Procesos Biologicos - 12 - Pentosa Fosfato.11.05.09

Rodrigo Sandoval Procesos Biológicos I

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Nombres:

◦ Vía de las hexosas monofosfato (HMP) ◦ Vía de las pentosas fosfato ◦ Vía del fosfogluconato

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Importancia:

◦ Producción de NADPH: anabolismo (biosíntesis de macromoléculas, especialmente ácidos grasos) ◦ Producción de ribosas: síntesis de ADN y ARN

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Localización:

◦ En todos los tejidos, especialmente los que requieran: ácidos nucleicos (células en división, mucosas, etc…) NADPH (tejidos que requieran sintetizar grasas) o mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)

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Es un agente reductor

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Catabolismo : NAD+, ejemplo: glucolisis, ciclo de Krebs

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Anabolismo: NADPH, especialmente de ác. Grasos

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Síntesis de ác. Grasos ⇒ necesidad de NADPH ⇒ activación de la vía de las pentosas

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Regulación de la vía: oferta y demanda de NADPH

NADPH: otra utilidad 

Para mantener glutatión celular en estado reducido.

Glutatión reductasa

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GSH:

◦ control de ROS celular ◦ Mantención de proteínas con residuos cisteína en forma tiolica

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Fase oxidativa: producción de NADPH y ribosa-5-P. Irreversible en la célula

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Fase no-oxidativa: En células que no usan ribosa para biosíntesis. 6 ribosas se reciclan en 5 glucosas. Reversible

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Oxidación de glucosa-6-P a 6fosfoglucono-δlactona (formación de un ester intramolecular) Enzima: glucosa 6fosfato deshidrogenasa (G6PD) Formación de un NADPH

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Hidrólisis de 6-fosfoglucono-δlactona a 6fosfogluconato

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Enzima: lactonasa específica

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Apertura del anillo

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Oxidación y descarboxilación de 6-fosfogluconato a ribulosa 5-P (cetopentosa)

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Enzima: 6fosfogluconato deshidrogenasa

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Formación de 1 NADPH, pérdida de 1 C

Formación de un intermediario

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Isomerización de ribulosa 5-P (cetona) a ribosa-5-P (aldosa)

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Enzima: fosfopentosa isomerasa

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Cuando se requiere mayor producción de NADPH, ribulosa-5-P se reciclan a glucosa-6-P

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En tejidos que requieran sintetizar:

◦ Grasas [tejido adiposo, glándulas mamarias] ◦ Colesterol u hormonas esteroidales [higado, glandula adrenal, gónadas] ◦ Mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)

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Epimerización de ribulosa-5-P a xilulosa-5-P

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Enzima: ribosa-5-P epimerasa

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Reordenamiento del esqueleto de carbonos Enzimas específicas: transcetolasa y transaldolasa A

B C

A

B

D C C

D

A

Pentosa fosfato → hexosa fosfato

B

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Reacción general: Cataliza la transferencia de 2 carbonos agrupados desde un donante cetosa a un aceptor aldosa

TPP: tiamina pirofosfato 

Primera aparición: transfiere los C1y2 de Xilulosa-5-P a una ribosa-5-P y forma gliceraldehido-3-P y sedoheptulosa-7-P

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Remueve un fragmento de 3 C desde la heptulosa y lo condensa con el gliceraldehido-3-P para formar una hexosa (fructosa-6-P) y una tetrosa

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Transfiere los 2 primeros carbonos desde la Xilulosa (cetosa) a una eritrosa (aldosa) para formar gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P

D) Condensación de gliceraldehido-3-fosfato Fructosabifosfatasa 1

Último paso: isomerización de fructosa6P a glucosa6P

pentosas se convirtieron en 5 hexosas

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Glucosa-6-P: a síntesis de glucogeno y glicólisis

◦ El destino de la glucosa (a glicólisis o vía de las pentosas) depende de las necesidades de la célla y de la concentración de NADP+ citosólico

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Gliceraldehido-3-P:

◦ formación de piruvato (vía glicolítica) ◦ gluconeogénesis por formación de fructosa 1,6 bifosfato. ◦ El destino de GAP depende de la necesidad de pentosaP, NADPH y ATP

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Ribosa-5-P: a síntesis de ácidos nucleicos

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Enzimas triosa fosfato isomerasa, aldolasa y fosfohexosa isomerasa: compartidas con la glicólisis

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Función: ◦ Producir NADPH (vías biosintéticas) y pentosas (biosíntesis de ADN y ARN)

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Conexiones: ◦ Glicólisis y síntesis de glicógeno: glucosa-6-P ◦ Comparte algunas enzimas con glicólisis ◦ Síntesis de ADN-ARN: ribosa-5-P

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Regulación: ◦ NADPH: inhibe ◦ NADP+: activa ◦ ↑Glucosa-6-P activa

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Producción de NADPH:

3glucosa-6-P + 6NADP+ → 2 fructosa 6-P + gliceraldehido 3-P + 3CO2 + 6NADPH + 6H+ 

Producción de Ribosa 5-P:

Glucosa-6-P + 2NADP+ → Ribosa-5-P + CO2 + 2NADPH + 2H+

balance

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Producción de Superóxido ◦ Hb-Fe2+-O2 -> Hb-Fe3+ + O2-. Espontánea, 1% ph

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O2-. + 2H2O -> 2H2O2

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Tanto O2-. yH2O2 pueden producir radicales libres, que dañan las membranas y causan hemólisis

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Enzimas Antioxidantes ◦ Superóxido dismutasa ◦ Glutatión peroxidasa ◦ Glutatión reductas

 Varón

21 años, estudiante de medicina con malaria  Tratado con primaquina  Luego de 4 días: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦

Orina Osucura (Negra) Bajo conteo RBC Elevado conteo de reticulocitos RBC presenta cuerpos de with Heinz Baja Hb Bilirrubina sérica elevada

 Pt

se recupera en pocos días

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Enzimopatía genética más común ◦ 400.000 variantes de deficiencia de G6PDH ◦ Mediterráneos, Asiáticos, y descendientes africanos 400 milliones de personas afectadas en el mundo 10-14% de los hombres Africanos-Americanos con deficiencias de G6PD

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Distribución de deficiencia de G6PD coincide con la prevalencia de malaria

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Deficiencia de G6PDpuede relacionarse con algun grado de resistencia a la malaria

 Mutación

recesiva ligada a l sexo

 Mutación

Homocigota:

 Mutación

heterocigota:

◦ Cromosoma X ◦ Raro en Mujeres (2 Cromosomas X) ◦ Hemolisis alta y anemia

◦ Normalmente asintomática A menos que se exponga a fármacos (primaquina, fármacos anti-malaria) o alimentos(habas) que producen superóxido o peróxido de hidrógeno

 Exposición

a fármacos anti-malaria (Primaquina) resulta en incrementos de la producción celular de superóxido y peróxido (sensibilidad a Primaquina)  Otros químicos que incrementan estrés oxidativo ◦ Sulfonamidas (antibioticos) ◦ Asprina and NSAIDs

 Varón

21 años, estudiante de medicina con malaria  Tratado con primaquina  Luego de 4 días: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦

Orina Osucura (Negra) Bajo conteo RBC Elevado conteo de reticulocitos RBC presenta cuerpos de with Heinz Baja Hb Bilirrubina sérica elevada

 Pt

se recupera en pocos días

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Orina Oscura ◦ Hemólisis: Excreción de Hb

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Bajo conteo RBC y baja Hb ◦ Alta tasa de hemólisis

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Bilirrubina elevada ◦ Catabolismo de heme

Anemia hemolítica por falta de NADPH y GSH: se rompe la membrana de los eritrocitos (hemólisis)

Administración de primaquina (fármaco contra la malaria) produce hemólisis

 Celulas

rojas que contienen gránulos o filamentos  Normalmente constituye 1% deRBCs circulantes  Reticulocitosis

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 TPP: tiamina pirofosfato

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Por mutación genética: la enzima tiene menor afinidad por su coenzima TPP (1/10) Levemente por deficiencia de tiamina Por combinación de ambos: severa pérdida de memoria, confusión mental y parálisis parcial

El síndrome es más común en alcohólicos que en la población general. (el consumo crónico de alcohol interfiere con la absorción intestinal de algunas vitaminas,, incluyendo tiamina

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