Prin Journal.docx

INGGRIS BARU JURNAL dari OBAT Itu

DIDIRIKAN DI 1812

12 Juli 2018

VOL. 379 NO. 2

Adjuvant Kemoterapi Dipandu oleh Expression Assay 21-Gene di Kanker Payudara JA Sparano, RJ Gray, DF Makower, KI Pritchard, KS Albain, DF Hayes, CE Geyer, Jr., EC Dees, MP Goetz,

JA Olson, Jr, T. Lively, SS Badve, TJ Saphner, LI Wagner, TJ Whelan, MJ Ellis, S. Paik, WC Wood, PM Ravdin, MM Keane, HL Gomez Moreno, PS Reddy, TF Goggins, IA Mayer , AM Brufsky, DL Toppmeyer, VG Kaklamani, JL Berenberg, J. Abrams, dan GW Sledge, Jr.

ABSTRAK LATAR BELAKANG

Skor kekambuhan didasarkan pada 21-gen assay kanker payudara memprediksi manfaat kemoterapi jika tinggi dan risiko rendah kekambuhan dengan tidak adanya kemoterapi jika rendah; Namun, ada ketidakpastian tentang manfaat kemoterapi untuk sebagian besar pasien, yang memiliki skor midrange. METODE

Kami melakukan percobaan prospektif yang melibatkan 10.273 wanita dengan hormon-reseptor-positif, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negatif, aksila-negatif kanker payudara. Dari 9719 pasien yang memenuhi syarat dengan tindak lanjut informa-tion, 6711 (69%) memiliki skor midrange kekambuhan dari 11 ke 25 dan secara acak ditugaskan untuk menerima baik terapi chemoendocrine atau terapi endokrin saja. Sidang ini dirancang untuk menunjukkan noninferiority terapi endokrin sendiri untuk bebas penyakit invasif kelangsungan hidup (didefinisikan sebagai kebebasan dari kekambuhan penyakit invasif, kanker primer kedua, atau kematian).

Nama penulis penuh, akademik deGrees, dan afiliasi tercantum dalam Appendix. permintaan alamat cetak ulang Dr Sparano di Montefiore Medical Center, 1695 Eastchester Rd., Bronx, NY 10461, atau [email protected].

Daftar lengkap para peneliti dalam percobaan ini disediakan dalam Tambahan Appen-dix, tersedia di NEJM.org. Artikel ini diterbitkan pada tanggal 3 Juni, 2018, di NEJM.org. N Engl J Med 2018; 379: 111-21. DOI: 10,1056 / NEJMoa1804710 Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.

HASIL

terapi endokrin adalah noninferior untuk chemoendocrine terapi dalam analisis bebas penyakit invasif survival (rasio hazard untuk kambuh penyakit invasif, kanker primer kedua, atau kematian [endokrin vs terapi chemoendocrine], 1,08; 95% Interval con-fidence, 0,94-1,24 ; P = 0,26). Pada 9 tahun, kedua kelompok perlakuan memiliki tingkat yang sama dari invasif kelangsungan hidup bebas penyakit (83,3% pada kelompok endokrin-terapi dan 84,3% pada kelompok chemoendocrine-terapi), kebebasan dari kekambuhan penyakit pada lokasi jauh (94,5% dan 95,0 %) atau di situs jauh atau lokal-regional (92,2% dan 92,9%), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (93,9% dan 93,8%). Kemoterapi manfaat bagi di-vasive kelangsungan hidup bebas penyakit bervariasi dengan kombinasi skor kekambuhan dan usia (P = 0,004), KESIMPULAN

terapi endokrin adjuvan dan terapi chemoendocrine memiliki khasiat yang sama pada wanita dengan kanker yang memiliki midrange 21-gen skor kekambuhan hormon-reseptor-positif, HER2-negatif aksila negatif payudara, meskipun beberapa manfaat kemoterapi ditemukan pada beberapa perempuan 50 tahun usia atau lebih muda. (Didanai oleh National Cancer Institute dan lain-lain;. Nomor TAILORx ClinicalTrials.gov, NCT00310180) N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

111

T dia BARUENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

B

Reast KANKER PALING UMUM

kanker pada wanita

di Amerika Serikat dan di seluruh dunia.1 Hormon-reseptorpositif, kapak-Illary simpul-negatif rekening penyakit untuk kira-

Take Cepat tersedia di NEJM.org

-kira setengah dari semua kasus kanker payudara di Amerika Serikat.2 kemoterapi adjuvan mengurangi risiko kekambuhan,3-5 dengan efek yang pro-portionally lebih besar pada wanita muda tapi yang sedikit dipengaruhi oleh statusnya nodal, kelas, atau penggunaan terapi endokrin adjuvan.6,7 Temuan ini memimpin Institut Kesehatan Nasional panel konsensus untuk merekomendasikan kemoterapi ajuvan untuk sebagian besar pasien,8 sebuah praktek yang telah memberikan kontribusi untuk penurunan angka kematian kanker payudara.9 Namun, mayoritas pasien mungkin menerima kemoterapi un-tentu. 21-gen kekambuhan-skor assay (Oncotype DX, Genomic Kesehatan) adalah salah satu dari beberapa commer-cially tersedia tes ekspresi gen yang memberikan informasi prognostik pada kanker payudara hormon-reseptor-pos-itive.10,11 Skor kekambuhan berdasarkan assay 21-gen berkisar dari 0 sampai 100 dan prediksi manfaat kemoterapi ketika itu tinggi, apakah nilai tinggi didefinisikan sebagai 31 atau lebih tinggi12,13 atau 26 atau lebih tinggi12,14; ketika skor kekambuhan rendah (0 ke 10), itu adalah prognostik untuk tingkat yang sangat rendah kekambuhan jauh (2%) pada 10 tahun yang tidak mungkin akan terpengaruh oleh kemoterapi adjuvan.12,14 Meskipun panel ahli merekomendasikan penggunaan uji 21gen,15,16 ketidakpastian tetap untuk wheth-er kemoterapi bermanfaat bagi sebagian besar pasien, yang memiliki skor kekambuhan mid-range. Trial Menetapkan individual Pilihan untuk Pengobatan (TAILORx) dirancang untuk mengatasi kesenjangan dalam pengetahuan kita dengan menentukan apakah kemoterapi yang bermanfaat untuk wanita dengan skor mid-range kekambuhan dari 11 ke 25. Itu adalah uji klinis prospektif, jenis trial yang menyediakan tingkat tertinggi bukti yang mendukung kegunaan klinis biomarker.17 Tujuan lain dari percobaan ini adalah untuk prospektif mengkonfirmasi bahwa skor kekambuhan rendah 0 sampai 10. dikaitkan dengan rendahnya tingkat kekambuhan jauh ketika pasien diobati dengan terapi endokrin saja.18

bisa College of Radiology Pencitraan Jaringan (ACRIN) Cancer Research Group, dengan federal kelompok dana-ed lain yang berpartisipasi, termasuk Southwest Oncology Group, Aliansi untuk Clinical Trials di Onkologi, NRG Onkologi, dan Kanada Trials Kanker Group. Wanita yang berpartisipasi dalam persidangan yang tersedia tertulis informed consent, includ-ing pernyataan kesediaan untuk memiliki perawatan ditugaskan atau secara acak berdasarkan hasil kekambuhanskor. Sebuah Oncotype DX assay kekambuhan-skor dilakukan di laboratorium cen-netral (Genomic Kesehatan) pada sampel yang diperoleh dari setiap wanita yang berpartisipasi dalam uji coba.10 Rincian tambahan disediakan dalam Lampiran Tambahan dan protokol, yang keduanya tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.

Para penulis melakukan analisis statistik dan menulis draft pertama naskah; naskah diserahkan akhir, yang dimasukkan perubahan yang direkomendasikan oleh rekan penulis dan oleh Genomic Kesehatan, diperiksa dan disetujui oleh semua penulis, yang menjamin akurasi dan kelengkapan data dan kepatuhan sidang dengan protokol. Tidak ada orang yang tidak seorang penulis berkontribusi naskah. dukungan Commer-resmi tidak disediakan untuk perencanaan dan pelaksanaan sidang tetapi disediakan oleh Ge-nomic Kesehatan untuk koleksi tindak lanjut dalam formasi dari situs mengobati. TRIAL PENDUDUK, POIN PENGOBATAN, DAN AKHIR

Kami terdaftar wanita yang berusia 18 sampai 75 tahun usia; memiliki hormon-reseptor positif, epidermal faktor pertumbuhan reseptor manusia 2 (HER2) -negatif, aksila-negatif kanker payudara; dan bertemu pedoman Comprehensive Cancer Jaringan Na-tional untuk rekomendasi atau pertimbangan kemoterapi ad-juvant (daftar lengkap kriteria inklusi dan eksklusi disediakan dalam Lampiran Supple-mentary). Atas dasar dari 21-gen skor kekambuhan, perempuan ditugaskan untuk salah satu dari empat kelompok perlakuan. Wanita dengan skor kekambuhan dari 10 atau lebih rendah ditugaskan untuk menerima terapi endokrin saja, dan wanita dengan skor 26 atau lebih tinggi ditugaskan untuk menerima kemo-terapi ditambah endokrin (chemoendocrine) terapi. Wanita dengan skor midrange dari 11 sampai 25 di bawah-pergi pengacakan dan ditugaskan untuk menerima terapi ME THODS endokrin baik sendiri atau terapi chemoendocrine. TRIAL PENGAWASAN Rincian tambahan disediakan dalam Lampiran Kami melakukan uji coba calon klinis yang Tambahan. disponsori oleh National Cancer Institute yang koordinator-ditunjuk oleh Timur Koperasi Oncology Group (ECOG) dan kemudian oleh ECOG-Ameri-

112

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG

12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

21-GEN EKSPRESI ASSAY DI KANKER PAYUDARA

Definisi standar untuk akhir kemanjuran poin (CURAM) kriteria yang digunakan untuk endpoint definisi (Bagian 6B dalam Lampiran Tambahan).19Titik akhir primer adalah bebas penyakit invasif kelangsungan hidup, didefinisikan sebagai bebas dari penyakit invasif kekambuhan, primer kedua bisa-cer, atau kematian. Key titik akhir sekunder termasuk kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs yang jauh (yang sesuai dengan CURAM defi-nisi interval kekambuhan bebas jauh), kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs jauh atau lokal-regional (yang sesuai dengan definisi cURAM interval kekambuhan bebas), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. definisi penuh dari semua titik akhir disediakan dalam Tambahan Appendix. ANALISIS STATISTIK

Ukuran sampel keseluruhan didorong oleh kebutuhan untuk menyertakan jumlah yang memadai pasien dengan skor kekambuhan 11 sampai 25 untuk menguji noninfe-riority terapi endokrin saja (kelompok experimen-tal) ke chemoendocrine terapi (kelompok stan-dard ) dalam kelompok ini pasien. Karena kekhawatiran bahwa ketidakpatuhan terhadap pengobatan ditugaskan bisa membuat penentuan margin non inferioritas ap-propriate bermasalah, uji noninferiority menggunakan hipotesis nol tidak ada perbedaan, seperti ketika pengujian untuk keunggulan, namun dengan jenis yang lebih besar saya error (satu sisi 10%) dan lebih kecil kesalahan tipe II (5%) dari biasanya. Dalam ap-proach, mengendalikan kesalahan tipe II sangat penting, sehingga kegagalan untuk menolak kesetaraan memberikan bukti untuk kesimpulan dari noninferiority.12,14 Analisis primer adalah perbandingan ac-cording untuk pengobatan ditugaskan. Karena tingkat ketidakpatuhan (12%) yang lebih besar dari semula diproyeksikan (5%), ukuran sampel dari kelompok yang mengalami pengacakan (yaitu, wanita dengan skor kekambuhan 11-25) meningkat sebesar 73% (relatif terhadap desain dengan 100% kepatuhan, berdasarkan koreksi Lachin-Foulkes),20yang mengakibatkan ukuran sampel target 6517 pasien yang memenuhi syarat menjalani randomiza-tion. Analisis juga dilakukan sesuai

untuk pengobatan yang sebenarnya diberikan untuk mengeksplorasi efek dari ketidakpatuhan. Analisis akhir berlangsung pada tanggal 2 Maret 2018, pada saat jumlah pre-ditentukan peristiwa diperlukan untuk penuh di-formasi (835 peristiwa) telah terjadi. Metode analisis lebih lanjut dijelaskan dalam Bagian 6B dalam Lampiran Tambahan.

RE Sult S KARAKTERISTIK PASIEN

Sebanyak 10.273 perempuan yang terdaftar antara April 7 Desember 2006, dan 6 Oktober 2010, di antaranya 10.253 memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Di antara 9719 pasien yang memenuhi syarat dengan informasi tindak lanjut yang termasuk dalam set analisis utama, 6711 (69%) memiliki skor kekambuhan dari 11 sampai 25, 1619 (17%) memiliki skor kekambuhan dari 10 atau lebih rendah, dan 1389 ( 14%) memiliki skor kekambuhan dari 26 atau tinggi-er (Gbr. 1). Durasi rata-rata tindak lanjut dalam kelompok pasien dengan skor kekambuhan 11 sampai 25 adalah 90 bulan untuk invasif kelangsungan hidup bebas penyakit dan 96 bulan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan. Karakteristik populasi sidang yang termasuk dalam analisis utama ditampilkan pada Tabel 1, dan pada Tabel S1 di Tambahan Appendix. Adjuvant TERAPI DI KOHOR dengan skor kekambuhan 11 TO 25

Durasi rata-rata terapi endokrin adalah 5,4 tahun, dengan distribusi yang sama dari durasi dalam dua kelompok perlakuan secara acak, termasuk sekitar 35% dari tingkat terapi endokrin adjuvan memperluas luar 5 tahun (Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan). Rejimen kemoterapi yang paling umum di antara pa-tients yang secara acak ditugaskan untuk dan diobati dengan kemoterapi yang docetaxel-cyclophospha-mide (56%) dan rejimen anthracycline mengandung (36%). Rejimen terapi endokrin pada wanita postmenopause yang paling umum termasuk inhibitor aromatase (91%); di antara perempuan premenopause, terapi endokrin Regi-mens paling umum termasuk baik tamoxifen sendiri atau tamoxifen diikuti oleh inhibitor aromatase (78%), dan penekanan ovarium func-tion digunakan di 13% dari wanita premenopause (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan) .

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

113

T dia BARUENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

11.232 Pasien preregistered

959 Tidak mendaftar 182 Apakah tidak memenuhi syarat 551 Mengundurkan diri 33 Had alasan medis 159 Punya alasan lain 34 Tidak melaporkan alasan

10.273 Terdaftar dan ditugaskan

untuk kelompok perlakuan

1629 Harus skor kekambuhan ≤10 dan ditugaskan untuk menerima terapi endokrin saja

3458 Harus kekambuhan skor 11-25 dan secara acak ditugaskan untuk menerima terapi endokrin saja

10 Apakah dikecualikan 3 Apakah tidak memenuhi syarat 7 Tidak memiliki trial-periode informal mation, tindak up informasi, atau baik 1619 Apakah termasuk dalam utama analisis 56 Mengundurkan diri persetujuan untuk terus tindak lanjut 93 Apakah hilang untuk menindaklanjuti

3449 Harus skor kekambuhan 11-25 dan secara acak ditugaskan untuk menerima terapi chemoendocrine

59 Apakah dikecualikan 4 Apakah tidak memenuhi syarat 55 Tidak memiliki trial-periode informal mation, tindak up informasi, atau baik

3399 Apakah termasuk dalam utama analisis 3214 Diterima memperlakukan ditugaskan ment dengan endokrin terapi hanya 185 Diterima adjuvant kemoterapi 116 Mengundurkan diri persetujuan untuk terus tindak lanjut 224 Apakah hilang untuk menindaklanjuti

1737 Harus skor kekambuhan ≥26 dan ditugaskan untuk menerima terapi chemoendocrine

137 Apakah dikecualikan 6 Apakah tidak memenuhi syarat 131 Tidak memiliki trial-periode informal mation, tindak up informasi, atau baik

3312 Apakah termasuk dalam utama analisis 2704 Diterima memperlakukan ditugaskan ment dengan adjuvant kemoterapi 608 Tidak menerima kemoterapi terapi 148 Mengundurkan diri persetujuan untuk terus tindak lanjut 208 Apakah hilang untuk menindaklanjuti

348 Apakah dikecualikan 7 Apakah tidak memenuhi syarat 341 Tidak memiliki trial-periode informal mation, tindak up informasi, atau baik

1389 Apakah termasuk dalam utama analisis 25 Mengundurkan diri persetujuan untuk terus tindak lanjut 25 Apakah hilang untuk menindaklanjuti

Gambar 1. Pendaftaran, Randomisasi, dan Tindak Lanjut. Semua pasien yang memenuhi kriteria kelayakan dan tersedia persetujuan tertulis yang mendaftar sebelumnya; spesimen tumor primer kemudian diperoleh dan dikirim ke laboratorium Genomic Kesehatan untuk assay 21-gen. Pada saat menerima laporan uji dan hasilnya kambuh-rence-skor oleh dokter yang merawat, situs mendaftarkan kemudian ditugaskan pasien ke kelompok perlakuan. Jika skor kekambuhan 10 atau lebih rendah, pasien ditugaskan untuk menerima terapi endokrin saja. Jika skor kekambuhan adalah 26 atau lebih tinggi, pasien as-ditandatangani untuk menerima terapi chemoendocrine. Jika skor kekambuhan 11 sampai 25, pasien mengalami pengacakan dan ditugaskan untuk menerima terapi endokrin atau terapi chemoendocrine. faktor stratifikasi yang digunakan dalam pengacakan adalah ukuran tumor (≤2 cm vs> 2 cm), status menopause (pra vs

16 sampai 20 vs 21 sampai 25), yang ditambahkan pertengahan sidang.

Terapi crine sendirian dan 18,4% di antara mereka yang secara acak ditugaskan untuk menerima terapi kemo-endokrin (Tabel 1). Dalam populasi secara diobati, beberapa perbedaan dalam karakteristik awal antara kelompok perlakuan yang signifikan (Tabel S3 di Tambahan Ap-pendix).

INVASIF PENYAKIT-GRATIS SURVIVAL DAN POIN AKHIR LAIN DI KOHOR DENGAN SCORE kambuhnya 11 TO 25

Sudah ada 836 peristiwa kekambuhan invasif penyakit, kanker primer kedua, atau kematian (komponen invasif kelangsungan hidup bebas penyakit, titik akhir utama) dalam dua secara acak sebagai-

114

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG

12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

21-GEN EKSPRESI ASSAY DI KANKER PAYUDARA

Tabel 1. Karakteristik Pasien dalam Populasi Niat-to-Treat di baseline. * Skor kambuhnya ≤10

Ciri

Terapi endokrin (N = 1619) usia rata-rata (kisaran) - yr

Skor kambuhnya 11-25 Terapi endokrin (N = 3399)

Skor kambuhnya ≥26

Chemoendocrine Terapi (N = 3312)

Chemoendocrine Terapi (N = 1389)

58 (25-75)

55 (23-75)

55 (25-75)

56 (23-75)

429 (26)

1139 (34)

1077 (33)

409 (29)

premenopause

478 (30)

1212 (36)

1203 (36)

407 (29)

pascamenopause

1141 (70)

2187 (64)

2109 (64)

982 (71)

Median (IQR)

1,5 (1,2-2,0)

1,5 (1,2-2,0)

1,5 (1,2-2,0)

1,7 (1,3-2,3)

Berarti

1,74 ± 0,76

1.71 ± 0.81

1,71 ± 0,77

1.88 ± 0.99

Umur ≤50 tahun - tidak ada. (%) status menopause - tidak ada. (%) †

ukuran tumor dalam dimensi terbesar cm ‡

kelas histologis tumor - no./total tidak. (%) Rendah

530/1572 (34)

959/3282 (29)

934/3216 (29)

89/1363 (7)

Menengah

931/1572 (59)

1884/3282 (57)

1837/3216 (57)

590/1363 (43)

111/1572 (7)

439/3282 (13)

445/3216 (14)

681/1363 (50)

Tinggi ekspresi reseptor estrogen - tidak ada. (%) Negatif

5 (<1)

6 (<1)

3 (<1)

40 (3)

1614 (> 99)

3393 (> 99)

3309 (> 99)

1349 (97)

Negatif

28/1583 (2)

267/3339 (8)

251/3240 (8)

405/1353 (30)

Positif

1555/1583 (98)

3072/3339 (92)

2989/3240 (92)

948/1353 (70)

Rendah

1227/1572 (78)

2440/3282 (74)

2359/3214 (73)

589/1359 (43)

Tinggi

345/1572 (22)

842/3282 (26)

855/3214 (27)

770/1359 (57)

Positif Ekspresi progesteron reseptor no./total tidak ada. (%)

risiko klinis - no./total tidak ada. (%) §

operasi primer - tidak ada. (%) Mastektomi konservasi payudara

516 (32)

935 (28)

917 (28)

368 (26)

1103 (68)

2464 (72)

2395 (72)

1021 (74)

185 (5.4)

2704 (81,6)

1300 (93,6)

Kemoterapi adjuvan - tidak ada. (%) iya nih Tidak

8 (0,5) 1611 (99,5)

3214 (94,6)

608 (18,4)

89 (6.4)

* Plus-minus nilai adalah sarana ± SD. Karakteristik yang baik seimbang antara kedua kelompok secara acak (yaitu, dua kelompok dengan skor kekambuhan 11 sampai 25) untuk semua faktor yang terdaftar. Perbedaan antara kelompok dengan skor kekambuhan dari 10 atau lebih rendah dan kelompok secara acak gabungan yang signifikan untuk usia, status menopause, kelas histologis, status reseptor progesteron, dan prosedur pembedahan (P <0,001 untuk semua perbandingan). Perbedaan antara kelompok dengan skor kekambuhan dari 26 atau lebih tinggi dan kelompok secara acak com-digabung adalah signifikan untuk distribusi usia (P = 0,003), status menopause (P <0,001), ukuran tumor (P <0,001), kelas histologis (P <0,001), dan status reseptor progesteron (P <0,001).

† Di antara 14 pasien untuk siapa status menopause tidak dilaporkan, mereka yang 50 tahun atau lebih muda diklasifikasikan sebagai pra-menopause. ‡ Ada 86 pasien dengan ukuran tumor dicatat sebagai 0,5 cm atau kurang dan 20 pasien dengan ukuran tumor lebih besar dari 5 cm. Informasi tentang ukuran tu-mor hilang selama 2 pasien dengan skor kekambuhan 11 sampai 25 pada kelompok chemoendocrineterapi dan untuk 1 pasien dengan skor kekambuhan dari 26 atau lebih tinggi. § risiko klinis didefinisikan sebagai di MINDACT (microarray di Node Penyakit Negatif Semoga Hindari Kemoterapi) trial (yaitu, dengan risiko rendah didefinisikan sebagai rendah histologis kelas dan ukuran tumor ≤3 cm, kelas histologis menengah dan ukuran tumor ≤2 cm, atau tinggi histologis grade dan ukuran tumor ≤1 cm, dan dengan resiko tinggi didefinisikan sebagai semua kasus lain dengan nilai yang dikenal untuk kualitas dan ukuran tumor).

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.

115

Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T dia BARUENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

kelompok perlakuan yang ditandatangani pada saat analisis akhir, termasuk 338 (40,4%) kekambuhan kanker payudara sebagai acara pertama, yang 199 (23,8% dari total kejadian) yang kambuh jauh (Tabel S4 dan S5 di Tambahan Lampiran). Pada populasi intentionto-treat, terapi endokrin adalah noninferior untuk chemoendocrine terapi dalam analisis diskemudahan bebas invasif survival (rasio hazard untuk invasif dis-kemudahan kekambuhan, kanker primer kedua, atau kematian [endokrin vs chemoendocrine terapi], 1,08; 95% confidence interval [CI], 0,94-1,24; P = 0,26) (Gambar 2A).. terapi endokrin adalah juga Nonin-ferior untuk chemoendocrine terapi dalam analisis titik akhir lainnya, termasuk kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs yang jauh (rasio haz-ard untuk kekambuhan, 1,10; P = 0,48) (. Gambar 2B), kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs jauh atau lokal-regional (rasio hazard untuk kambuh, 1,11; P = 0,33), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (rasio hazard kematian, 0,99; P = 0,89). rincian tambahan mengenai titik akhir ini disediakan dalam Gambar S2 dan Bagian 6B dalam Lampiran supplemen-tary. Hasil analisis as-diperlakukan konsisten dengan orang-orang dari niat-to -Mengobati analisis untuk bebas penyakit invasif survival (rasio haz-ard untuk kekambuhan penyakit invasif, kanker primer kedua, atau kematian [endokrin vs terapi kemo-endokrin ], 1,14; 95% CI, 0,99-1,31; P = 0,06), kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs yang jauh (rasio hazard untuk kambuh, 1,03; P = 0,81), kebebasan dari kambuhnya kanker payudara pada jauh atau lokal-regional situs (rasio hazard untuk kambuh, 1,12; P = 0,28), dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (rasio hazard kematian, 0,97; P = 0,78) (Gambar S3 dalam Lampiran Tambahan.). Diperkirakan tingkat 9-tahun dari invasif kelangsungan hidup bebas penyakit-pada populasi sebagai diobati adalah 83,1% untuk pasien yang menerima terapi endokrin sendirian dan 84,7% bagi mereka yang menerima terapi che-moendocrine. TARIF SURVIVAL pada semua peserta yang

skor 11-25, tingkat invasif penyakit-free survival 83,3% pada kelompok endokrin-terapi dan 84,3% pada kelompok chemoendocrine-terapi; besarnya persentase adalah 94,5% dan 95,0% untuk kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs yang jauh, 92,2% dan 92,9% untuk kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs jauh atau lokal-regional, dan 93,9% dan 93,8% untuk keseluruhan bertahan hidup. Ketika semua kohort kekambuhan-nilai (≤10, 11 sampai 25, dan ≥26) dan mengobati-mentkelompok tugas dianggap, ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit INVA-sive, kekambuhan, dan kematian (P <0,001), sebagian besar didorong oleh kemungkinan lebih tinggi mengalami suatu peristiwa dalam kelompok dengan skor kambuhrence dari 26 atau lebih tinggi (Gambar. S4 dalam Lampiran Sup-plementary). INTERAKSI MENURUT subkelompok dalam kohort DENGAN SCORE kambuhnya 11 TO 25

Kami melakukan eksplorasi analisis untuk menentukan apakah subkelompok mungkin berasal beberapa manfaat dari kemoterapi pada populasi intention-to-treat, dengan fokus pada kovariat yang prognostik atau berhubungan dengan manfaat yang lebih besar dari kemoterapi, seperti usia muda (Bagian 6F dan Gambar . S11 dalam Lampiran Tambahan).6Tidak ada interaksi yang signifikan antara pengobatan kemoterapi dan sebagian besar kovariat prog-nostic diperiksa, termasuk kategori kekambuhan-nilai (baik 11 sampai 15 vs 16 sampai 20 vs 21 sampai 25, atau 11 sampai 17 vs 18 sampai 25), ukuran tumor (≤2 cm vs> 2 cm), kelas histologis (rendah vs menengah vs tinggi), kategori risiko klinis (vs tinggi rendah), dan status menopause (pra vs postmenopause). Ada interaksi yang signifikan antara perlakuan che-motherapy dan usia (≤50 vs 51-65 vs> 65 tahun) untuk invasif kelangsungan hidup bebas penyakit (P = 0,03) dan untuk kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah jauh atau lokal- situs daerah (P = 0,02) tetapi tidak pada situs jauh (P = 0,12). Efek pengobatan juga bervariasi secara signifikan selama enam kombinasi dari status menopause dan kategori kekambuhan-skor (11 sampai 15 vs 15 sampai 20 vs

RECURRENCE-SCORE DAN PERAWATAN KELOMPOK

tingkat kelangsungan hidup diperkirakan 5 dan 9 tahun untuk semua kelompok perlakuan dan titik akhir ditunjukkan pada Tabel 2. Pada 9 tahun pada populasi intention-to-treat, di antara pasien dengan kekambuhan 116

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG

12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

21-GEN EKSPRESI ASSAY DI KANKER PAYUDARA

terapi endokrin

terapi Chemoendocrine

A Penyakit bebas invasif Kelangsungan Hidup

1.0 0,9 0,8 ProbabilityofInvasive

Pen yak itSur viv alfr ee

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 rasio hazard untuk kambuh-penyakit invasif, kanker primer kedua, atau kematian, 1,08 (95% CI, 0,94-1,24) 0,1 P = 0,26 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 0,2

Bulan 3312 3204 3399 3293

Tidak at Risk Terapi Chemoendocrine terapi endokrin

3104 3194

2993 3081

2849 2953

2645 2741

2335 2431

1781 1859

1130 1197

523 537

B Kebebasan dari Kekambuhan pada Situs Distant SiteDistantaatRe currence

fromFreedomofProba bility

1.0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 rasio hazard untuk kambuh di lokasi yang jauh, 1,10 (95% CI, 0,851,41) 0,2 P = 0,48 0,3 0,1 0.0 0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

2432 2537

1866 1947

1197 1267

554 581

Bulan Tidak at Risk terapi Chemoendocrine terapi endokrin

3312 3399

3215 3318

3142 3239

3059 3147

2935 3033

2734 2833

Gambar 2. Hasil klinis antara Pasien dengan Skor Kambuhnya 11 sampai 25. Kaplan-Meier perkiraan tingkat ketahanan hidup di analisis sesuai dengan kelompok perlakuan yang ditugaskan ditampilkan untuk kelompok yang menerima terapi endokrin sendiri dan kelompok yang menerima terapi chemoendocrine dalam analisis Inten-tion-to-treat dari invasif kelangsungan hidup bebas penyakit ( didefinisikan sebagai kebebasan dari kekambuhan invasif penyakit, kanker primer kedua, atau kematian) dan kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di sebuah situs yang jauh. Rasio hazard adalah untuk kelompok endokrin-terapi versus kelompok chemoendocrine-terapi.

S12 dan S13 di Lampiran Tambahan) tetapi tidak untuk kebebasan kambuhnya kanker payudara di sebuah situs jauh atau situs jauh atau lokal-regional. Pada wanita usia 50 tahun atau lebih muda, kemoterapi dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah kekambuhan jauh daripada terapi endokrin jika skor kekambuhan 16 sampai 20 (poin persentase perbedaan, 0,8 pada 5 tahun dan 1,6 pada 9 tahun) atau 21 25 (per-

centage-titik perbedaan, 3,2 pada 5 tahun dan 6,5 pada 9 tahun), meskipun tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah serupa (Tabel 3). Sebaliknya, dalam 40% dari wanita usia 50 tahun atau lebih muda yang memiliki skor re-currence dari 0 sampai 15, tingkat yang jauh re-currence adalah sekitar 2% pada 9 tahun di antara mereka yang telah ditugaskan (baik secara acak atau nonrandomly) ke endokrin terapi saja.

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine

117

Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T dia BARUENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

Meja 2. Perkiraan Tarif Kelangsungan Hidup Menurut Skor Perulangan dan Ditugaskan Pengobatan di Niat-to-Treat Kependudukan. *

End Point dan Perawatan Group

Tingkat di 5 Yr

Tingkat di 9 Yr

persen bebas penyakit invasif kelangsungan hidup † Skor ≤10, terapi endokrin

94,0 ± 0,6

84,0 ± 1,3

Skor 11-25, terapi endokrin

92,8 ± 0,5

83,3 ± 0,9

Skor 11-25, terapi chemoendocrine

93,1 ± 0,5

84,3 ± 0,8

Skor ≥26, terapi chemoendocrine Kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di situs jauh

87,6 ± 1,0

75,7 ± 2,2

Skor ≤10, terapi endokrin

99,3 ± 0,2

96,8 ± 0,7

Skor 11-25, terapi endokrin

98,0 ± 0,3

94,5 ± 0,5

Skor 11-25, terapi chemoendocrine

98,2 ± 0,2

95,0 ± 0,5

Skor ≥26, terapi chemoendocrine Kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di-daerah lokal situs jauh atau

93,0 ± 0,8

86,8 ± 1,7

Skor ≤10, terapi endokrin

98,8 ± 0,3

95,0 ± 0,8

Skor 11-25, terapi endokrin

96,9 ± 0,3

92,2 ± 0,6

Skor 11-25, terapi chemoendocrine

97,0 ± 0,3

92,9 ± 0,6

Skor ≥26, terapi chemoendocrine

91,0 ± 0,8

84,8 ± 1,7

Skor ≤10, terapi endokrin

98,0 ± 0,4

93,7 ± 0,8

Skor 11-25, terapi endokrin

98,0 ± 0,2

93,9 ± 0,5

Skor 11-25, terapi chemoendocrine

98,1 ± 0,2

93,8 ± 0,5

Skor ≥26, terapi chemoendocrine

95,9 ± 0,6

89,3 ± 1,4

secara keseluruhan survival

nilai * Plus-Minus adalah Kaplan-Meier memperkirakan ± SE. † Invasif kelangsungan hidup bebas penyakit didefinisikan sebagai kebebasan dari kekambuhan invasif penyakit, kanker primer kedua, atau kematian.

DIS CUS SION Dalam prospektif, uji coba secara acak ini, kami menemukan bahwa di antara 6711 wanita dengan, ketiak kanker hormon-reseptor positif, HER2negatif simpul-negatif payudara dan skor midrange kambuhnya 11 sampai 25 pada uji 21-gen, terapi endokrin tidak kalah dengan chemoendocrine terapi, yang menyediakan bukti bahwa kemoterapi adjuvan tidak menguntungkan pada pasien ini. Ini find-ing kontras mereka studi vali-dation biomarker sebelumnya yang dilakukan retrospec-tively dengan penggunaan spesimen tumor arsip, di mana manfaat besar untuk pencegahan kekambuhan jauh telah ditemukan untuk com-bination kemoterapi dan endokrin terapi pada pasien dengan skor kambuhnya 26 atau

lebih tinggi.12,13 9 tingkat -tahun kekambuhan jauh pada wanita dengan skor kekambuhan 11 sampai 25 dalam uji coba kami adalah sekitar 5%, terlepas dari penggunaan kemoterapi, sebuah temuan yang konsisten dengan yang diprediksi dari laporan asli yang menunjukkan interaksi perlakuan sig-nifikan antara kemo manfaat -therapy dan skor kambuhnya 26 atau lebih tinggi.14 Hasil diperbarui untuk pasien dengan skor kekambuhan rendah 10 atau kurang, yang Previ-menerus dilaporkan sebagai memiliki tingkat kekambuhan jauh 1% pada 5 tahun dalam sidang kami,18 sekarang menunjukkan tingkat 9 tahun kekambuhan jauh sekitar 3%. Studi berbasis populasi telah menunjukkan distribusi kekambuhan-skor serupa dengan yang diamati dalam uji coba prospektif ini, bersama dengan tidak ada manfaat nyata dari kemoterapi di kisaran kekambuhan-skor dari 11 sampai 25 dan signifikan asso-ciation antara skor kekambuhan dan kekambuhan atau 5 tahun payudara kematian kanker tertentu, yang menunjukkan generalisasi temuan kami untuk praktek klinis.21,22Meskipun tingkat nonad-herence untuk pengobatan yang diberikan adalah 12% lebih-semua, ukuran sampel telah disesuaikan untuk mengkompensasi hal ini, dan analisis as-diperlakukan diproduksi ulang sults mirip dengan analisis intention-to-treat. Tingkat ketidakpatuhan adalah sama dengan yang di uji coba sebelumnya mengevaluasi payudara conservation atau kemoterapi dosis tinggi.23,24 Hanya 24% dari kejadian pertama termasuk dalam titik akhir primer (penyakit invasif kambuh, kanker primer kedua, atau kematian) yang kambuh jauh, jenis kekambuhan yang paling dipengaruhi oleh kemoterapi adjuvan,7 yang juga memiliki beberapa ef-fect dalam mengurangi acara lainnya, seperti kekambuhan lokal-regional atau kanker payudara kontralateral.25,26 Sebanyak 40% wanita yang berusia 50 tahun atau lebih muda memiliki skor kekambuhan dari 15 atau lebih rendah, yang dikaitkan dengan rendahnya tingkat kekambuhan dengan terapi endokrin saja. analisis ex-ploratory menunjukkan bahwa kemoterapi dikaitkan dengan beberapa manfaat untuk wanita usia 50 tahun atau lebih muda yang memiliki skor kekambuhan dari 16 sampai 25 (berbagai nilai yang ditemukan di 46% perempuan dalam kelompok usia ini). Sebuah efek pengobatan yang lebih besar dari kemo-terapi adjuvant telah dicatat pada wanita yang lebih muda,7 yang mungkin setidaknya sebagian dijelaskan oleh efek antiestrogenik terkait dengan menopause dini yang disebabkan oleh kemoterapi.27Kami tidak mengumpulkan data tentang akibat kemoterapi meno-pause. Masih belum jelas apakah sama bene-cocok dapat dicapai dengan penekanan ovarium

118

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG

12 Juli 2018

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

21-GEN EKSPRESI ASSAY DI KANKER PAYUDARA

ditambah inhibitor aromatase bukan kemoterapi.28,29 The MINDACT (microarray di Node Penyakit Negatif Semoga Hindari Kemoterapi) sidang juga percobaan calon mengintegrasikan uji ekspresi gen (dengan 70 gen) dan acak assign-ment kemoterapi.30Titik akhir primer dalam persidangan difokuskan pada 644 pasien dengan risiko klinis tinggi (48% simpul-positif, 8% HER2-positif) dan risiko genomik rendah yang ditugaskan untuk tidak menerima kemoterapi, dan titik akhir prognostik prespecified dari tingkat 5-tahun jauh survival metastasis bebas lebih dari 92% pada kelompok pasien ini bertemu. pedoman berbasis bukti merekomendasikan bahwa penggunaan assay yang dipertimbangkan dalam kasus kanker hormonreseptor positif, HER2-negatif payudara dan risiko klinis tinggi namun risiko klinis tidak rendah sebagaimana didefinisikan dalam sidang itu.31 Ketika risiko klinis defi-definisi yang sama yang diterapkan di sidang kami, 73,9% dari pasien berada di risiko klinis rendah dan 26,1% berada di risiko klinis tinggi di kelompok perlakuan yang acak (Tabel 1), dan kami tidak menemukan bukti sug-gesting manfaat kemoterapi pada kedua kelompok risiko. Berdasarkan informasi sebelumnya hal-ing validitas klinis dan kegunaan dari assay 21-gen, penggunaan adjuvant kemoterapi telah menurun secara substansial dalam, kanker hormonreseptor positif, HER2-negatif aksila negatif payudara.32Hasil percobaan kami menunjukkan bahwa assay 21-gen dapat mengidentifikasi sampai 85% dari wanita dengan kanker payudara dini yang dapat terhindar kemoterapi adjuvan, terutama mereka yang lebih tua dari 50 tahun dan memiliki skor kekambuhan 25 atau lebih rendah , serta wanita usia 50 tahun atau lebih muda dengan skor kambuh-rence dari 15 atau lebih rendah. Sedang berlangsung klinis tri-als yang memperoleh informasi tambahan tentang kegunaan klinis dari assay 21-gen pada wanita dengan kanker payudara hormon-reseptor-positif dan kelenjar aksila positif33 dan evaluat-ing kegunaan klinis assay 50-gen dalam konteks ini.34 Isi dari artikel ini adalah semata-mata tanggung jawab penulis dan tidak selalu mewakili pandangan resmi dari National Institutes of Health, juga tidak menyebutkan nama dagang, produk komersial, atau organisasi menyiratkan mendukung-ment oleh pemerintah Amerika Serikat. Didukung oleh National Cancer Institute dari National Institutes of Health (nomor penghargaan CA180820, CA180794, CA189828, CA180790, CA180795, CA180799, CA180801, CA180816, CA180821, CA180838, CA180822, CA180844,

Tabel 3. Perkiraan Tarif Kelangsungan Hidup Menurut Skor Perulangan dan Ditugaskan Pengobatan antara Perempuan 50 Tahun Umur atau Muda di Niat-to-Treat Kependudukan. *

End Point dan Perawatan Group

Tingkat di 5 Tingkat di 9 Yr Yr persen

bebas penyakit invasif kelangsungan hidup † Skor ≤10, terapi endokrin

95,1 ± 1,1

87,4 ± 2,0

Skor 11-15, terapi endokrin

95,1 ± 1,1

85,7 ± 2,2

Skor 11-15, terapi chemoendocrine

94,3 ± 1,3

89,2 ± 1,9

Skor 16-20, terapi endokrin

92,0 ± 1,3

80,6 ± 2,5

Skor 16-20, terapi chemoendocrine

94,7 ± 1,1

89,6 ± 1,7

Skor 21-25, terapi endokrin

86,3 ± 2,3

79,2 ± 3,3

Skor 21-25, terapi chemoendocrine

92,1 ± 1,8

85.5 ± 3.0

Skor ≥26, terapi chemoendocrine Kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di situs jauh

86,4 ± 1,9

80,3 ± 2,9

Skor ≤10, terapi endokrin

99,7 ± 0,3

98,5 ± 0,8

Skor 11-15, terapi endokrin

98,8 ± 0,6

97,2 ± 1,0

Skor 11-15, terapi chemoendocrine

98,5 ± 0,7

98,0 ± 0,8

Skor 16-20, terapi endokrin

98,1 ± 0,7

93,6 ± 1,4

Skor 16-20, terapi chemoendocrine

98,9 ± 0,5

95,2 ± 1,3

Skor 21-25, terapi endokrin

93,2 ± 1,7

86,9 ± 2,9

Skor 21-25, terapi chemoendocrine

96,4 ± 1,2

93,4 ± 2,3

Skor ≥26, terapi chemoendocrine Kebebasan dari kambuhnya kanker payudara di a-daerah lokal situs jauh atau

91,1 ± 1,6

88,7 ± 2,1

Skor ≤10, terapi endokrin

98,4 ± 0,6

95,4 ± 1,3

Skor 11-15, terapi endokrin

97,5 ± 0,8

93,3 ± 1,6

Skor 11-15, terapi chemoendocrine

97,2 ± 0,9

94,4 ± 1,5

Skor 16-20, terapi endokrin

95,7 ± 1,0

89,6 ± 1,9

Skor 16-20, terapi chemoendocrine

97,2 ± 0,8

93,0 ± 1,5

Skor 21-25, terapi endokrin

89,8 ± 2,0

82,0 ± 3,2

Skor 21-25, terapi chemoendocrine

94,2 ± 1,6

90,7 ± 2,5

Skor ≥26, terapi chemoendocrine

88,6 ± 1,8

86,1 ± 2,2

secara keseluruhan survival Skor ≤10, terapi endokrin

100.0

98,6 ± 0,9

Skor 11-15, terapi endokrin

99,3 ± 0,4

96,8 ± 1,0

Skor 11-15, terapi chemoendocrine

98,9 ± 0,6

97,5 ± 0,9

Skor 16-20, terapi endokrin

98,6 ± 0,6

95,8 ± 1,2

Skor 16-20, terapi chemoendocrine

99,8 ± 0,2

96,1 ± 1,2

Skor 21-25, terapi endokrin

98,2 ± 0,9

92,7 ± 2,0

Skor 21-25, terapi chemoendocrine

98,3 ± 0,8

93,9 ± 1,9

Skor ≥26, terapi chemoendocrine

95,6 ± 1,1

92,4 ± 1,9

nilai * Plus-Minus adalah Kaplan-Meier memperkirakan ± SE. † Invasif kelangsungan hidup bebas penyakit didefinisikan sebagai kebebasan dari kekambuhan invasif penyakit, kanker primer kedua, atau kematian.

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

119

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T dia BARUENGL A ND JOUR NA L dari OBAT

CA180847, CA180857, CA180864, CA189867, CA180868, CA189869, CA180888, CA189808, CA189859, CA189804, CA190140, dan CA180863), Canadian Cancer Society Research Institute (hibah 015.469 dan 021.039), Breast Cancer Research Foundation, Yayasan Komen , Payudara Stamp Cancer Research yang dikeluarkan oleh US Postal Service, dan Genomic Kesehatan. Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org. Penulis yang dilaporkan menjabat sebagai konsultan dibayar untuk Genomic Kesehatan dalam 36 bulan sebelum publikasi termasuk Drs. Goetz dan Kaklamani; Dr. Paik laporan memegang paten yang dikeluarkan dan lisensi untuk Ge-nomic Kesehatan, dengan semua hak ditransfer ke Nasional SURGI-cal Payudara Adjuvant dan usus Proyek (NSABP) Foundation.

Kami berterima kasih kepada Sheila Taube, Ph.D., dan JoAnne Zujewski, MD, National Cancer Institute, atas dukungan mereka dari sidang di di-ception dan pengembangan; staf di Timur Cooperative Oncology Group (ECOG) -Amerika College of Radiology Imag-ing Network (ACRIN) Kantor Operasional di Boston dan Unit Dukungan Can-cer Ujian untuk usaha mereka; Una Hopkins, RN, DNP, untuk melayani sebagai penghubung studi untuk persidangan; akhir Robert L. Comis, MD, mantan ketua ECOG dan cochair dari ECOG-ACRIN, untuk kepemimpinan terus mata nya dalam mendukung bio-markerdiarahkan uji klinis; ribuan wanita yang berpartisipasi dalam persidangan; kepemimpinan National Breast Cancer Koalisi untuk mendukung persidangan; dan Mary Lou Smith, JD, MBA, untuk bekerja sebagai advokat pasien untuk penelitian klinis kanker payudara.

LAMPIRAN nama lengkap penulis dan gelar akademik adalah sebagai berikut: Joseph A. Sparano, MD, Robert J. Gray, Ph.D., Della F. Makower, MD, Kathleen I. Pritchard, MD, Kathy S. Albain, MD, Daniel F. Hayes, MD, Charles E. Geyer, Jr., MD, Elizabeth C. Dees, MD, Matciri khas P. Goetz, MD, John A. Olson, Jr, MD, Ph.D., Tracy Lincah , Ph.D., Sunil S. Badve, MB, BS, MD, Thomas J. Saphner, MD, Lynne I. Wagner, Ph.D., Timothy J. Whelan, BM, B.Ch., Matthew J. Ellis , MB, B.Chir., Ph.D., Soonmyung Paik, MD, William C. Wood, MD, Peter M. Ravdin, MD, Maccon M. Keane, MD, Henry L. Gomez Moreno, MD, Pavan S. Reddy, MD, Timothy F. Goggin, MD, Ingrid A. Mayer, MD, MSCI, Adam M. Brufsky, MD, Ph.D., Deborah L. Toppmeyer, MD, Virginia G. Kaklamani, MD, D. sc., Jeffrey L. Berenberg, MD, Jeffrey Abrams, MD, dan George W.Sledge, Jr., MD afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY (JAS, DFM); DanaFarber Cancer Institute, Boston (RJG); Sunnybrook Research Institute, Toronto (KIP), dan Universitas McMaster, Hamilton, ON (TJW) - baik di Kanada; Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood (KSA), dan Northwestern University, Chicago (LIW, VGK) baik di Illinois; University of Michigan, Ann Arbor (DFH); Virginia Commonwealth University School of Medicine dan Massey Cancer Center, Richmond (CEG); University of North Carolina, Chapel Hill (ECD), dan Pusat Medis Duke University, Durham (JAO) - baik di North Carolina; Mayo Clinic, Jacksonville, FL (MPG); National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda, MD (TL, JA); Indiana University School of Medicine (SSB) dan Rumah Sakit Indiana University (GWS), Indianapolis; Vince Lombardi Cancer Clinic, Two Rivers (TJS), dan Fox Valley Hematologi dan Onkologi, Appleton (TFG)

- baik di Wisconsin; Washington University, St Louis (MJE); Nasional Bedah Payudara Adjuvant dan usus Proyek Kantor Patologi (SP) dan University of Pittsburgh (AMB), Pittsburgh; Emory University, Atlanta (WCW); University of Texas, San Antonio (PMR); Trials kanker Irlandia, Dublin (MMK); Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas, Lima, Peru (HLGM); Cancer Center of Kansas, Wichita (PSR); Vanderbilt University, Nashville (IAM); Rutgers Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick (DLT); dan University of Hawaii Cancer Center, Honolulu (JLB).

REFERENSI 1. Jemal A, Pusat MM, DeSantis C, Ward EM. pola global kanker inci-dence dan tingkat kematian dan tren. Kanker Epidemiol Biomarker Prev 2010; 19: 1893907. 2. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. Insiden AS subtipe kanker payudara ditentukan oleh reseptor hormon sendi dan status HER2. J Natl Cancer Inst 2014; 106 (5): dju055. 3. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al. Khasiat adjuvant kemoterapi pada kanker payudara nodus negatif yang berisiko tinggi: sebuah studi antarkelompok. N Engl J Med 1989; 320: 485-90. 4. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al. Keuntungan kelangsungan hidup adjuvant kemoterapi-terapi kanker payudara nodus negatif yang berisiko tinggi: analisis sepuluh tahun - sebuah studi antarkelompok. J Clin Oncol 1998; 16: 3486-92. 5. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen dan kemoterapi untuk kelenjar getah bening-negatif, estrogen kanker payudara reseptor-positif. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1673-1682. 6. Kanker Payudara awal Trialists' Collab-orative Group (EBCTCG). Efek dari che-motherapy dan terapi hormonal untuk

120

kanker payudara sejak dini kekambuhan dan 15-tahun kelangsungan hidup: gambaran dari uji coba berlari-domised. Lancet 2005; 365: 1687-717. 7. Kanker Payudara awal Trialists' Collab-orative Group (EBCTCG). Perbandingan antara berbagai polychemotherapy Regi-mens untuk kanker payudara dini: meta-Analy-ses dari hasil jangka panjang antara 100.000 perempuan di 123 percobaan acak. Lancet 2012; 379: 432-44. 8. Abrams JS. Terapi ajuvan untuk kanker payudara - hasil dari Konsensus Konferensi USA. Kanker Payudara 2001; 8: 298-304. 9. Munoz D, Near AM, van Ravesteyn NT, et al. Efek dari skrining dan terapi adjuvan sys-Temic pada kematian kanker payudara US ER-spesifik. J Natl Cancer Inst 2014; 106 (11): dju289. 10. Paik S, Shak S, Tang G, et al. Sebuah uji multi-gen untuk memprediksi kekambuhan tamoxifen-diobati, kanker payudara nodus negatif. N Engl J Med 2004; 351: 2817-26. 11. Kwa M, Makris A, Esteva FJ. utilitas klinis tanda tangan ekspresi gen pada kanker payudara stadium awal. Nat Rev Clin Oncol 2017; 14: 595-610.

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG

12 Juli 2018

12. Paik S, Tang G, Shak S, et al. ekspresi

gen dan manfaat dari kemoterapi pada wanita dengan kanker payudara reseptor estrogen positif simpul-negatif. J Clin Oncol 2006; 24: 3726-34. 13. Albain KS, Barlow KAMI, Shak S, et al. Nilai prognostik dan prediktif dari 21gen kekambuhan assay skor pada wanita pasca-menopause dengan simpul-positif, payudara estrogen-reseptor-positif bisa-cer pada kemoterapi: analisis retrospektif dari uji coba secara acak. Lancet Oncol 2010; 11: 55-65. 14. Sparano JA, Paik S. Pengembangan assay 21-gen dan aplikasinya dalam praktek klinis dan uji klinis. J Clin Oncol 2008; 26: 721-8. 15. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN Task Force melaporkan: terapi ajuvan untuk kanker payudara. J Natl compr canc jar 2006; 4: Suppl 1: S1-S26. 16. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update dari rekomendasi untuk penggunaan penanda tumor pada kanker payudara. J Clin Oncol 2007; 25: 5287312. 17. Simon RM, Paik S, Hayes DF. Penggunaan spesimen diarsipkan di evaluasi prog-

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

21-GEN EKSPRESI ASSAY DI KANKER PAYUDARA

nostic dan biomarker prediktif. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1446-1452. 18. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Calon validasi dari 21-gen ex-pression assay pada kanker payudara. N Engl J Med 2015; 373: 2005-14. 19. HUDIS CA, Barlow KAMI, Costantino JP, et al. Proposal untuk standar defini-tions untuk poin akhir kemanjuran dalam uji kanker payudara ajuvan: sistem CURAM. J Clin Oncol 2007; 25: 2127-32. 20. Lachin JM, Foulkes MA. Evaluasi ukuran sampel dan kekuatan untuk analisis kelangsungan hidup dengan tunjangan untuk masuk pasien seragam, kerugian untuk menindaklanjuti, ketidakpatuhan, dan stratifikasi. Biomet-rics 1986; 42: 507-19. 21. Petkov VI, Miller DP, Howlader N, et al. Kanker payudara-spesifik kematian pada pa-tients diperlakukan berdasarkan assay 21-gen: studi berbasis populasi SIER. NPJ Kanker Payudara 2016; 2: 16.017. 22. Stemmer SM, Steiner M, Rizel S, et al. hasil klinis pada pasien dengan kanker payudara nodus negatif diperlakukan berdasarkan kekambuhan mencetak hasil: bukti dari besar yang dirancang secara prospektif regis-coba. NPJ Kanker Payudara 2017; 3: 33. 23. Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Lima tahun hasil dari uji klinis acak membandingkan total mastektomi dan segmental mastektomi dengan atau tanpa

radiasi dalam pengobatan payudara bisacer. N Engl J Med 1985; 312: 665-73. 24. Tallman MS, Gray R, Robert NJ, et al. ajuvan kemoterapi konvensional dengan atau tanpa kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel induk autologus pada kanker payudara berisiko tinggi. N Engl J Med 2003; 349: 17-26. 25. Mamounas EP, Tang G, Liu Q. importance terapi sistemik di kekambuhan lokal minimiz-ing setelah operasi payudara-conserv-ing: pengalaman NSABP. J Surg Oncol 2014; 110: 45-50. 26. Bertelsen L, Bernstein L, Olsen JH, et al. Efek pengobatan adjuvant sistemik pada risiko untuk kanker payudara kontralateral di Lingkungan Perempuan, Kanker dan Radiasi Epidemiology Study. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 32-40. 27. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE Jr, et al. terapi lagi, iatrogenik amenor-rhea, dan kelangsungan hidup di awal kanker payudara. N Engl J Med 2010; 362: 205365. 28. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. supresi ovarium adjuvant pada kanker payudara pra-menopause. N Engl J Med 2015; 372: 436-46. 29. Fleming G, Francis PA, LANG saya, et al. Acak perbandingan tamoxifen adjuvant (T) ditambah ovarium fungsi sup-pression (OFS) dibandingkan tamoxifen pada wanita pra-menopause dengan hormon recep-

tor-positif (HR +) dini kanker payudara (BC): update dari percobaan LEMBUT. Kanker Res 2017; 78: Suppl: GS4-03. abstrak. 30. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene tanda tangan sebagai bantuan untuk mengobati-ment keputusan dalam tahap awal payudara bisa-cer. N Engl J Med 2016; 375: 717-29. 31. Krop saya, Ismaila N, Andre F, et al. Penggunaan biomarker untuk memandu keputusan terapi sistemik adju-vant untuk wanita dengan kanker payudara invasif tahap awal: Ameri-bisa Society of Clinical Oncology klinis praktek pedoman fokus pembaruan. J Clin Oncol 2017; 35: 283847. 32. Kurian AW, Bondarenko saya, Jagsi R, et al. tren terbaru dalam penggunaan kemoterapi dan ahli onkologi pengobatan rekomen-tions untuk kanker payudara stadium awal. J Natl Cancer Inst 2018; 110: 493-500. 33. Wong WB, Ramsey SD, Barlow KAMI, Garrison LP Jr, Veenstra DL. Nilai penelitian efektivitas komparatif: propenyedotan pengembalian investasi dari Rx-merenungkan percobaan (SWOG S1007). Contemp Clin Trials 2012; 33: 1117-1123. 34. Bartlett J, Canney P, Campbell A, et al. Memilih pasien kanker payudara untuk kemoterapi: pembukaan sidang UK OPTIMA. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013; 25: 109-16. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.

MENERIMA PEMBERITAHUAN SEGERA SAAT PASAL AN IS DITERBITKAN ONLINE PERTAMA

Untuk diberitahu melalui email ketika artikel Journal diterbitkan online, mendaftar di NEJM.org.

N ENGL J MED 379; 2 NEJM.ORG 12 Juli 2018

121

The New England Journal of Medicine Download dari nejm.org pada tanggal 25 Maret, 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin. Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.