Procesos Biologicos - 14 - Betaoxidacion.18.05.09
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β -Oxidación de los ácidos grasos Dr. Giuliano Bernal Dossetto Departamento de Ciencias Biomédicas Universidad Católica del Norte
Introducción Los ácidos grasos son utilizados por las células para la obtención de energía, principalmente en la mitocondria.
Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el tejido cardiaco y muscular.
El cerebro utiliza principalmente glucosa como nutriente. Los glóbulos rojos son incapaces de oxidar ácidos grasos.
Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el acetil-CoA generado por los ácidos grasos en cuerpos cetónicos.
Digestión y absorción Las células obtienen su energía de los ácidos grasos que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas sintetizadas en un órgano.
Alrededor del 40% de la energía diaria se obtiene de los triglicéridos consumidos en la dieta.
Los triglicéridos son insolubles en agua, y las sales biliares (ácido taurocólico) las convierten en micelas microscópicas para su absorción.
La formación de micelas favorece la actividad de lipasas en el intestino.
Apolipoproteínas Son proteínas que transportan triacilglicéridos, colesterol y ésteres de colesterol por la sangre.
Forman agregados esféricos con lípidos hidrofóbicos en el núcleo, cadenas proteicas laterales hidrofílicas en la superficie, así como cabezas polares de los lípidos.
Distintas combinaciones de lípidos y proteínas producen partículas de diferentes densidades, desde quilomicrones, VLDL, LDL hasta HDL.
Las proteínas de superficie actúan como punto de reconocimiento para los receptores en los órganos blanco.
Molecular structure of a chylomicron
Las hormonas impulsan la movilización de triacilgliceroles almacenados
Ciertas hormonas activan la movilización de triacilglicerol desde las células adiposas hacia el músculo esquelético, corazón y riñón.
Adrenalina y Glucagón, secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a adenilil ciclasa, la que desarrolla una cascada de 2° mensajero, activando así a la triacilglicerol lipasa, la cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los triacilglicéridos.
Los ácidos grasos liberados son unidos y transportados por la albúmina en la sangre
Mobilization of triacylglycerols stored in adipose tissue
About the 95% of the biologically available energy of triacylglycerols resides in their three long-chain fatty acids; only 5% is contributed by the glycerol moiety.
Transporte y activación de los ácidos grasos Albert Lehninger y Eugene Kennedy (1938): Las enzimas de la oxidación de ácidos grasos se encuentran en la mitocondria. Los ácidos grasos se incorporan a este organelo a través de 3 reacciones enzimáticas.
Mecanismos Primera reacción: Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la membrana mitocondrial externa, la Acil-CoA-sintetasa.
Se forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil-CoA). En forma simultanea se hidroliza ATP a AMP y PPi.
Los acil-CoA al igual que el acetil-CoA son compuestos de alta energía con ΔGº= -31 kJ/mol.
Segunda reacción La carnitina-acil-transferasa I permite que ácidos grasos ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acilgraso al grupo OH de la carnitina.
El éster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por difusión facilitada por el transportador de carnitina.
Tercera reacción. La carnitina acil-transferasa II transfiere enzimáticamente el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. Se regenera el acil-graso-CoA.
La carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través del transportador de carnitina.
Fatty acid entry into mitochondria via the acylcarnitine/carnitine transporter
Deficiencia de Carnitina
Deficiencia primaria de carnitina: disminución de la afinidad de carnitina por el transportador de membrana plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y riñón.
Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y en el plasma. Los síntomas van desde calambres hasta debilidad severa y la muerte.
La deficiencia secundaria de carnitina se asocia con defectos hereditarios en la vía de la β-oxidación. Estas alteraciones dejan como consecuencia un aumento en los niveles de acil-carnitina que es excretada en la orina
Deficiencia de CarnitinaAciltransferasa
La más común es una deficiencia en CATII que lleva a una disminución en su actividad. No se ha observado deficiencia de CATI.
Los pacientes presentan debilidad muscular durante un ejercicio prolongado.
Mutaciones más severas de la enzima pueden conducir a trastornos tales como hipoglicemia hipocetónica durante periodos de ayuno, hiperamonemia e incluso la muerte.
La deficiencia del transportador de carnitina fue descrita en 1992. Los síntomas incluyen coma hipoglicémico intermitente, hiperamonemia, debilidad muscular y cardiomiopatía.
β-oxidación Ruta metabólica por la cual los ácidos grasos se oxidan, con el propósito de generar ATP al sistema celular. Se realiza en la matriz mitocondrial en tres fases.
Los ácidos grasos se oxidan cada 2 átomos de carbono en forma de acetil CoA, a partir del extremo carbóxilo de la cadena de ácido graso.
La formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4 átomos de H (2 pares de y 4H+) catalizado por la acción de deshidrogenasas.
Los
residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a CO2 por la vía del ácido cítrico. Las
dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se produce NADH y FADH2, que en la tercera fase ceden los ē a la cadena respiratoria mitocondrial.
β-oxidación de ácidos grasos saturados
Es una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas
Primera etapa: La acil-CoA-deshidrogenasa produce un doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un Trans Δ2enoil-CoA. Esta enzima posee cuatro isoenzimas, VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD.
Cada enzima utiliza como grupo prostético FAD.
Los electrones del FADH2 son cedidos a la flavoproteína transferidora de electrones (ETFP), que produce 1,5 moléculas de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.
β-oxidación de ácidos grasos saturados Segunda etapa: Implica la adición de agua al doble enlace del trans-Δ2-enoil CoA. Se produce la forma L del β-hidroxiacil-CoA.
La reacción es catalizada por la enoil-CoA-hidratasa.
Tercera etapa: Se produce la deshidrogenación del L-βhidroxiacil-CoA, formándose β-cetoacil-CoA, catalizado por la βhidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El NAD+ actúa como aceptor de ē.
Cuarta etapa: Se produce una tiólisis, catalizada por la acil-CoAcetil-transferasa (tiolasa).
La enzima promueve la reacción entre el β-cetoacil-CoA y una CoA libre.
Se libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del acetil-CoA.
The β-oxidation pathway
Rendimiento de energía de la
β-oxidación Cada vuelta del ciclo de β-oxidación produce 1 acetil CoA, 1 FADH2 y 1 NADH.
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
Cada NADH y cada FADH2 generan 2,5 y 1,5 ATP respectivamente en la cadena transportadora de ē. Este último a través del complejo ETF.
En este caso se producirán 28 ATP por NADH y FADH2, 80 ATP por los acetil-CoA, menos 2 ATP invertidos en la activación del ácido graso. 106 ATP
Oxidación ácidos grasos insaturados Los enlaces cis no pueden actuar como sustrato de la enoil CoA hidratasa. Se necesitan dos enzimas adicionales, una isomerasa y una reductasa.
El proceso comienza en forma normal hasta encontrar el primer doble enlace. Se activa la Enoil-CoA isomerasa
Oxidation of monounsaturated fatty acid
Oxidation of a polyunsaturated fatty acid
Oxidación ácidos grasos de cadena impar Muchas plantas y microorganismos marinos
presentan ácidos grasos de cadena impar.
El compuesto propionato (3 C) es un inhibidor
del
crecimiento
de
adicionado al pan y
hongos los
y
levaduras,
es
cereales, es un ácido
graso impar que debe ser oxidado ¿Cómo?
Características 1:- Estos ácidos grasos se oxidan a través de la misma ruta que los de número par, comenzando por el extremo COOH. 2:- El sustrato del último paso de la β-oxidación es un acil-CoA en que el ácido graso presenta 5 C. 3:- Producto de la oxidación se produce acetilCoA y propionil-CoA.
Oxidación del propionil-CoA. 1:- El propionil-CoA se carbóxila por acción de la enzima propionil-CoA-carbóxilasa para formar el Dmetilmalonil- CoA. La Enzima contiene biotina como cofactor y requiere ATP. 2:- El D-metilmalonil-CoA se epimeriza enzimáticamente a la forma L, por acción de la Lmetilmalonil-CoA-epimerasa, que se reorganiza para generar succinil-CoA (ciclo de Krebs). Reacción que es catalizada por la metilmalonil-CoA-mutasa (coenzima B12).
Regulación de la β-oxidación 1.
En el hígado, las moléculas de acil-CoA formadas en el citoplasma pueden seguir 2 caminos: β-oxidación en las mitocondrias o síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos por enzimas citoplasmáticas.
3.
La vía escogida dependerá de la velocidad de transferencia de los acil-CoA de cadena larga hacia la mitocondria.
Regulación de la β-oxidación l
En el hígado un exceso de glucosa se convierte en ácido graso (biosíntesis), a través del intermediario malonil-CoA. Compuesto que inhibe a la carnitina aciltransferasa I.
l
Cuando la relación NADH/NAD+ es elevada, la β-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es inhibida.
l
Elevadas concentraciones de acetil-CoA inhiben a la tiolasa.
Cuerpos cetónicos En mamíferos, incluyendo seres humanos, el acetilCoA formado en el hígado, puede ingresar al ciclo de Krebs o puede convertirse en cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato y β-hidroxibutirato.
Características 1:- La acetona producida se exhala. 2:- El D-β-hidroxibutirato y acetoacetato son transportados por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco, corteza adrenal y cerebro, donde ingresan al ciclo de Krebs y libera su energía. 3:- En los períodos de inanición la concentración del oxalacetato disminuye producto de su utilización en la síntesis de glucosa. El acetil-CoA no ingresa al ciclo y se favorece su transformación a cuerpos cetónicos.
Formation of ketone bodies from acetyl-CoA
Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como combustible
En
los tejidos extrahepáticos D-β-hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por la D-βhidroxibutirato deshidrogenasa, y luego convertido a acetoacetil-CoA por la βacetoacetil-CoA transferasa. Posteriormente es clivado por la tiolasa dando origen a dos acetilCoA que entran en el ciclo de Krebs.
Ketone bodies are overproduced in diabetes and during starvation
Introducción Los ácidos grasos son utilizados por las células para la obtención de energía, principalmente en la mitocondria.
Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el tejido cardiaco y muscular.
El cerebro utiliza principalmente glucosa como nutriente. Los glóbulos rojos son incapaces de oxidar ácidos grasos.
Durante un ayuno prolongado el hígado convierte el acetil-CoA generado por los ácidos grasos en cuerpos cetónicos.
Digestión y absorción Las células obtienen su energía de los ácidos grasos que proceden de la dieta, grasas almacenadas y grasas sintetizadas en un órgano.
Alrededor del 40% de la energía diaria se obtiene de los triglicéridos consumidos en la dieta.
Los triglicéridos son insolubles en agua, y las sales biliares (ácido taurocólico) las convierten en micelas microscópicas para su absorción.
La formación de micelas favorece la actividad de lipasas en el intestino.
Apolipoproteínas Son proteínas que transportan triacilglicéridos, colesterol y ésteres de colesterol por la sangre.
Forman agregados esféricos con lípidos hidrofóbicos en el núcleo, cadenas proteicas laterales hidrofílicas en la superficie, así como cabezas polares de los lípidos.
Distintas combinaciones de lípidos y proteínas producen partículas de diferentes densidades, desde quilomicrones, VLDL, LDL hasta HDL.
Las proteínas de superficie actúan como punto de reconocimiento para los receptores en los órganos blanco.
Molecular structure of a chylomicron
Las hormonas impulsan la movilización de triacilgliceroles almacenados
Ciertas hormonas activan la movilización de triacilglicerol desde las células adiposas hacia el músculo esquelético, corazón y riñón.
Adrenalina y Glucagón, secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sanguínea, activan a adenilil ciclasa, la que desarrolla una cascada de 2° mensajero, activando así a la triacilglicerol lipasa, la cual cataliza la hidrólisis de los enlaces éster de los triacilglicéridos.
Los ácidos grasos liberados son unidos y transportados por la albúmina en la sangre
Mobilization of triacylglycerols stored in adipose tissue
About the 95% of the biologically available energy of triacylglycerols resides in their three long-chain fatty acids; only 5% is contributed by the glycerol moiety.
Transporte y activación de los ácidos grasos Albert Lehninger y Eugene Kennedy (1938): Las enzimas de la oxidación de ácidos grasos se encuentran en la mitocondria. Los ácidos grasos se incorporan a este organelo a través de 3 reacciones enzimáticas.
Mecanismos Primera reacción: Catalizada por una familia de isoenzimas presentes en la membrana mitocondrial externa, la Acil-CoA-sintetasa.
Se forma un enlace tioéster entre el grupo COOH del ácido graso y el grupo tiol de la CoA (acil-CoA). En forma simultanea se hidroliza ATP a AMP y PPi.
Los acil-CoA al igual que el acetil-CoA son compuestos de alta energía con ΔGº= -31 kJ/mol.
Segunda reacción La carnitina-acil-transferasa I permite que ácidos grasos ingresen a la mitocondria por unión transitoria del grupo acilgraso al grupo OH de la carnitina.
El éster acil-carnitina ingresa a la matriz mitocondrial por difusión facilitada por el transportador de carnitina.
Tercera reacción. La carnitina acil-transferasa II transfiere enzimáticamente el grupo acil, desde la carnitina a la CoA intramitocondrial. Se regenera el acil-graso-CoA.
La carnitina liberada vuelve a la cámara externa, a través del transportador de carnitina.
Fatty acid entry into mitochondria via the acylcarnitine/carnitine transporter
Deficiencia de Carnitina
Deficiencia primaria de carnitina: disminución de la afinidad de carnitina por el transportador de membrana plasmática en tejidos tales como corazón, músculo y riñón.
Esto produce niveles bajos de carnitina en los tejidos y en el plasma. Los síntomas van desde calambres hasta debilidad severa y la muerte.
La deficiencia secundaria de carnitina se asocia con defectos hereditarios en la vía de la β-oxidación. Estas alteraciones dejan como consecuencia un aumento en los niveles de acil-carnitina que es excretada en la orina
Deficiencia de CarnitinaAciltransferasa
La más común es una deficiencia en CATII que lleva a una disminución en su actividad. No se ha observado deficiencia de CATI.
Los pacientes presentan debilidad muscular durante un ejercicio prolongado.
Mutaciones más severas de la enzima pueden conducir a trastornos tales como hipoglicemia hipocetónica durante periodos de ayuno, hiperamonemia e incluso la muerte.
La deficiencia del transportador de carnitina fue descrita en 1992. Los síntomas incluyen coma hipoglicémico intermitente, hiperamonemia, debilidad muscular y cardiomiopatía.
β-oxidación Ruta metabólica por la cual los ácidos grasos se oxidan, con el propósito de generar ATP al sistema celular. Se realiza en la matriz mitocondrial en tres fases.
Los ácidos grasos se oxidan cada 2 átomos de carbono en forma de acetil CoA, a partir del extremo carbóxilo de la cadena de ácido graso.
La formación de cada acetil CoA, implica la eliminación de 4 átomos de H (2 pares de y 4H+) catalizado por la acción de deshidrogenasas.
Los
residuos de acetilo del acetil CoA se oxidan a CO2 por la vía del ácido cítrico. Las
dos primeras fases de oxidación de los ácidos grasos se produce NADH y FADH2, que en la tercera fase ceden los ē a la cadena respiratoria mitocondrial.
β-oxidación de ácidos grasos saturados
Es una secuencia de cuatro reacciones enzimáticas
Primera etapa: La acil-CoA-deshidrogenasa produce un doble enlace entre los C-2 y C-3, generando un Trans Δ2enoil-CoA. Esta enzima posee cuatro isoenzimas, VLCAD, LCAD, MCAD, SCAD.
Cada enzima utiliza como grupo prostético FAD.
Los electrones del FADH2 son cedidos a la flavoproteína transferidora de electrones (ETFP), que produce 1,5 moléculas de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa.
β-oxidación de ácidos grasos saturados Segunda etapa: Implica la adición de agua al doble enlace del trans-Δ2-enoil CoA. Se produce la forma L del β-hidroxiacil-CoA.
La reacción es catalizada por la enoil-CoA-hidratasa.
Tercera etapa: Se produce la deshidrogenación del L-βhidroxiacil-CoA, formándose β-cetoacil-CoA, catalizado por la βhidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El NAD+ actúa como aceptor de ē.
Cuarta etapa: Se produce una tiólisis, catalizada por la acil-CoAcetil-transferasa (tiolasa).
La enzima promueve la reacción entre el β-cetoacil-CoA y una CoA libre.
Se libera el fragmento carbóxilo terminal de 2 carbonos del acetil-CoA.
The β-oxidation pathway
Rendimiento de energía de la
β-oxidación Cada vuelta del ciclo de β-oxidación produce 1 acetil CoA, 1 FADH2 y 1 NADH.
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
Cada NADH y cada FADH2 generan 2,5 y 1,5 ATP respectivamente en la cadena transportadora de ē. Este último a través del complejo ETF.
En este caso se producirán 28 ATP por NADH y FADH2, 80 ATP por los acetil-CoA, menos 2 ATP invertidos en la activación del ácido graso. 106 ATP
Oxidación ácidos grasos insaturados Los enlaces cis no pueden actuar como sustrato de la enoil CoA hidratasa. Se necesitan dos enzimas adicionales, una isomerasa y una reductasa.
El proceso comienza en forma normal hasta encontrar el primer doble enlace. Se activa la Enoil-CoA isomerasa
Oxidation of monounsaturated fatty acid
Oxidation of a polyunsaturated fatty acid
Oxidación ácidos grasos de cadena impar Muchas plantas y microorganismos marinos
presentan ácidos grasos de cadena impar.
El compuesto propionato (3 C) es un inhibidor
del
crecimiento
de
adicionado al pan y
hongos los
y
levaduras,
es
cereales, es un ácido
graso impar que debe ser oxidado ¿Cómo?
Características 1:- Estos ácidos grasos se oxidan a través de la misma ruta que los de número par, comenzando por el extremo COOH. 2:- El sustrato del último paso de la β-oxidación es un acil-CoA en que el ácido graso presenta 5 C. 3:- Producto de la oxidación se produce acetilCoA y propionil-CoA.
Oxidación del propionil-CoA. 1:- El propionil-CoA se carbóxila por acción de la enzima propionil-CoA-carbóxilasa para formar el Dmetilmalonil- CoA. La Enzima contiene biotina como cofactor y requiere ATP. 2:- El D-metilmalonil-CoA se epimeriza enzimáticamente a la forma L, por acción de la Lmetilmalonil-CoA-epimerasa, que se reorganiza para generar succinil-CoA (ciclo de Krebs). Reacción que es catalizada por la metilmalonil-CoA-mutasa (coenzima B12).
Regulación de la β-oxidación 1.
En el hígado, las moléculas de acil-CoA formadas en el citoplasma pueden seguir 2 caminos: β-oxidación en las mitocondrias o síntesis de triacilgliceridos y fosfolípidos por enzimas citoplasmáticas.
3.
La vía escogida dependerá de la velocidad de transferencia de los acil-CoA de cadena larga hacia la mitocondria.
Regulación de la β-oxidación l
En el hígado un exceso de glucosa se convierte en ácido graso (biosíntesis), a través del intermediario malonil-CoA. Compuesto que inhibe a la carnitina aciltransferasa I.
l
Cuando la relación NADH/NAD+ es elevada, la β-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa es inhibida.
l
Elevadas concentraciones de acetil-CoA inhiben a la tiolasa.
Cuerpos cetónicos En mamíferos, incluyendo seres humanos, el acetilCoA formado en el hígado, puede ingresar al ciclo de Krebs o puede convertirse en cuerpos cetónicos: acetona, acetoacetato y β-hidroxibutirato.
Características 1:- La acetona producida se exhala. 2:- El D-β-hidroxibutirato y acetoacetato son transportados por la sangre al músculo esquelético, tejido cardíaco, corteza adrenal y cerebro, donde ingresan al ciclo de Krebs y libera su energía. 3:- En los períodos de inanición la concentración del oxalacetato disminuye producto de su utilización en la síntesis de glucosa. El acetil-CoA no ingresa al ciclo y se favorece su transformación a cuerpos cetónicos.
Formation of ketone bodies from acetyl-CoA
Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como combustible
En
los tejidos extrahepáticos D-β-hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por la D-βhidroxibutirato deshidrogenasa, y luego convertido a acetoacetil-CoA por la βacetoacetil-CoA transferasa. Posteriormente es clivado por la tiolasa dando origen a dos acetilCoA que entran en el ciclo de Krebs.
Ketone bodies are overproduced in diabetes and during starvation
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