Print Thalassemia 1.docx

BAB I PENDAHULUAN A. Thalasemia Sebelum mentalaksana penderita thalassemia, terlebih dahulu pengetahuan dasar hemoglobinopati perlu dipahami,dengan fokus thalasemia,mencakup pengertian, bentuk, epidemiologi,genotip,fenotip,patogenesis, dasar molekular dan patofisiologi. Dengan memahami aspek dasar thalasemia,aspek klinis thalasemia dapat lebih dihayati,karena aspek genotip thalasemia memberikan gambaran klinis atau fenotip yang khusus dan beragam, terkadang berbeda,misalnya kelainan heterozigot ganda thalassemia β/HbE memberikan fenotip bervariasi,dari thalassemia mayor sampai dengan intermedia mayor B. Jenis – Jenis Hemoglobin Molekul hemoglobin terdiri atas dua pasang rantai globinidetik yang berasal dari komponen yang berbeda (terpisah ?). beberapa jenis hemoglobin yang dapat dijumpai sebagai berikut : a) Pada orang dewasa: 1) Hba (96 %),terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta (α2 β 2) 2) Hb A2 (2,5%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta (α2 ϑ2) b) Pada Fetus : 1) HbF (predominasi ),terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma (α 2ϒ2 ) 2) Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan G gamma ( α2Gϒ2 )dan alfa dan λgamma (α 2λϒ2 ), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino diposisi 136 yaitu glisin pada G ϒ dan alanin pada λϒ. c) Pada Embiro: 1) Hb Gower 1,terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon( Ϛ2 ϵ2). 2) Hb Gower 2 terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon(α 2 ϵ2 ) . 3) Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma ( Ϛ2 ϒ2 ) sebelum minggu ke 8 intrauterin. 4) Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai epsilon (ϵ) ke rantai gamma (ϒ), diikuti dengan produksi rantai beta (β) dan rantai delta (ϑ) saat kelahiran. C. Pengertian Hemoglobinopati, Hemoglobinopati Struktural Dan Thalassemia. Thalassemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi didalam atau dekat gen globin. Mutasi gen globin ini dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin yakni : a) Perubahan sturktur rangkaian asam amino ( amino acid sequence ) rantai globin tertentu,disebut hemoglobinopati struktual atau b) Perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu,di sebut Thalassemia. Hemoglobinopati yang ditemukan secara klinis , baik pada anak-anak atau orang dewasa, disebabkan oleh mutasi gen globin α atau β sedangkan, mutasi berat gen globin Ϛ, ϵ, dan ϒ dapat menyebabkan kematian pada awal gestasi.

Tabel 1: Menunjukkan kelainan-kelainan yang termasuk ke dalam hemogglonopati. 1. Hemoglobinopati struktual a) Sindrom sel sickle  Hb S  Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin thalassemik Hb,Sc,Hb,SD,Hb,S,Hb,S- thalasemia –α,Hb-thalasemia-β b) Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah. Contohnya Hb Yakima. c) Hemoglobin tidak stabil (unstable) contohnya : Hb koin. 2. Thalassemia a) Thalassemia –α b) Thalassemia – β c) Thalasemia –ϑβ, thalassemiam-ϒϑβ, dan thalassemia –αβ d) Heterozigot ganda thalassemia contohnya,thalassemia β/HbE. 3. Varian hemoglobin thalassemik.: HbC,HbD- Punjab,HbE,Hb Constant Spring,Hb Lepore, dan lain-lain. 4. Hemoglobin persisten herediter,HbF persisten 5. Hemoglobinopati didapat ( acquired); contohnya, methemoglobin. D. Hemoglobinopati Struktural Pada hemoglobinopati struktural,salah satu asam amino yang lazim pada rantai globin digantikan oleh asam amino lainnya, sehingga menyebabkan produksi rantai globin tidak efektif yang mengakibatkan terjadinya anemia. Beberapa kelainan yang termasuk hemoglobinopati struktual adalah sindrom sickle cell hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah,dan hemoglobin tidak stabil. 1. Sindrom sickle cell a. Hb S: pada Hbs asam amino valin pada posisi ke 6 gen globin beta di gantikan oleh asam amino glutamatm(Cd 6, GAG Val> GTG Gha atau p. Val6Glu), sehingga timbul anemia sel sickle. Hbs banyak dijumpai di Amerika Serikat. b. Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin thalassemik: 1. Hb SC, dijumpai pada 3% Afro-amerika merupakan kombinasi antara HbS dan HbC yang diwarisi dari orang tua yang masing-masing membawa salah satu Hb varian (misalnya ayah pembawa sifat HbS dan ibu pembawa sifat HbC,atau sebaliknya) 2. Hb SD : adalah kombinasi HbS dengan HbD 3. Hb SE : adalah kombinasi HbS dengan HbE 4. Hb S-thalassemia-α : adalah kombinasi HbS dengan thalasemia-α 5. Hb –thalassemia –β adalah kombinasi HbS dengan thalassemia- β 2.

Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah: contohnya adalah Hb Yakima (β Cd99 GAT Asp> CAT Ha atau p. Asp99His )

3.

Hemoglobin tidak stabil (unstable) contohnya adalah Hb kölm(β Cd98 ,GTG Val >ATG Met atau p. Val98 Met). Terjadi akibat mutasi gen yang mengubah rangkaian asam amino pada daerah yang penting untuk solibitas atau pengikatan eme, Hb varian ini dijumpai secara sporadik.

E. Thalassemia Penurunan kecepatan sintesis atau kemapuan produksi satu atau lebih rantai globin a atau b,ataupun rantai globin lainnya,dapat menimbulkan defisiensi produksi sebagian (parsial ) atau menyeluruh (komplit) rantai globin tersebut. Akibatnya, terjadi thalassemia yang jenisnya sesuai dengan rantai globin yang terganggu produksinya seperti di tunjukkan dibawah ini: 1. Thalassemia-α terjadi akibat berkurangnya (defisiensi parsial) (thalasemia – α+) atau tidak di produksi sama sekali (defisiensi total ) (thalasemia – α0 ) produksi rantai globin – α. 2. Thalassemia – β terjadi akibat berkurangnya rantai globin –b (thalassemia - β+ atau tidak di produksi sama sekali rantai globin – β thalassemia- β0). 3. Thalassemia – ϑβ terjadi akibat berkurangnya atau tidak diproduksinya kedua rantai –ϑ dan rantai-β. Hal yang sama terjadi pada thalasema –ϒϑβ,dan thalasemia –αβ 4. Heterozigot ganda thalassemia α atau β dengan varian hemoglobin thalasemik: Contohnya : thalasemia –β /HbE : diwarisi dan salah satu orang tua yang pembawa sifat thalasemia β dan yang lainnya adalah pembawa sifat HbE.

F. Bentuk Hemoglobinopati Lainnya Disamping hemoglobinopati struktual dan thalasemia termasuk ke dala kelompok kelainan hemoglonopati adalah varian hemoglobin thalasemik, hemoglobin persisten herediter dan hemogloninopati didapat. 1. Varian hemoglobin thalasemik: hemoglobin yang abnormal secara struktur (hemoglobin struktual dikaitkan dengan fenotip thalasemia yang diwariskan bersama-sama( coinherited): a. Varian rantai globin β yang dikaitkan dengan fenotip thalasemia –β+ :  HbC ,asam amino glutamat digantikan oleh asamamino lysin pada posisi 6 rantai globin β (Dd 6 GAG Glu>AAG Lys,atau p. Glu6Lys). Mutasi ini dijumpai di Afrika.  HbD- punjab,asam amino glutamad digantikan oleh asam amino glisin pada posisi 121 rantai globin β(Cd 121 GAA Glu >GGAGln, atau p Glu 121 Gly)  HbE asam amino glutamat digantikan oleh asam amino lysin pada posisi 26 rantai globin β (Cd 26 GAG Glu>AAG Lys,atau p. Glu26Lys). Mutasi ini dijumpai di Asia Tengara.  Hb Lepore (ϑ β)0 varian hemoglobin yang diproduksi oleh gen fusi ӓâ, akibat delesi bagian 3’ gen ϑ dan bagian 5’ gen ϑ. Gen fusi ini mengkode rantai fusi ϑ β varian yang jauh lebih sedikit diproduksi dibandingkan dengan rantai β normal. Dijumpai dengan frekuensi rendah pada populasi Italia,Yunani dan Alfro-Amerika dan Afro –Inggris. b. Varian rantai globin α yang dikaitkan dengan fenotip thalasemia α+  Hb Costant Spring. Disebabkan oleh mutasi pada codon stop gen α2 yang selanjutnya menyebabkan penambahan 32 asam amino pada rantai α2 (α2 Cd142; TAA Stop >CAA Gln+30aa atau p. X142GlnextX33) frekuensi di thailand 1-8 %.

2. Hemoglobin persiten herediter (hereditary persistent of fetal hemoglobin =HPFH): kadar HbF tetap tinggi samapai pada dewasa 3. Hemoglobinopati didapat (acquired) : Methemoglobin akibat terpajan bahan toksik, sulfhemoglobin akibat terpajan bahan toksik,karboksihemaglobin,HbH pada enitroleukemia, HbF yang meningkat pada keadaan stress entroid dan displasia sumsum tulang.

G. Epidemologi Thalassemia. Sebaran thalassemia terentang lebar dari Eropa Seatan- Mediteranian,Timur Tengah,dan Afrika sampai dengan Asia Selatan, Asia Timur,Asia Tenggara. Tabel 2 menunjukkan sebaran populasi thalassemia di dunia. Tabel 2: Peta Sebaran Populasi Thalassemia Jenis thalassemia Peta sebaran Thalassemia – β

Thalassemia- α

Populasi Mediteranian, Timur Tengah,India,Pakistan, Asia Tenggara,Rusia Selatan, Cina Jarang di: Afrika, kecuali Liberia,dan dibeberapa bagian Afrika Utara Sproadik: pada semua ras Terentang darin Afrika ke Mediteranian Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Bart’s hydrops syndrome dan HbH disease sebagian besar terbatas di populasi Asia Tenggara dan Mediteranian

Thalasemia –β trait. Sedangkan homozigositas atau heterozigositas ganda disebut juga sebagai thalassemia- β mayor. Tabel 3 menunjukkan genotip dan fenotip thalassemia- β H. Genotip Dan Fenotip Thalassemia- Β Lebih dari dua ratus bentuk mutasi gen dijumpai pada thalasemia- α namun bertanya defek bervariasi. Individu normal memiliki dua alel gen globin- β dapat muncul dalam bentuk heterozigot atau homozigot. Kedua bentuk genotip ini dapat melahirkan berbagai bentuk fenotip thalassemia- β. Heterozigotas thalassemia- β. Tabel 3. Genotip danFenotip Thalassemia- β Bentuk Thalassemia- β Genotip Fenotip ________________________________________________________ Thalassemia – β0 Thalassemia dan ht(β- zero -thalassemia ) homozigot (β0 β0) Bervariasi (ringan s/dBerat) + Thalassemia – β mutasi gen bervariasi bervariasi (ringan s/d berat) (β- plus- thalassemia) heterozigot

Thalassemia - β0 Dan thalassemia-β+

Heterozigot ganda: - 2 β0 berbeda atau2 β+ - Atau β0 dan β+ _____________________________________________________________ _ 1. Thalassemia - β0 , Thalassemia β+, Thalassemia homozigot dan heterozigot Thalassemia – β0(β- zero-thalassemia ) Terjadi karena gen normal tidak diekspresikan atau terjadi delesi gen (jarang). Pada Thalassemia homozigot(β0 β0) rantai- β tidak diproduksi sama sekali dan hemoglobin A tidak dapat diproduksi. Pada thalassemia –β+ (β-plus-thalassemia) ekspresi gen β normal menurun, namun tidak menghilang sama sekali,sehingga hemoglobin A masih di produks. Hingga saat ini telah ditemukan banyak jenis mutasi thalasemia- β+ dengan berat efek sintesis rantai – β yang bervariasi,dari yang ringan sampai yang berat. Genotip homozigot thalasenia – β menunjukkan fenotip yang juga bervariasi, dari yang ringan sampai yang sanagt berat. Semestara itu, heterozigot ganda dapat memiliki dua gen thalassemia - β+ yang berbeda, atau kombinasi gen thalasemia β0 dan â+ 2. Thalassemia – β trait Thalassemia – β trait mempunyai genotip berupa heterozigot thalasemia-β,seringkali disebut juga sebagai thalassemia- β minor. Fenotip kelainan ini secara klinis tidak memberika gejala (asimtomatik). 3. Thalasssemia – β mayor Thalassemia – β mayor, dengan genotip homozigot atau heterozigot ganda thalassemia –V, menunjukkan fenotip klinis berupa kelainan yang berat karena penderita bergantungpada transfusi darah untuk memperpanjang usia. 4. Thalassemia – β intermedia Thalassemia – β intermedia menunjukkan fenotip klinis diantara thalassemia- β mayor dan thalassemia- β minor. Penderita thalassemia – β secara klinis dapat berupa asimtomatik, namun kadang –kadang memerlukan transfusi darah yang umumnya tidak bertujuan untuk mempertahakan hidup. Thalasemia – β intermedia merupakan kelompok kelainan yang heterogen dengan derajat beratnya kelainan bervariasi, mencakup: a. Homozigot dan heterozigot ganda thalassemia – β+ minor atau b. Heterozigot thalassemia – β yang di perberat dengan faktor pemberat genetik berupa triplikasi alfa baik dalam bentuk heterozigot maupun homozigot. 5. Thalassemia – β domainan Mutasi thalassemia yang dikaitkan dengan fenotip klinis yang abnormal dari bentuk heterzigot disebut juga sebagai thalassemia- β domainan.

I. Genotip Dan Fenotip Sindrom Thalassemia – 𝛼 Thalassemia dikelompokan ke dalam empat bentuk genotip klasik dengan fenotip yang berbeda, seperti tertera pada tabel berikut : Tabel 4 .Genotip dan Fenotip Thalassemia – 𝜶 Genotip Bentuk Thalassemia – 𝜶 (-𝛼/𝛼𝛼) Thalassemia – 2 – 𝜶 trait Thalassemia – 1 – 𝜶 trait : (-𝛼/-𝛼) - Thalassemia – 2a – 𝜶 Homozigot (𝛼𝛼/- -) - Thalassemia -1a –𝜶 Heterozigot Hemoglobin H disease (- -/- 𝛼) Hydrops fetalis dengan Hb Bart’s

(- -/- -)

Fenotip Asimtomatik Menyerupai thalassemia – 𝛽 minor Thalassemia intermedia Hydrops fetalis → meinggal in utero

1. Thalassemia – 2 – 𝜶 trait (-𝜶/𝜶𝜶) : Pada penderita hanya dijumpai delesi satu rantai 𝛼(−𝛼), yang diwarisi dari salah satu orang tuanya. Sedangkan rantai –𝛼lainya yang lengkap (𝛼𝛼),diwarisi dari pasagan orang tuanya dengan rantai –𝛼 normal. Penderita kelainan ini merupakan pembawa sifat yang fenotipnya tidak memberikan gejala dan tanda (an asymptomatic, silent carrier state). Kelainan ini ditemukan pada 15-20% populasi keturunan Afrika. 2. Thalassemia – 1 – 𝜶 trait (-𝜶/-𝜶) atau (𝜶𝜶/- -) : Pada penderita ditemuan delesi dua loki. Delesi ini dapat berbentuk Thalassemia – 2a – 𝛼omozigot (-𝛼/-𝛼) atau Thalassemia -1a –𝛼 Heterozigot (𝛼𝛼/- -). Fenotip Thalassemia – 1 – 𝛼 trait menyerupai thalassemia – 𝜶 minor. 3. Hemoglobin H disease (- -/- 𝜶) Pada penderita ditemukan delesi tiga lokoi, berbentuk heterezigot ganda untuk Thalassemia – 2 – 𝛼 dan Thalassemia – 1 – 𝛼(- -/- 𝛼). Pada fetus terjadi akumulasi (unpaired 𝛽- chains). Yang mudah cair ini berbentuk tetramer 𝛽4 , yang disebut HbH. Hbh membentuk sejumpalh kecil inklusi di dalam eritroblast,tetapi tidak tidak berpresipitasi dalam eritrosit yang beredar. Delesi tiga loki ini memberikan fenotip yang lebih berat. Bentuk kelainan ini disebut HbH disease. FenotipHbH disease berupa thalassemia intermedia. Ditandai dengan anemia hemoliti sedang – berat, namun dengan inefektivitas eritropoiesis yang lebih ringan. 4. Hydrops fetalis dengan Hb Bart’s (- -/- -) Pada fetus ditemukan delesi empat loki. Pada keadaan embrional ini sama sekali tidak diproduksi rantai globin – 𝛼. Akibatnya produksi rantai globulin - 𝑎̃ berlebihan dan membentuk tetramer globulin - 𝑎̃, yang disebut Hb Bart’s (𝑎̃4). 𝑎̃4 ini memiliki afinitas oksigen yang sangat tingg. Akibatnya oksigentidak ada yang mencapai jaringan fetus, sehingga terjadi asfiksia jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongestif dan meninggal dalam uterus.

Normal

α+ trait

α+ trait homozigot

α0 trait heterozigot

HbH disease

Hydrops fetalis

Gambar 1. Jenis jenis thalassemia – α yang berbeda. Kotak hitam menunjukan gen normal, sedangkan kotak putih mengambarkan delesi gen atau gen gen yang tidak aktif sebagian (parsial) atau seluruhnya (komplit) J. Patogenesis Thalassemia Thalassemia merupakan sindrom kelainan yang disebebkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalamatau di dekat gen globin. Pada thalassemia mutasi gen globin inidapat menyebabkan perubahan rantai globin 𝛼 𝑑𝑎𝑛 𝛽, berupa perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, akibat menurunnya atau tidak produksinya rantai globin tersebut. Perubahan ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen 𝛼 𝑑𝑎𝑛 𝛽 berupa bentuk delesi atau non delesi. Walaupun sudah lebih dari 200 mutasi gen thalassemia yang telah diidentifikasi, tidak jarang pada analisis DNA thalassemia belum dapat di tentukan jenis mutasi gennya. Hal inilah yang merupakan kendala terapi gen pada thalassemia. Clusters Gen Globin 1. Cluster gen – 𝛼 terletak pada kromosom 16: o Terdiri atas satu gen –𝜁 fungsional dan dua gen (𝛼 2 dan 𝛼 1) o Exon kedua gen globin – 𝛼 memiliki sekuens yang identikal. o Produksi mRNA 𝛼2 melebihi produksi mRNA 𝛼 1 pleh faktor 1,5 ke 3 2. Cluster gen 𝛽 terletak pada kromosom 11 : o Terdiri atas satu gen 𝜀 fungsional, genG𝑎̃, gen A𝑎̃, gen 𝛿, gen 𝛽 o Flanking regions mengandung conserved sequences, penting untuk ekspresi gen.

3. Pengaturan cluster gen globin : o Transkip primer adalah prekursor mRNA yang besar dengan kedua sekuens intron dan exon, yang secaraekstensif diproses di dalam nukleus untuk menghasilka mRNA akhir. o Ekspresi gen globin diatur oleh mekanisme kontrol yang kompleks. 4. Perubahan dan perkembangan ekspresi gen globin : o Globin – 𝛽 yang diproduksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke 8 sampaiminggu ke 10 pada masa fetus dan sangat meningkat pada getasi 36 minggu

o Globin - 𝑎̃ yang diproduksi pada konsentrasi pada awalnya mulai menurun pada getasi 36 minggu o Pada saat kelahiran globin – 𝛽 dan globin - 𝑎̃ diproduksi secara seimbang o Pada usia 1 tahun produksi globin - 𝑎̃ kurang dari 1 persen dari produksi globin non – 𝛼 total o Mekanisme perubahan tidak jelas mungkin melibatkan “a time clock” dalam sel asal(stem cells) hemopoiesis o Sintesis hemoglobin fetal dapat direaktivasi pada orang deasa bila terjadi stress hemopoiesis K. Dasar Molukelar Thalassemia –𝛽 Thalassemia – 𝛽merupakan kelainahemoglobin yang memiliki banyak bentuk mutasi gen. Hampir dari 200 bentuk mutasi gen yang terjadi pada Thalassemia – 𝛽. Setiap kelompok populasi memiliki satu sel mutasi thalassemia – 𝛽 yang berbeda, umumnya terdiri atas 2 atau 3 jenis mutasi yang membentuk bulk, dikombinasikan dengan sejumlah besar bentuk mutasi yang jarang. Begitu luas pola distribusi, hanya 20 allel yang dicakup untuk sebagian besar determinan thalassemia – 𝛽. Secara garis besar mutasi gen pada thalassemia – 𝛽 dibagi menjadi dua kelompok bentukmutasi gen yakni bentuk delesi dan non delesi. 1. Delesi gen globin : Paling sedikit 17 delesi yang berbeda yang hanya dijumpai pada thalassemia – 𝛽, namun jarang dan tampaknya terisolasi berupa kejadian tunggal (single event), kecuali delesi 619-bp pada ujungakhir 3’ gen – 𝛽 lebih sering ditemukan walaupun terbatas pada populasi Sind dan Gurajat di pakistan dan india. Delesi ini mencakup lebih kurang 50% allel thalassemia – 𝛽. Bentuk homozigot delesi ini menghasilkan thalassemia – 𝛽 0. Heterozigot delesi ini menghasilkan peningkatan HbA2 dan HbF, sama yang dijumpai pada bentuk mutasi lainnya thalassemia – 𝛽 2. Mutasi non delesi globin – 𝛽 Mutasi non delesi globin – 𝛽 mencakup proses transkripsi prosesing dan translasi berupa mutasi titik (point mutations) : - Region promotor - Mutasi transkripsional pada lokasi CAP - Mutasi prosesing RNA - Mutasi yang menyebabkan translasiabnormal RNA messenger : inisiasi, nonsensedan mutasi frameshift 3. Bentuk mutasi lainnya : Disamping kedua bentuk mutasi di atas dapat dijumpai juga bentuk bentuk mutasi lainya yang khas pada thalassemia 𝛽 diwariskan secara dominan , varian globin 𝛽 tidak stabil , silent 𝛽 - thalassemia ,matasi thalassemia 𝛽yang tidak terkait kluster gen globin 𝛽dan bentuk bentuk bervariasi thalassemia 𝛽. L. Dasar Molekular Thalassemia – 𝛼 Haplotip gen globin – 𝛼 dapat ditulis sebagai 𝛼𝛼 yang menunjukan gen – 𝛼2 dan gen 𝛼 1. Individu normal memiliki genotip 𝛼𝛼/𝛼𝛼. Pada thalassemia - 𝑎́ dapat terjadi mutasi gen yang berbentuk delesi dan non delesi gen – 𝛼.

Delesi Gen – 𝜶 Delesi pada thalasssemia – 𝛼 yang mencakup satu (-𝛼) atau kedua (- -) gen – 𝛼 dapat diklasifikasikan berdasakan ukurannya, ditulis di atas (superscript) contohnya (-𝛼37) menunjukan delesi 3,7 kb pada satu gen – 𝛼. Bila ukuran delsi belum dapat ditentukan, maka ditulis sebagai (- -MED) yang artinya delesi kedua gen – 𝛼 yang pertama kali diidentifikasi pada individu yang berasal dari Mediteranian. Pada thalasssemia – 𝛼0, terdapat 14 delesi yang mengenai kedua gen – 𝛼, s ehingga produksi rantai – 𝛼 hilang sama sekali dari kromosom yang abnormal. Bentuk thalassemia – 𝛼+ yang paling umum (-𝛼 37 dan –𝛼 42) mencakup delesi satu atau duplikasi lainya gen globin – 𝛼. Non – delesi Gen – 𝛼 Pada lesi non-delesi kedua haplotip gen – 𝛼 utuh (𝛼𝛼), sehingga diberikan nomenklatur (𝛼 T𝛼) dimana subscript T menunjukan bahwa gen tersebut thalassemik. Namun bila defek molekular diketahui, seperti pada hemoglobin Constant Spring, nomenklatur (𝛼 T𝛼) dapat diubah menjadi (𝛼 CS𝛼). Ekspresi gen – 𝛼 2 lebihkuat dua sampai tiga kali dari ekspresi gen – 𝛼1 sehingga sebagaian besar mutasi non delesi ditemukan predominasi pada ekspresi gen -𝛼2. Kelas Mutasi Gen pada Thalassemia – 𝜶 Tabel dibawah menunjukan jenis jenis mutasi gen – 𝛼 yang menyebabkan thalassemia – 𝛼. Tabel 5 Kelas mtasi gen pada Thalassemia – 𝜶 Jenis Bentuk mutasi gen Thalassemia – 𝜶 Thalassemia – 𝜶0 Delesi mencakup klaster gen globin – 𝛼Truncation of telomeric region of 16p Delesi HS40 region + Thalassemia – 𝜶 Delesi mencakup gen – 𝛼 2 atau –𝛼1 Titik mutasi mencakup gen – 𝛼 2 atau –𝛼 1 : - Proses mRNA : *IVS 1 donor *IVS 1 acceptor *Poly (A) signal - Translasi mRNA : *Inisiasi kodon *Exon I atau l *Terminasi kodon Thalassemia – 𝜶 retardasi mental

- Setelah Translasi kodon :*Globin – 𝛼 tidak stabil ATR 16 : - delesi atau pemotongan telometri ke 16p - translokasi ART – X : - Mutasi KH2 : *delesi *missense *nonsense *splice site

M. Patofisiologi Thalassemia Pada thalassemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globulin satu atau lebih rantai globulin. Penurunan secarabermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globulin (rantai – 𝛼 atau rantai – 𝛽) menyebabkan rantai globulin yang tidak seimbang. Bila pada keadan normal rantai globulin yang di produksi seimbang antara rantai 𝛼 atau rantai 𝛽 yakni berupa 𝛼2𝛽 2 maka padathalassemia – 𝛽 0, dimana tidak di sintesis sama sekali rantai 𝛽 maka rantai globin yang di produksi berupa rantai 𝛼 yang berlebih (𝛼 4). Sedangkan pada thalassemia – 𝛼 0 dimanatidak disintesis sama sekali rantai 𝛼 maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai 𝛽 yang berlebihan (𝛽 4). Patofisiologis Thalassemia – 𝜷 Pada thalassemia – 𝛽 dimana terdapat penurunan produksi rantai 𝛽 terjadi produksi berlebih rantai 𝛼. Produksi rantai globin - 𝑎̃ dimana pasca kehamilan masih tetap diproduksi rantai globin 𝛼 2𝑎̃2 (HbF), tidak mencukupi untuk kompensasi defisiensi 𝛼 2𝛽 2 (HbA). Hal ini menunjukan bahwa produksi rantai globin 𝛽dan rantai globin 𝑎̃ tidak pernah dapat mencukpi untuk mengikat rantai 𝛼 yang berlebihan. Rantai 𝛼 yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada patogenesis thalassemia – 𝛽. Rantai 𝛼 yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin yang lainnya akan berpresipitasi pada prekursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan pematangan prekursor eritroid dan eritropoiesis yangtidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit menjadi pendek akibatnya timbul anemia. Anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) profiferasi eritroid yang intens dalam sumsum tulang yang inefektif sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal inikemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian lagi akan ditimbulkan dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga karena adanya splenomegali. Pada limpa yang membesar semakin banyak sel darah merah yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh sitem fagosit. Hiperolasia susmsum tulang kemudian akan meningkatkan absorbsi dan muatan besi. Transfusi yang diberikan secaa teratur juga menambah muatan besi. Hal ini menyebabkan penimbunan besi yang progresif di berbagai jariangan organ, yang diikuti dengan kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian akibat penumpukan besi yang tidak segera dikeluarkan. Patofisiologi Thalassemia – 𝜶 Umumnya akan sama dengan thalassemia – 𝛽 kecuali beberapa perbedan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin – 𝛼. Hilangnya gen globin – 𝛼 tunggal (-𝛼/ 𝛼𝛼) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia – 2a – 𝛼 homozigot (-𝛼/-𝛼) atau Thalassemia -1a –𝛼 Heterozigot (𝛼𝛼/- -) memberi fenotip seperti thalassemia – 𝛽 karier. Kehilangan 3 dan 4 gen globin – 𝛼 memberikan fenotip penyakit tingkat berat menengah (moderat) yang dikatan sebagai HbH disease. Sedangkan thalassemia – 𝛼 0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup disebut sebagai Hb – Bart’s hydrops syndrom. Kelainan dasar thalassemia – 𝛼 sama dengan thalassemia – 𝛽 yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedan besar dalam hal patofisiologis kedua jenis thalassemia ini :

o Pertama karena rantai – 𝛼dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti pada thalassemia – 𝛽) maka thalassemia – 𝛼 bermanifestasi pada masa fetus. o Kedua, sifat – sifat yang di timbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin - 𝑎̃dan – 𝛽yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin – 𝛼 sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai – 𝛼 pada thalassemia – 𝛽. Bila kelebihan rantai – 𝛼 tersebut menyebabkan presipitasi pda prekursel eritrosit, maka thalassemia – 𝛼 menimbulkan tetramer yang larut yakni 𝑎̃4, Hb Bart’s dan 𝛽 4 seperti pada gambar berikut. N. Beberapa Perbedaan Penting Antara Thalassemia – 𝜶 Dan Thalassemia – 𝜷 Tabel ini menunjukan beberapa perbedaan antara thalassemia –α dan thalassemia – β, memcakup kelainan gen sampai dengan manifestasi klinik. Tabel 6. Patofisiologis Thalassemia – 𝜷 Akibatnya/manifestasinya Hal yang terjadi Sintesis globinyang tidak seimbang Mutasi primer terhadap globin Anemia Rantai globin yang berlebihan terhadap metabolisme dan ketahanan hidup eritrosit Anemia, splenomegali, hepatomegali, Eritrosit abnormal terhadap fungsi kondisi hiperkoagulasbilitas organ Produksi eritropoietin dan ekspansi Anemia terhadap fungsi organ sumsum tulang, deformitas skeletal, gangguan metablosme dan perubahan adaptif fungsi kardiovaskular Metabolisme besi yang abnormal Muatan besi berlebih → kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, kulit Rentan terhadap infeksi. Peningkatan kadar HbF; Heterogenitas Sel seleksi populasi sel darah merahmet Variasi fenotip : khususnya melalui Modifiers genetik sekunder respons HbF Variasi metabolisme bilirubin, besi dan tulang Muatan besi berlebih kelainan tulang, Pengobatan infeksi yang ditularkan lewat darah =, toksisitas obat Variasi dari latar belakang genetik : Riwayat evolusioner respon terhadap infeksi Faktor ekologi dan etnologi

Fetus

Dewasa

Y𝛼 𝛼 𝛼 2Y 2 𝛼 2𝛽 2 Berlebihan

Berlebihan 𝛽4 HbH

Y4 Hb Bart’s Afinitas oksigen tinggi ¥ HIPOKSIA Instabilitas homotertramer Inclusion bodies . kerusakan membran . Umur eritrosit pendek ¥ HEMOLISIS Splenomegali ¥ HIPERSPLENISME

Tabel 7 Beberapa Perbedaan Penting Antara Thalassemia – 𝜶 dan – 𝜷 Faktor Thalassemia - 𝜶 Thalassemia – 𝜷 Mutasi Delesi gen umum terjadi Delesi gen umum jarang terjadi Sifat – sifat Tetramer Y4 dan β4 yang larut Agregat rantai – α yang tidak larut globin yang Pembentukan hemikrom Pembentukan hemikrom cepat berlebihan lambat Band 4.1. tidak teroksidasi Band 4.1. teroksidasi Terikat pada band 3 Interaksi kurang dengan band 3 Sel darah Hidrasi berlebih (overhydrated) Dehidrasi merah Kaku (rigid) Kaku Membran hiperstabil Membran tidak stabil P50 menurun P50 menurun Anemia Terutama hemolitik Terutama diseritropoietik Perubahan Jarang Umum tulang Besi berlebih Jarang Umum