Procesos Biologicos - 15 - Ciclo De La Urea.25.05.09

Metabolismo de los Aminoácidos y Ciclo de la Urea Dr. Giuliano Bernal Dossetto Departamento de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina Universidad Católica del Norte

Cycling of nitrogen in the biosphere. Gaseous nitrogen (N2) makes up 80% of the hearth’s atmosphere

Aminoácidos en la dieta 

Un adulto sano que come adecuadamente se encuentra en un estado balanceado de nitrógeno.

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En el individuo bien alimentado el nitrógeno excretado proviene principalmente del exceso de proteína consumida.

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En el balance negativo de nitrógeno se excreta más nitrógeno del que es consumido. Esto ocurre principalmente durante el ayuno y ciertas enfermedades.

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Lo contrario sucede en el balance positivo de nitrógeno, el que ocurre principalmente en niños en desarrollo.

• Los aminoácidos no-esenciales son sintetizados a partir de un α-

cetoácido precursor, mediante la transferencia de un grupo amino a su esqueleto carbonado. • Las enzimas responsables son las aminotransferasas o transaminasas. • La distribución tisular de estas enzimas es usado como diagnóstico de daño. • Cuando existe daño hepático y se produce hiperamonemia se puede suplementar la dieta con α-cetoácidos precursores para la transaminación.

Piridoxal fosfato (PLP), cofactor de las transaminasas 

La transferencia de grupos fosfato ocurre vía PLP.

 Esta

coenzima se encuentra unida covalentemente a la enzima a un residuo de lisina.

 Cuando

un aminoácido se aproxima al sitio activo desplaza la unión entre la lisina y el PLP y se une a este último.

Glutamato libera amonio en la orina  Los

grupos amino de muchos aminoácidos son captados en el hígado en forma de L-glutamato.

 En

el hepatocito el glutamato es transportado desde el citosol a la mitocondria donde sufre desaminación oxidativa.

 Esta

reacción es catalizada por la glutamato deshidrogenasa, dependiente de NAD(P)+.

 El

destino del NH4+ liberado en esta reacción es ser convertido en urea.

Glutamina transporta amonio en la sangre  Debido

a la toxicidad del amonio este debe ser transportado en forma de glutamina.

 Glutamina

no es tóxica y en la sangre se encuentra en niveles elevados.

 El

precursor es glutamato, mediante una reacción catalizada por la glutamina sintetasa.

 En

el hígado la glutamina es desaminada por glutaminasa para convertirse nuevamente en glutamato y liberar el ión amonio en forma de urea.

Transporte de ión amonio en forma de alanina desde el músculo  Los

aminoácidos degradados en el músculo para generar energía son colectados en forma de glutamato.

 Glutamato

puede ceder su grupo amino al piruvato y este convertirse en alanina mediado por la alanina aminotrasferasa.

 Alanina

viaja por el torrente sanguíneo hasta el hígado donde es convertido a glutamato el cual ingresa a la mitocondria.

Ciclo Glucosa-Alanina

Toxicidad del amonio 

La intoxicación por amonio produce pérdida de conciencia y otros efectos en el cerebro.

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Al parecer una pérdida de ATP en el cerebro sería el responsable.

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El exceso de amonio requiere producción de glutamato mediado por la glutamato deshidrogenasa cerebral.

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Posteriormente el glutamato se convierte en glutamina por la glutamina sintetasa. Ambas enzimas son altamente expresadas en el cerebro.

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Un exceso de glutamato a partir de α-cetoglutarato podría inhibir el ciclo de Krebs y disminuir la producción de ATP.

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Por otro lado una disminución de glutamato (convertido a glutamina) podría tener efectos adicionales ya que este aminoácido y su derivado GABA son neurotransmisores.

CICLO DE LA UREA La producción de urea tiene lugar en forma exhaustiva en el hígado. 

En los organismos ureotélicos, el amoníaco en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea en este ciclo. 

Esta vía fue descubierta en 1932 por Hans Krebs y Kurt Henseleit. 

La urea producida es vertida a la sangre y posteriormente eliminada en el riñón a través de la orina. 

El

primer paso en el ciclo de la Urea es la formación de Carbamoil-fosfato.

Formación de Carbamoil-fosfato Se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos. 

El amoniaco en la mitocondria proviene de la glutamina y el glutamato catalizadas por la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa respectivamente. 

El amoníaco se condensa con HCO3- para producir carbamoil-fosfato. 

Reacción dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I. 

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Enzima alostérica y modulada (+) por el N-acetilglutamato.

Formación de urea Una molécula de ornitina (α-aminoácido), se combina con una molécula de carbamoil-fosfato para formar citrulina. Reacción catalizada por la ornitina transcarbomilasa. 

Se adiciona aspartato a la citrulina formando argininosuccinato, mediante una argininosuccinato sintetasa citosólica. 

El argininosuccinato es degradado por una argininosuccinato-liasa produciendo fumarato y arginina. 

La arginina es hidrolizada por arginasa, produciendo urea y regenerando ornitina. 

Los animales ureotélicos presentan gran cantidad de arginasa en el hígado. 

Ciclo de Krebs/Ciclo de la urea El fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y malato deshidrogenasa para formar oxalacetato. 

El aspartato que actúa como dador de nitrógeno en el ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por transaminación desde el glutamato. 

Dado que las reacciones de los dos ciclos están interconectados se les ha denominado como doble ciclo de Krebs. 

Regulación del ciclo de la urea El flujo del nitrógeno a través del ciclo de la urea dependerá de la composición de la dieta. 

Una dieta rica en proteínas aumentará la oxidación de los aminoácidos, produciendo urea por el exceso de grupos aminos, al igual que en una inanición severa. 

La principal enzima reguladora del ciclo es la carbamoil fosfato sintetasa I. 

El regulador es N-acetilglutamato, el cual es sintetizado a partir de acetil-CoA y glutamato, catalizado por la Nacetilglutamato sintasa. 

Vías de degradación de aminoácidos.  El

catabolismo de los aminoácidos es responsable sólo del 10% al 15% de la producción de energía en humanos.

 La

degradación de aminoácidos converge a la formación de sólo 5 intermediarios del Ciclo de Krebs.

 α-cetoglutarato,

succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato y acetil-CoA.

Deficiencia de Carbamoil-fosfato sintetasa I y de N-acetilglutamato sintetasa 

En niños con estas deficiencias se observa hiperamonemia severa.

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La deficiencia ocurre cuando hay niveles menores al 50% del nivel normal de la enzima.

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Arginina es un tratamiento para estos niños.

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Arginina estimula a la N-acetilglutamato sintetasa, y el producto de esta estimula a su vez a la carbamoil-fosfato sintetasa I.

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En un caso de deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa se administró carbamoil glutamato, un análogo de Nacetilglutamato.

Deficiencia de ornitina transcarbomilasa • Es

la deficiencia mas común en el ciclo de la Urea, y se presenta con retardo mental e incluso la muerte. • El gen para esta enzima se encuentra en el cromosoma X, por lo que los hombres son mas proclives a la patología que las mujeres que son heterocigotas. • En el plasma de estos pacientes se encuentran altas concentraciones de amonio y ácido orótico. • Este ácido se forma a partir de carbamoil-fosfato, el cual difunde al citosol y se condensa con aspartato para formar finalmente orotato.

Deficiencia de argininosuccinatosintetasa y argininosuccinato-liasa 

Citrulina se acumula si esta no puede condensarse con aspartato, produciéndose citrulinemia.

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El gen se encuentra en el cromosoma 9 y ocurre en 1/100.000 personas.

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Un tratamiento paliativo consiste en la administración de arginina para suplir la deficiencia de este aminoácido.

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Si argininosuccinato no es degradado este se acumula en el plasma, al igual que lo hace el amonio.

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Esta patología es la de segunda recurrencia en el ciclo de la Urea.

Deficiencia de arginasa 

Esta enzima se encuentra en el cromosoma 6 y es la deficiencia menos común en el ciclo de la Urea.

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Hay aumento en los niveles sanguíneos de arginina (argininemia) y sus precursores del ciclo.

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Para paliar los efectos se recomienda una dieta suplementada con aminoácidos esenciales pero sin arginina.

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No se observa una hiperamonemia severa como en la mayoría de las otras deficiencias enzimáticas del ciclo.

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A pesar de la deficiencia se observa eliminación de Urea, puesto que existe una segunda arginasa codificada en el cromosoma 14.