Priprava Na Seminar 07-1

MOLEKULSKO MODELIRANJE Molekulsko modeliranje je krovni pojem za uporabo teoretič teoretičnih pristopov, ki omogoč omogočajo posnemanje obnaš obnašanja atomov in molekul s pomoč pomočjo rač računalnika (in (in silico). silico).

SEMINAR IZ MOLEKULSKEGA MODELIRANJA PRI FARMACEVTSKI KEMIJI III

PODROČJA UPORABE : • Optimizacija in nač načrtovanje eksperimentov • Atomistič Atomistična slika eksperimentalnih rezultatov • Racionalno ionalno nač načrtovanje zdravilnih učinkovin

Andrej Perdih E-mail: [email protected]

Sir Isaac Newton

Erwin Schrö Schrödinger MOLEKULSKO MODELIRANJE IN FARMACEVTSKA KEMIJA

•Modeliranje reakcijskih mehanizmov (encimski in “male” molekule) •Virtualno rešetanje knjižnic molekul (MOLECULAR DOCKING) •Modeliranje konformacijskih prehodov (premikanje domen) •Simulacije proste energije ∆G za razumevanje energetike vezave inhibitorjev KLASIČNI MODEL

VALOVNO-MEHANSKI MODEL

∆Gbind ≈ α∆ Vl vdw + β∆ Vl el− s + γ −s

1

UVODNI SEMINAR

Seminar pri FK III

SKUPINA 1

Datum:

Farmacevtska kemija III

Ime in priimek:

SEMINAR 2006/2007

1. ___________________________ 2. _____________________

1. Narišite spojino 1 in po minimizaciji z metodo molekulske mehanike določite za njen R-izomer:




Predstavitev poteka seminarja, rež režim in pogoji za uspeš uspešno opravljanje

O

R

O




Ponovitev osnovnih pojmov iz molekulskega modeliranja




Predstavitev programa za risanje kemijskih struktur: ChemDraw




Predstavitev programa za molekulsko modeliranje: Chem3D




Primeri seminarskih nalog:

1.

Merjenje razdalj, kotov in dihedralnih kotov na izbrani molekuli

2.

Iskanje lokalnih minimumov na molekulski potencialni ploskvi z energijsko energijsko minimizacijo.

3.

Primerjava optimiziranih struktur in sklepanje na podobnost

N

B

-2 študenta / računalnik - praviloma 4 naloge (dve o poznavanju programa, dve farmacevtske narave)

A

N H

1 - potencialno energijo dobljene konformacije:___________________Kcal/mol - prispevek defomacije vezi k energiji:______________________Kcal/mol - torzijska kota A in B pri tej energiji: A =_______ B =________ - razdaljo med dušikoma ___________nm Strukturo v obliki CPK modela shranite z imenom: Naloga1.c3xml

- naloge shranjene v skupno mapo

1.1

Pri katerem torzijskem kotu B je razdalja med dušikoma najkrajša? Kakšna je takrat konformacijska energija molekule ? B =______ Razdalja :_________ nm Konformacijska energija molekule: _______________kcal/mol

- 50% ali več pravilnih rezultatov = uspešno opravljen seminar

1.2.

Pri katerem torzijskem kotu B je razdalja med dušikovima atomoma najdaljša? B=:______ Razdalja je:_______nm

Strukturo v shranite z imenom: Naloga12.c3xml

Strukturo shranite z imenom:Naloga13.c3xml

2. Po minimizaciji z molekulsko mehaniko in prileganju spojin 2 in 3 komentirajte razlike med spojinama!

NO2

4.

H3COOC H3C

Konformacijska analiza molekul

COOCH3 N

NO2 COOCH3

H3COOC

CH3

H3C

2.

N H

CH3

3.

RMSD prileganih struktur:_________

Superponirani konformaciji molekul shranite z imenom: Naloga2.c3xml

1. Molekulska grafika

TEKSTOVNI ZAPIS MOLEKULE @MOLECULE MOLEKULA.mol2

Def: Molekulska grafika je področje molekulskega modeliranja, kjer preučujemo strukturo molekul in njihove lastnosti s pomočjo grafičnih modelov. -standardizirano označevanje atomov (kisik – RDEČA, dušik - MODRA, vodik BELA…) -standardizirano označevanje nabojev (negativni MODRA, pozitivni RDEČA) -več standardiziranih formatov zapisa koordinat atomov, ki jih program uporabi pri konstruiranju modela (pdb, mol2, cor, Z-matrika)

@ATOM 1 H1 2 C2 3 C3 4 N4 5 C5 6 O6 7 O7 8 C8 9 C9 10 C10 11 H11 12 C12 13 C13 14 H14 15 H15 16 H16 17 H17 18 C18 19 H19 20 H20 21 H21 22 C22 23 H23 24 O24 25 C25 26 O26 27 H27 28 H28 29 H29 30 C30 31 C31 32 C32 33 C33

1.389158384 -0.224389357 -0.358724230 0.496119017 -0.885855786 -0.870132289 -1.646650318 -1.783486982 -1.304106053 -2.674276499 -1.582335068 -1.146434887 0.489422014 0.112987492 3.198864987 0.234990894 2.625625530 -0.525622130 -2.194805662 -2.896209045 -3.632222577 1.145355312 0.498061256 1.182772113 1.815767641 -2.321762587 1.059786505 2.578194050 2.322206196 -0.207353766 1.824883513 1.134224704 2.145948367

1.318327533 -0.552962443 -0.212166368 -1.641697960 0.285497264 0.172280374 1.373692279 1.661015734 1.275757498 2.825233940 0.480574382 0.929718123 0.207208824 -0.804910452 0.764160523 -0.107842196 0.040117615 0.526413303 3.540624429 3.343879556 2.469486967 -2.618236257 -1.729372099 -2.593548234 -3.717319041 1.853930528 -4.292375640 -3.294618816 -4.409392235 0.917070152 0.291279955 1.003712396 0.694460524

-0.639886104 1.987263986 0.668361714 2.491592024 3.005399055 4.232165959 2.603868460 1.267794968 -1.128882342 1.056624353 -3.669189788 0.299227033 -4.261622134 -0.137740022 -2.260625681 -5.284314636 -4.579120969 -3.361638215 0.341690649 2.021409465 0.595830881 1.746037796 3.486136530 0.502666580 2.535877492 -1.539141345 3.123433046 3.233765973 1.819073570 -2.053824800 -3.867595643 -1.663662573 -2.570975967

H C C.ar N.3 C.2 O.2 O.3 C C.2 C.3 H C.ar C.ar H H H H C.ar H H H C.2 H O.2 C.3 O.2 H H H C.ar C.ar C.ar C.ar

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint phint

@BOND 1 13 2 2 3 2 4 2 5 6 6 5 7 7 8 12 9 8 10 31 11 12 12 3 13 12 14 30 15 18 16 31 17 18 18 33 19 10 20 10 21 10 22 4 23 4 24 24 25 22 26 32 27 26 28 9 29 25 30 25 31 25 32 32 33 30 34 31

16 3 4 5 5 7 8 8 10 13 3 14 9 32 13 17 11 15 19 20 21 22 23 22 25 1 9 30 27 28 29 33 18 33

1 ar 1 1 2 1 1 ar 1 ar ar 1 1 ar ar 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 2 1 1 1 1 ar ar ar

Ime atoma Koordinate

Atomski tip

Tabela konektivnosti

2

Molekulske površine Predstavitev TFIIB vezanega na DNA

Molekula predstavljena z Van der Waalsovimi kroglami (sferami) Unija vseh atomskih sfer =

Vsa molekulska površina ni dostopna topilu zaradi obstoja majhnih “cavities” Če zakotalimo molekulo topila čez Van der Waalsove sfere, očrtamo molekulsko površino, ki je na voljo za interakcijo z topilom = Solvent accessible surface area (SASA).

Volumen molekule.

2. Molekulska mehanika Def: Molekulska mehanika je aplikacija klasične Newtonove mehanike za modeliranje geometrije in dinamike atomov in molekul Empirično polje sil = Force Field Deformacija torzije

U=

Nevezne interakcije

1 2 Kb (b − b0 ) all bonds 2

+

∑

Deformacija vezi

∑ Kφ [1 − cos(nφ )]

6  R 12 R   + ∑ ε ij  ij  − 2 ij        rij  i , j nonbonded  rij   

+

2. Večina empiričnih polj MM uporablja AKMA (Angstrom – Kcal – Mol – Atomic Mass Unit) sistem enot:

Količ Količina

all torsions

Deformacija kota

(primer: dušik: sp2 amidski dušik, sp3 aminski dušik, kvarterni aminijev dušik itd)

1 2 Kθ (θ − θ0 ) 2

∑ all angles

+

1. Molekulska mehanika potrebuje ATOMSKE TIPE - ti definirajo parametre v empirični potencialni funkciji – ATOMSKIH TIPOV JE VEČ KOT ATOMOV.

∑ i , j nonbonded

qi q j

AKMA enota

SI ekvivalent

Energija Energija

1 Kcal/Mol

4184 Joulov Joulov

Dolž Dolžina

1 Angstrom

10-10 meter

Masa

1 amu (H=1amu)

1.6605655 10-27 Kg

Naboj

1e

1.6021892 10-19 C

4πε 0εrij

Parametri določeni z atomskim tipom

3

3. Energijska minimizacija

4. Molekulska dinamika

Def: Iskanje minimalne vrednosti empiričnega potenciala za izbrano molekulo oz. ISKANJE KONFORMACIJE MOLEKULE Z MINIMALNO ENERGIJO

Molekuska dinamika (MD) je računalniška simulacija, kjer opazujemo dinamične lastnosti in obnašanje atomov ali molekul, ki interagirajo med seboj v skladu Newtonovimi enačbami gibanja (II. Newton-ov zakon).

- problem soroden iskanju minimuma in maksimuma analitične funkcije

- uporaba numeričnih tehnik: MINIMIZATORJEV

Osnovni algoritem: Izračunamo rezultanto sil na vsak atom

1. Lokalni minimum: Konformacija X je lokalni minimum če obstaja domena D v bližnji okolici X tako da za vseY≠X v D velja:

F ( X ) = −∇E ( X ) = −

∂E ∂X

Vsaka rezultanta povzroči pospešek in z reševanjem II. Newtonovega

U(X)
zakona dobimo novo pozicijo in nove hitrosti

2. Globalni minimum: Konformacija X je globalni minimum če je za vse konformacije Y ≠X velja: U(X)
••

M X = F(X ) Shranimo koordinate

MOLEKULSKA DINAMIKA VS. ENERGIJSKA MINIMIZACIJA

5. RMSD (root (root--meanmean-square distance) distance) Def: Predstavlja količino, s katero kvantitativno opredelimo 3D strukturno podobnost med različnimi molekulami in “fluktuacije” konformacije med identičnimi molekulami .

Energija

Izračunamo ga med pari ekvivalentnih atomov molekul, ki jih primerjamo

at koordin

e

LOKALNI MINIMUM

4

6. Delni naboj – partial charge Elektronegativni elementi privlačijo elektrone manj elektronegativnih elementov kar povzroči neenakomerno distribucijo naboja v molekuli - POLARIZACIJO.

Celotno elektronsko gostoto razdelimo in jo pripišemo posameznim atomskim jedrom, ki sestavljajo molekulo. Dobimo – DELNE ATOMSKE NABOJE.

Uporaba : - za definiranje delnih nabojev novih atomskih tipov - za razumevanje reaktivnosti molekul - za razumevanje medmolekulskih interakcij

Primerjava adrenalina

Primerjava ATP vezavnih mest

in metamfetamina

protein kinaz

Uporaba parcialnih nabojev za razumevanje reaktivnosti Primer: Izračun preferenčnih mest za elektrofilno aromatsko substitucijo

Računanje delnih nabojev Za računanje delnih nabojev potrebujemo geometrijo molekule s pripadajočo elektronsko gostoto – uporaba KVANTNO-KEMIJSKIH izračunov.

5.Konformacijska analiza Def. Konformacijska analiza je študij različnih konformacij molekule in preučevanje vpliva konformacije na lastnosti molekule (energijo, termodinamske lastnosti, reaktivnost).

• Konformacije se razlikujejo le po trodimenzionalni ureditvi atomov ! Konformacijsko iskanje (conformational search) pregled konformacijskega prostora, ki ga posamezna molekula lahko zavzame (računsko zelo zahtevno) Metode preiskovanja konformacijskega prostora: 1. Sistematične metode (torzijski potencial, Ramachandranov diagram) 2. Naključno iskanje (metode omogočajo preiskovanje večjega dela konformacijskega prostora) 3. Distančna geometrija (povezava z eksperimentalnimi podatki NMR, X-ray)

5

1. ChemDraw

PRIMERI KONFORMACIJSKE ANALIZE RAMACHANDRANOV DIAGRAM

Risanje struktur in kemijskih reakcij

Računaje NMR spektrov

TORZIJSKI POTENCIAL

Napovedovanje fizikalno-kemijskih lastnosti

Osnovni podatki o spojinah

HO

O

Energijsko ugodna konformacija - definira makroskopske lastnosti - TERMODINAMNIKA

H

N H

HO

2. Chem3D

Molekulska grafika Molekulska mehanika Molekulska dinamika

Konformacijska analiza

Molekulske površine

Superpozicija molekul

6