7.0 – 14.0 Kp DESINTEGRACION Max. 5 minutos FRIABILIDAD Max. 1% FUENTE: USP Nº 38 Farmacopea de los Estados Unidos de América

TABLA N3: Resultado de Ensayos de tabletas con Ácido Acetilsalicílico SOLO REFERENCIA ANALISIS APARIENCIA

COLOR DIAMETRO ESPESOR PESO DUREZA DESINTEGRACION FRIABILIDAD FUENTE: Propia

ESPECIFICACIONES Comprimidos circulares biconvexos Blanco o blanco invierno 12.00mm ( +- 0.5) 11.5 a 12.5 mm 5.3 mm (+-0.5) 4-8 a 5.8mm 600 mg +- 10% (540 a 660 mg) 7.0 – 14.0 Kp Max. 5 minutos Max. 1%

A cumple

B cumple

C cumple

cumple

cumple

Cumple

12.3 mm

12.5 mm

11.8 mm

5.5 mm

5.6 mm

5.4 mm

650 mg

660 mg

550 mg

7.0 Kp 4.5 min. -1%

8.5 Kp 4.0 min. -1%

7.0 Kp 4.3 min. .1%

FIGURA N 1 SOLO REFERENCIA

39

Diametro tabletas de acido acetilsaliciico (mm) MUESTRAS 32%

34%

A

B

C

34%

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 1, se observa que para en ensayo e diámetro en la muestra A fue de 12.3 mm de diámetro, la muestra B fue de 12.5 mm de diámetro y la muestra C fue de 11.8 mm de diámetro en las tabletas de Ácido Acetil salicílico

FIGURA N 2 SOLO REFERENCIA

Espesor de tabletas de acido acetil salicilico (mm) MUESTRAS 32%

35% A

B

C

33%

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 2, se observa que, en el ensayo de Altura, en la muestra A fue de 5.5 mm de altura, la muestra B fue de 5.6 mm de altura y la muestra C fue de 5.4 mm de altura en las tabletas de Ácido Acetil salicílico 40

FIGURA N 3 SOLO REFERENCIA

Peso (g) de las tabletas de acido acetil salicilico

35%

35%

MUESTRA A

30%

B

C

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 3, en el ensayo de peso, se observa que, en la muestra A fue de 650mg de peso, la muestra B fue de 660 mg de peso y la muestra C fue de 550 mg de peso en las tabletas de Ácido Acetil salicílico

FIGURA N 4 SOLO REFERENCIA

Dureza (kps) de las tabletas de acido acetil salicilico

33%

34% A

33%

B C

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 4, en el ensayo de dureza, se observa que, en la muestra A fue de 7.0kps, la muestra B fue de 8-5 kps y la muestra C fue de 7.0 kps en las tabletas de Ácido Acetil salicílico

41

FIGURA N 5 SOLO REFERENCIA

Desintegracion de las tabletas de acido acetil salicilico 17% 50% 33%

A B C

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 5, en el ensayo de desintegracion, se observa que, en la muestra A fue menor de 5 minutos la muestra B fue menor de 10 minutos y la muestra C fue menor de 15 minutos en las tabletas de Ácido Acetil salicílico

FIGURA N 6 SOLO REFERENCIA

friabilidad de las tabletas de acidoa cetil salicilico

33%

33%

A

34%

B C

Interpretación: SOLO REFERENCIA De la tabla 3 y figura 6, en el ensayo de friabilidad, se observa que, en la muestra A fue menor de 1.0%, la muestra B fue menor de 1.0 % y la muestra C fue menor de 1.0% , en las tabletas de Ácido Acetil salicílico. 42

4.2. Prueba de Hipótesis Hipótesis general Los medicamentos multifuentes de ……………………….. que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro. Hipótesis específicas Los medicamentos multifuentes comerciales de …………………………… que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro.

Los medicamentos multifuentes genéricos de …………………………….. que están disponibles en el Perú son equivalentes farmacéuticos in vitro FALTA

4.3. Discusion y Resultados FALTA

43

CAPÍTULO V: CONCLUSION Y RECOMENDACIONES 5.1. Conclusiones Los resultados del estudio …….

5.2. Recomendaciones

44

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.- Flórez., J. (2009) Farmacología Humana. 3ª Ed. Barcelona, España: Masson 2.- Hardam, J. Goodman and Gilman's. (2006) The pharmacological basis of therapeutics. 9ª Ed. New York: Mc Graw-Hill. 3.- Cesar Collavinos Huancachoque el año 2013 tesis evaluacion de la equivalencia terapeutica de clorhidrato de ciprofloxacino de 500 mg que se dispensa en los hospitales de la ciudad del cuzco 4.- Oscar calderón y miguel Grande Ortiz en el 2012 tesis: equivalencia terapéutica de tabletas de diazepam dispensadas en la ciudad de ica, perú.2012, 5.- Menjivar Ortíz, Gloria Cecilia y Solano de Navarrete, Zuleyma Yamileth (2015) Estudio de equivalencia terapéutica in vitro de tabletas de enalapril maleato 20 mg de producción nacional. Maestría tesis, Universidad de El Salvador 6.- Nils Ramírez Arguedas y Esteban González Moran del Instituto de Investigaciones Farmacéuticas (INIFAR), Universidad de Costa Rica tesis: equivalencia terapéutica de tabletas de levofloxacino del mercado costarricense por comparación de perfiles de disolución en el año 2015. 7.- Felipe Fabián Guerrero Segura tesis: determinación de la intercambiabilidad terapéutica de cápsulas de fluconazol comercializadas en el país en relación a su innovador diflucan quito ecuador mayo del 2013. 45

8.- Ana lucía llerena chang química farmacéutica guatemala, mayo de 2011, Estudio comparativo de los perfiles de disolución de tabletas de ciprofibrato 100mg genéricas de producción nacional con el medicamento innovador 9.- Claudia ivonne fernández, determinación de la intercambiabilidad terapéutica de cápsulas de doxiciclina de los principales medicamentos genéricos importados a guatemala, comparados con el medicamento innovador mediante perfiles de disolución en noviembre de 2,010, 10.- Cristopher aaron hernández bustos valdivia en chile el 2010 tesis: bioexención de un estudio de bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica entre dos formulaciones comprimidos que contienen ciclobenzaprina clorhidrato 10 mg 11.- Cristian alejandro castillo vargas en guatemala 2009 tesis: perfil de disolución de comprimidos de warfarina sódica de 5mg de todas las marcas genéricas guatemaltecas comparado con la marca 12.- María francisca moraga frías de chile el 2008 tesis: estudio preliminar de bioequivalencia "in vitro" de comprimidos genéricos de clorfenamina maleato comercializados en chile, 13.- Silvia yaneth sajquin méndez, guatemala 2007 tesis: equivalencia terapéutica entre aciclovir genérico y el innovador por medio de comparación de perfiles de disolución, evaluó el perfil de disolución de aciclovir tabletas 200 mg 14.- farmacéutica, cosmética y de alimentos. universidad, cartagena, colombia, estudio biofarmacéutico comparativo de tabletas de ácido acetilsalicílico disponibles en el mercado colombiano 2007 15.- Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos. Medicamentos Falsificados: Un problema que va en aumento. Boletín Informativo-DIGEMID, Ministerio de Salud 2006;3:1-2 16.- Gustavo Tamosiunas: Equivalencia terapéutica .Parte n1 2011 17.- Eduardo gallardo . equivalencia farmaceutica no es equivalencia terapeutica. boletín del centro de estudios para el desarrollo de la industria químico-farmacéutica argentina - cediquifa. número 42. año 2003. 18.- Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos. Medicamentos Falsificados: Un problema que va en aumento. Boletín Informativo-DIGEMID, Ministerio de Salud 2006;3:1-2 19.- Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). (20 de enero de 2010). «Guideline on the Investigation of Bioequivalence.». Consultado el 14 de julio de 2015.

46

20.- Saavedra, Iván; Iturriaga, Victor; Ávila, Luz; Quiñones, Luis (2011). «Estudios de bioexención (in vitro) para establecer equivalencia de medicamentos». Cuad Méd Soc (Chile) 51 (2): 6679. ISSN 0716-1336. Archivado desde el original el 30 de noviembre de 2015.

21.- Grupo de trabajo en Bioequivalencia y Biodisponibilidad. Implementación de Estudios de Bioequivalencia en las Américas. Estudio Diagnóstico. Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (RPARF). OPS/OMS 2004.

ANEXOS

Ficha de recoleccion de datos MUESTRA A

MARCA

MED IDAS

PESO

DUREZA

DESINTEGRACION

FRIABILIDAD

(mg)

(KgFuerza)

(minutos)

(mg)

DIAMETRO

ESPESOR

(mm)

(mm)

1

12.3

5,5

650

7

4,5

-1%

2

12.3

5,7

630

7

4,4

-1%

3

12.1

5,5

650

7

4,6

-1%

4

12.3

5,5

670

7

4,5

-1%

5

12,4

5,4

640

6

4,5

6

12.1

5,5

650

6

4,4

7

12.3

5,5

630

6

4,5

8

12,4

5,7

670

6

4,5

9

12.1

5,5

650

7

4,6

10

12,4

5,4

670

7

4,5

11

12.3

5,4

660

6

4,5

47

12

12.3

5,5

650

8

4,4

13

12.3

5,4

630

8

4,6

14

12,4

5,5

670

7

4,5

15

12.1

5,7

640

8

4,4

16

12.3

5,7

650

8

4,5

17

12.3

5,5

660

7

4,6

18

12.3

5,4

630

6.5

4,5

19

12.1

5,7

640

7.5

4,4

20

12,3

5,5

650

7

4,5

Ficha de recoleccion de datos MUESTRA B

MARCA

MED IDAS

PESO

DUREZA

DESINTEGRACION

FRIABILIDAD

(mg)

(KgFuerza)

(minutos)

(mg)

DIAMETRO

ESPESOR

(mm)

(mm)

1

12.4

5,6

660

7.5

4,0

-1%

2

12.6

5,6

660

7.5

4,4

-1%

3

12.5

5,6

650

7.5

3.8

-1%

4

12.4

5,5

670

7.5

4,5

-1%

5

12,6

5,7

640

9

3,5

6

12.4

5,5

680

9

4,4

7

12.6

5,5

660

8.5

3,6

8

12,6

5,7

670

8.5

4,0

9

12.4

5,7

650

9

4,0

10

12,6

5,6

670

8.5

4,0

11

12.5

5,6

650

8.5

4,5

12

12.6

5,5

670

9

3,5

13

12.6

5,6

640

9

4,0 48

14

12,4

5,5

680

7.5

4,0

15

12.5

5,7

640

7.7

4,0

16

12.5

5,7

680

8-5

4,5

17

12.4

5,5

660

8.5

3,5

18

12.4

5,6

680

9

4,5

19

12.6

5,7

640

7.5

3,5

20

12,5

5,6

660

8.5

4,0

Ficha de recoleccion de datos MUESTRA C

MARCA

MED IDAS

PESO

DUREZA

DESINTEGRACION

FRIABILIDAD

(mg)

(KgFuerza)

(minutos)

(mg)

DIAMETRO

ESPESOR

(mm)

(mm)

1

12.2

5,4

560

7.0

4,3

-1%

2

11.6

5,6

540

7.1

4,4

-1%

3

11.8

5,2

550

7.2

4.2

-1%

4

11.8

5,5

550

7.3

4,5

-1%

5

11.8

5,3

540

6.9

4.1

6

11.7

5,5

560

6.8

4,4

7

11.9

5,3

560

6.7

4.2

8

11.7

5,7

570

7

4,3

9

11.9

5,2

540

7

4,0

10

11.8

5,6

530

7

4,3

11

11.8

5,2

550

7.5

4,3

12

12.0

5,5

570

6.5

4.5

49

13

11.6

5,6

540

7

4,2

14

12,4

5,5

560

7.5

4,3

15

11.3

5,6

530

6.5

4,3

16

12.0

5,7

550

7

4,5

17

11.6

5,3

560

7

4.2

18

12.0

5,6

540

6.5

4,5

19

11.6

5,4

550

7.5

4.2

20

11.8

5,4

550

7.0

4,3

Ensayo de dureza Técnica USP Multifuente o genérico Laboratorio lote Fecha de vencimiento

n 1

MUESTRA A 7.0

MUESTRA B 7.5

MUESTRA C 7.0

2

7.1

7.5

7.1

3

7.2

7.5

7.2

4

7.3

7.5

7.3

5

6.9

9

6.9

6

6.8

9

6.8

7

6.7

8.5

6.7

8

7

8.5

7

50

9

7

9

7

10

7

8.5

7

11

7.5

8.5

7.5

12

6.5

9

6.5

13

7

9

7

14

7.5

7.5

7.5

15

6.5

7.7

6.5

16

7

8.5

7

17

7

8.5

7

18

6.5

9

6.5

19

7.5

7.5

7.5

20

7.0

8.5

7.0

Ensayo de Peso Técnica USP MUESTRA Multifuente o genérico Laboratorio lote Fecha de vencimiento

n 1

MUESTRA A 650

MUESTRA B 660

MUESTRA C 560

2

630

660

540

3

650

650

550

4

670

670

550

5

640

640

540

6

650

680

560

7

630

660

560

51

8

670

670

570

9

650

650

540

10

670

670

530

11

660

650

550

12

650

670

570

13

630

640

540

14

670

680

560

15

640

640

530

16

650

680

550

17

660

660

560

18

630

680

540

19

640

640

550

20

650

660

550

Ensayo de Desintegración Técnica USP Multifuente o genérico Laboratorio lote Fecha de vencimiento

n 1

MUESTRA A 4,5

MUESTRA B 4,0

MUESTRA C 4,3

2

4,4

4,4

4,4

3

4,6

3.8

4.2

4

4,5

4,5

4,5

5

4,5

3,5

4.1

6

4,4

4,4

4,4

52

7

4,5

3,6

4.2

8

4,5

4,0

4,3

9

4,6

4,0

4,0

10

4,5

4,0

4,3

11

4,5

4,5

4,3

12

4,4

3,5

4.5

13

4,6

4,0

4,2

14

4,5

4,0

4,3

15

4,4

4,0

4,3

16

4,5

4,5

4,5

17

4,6

3,5

4.2

18

4,5

4,5

4,5

19

4,4

3,5

4.2

20

4,5

4,0

4,3

Ensayo de Friabilidad Técnica USP Multifuente o genérico Laboratorio lote Fecha de vencimiento

n 1

MUESTRA A 1%

MUESTRA B 1%

MUESTRA C 1%

2

1%

1%

1%

3

1%

1%

1%

4

1%

1%

1%

5

53

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Fotos:

Determinación de peso

54

Determinacion de Friabilidad

55

Determinacion de la dureza 56

57

Determinacion de la desintegracion

58

59