Preservantes.docx

Aunque algunos tipos de productos farmacéuticos, por ejemplo, preparados oftálmicos e inyectables, se esterilizan mediante métodos físicos durante la preparación, muchos de ellos también requieren un conservante antimicrobiano para mantener su condición aséptica durante el almacenamiento y el uso. Otros tipos de preparados que no se esterilizan durante su preparación pero que son particularmente susceptibles al crecimiento microbiano debido a la naturaleza de sus ingredientes están protegidos por la adición de un conservante antimicrobiano. Las preparaciones que proporcionan excelentes medios de crecimiento para microbios son la mayoría de las preparaciones acuosas, especialmente jarabes, emulsiones, suspensiones y algunas preparaciones semisólidas, particularmente cremas. Ciertos preparados hidroalcohólicos y la mayoría de los alcohólicos pueden no requerir la adición de un conservante químico cuando el contenido alcohólico es suficiente para prevenir el crecimiento microbiano. En general, el 15% de alcohol v / v evitará el crecimiento microbiano en medios ácidos y 18% v / v en medios alcalinos. La mayoría de los productos farmacéuticos que contienen alcohol, como elixires, espíritus y tinturas, se esterilizan por sí mismos y no requieren preservación adicional. Lo mismo se aplica a otros productos farmacéuticos individuales que, en virtud de su vehículo u otros agentes formuladores, pueden no permitir el crecimiento de microorganismos. Consideraciones Generales de Conservación Los microorganismos incluyen mohos, levaduras y bacterias, y las bacterias generalmente favorecen un medio ligeramente alcalino y los otros un medio ácido. Aunque pocos microorganismos pueden crecer por debajo de pH 3 o superior a pH 9, la mayoría de las preparaciones farmacéuticas acuosas están dentro del rango de pH favorable y, por lo tanto, deben protegerse contra el crecimiento microbiano. Para ser efectivo, un agente conservante debe disolverse en suficiente concentración en la fase acuosa de un preparado. Además, solo la fracción no asociada o forma molecular de un conservante posee capacidad conservante, porque la porción ionizada es incapaz de penetrar en el microorganismo. Por lo tanto, el conservante seleccionado debe disociarse en gran parte al pH de la formulación que se está preparando. Los conservantes ácidos, como los ácidos benzoico, bórico y sórbico, se disocian más y, por lo tanto, son más eficaces a medida que el medio se hace más ácido. Por el contrario, los conservantes alcalinos son menos efectivos en medios ácidos o neutros y más efectivos en medios alcalinos. Por lo tanto, no tiene sentido sugerir efectividad conservadora a concentraciones específicas a menos que se mencione el pH del sistema y se calcule o se determine de otra manera la concentración no disociada del agente. Además, si los materiales formuladores interfieren con la solubilidad o disponibilidad del agente conservante, su concentración química puede ser engañosa, ya que puede no ser una medida verdadera de la concentración efectiva. Es esencial que el farmacéutico compuesto analice todos los ingredientes formulados a medida que uno afecta al otro para garantizar que cada agente sea libre de hacer su trabajo. Además, el conservante no debe interactuar con un contenedor o cierre. En el proceso de desarrollo farmacéutico, se debe usar la concentración efectiva más baja de un conservante antimicrobiano que se demuestre que es eficaz mediante una prueba de eficacia de conservante antimicrobiano. La concentración utilizada debe ser validada en términos de eficacia y seguridad, con la eficacia confirmada para durar a lo largo de la vida útil prevista del preparado. Modo de acción

Los conservantes interfieren con el crecimiento microbiano, la multiplicación y el metabolismo a través de uno o más de los siguientes mecanismos: • Modificación de la permeabilidad de la membrana celular y la fuga de los constituyentes celulares (lisis parcial) • Lisis y fuga citoplásmica • Coagulación irreversible de los constituyentes citoplásmicos (por ejemplo, precipitación de proteínas) • Inhibición del metabolismo celular, como al interferir con los sistemas enzimáticos o la inhibición de la síntesis de la pared celular. • Oxidación de constituyentes celulares. • hidrólisis En la Tabla 1 se enumeran ejemplos de los conservantes y sus concentraciones comúnmente empleados en las preparaciones farmacéuticas. Para cada tipo de preparación a conservar, el farmacéutico compuesto debe considerar la influencia del conservante sobre la comodidad del paciente. Por ejemplo, un conservante en una preparación oftálmica debe tener un grado extremadamente bajo de cualidades irritantes, lo cual es característico de clorobutanol, cloruro de benzalconio y nitrato de fenilmercurio, usado frecuentemente en preparaciones oftálmicas. En todos los casos, la preparación conservada debe ser probada biológicamente para determinar su seguridad y eficacia y probada en el estante para determinar su estabilidad para la vida útil prevista del preparado. Selección conservadora La preservación implica la adición de una sustancia a una preparación; la elección del conservante a agregar depende de las características de la preparación y su aceptabilidad para el paciente. Factores de selección Los factores que se deben considerar al seleccionar un conservante incluyen la concentración, el pH, el sabor, el olor y la solubilidad. Algunas preparaciones, como los jarabes, se conservan inherentemente por su alta concentración de azúcar, que actúa como un conservante osmótico. Para la mayoría de las preparaciones, sin embargo, es necesario un conservante adecuado. Al elegir un conservante, el farmacéutico debe asegurarse de que la preparación compuesta sea estable. Un conservante debe ser no tóxico, estable, compatible, barato y tener un sabor, olor y color aceptable. También debe ser eficaz contra una amplia variedad de bacterias, hongos y levaduras. Cuando la experiencia o los experimentos de almacenamiento en estanterías indican que se requiere un conservante en una preparación farmacéutica, su selección se basa en muchas consideraciones, que incluyen algunas de las siguientes: El conservante impide el crecimiento del tipo de microorganismos considerados los contaminantes más probables de la preparación. • El conservante es suficientemente soluble en agua para lograr concentraciones adecuadas en la fase acuosa de un sistema con dos o más fases.

• La proporción de conservante que permanece sin disociar al pH del preparado lo hace capaz de penetrar el microorganismo y destruir su integridad. • La concentración requerida del conservante no afecta la seguridad o la comodidad del paciente cuando la preparación farmacéutica se administra por la ruta habitual o prevista; es decir, no irritante, no sensibilizador y no tóxico. • El conservante tiene una estabilidad adecuada y no se reducirá en concentración por descomposición química o volatilización durante la vida útil deseada de la preparación. • El conservante es completamente compatible con todos los demás ingredientes formulados y no interfiere con ellos, ni interfiere con la efectividad del agente conservante. • El conservante no afecta adversamente el envase o el cierre de la preparación. Consideraciones fisicoquímicas para el común Conservantes Los conservantes tienen características únicas que deben tenerse en cuenta durante el proceso de selección. Por ejemplo, la forma anhidra de clorobutanol debe usarse si se desea una solución clara en vaselina líquida. La etilendiamina puede irritar la piel y las membranas mucosas y, por lo tanto, debe usarse con precaución; El benzoato de sodio es más efectivo a un pH de 4 o inferior, y puede producirse un color verde en presencia de alumbre o bórax. Los parabenos pueden interactuar con ciertos compuestos macromoleculares, unirse y, por lo tanto, perder algo de su efectividad (Tabla 2). El fenol forma una mezcla eutéctica con varios compuestos y puede suavizar la manteca de cacao en mezclas de supositorios. Además, el fenol puede precipitar albúmina, gelatina y colodión. Compuestos de amonio cuaternario El cloruro de benzalconio es un agente antimicrobiano comúnmente usado como conservante. Actúa mediante emulsificación de las paredes celulares bacterianas, probablemente los lípidos de la membrana celular. El ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a menudo se agrega en concentraciones que varían de 0.01% a 0.1% para aumentar la actividad del cloruro de benzalconio contra Pseudomonas aeruginosa. Las incompatibilidades listadas incluyen aluminio, materiales aniónicos, citratos, algodón, fluoresceína, peróxido de hidrógeno, hidroxipropilmetilcelulosa, yoduros, caolín, lanolina, nitratos, altas concentraciones de tensioactivos no iónicos, permanganatos, proteínas, salicilatos, sales de plata, jabones, sulfonamidas, tartratos, zinc óxido y sulfato de zinc. El cloruro de benzetonio es un detergente antiséptico con las mismas limitaciones y características de comportamiento que el cloruro de benzalconio. Es incompatible con los jabones. Una ventaja del cloruro de bencetonio es que su actividad germicida aumenta con un aumento en el pH. Por ejemplo, a pH 10 es varias veces más activo contra bacterias seleccionadas que a pH 4. Clorobutanol El clorobutanol es antibacteriano y antimicótico. Su efectividad antibacteriana se reduce por encima de pH 5.5. Las soluciones acuosas de clorobutanol se degradarán en presencia de iones de hidróxido. Las soluciones acuosas de clorobutanol tienen buena estabilidad a pH 3, pero la estabilidad disminuye con un aumento en el pH. El clorobutanol puede difundirse a través de polietileno u otros recipientes porosos, lo que resulta en una disminución de la concentración y efectividad. Las incompatibilidades incluyen viales de plástico, tapones de goma, bentonita,

trisilicato de magnesio, polietileno y polihidroxietilmetacrilato (en algunas lentes de contacto blandas). Se pierde cierta actividad antimicrobiana al contacto con carboximetilcelulosa o polisorbato 80 debido a la sorción o formación de complejos. Se puede obtener una mayor efectividad antimicrobiana combinando 0.5% de clorobutanol con 0.5% de feniletanol. La forma anhidra de clorobutanol debe usarse si se desea una solución clara en un vehículo de vaselina líquido. Parabenos Los ésteres del ácido amino benzoico ( parabenos ) son más activos contra las bacterias Grampositivas, que las bacterias Gram-negativas, y más activos contra las levaduras y los mohos que las bacterias. La actividad aumenta con el aumento de la longitud de la cadena de alquilo (butilo> propilo> etilo> El alcohol bencílico es bacteriostático y se utiliza como conservante antimicrobiano contra bacterias Gram positivas, hongos y levaduras, aunque posee propiedades bactericidas modestas. La actividad óptima ocurre a pH por debajo de 5; se muestra poca actividad por encima de pH 8. La actividad antimicrobiana se reduce en presencia de tensioactivos no iónicos, como el polisorbato 80. Sin embargo, la reducción de la actividad es menor que en el caso de los ésteres de hidroxibenzoato o de los compuestos de amonio cuaternario. La actividad del alcohol bencílico también puede reducirse por incompatibilidades con algunos materiales de embalaje, particularmente polietileno; ver la seccion 12 Cloroxilenol Actividad antimicrobiana El cloroxilenol es efectivo contra las bacterias grampositivas, pero es menos activo contra las bacterias gramnegativas. La actividad del cloroxilenol contra los bacilos gramnegativos se puede aumentar mediante la adición de un agente quelante, como el ácido edético. (6) El cloroxilenol es inactivo contra las esporas bacterianas. La actividad antimicrobiana se puede reducir por la pérdida de cloroxilenol de una formulación debido a incompatibilidades con materiales de embalaje u otros excipientes, como los tensioactivos no iónicos. (7) El pH de la solución no tiene un marcado efecto en la actividad del cloroxilenol. (8) Para el mínimo informado Concentraciones inhibitorias (CIM), ver Tabla III. Ácido benzoico: Se ha informado que la actividad antimicrobiana se ve reforzada por la adición de protamina, una proteína básica. Ácido sórbico: la eficacia del ácido sórbico se mejora cuando se usa en combinación con otros conservantes o glicoles antimicrobianos, ya que se producen efectos sinérgicos (6). Las concentraciones mínimas inhibidas (CIM) notificadas a pH 6 se muestran en la Tabla II. (7) El cloruro de benzalconio es un compuesto de amonio cuaternario utilizado en formulaciones farmacéuticas como un conservante antimicrobiano en aplicaciones similares a otros surfactantes catiónicos, como la cetrimida. En preparaciones oftálmicas, el cloruro de benzalconio es uno de los conservantes más ampliamente utilizados, (1) a una concentración de 0.01-0.02% p / v. A menudo se usa en combinación con otros conservantes o excipientes, particularmente el 0,1% p / v de acetato de disodio, para mejorar su actividad antimicrobiana contra las cepas de Pseudomonas. En las formulaciones nasales, (2) y óticas se usa una concentración de 0,002-0,02% p / v, a veces en combinación con 0,002-0,005% p / v de timerosal. El cloruro de benzalconio 0,01% p / v también se emplea como conservante en productos parenterales de pequeño volumen. También se mostró que el cloruro de benzalconio mejoraba la penetración tópica del lorazepam. (3)metilo), pero la solubilidad

acuosa disminuye proporcionalmente y, en consecuencia, los parabenos también se usan a menudo en combinación, por ejemplo, metil y propilparabeno. Los parabenos también muestran alguna sinergia con EDTA [8], 2-feniletanol [9] e imidurea [10]. El metilparabeno es más efectivo en solución entre pH 4 y 8; su eficacia disminuye a niveles de pH más altos. En solución acuosa, puede esterilizarse en autoclave y es estable en solución acuosa en un rango de pH de 3 a 6 durante 4 años a temperatura ambiente. El metilparabeno es incompatible con los tensioactivos no iónicos (se reduce su actividad antimicrobiana), bentonita, trisilicato de magnesio, talco, tragacanto, alginato de sodio, aceites esenciales, sorbitol y atropina. Puede absorber un poco de plástico y se decolora en presencia de hierro. El propilparabeno también es más efectivo en solución entre pH 4 y 8; su eficacia disminuye a niveles de pH más altos. Puede esterilizarse en autoclave en soluciones acuosas de pH 3 a 6 sin descomposición; Las soluciones acuosas dentro de este rango de pH son estables por hasta 4 años. El propilparabeno es incompatible con los tensioactivos no iónicos (eficacia reducida); Además, se ha informado sorción a silicato de aluminio y magnesio, trisilicato de magnesio, óxido de hierro amarillo y azul ultramarino. También puede ocurrir decoloración en presencia de hierro e hidrólisis por álcalis débiles y ácidos fuertes. Algunos plásticos adsorberán propilparabeno. El propilparabeno sódico es una forma más soluble en agua que se puede usar en lugar de propilparabeno, pero el pH de la formulación puede aumentar. Acetato / Nitrato fenilmercúrico El acetato fenilmercúrico debe protegerse de la luz. Se informa que es incompatible con agentes emulsionantes aniónicos y agentes de suspensión, tragacanto, almidón, talco, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato de disodio, silicatos, haluros y algunos tipos de membranas filtrantes usadas para la esterilización. El nitrato fenilmercúrico es eficaz en un amplio rango de pH contra bacterias y hongos y es la forma preferida en soluciones ácidas. Las sales fenilmercúricas se utilizan en lugar del cloruro de benzalconio en soluciones de salicilatos y nitratos, así como en soluciones de fisostigmina y epinefrina que contienen sulfito de sodio. Sus soluciones pueden esterilizarse en autoclave, pero pueden perderse cantidades importantes de sal; por lo tanto, se esterilizan mejor por filtración. Las incompatibilidades incluyen agentes emulsionantes aniónicos y agentes de suspensión, tragacanto, almidón, talco, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato de disodio, silicatos, haluros y algunos tipos de membranas filtrantes usadas para esterilización. Timerosal El timerosal es un agente antibacteriano con propiedades bacteriostáticas débiles y fungistáticas leves. Se ve afectada por la luz. Prueba de efectividad conservadora (Capítulo general de USP <51>) Las pruebas de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) para la efectividad de los conservantes antimicrobianos pueden llevarse a cabo en cualquier formulación que se espera que se prepare en cantidad y se use durante un período prolongado de tiempo. El propósito de las pruebas, que pueden ser realizadas por un laboratorio de pruebas, es demostrar la efectividad conservadora contra cinco organismos diferentes (Candida albicans, Aspergillus niger, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus). Los resultados de

las pruebas se aplican solo a la preparación específica, empaquetados en los envases originales sin abrir. FORMULARIO DE DOSIS CONSIDERACIONES Emulsiones Los conservantes pueden dividirse en la fase de aceite de una emulsión y perder su efectividad. El conservante debe concentrarse en la fase acuosa, ya que aquí es donde generalmente se produce el crecimiento bacteriano. Además, dado que la forma no ionizada del conservante es más efectiva contra las bacterias, la mayor parte del conservante debe estar presente en el estado no ionizado. Para ser eficaz, el conservante no debe estar ligado ni adsorbido a ningún agente en la emulsión o el contenedor. Generalmente, solo el conservante en la fase acuosa en el estado libre, no unido, no adsorbido, no ionizado será efectivo en emulsiones. Los parabenos (metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno) se encuentran entre los conservantes más satisfactorios para las emulsiones. Los antioxidantes utilizados en las emulsiones incluyen ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido gálico 4-Hidroximetil-2, 6-di-tert-butilfenol, propil galato, sulfitos y L-Tocoferol. Los aceites y las grasas pueden volverse rancios, lo que hace que la preparación tenga un olor desagradable, apariencia y sabor; Los antioxidantes pueden prevenir la rancidez. Ungüentos Los antioxidantes, como el hidroxitolueno butilado, a veces son necesarios para retrasar la tasa de rancidificación de las bases seleccionadas. Geles Cuando se agrega a un sistema acuoso, el 0,1% de metilparabeno o propilparabeno es generalmente un conservante aceptable y no afecta la eficiencia del polímero para mantener la viscosidad. CONSIDERACIONES SOBRE EMULSIONES Además de los riesgos para la salud del crecimiento microbiano, los microorganismos en una emulsión pueden causar la separación física de las fases. Las bacterias pueden degradar ciertos agentes emulsionantes no iónicos y aniónicos. Por lo tanto, los conservantes deben agregarse en concentraciones adecuadas en las formulaciones para resistir el crecimiento microbiano. El conservante debe concentrarse en la fase acuosa debido a que normalmente se producirá un crecimiento bacteriano. Los parabenos (metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno) son los conservantes comúnmente utilizados en emulsiones. I