Pr Rahman- Tuberosklerosis Kompleks.docx

Tuberosklerosis Kompleks PENDAHULUAN Tuberous sclerosis complex (TSC) adalah kelainan neurokutan yang diwariskan yang ditandai oleh fitur pleomorfik yang melibatkan banyak sistem organ, termasuk beberapa hamartoma jinak pada otak, mata, jantung, paru-paru, hati, ginjal, dan kulit. Ekspresi penyakit bervariasi secara substansial. Diagnosis TSC dapat dibuat secara klinis atau melalui pengujian genetik.1-3 GENETIKA Tuberous sclerosis complex adalah kelainan genetik dominan autosomal dengan insidensi sekitar 1 dalam 5.000 hingga 10.000 kelahiran hidup Ini disebabkan oleh mutasi pada gen TSC1 atau gen TSC2. Mutasi de novo mencakup sekitar 80 persen kasus TSC, dengan mutasi TSC2 sekitar empat kali lebih umum daripada mutasi TSC1 di antara kasus de novo, sedangkan prevalensi mutasi TSC1 dan TSC2 kira-kira sama di antara kasus TSC keluarga.3-8 Ada beberapa penjelasan berbeda untuk kasus-kasus yang tampaknya tidak familier. Paling sering, kasus-kasus seperti ini dihasilkan dari mutasi dalam sel telur atau sperma sebelum pembuahan. Selain itu, induknya dapat berupa mosaik somatik di mana subset sel somatik dan sel kuman membawa mutasi, atau mosaik gonad di mana mosaik hanya terbatas pada parental germline. Dalam mermisme germline, mungkin ada lebih dari satu sel telur atau sperma yang mengandung mutasi, yang dapat mengakibatkan lebih dari satu saudara kandung yang terkena penyakit tersebut (yaitu, ada risiko kekambuhan yang cukup besar). Akhirnya, pada anak tanpa orang tua atau saudara kandung yang terkena, TSC mungkin merupakan hasil dari mosaikisme somatik di mana mutasi terjadi selama perkembangan anak dan setelah pembuahan.9 Begitu mutasi germline "de novo" terjadi pada individu, keturunannya mungkin mewarisi TSC, yang kemudian muncul sebagai sifat keluarga pada generasi berikutnya.5 TSC sangat bervariasi dalam ekspresinya, yaitu dalam kisaran perubahan fenotipik seperti usia onset, tingkat keparahan penyakit, dan berbagai tanda dan gejala yang dihasilkan dari genotipe tertentu. Dengan demikian, tingkat keparahan penyakit dalam TSC dapat bervariasi secara substansial di antara individu yang terkena dalam keluarga yang sama, dan khususnya dari satu keluarga ke yang lain.11-12 Keragaman ini disebabkan oleh beberapa penyebab. Ini termasuk mosaikisme somatik (individu yang memiliki mosaikisme tingkat rendah untuk mutasi terkait TSC mungkin sangat terpengaruh), perbedaan antara gen TSC1 dan TSC2, berbagai jenis mutasi yang ditemukan pada masing-masing gen, dan persyaratan untuk mutasi somatik sekunder dalam salinan gen tipe liar untuk pengembangan banyak fitur patologis TSC4,5. Fitur terakhir konsisten dengan hipotesis dua-hit dari Knudson, di mana satu mutasi diwariskan dan yang kedua diperoleh dalam jaringan somatik6. Mutasi pada dua gen yang terpisah, TSC1 dan TSC2, pertama kali diidentifikasi dalam analisis hubungan genetik keluarga dengan TSC7-8. Kedua gen kemudian dikloning dan spektrum mutasi pada pasien TSC dijelaskan8-9. Mutasi penyebab penyakit dapat diidentifikasi dengan

analisis mutasi pada 60 hingga 89 persen pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk TSC, termasuk sekitar 50 persen dengan mutasi pada TSC2 dan 17 persen dengan mutasi pada TSC11-2 Gen TSC1 - Gen TSC1, yang memetakan kromosom 9q34, membentang 50 kb DNA genomik dan mengandung 23 ekson. Ini mengkode protein yang disebut hamartin, yang secara luas diekspresikan dalam jaringan normal. Hamartin membentuk kompleks dengan protein tuberin yang dikodekan oleh gen TSC2. Fungsi protein ini dijelaskan di bawah ini. Beberapa jenis mutasi TSC1 telah diidentifikasi, sebagian besar menghasilkan protein terpotong dengan hilangnya fungsi. Mutasi meliputi penghapusan atau penataan ulang yang besar (<5 persen), penghapusan dan penyisipan kecil (50 persen), mutasi titik yang menghasilkan penghentian terjemahan prematur (yaitu, mutasi omong kosong, 35 persen), dan mutasi yang mengganggu penyambungan pesan (5 persen. Berbeda dengan TSC2, mutasi missense (yaitu, yang menghasilkan substitusi satu asam amino dengan yang lain) sangat jarang terjadi pada gen TSC1. Pada pasien tanpa riwayat keluarga penyakit, mayoritas mutasi adalah pada gen TSC2.3-5 Gen TSC2 - Gen TSC2, yang memetakan kromosom 16p13.3, membentang 45 kB DNA genomik dan mengandung 42 ekson. Gen diekspresikan di mana-mana di semua jaringan dewasa normal, dan mengkodekan protein tuberin. Tuberin membentuk kompleks dengan protein hamartin, produk dari gen TSC1. Fungsi TSC2 dalam perkembangan otak normal [31] dan penarikan kardiomiosit normal dari siklus sel selama diferensiasi terminal [32]. Temuan terakhir ini menarik mengingat tumor jantung jinak (rhabdomyoma) yang diamati di TSC.5 GAMBARAN KLINIS Ditandai oleh perkembangan berbagai tumor jinak di banyak organ, termasuk otak, jantung, kulit, mata, ginjal, paru-paru, dan hati. Selain itu, ada peningkatan risiko keganasan di TSC. Hampir semua pasien dengan TSC memiliki satu atau lebih lesi kulit yang menjadi ciri gangguan tersebut. Sebagian besar pasien dengan TSC menderita epilepsi, dan setengah atau lebih memiliki defisit kognitif dan ketidakmampuan belajar; Manifestasi umum lainnya termasuk autisme, masalah perilaku, dan kesulitan psikososial. Secara kolektif, ini disebut gangguan neuropsikiatrik terkait TSC (TAND). Masalah-masalah ini biasanya terkait dengan lesi otak termasuk hamartoma glioneuronal (juga disebut umbi), astrositoma sel raksasa periventrikular, dan kelainan materi putih otak terdeteksi pada studi neuroimaging.. Namun, ada berbagai macam fenotipe antara dan di dalam keluarga mengenai jumlah dan tingkat keparahan manifestasi TSC Manifestasi TSC lain yang mungkin dilaporkan pada pasien sesekali adalah kelainan vaskular, pertumbuhan berlebih ekstremitas (hemihipertrofi), dan limfedema segmental6-10

Gambaran dermatologis Dalam studi berbasis populasi, 81 hingga 95 persen pasien dengan TSC memiliki salah satu lesi kulit yang khas. Lesi yang paling umum adalah: 1. Makula hipopigmentasi, juga dikenal sebagai bintik abu, yang biasanya berbentuk elips 2. Angiofibromas (kadang-kadang disebut fibroadenoma; sebelumnya disebut adenoma sebaceum), yang biasanya melibatkan daerah malar pada wajah 3. Shagreen patch, terlihat paling umum di punggung bawah 4. Plak berserat coklat khas pada dahi, yang mungkin merupakan fitur TSC pertama dan paling mudah dikenal yang dihargai pada pemeriksaan fisik neonatus dan bayi yang terkena Makula hipomelanotik dan plak dahi berserat biasanya muncul lebih awal dari angiofibroma wajah atau fibroma ungual. Fibroma periungual dan subungual dapat berkembang selama masa remaja atau dewasa dan terjadi lebih sering pada kuku jari kaki daripada pada kuku jari tangan Mengingat variabel onset usia, penting bagi dokter untuk memeriksa kuku pasien dan orang tua ketika pertama kali melakukan evaluasi untuk TSC. Alur kuku longitudinal tanpa fibroma yang terlihat juga sering terlihat. Lesi akral yang lebih jarang termasuk komet merah subungual (garis longitudinal merah dengan kepala distal yang lebih besar dan ekor proksimal yang menyempit), perdarahan serpihan, dan leukonychia longitudinal (garis putih memanjang dari matriks kuku ke ujung kuku). Fibula ungual soliter akibat trauma bukan merupakan fitur diagnostik TSC. Di sisi lain, riwayat trauma pada pasien dengan fibroma ungual tidak boleh digunakan untuk mengurangi kemungkinan TSC. Tidak ada risiko yang signifikan dari transformasi lesi kulit yang ganas, yang cenderung meningkat dalam ukuran dan jumlah melalui pubertas dan kemudian cenderung stabil dari waktu ke waktu. Lesi sistem saraf pusat karakteristik TSC meliputi 1. Hamartoma glioneuronal, juga disebut umbi kortikal 2. Nodul subependim 3. Tumor sel raksasa subependymal (SGCT), juga dikenal sebagai astrositoma sel raksasa subependim (SEGA) 4. Heterotopia materi putih (lesi materi putih displastik dan dysmyelinated) Hamartoma Hamartoma glioneuronal kortikal dan nodul subependymal dianggap sebagai hamartoma. Hamartoma glioneuronal kortikal tersusun secara histologis dari elemen neuronal dan glial yang tidak teratur dan tidak teratur dengan astrositosis. Sesuai dengan sifat hamartomatous mereka, "hamartoma glioneuronal" lebih disukai daripada istilah "umbi" yang ketinggalan zaman ketika menggambarkan temuan pada pasien. Nodul subependymal juga terdiri dari sel glial dan neuron yang membesar atipikal. Nodul ini tidak dapat dibedakan secara histologis dari SGCT kecuali untuk ukurannya yang kecil.7-8

Hamartoma glioneuronal kortikal dan nodul subependymal terdapat pada MRI otak pada sekitar 90 persen anak-anak dengan TSC. Tingkat deteksi lesi ini cukup rendah pada CT. Hamartoma glioneuronal kortikal dapat dikalsifikasi pada CT scan pada sekitar setengah dari pasien, dan nodul subependymal biasanya dikalsifikasi pada CT kecuali pada tahun-tahun awal kehidupan. Untuk meminimalkan paparan radiasi, penggunaan pemantauan CT untuk anak-anak dengan TSC harus dibatasi. 9 Tingkat disfungsi serebral (yaitu, status kejang dan fungsi kognitif) di TSC hanya terkait longgar dengan beban hamartoma glioneuronal seperti yang ditunjukkan pada pencitraan kranial. Dalam meta-analisis dari lima studi, jumlah hamartoma glioneuronal yang terdeteksi MRI pada pasien dengan TSC dan disfungsi otak parah (yaitu, kontrol kejang yang buruk dan / atau kecacatan intelektual sedang hingga berat [retardasi mental]) adalah enam kali lebih mungkin berada di atas median dibandingkan dengan pasien yang terkena ringan. Karena hamartoma glioneuronal terbentuk selama embriogenesis, gangguan perkembangan kortikal normal dan fungsi terjadi pada awal kehamilan. Dalam penelitian selanjutnya terhadap 61 pasien dengan TSC, proporsi volume otak yang ditempati oleh hamartoma glioneuronal berbanding terbalik baik dengan usia saat onset kejang dan fungsi kognitif. Namun, hubungan itu tidak invarian, karena beberapa pasien dengan volume hamartoma glioneuronal besar memiliki kecerdasan normal.10 Tumor sel raksasa subependymal - Tumor otak khas TSC adalah SGCT (gambar 3), yang merupakan tumor jinak dan tumbuh lambat yang biasanya muncul di area periventrikular [73,8082]. Meskipun paling sering disebut "astrositoma sel raksasa subependymal" (SEGAs), mereka berasal dari turunan glioneuronal campuran; dengan demikian "tumor sel raksasa subependim" (SGCT) adalah deskripsi yang lebih akurat. Prevalensi SGCT di TSC berkisar dari 5 hingga 20 persen dalam berbagai studi [5]. Seperti dicatat, perbedaan antara nodul subependymal dan SGCT mungkin sebagian besar bersifat semantik. Studi imunohistokimia dalam model tikus TSC menunjukkan bahwa baik hamartoma glioneuronal dan SGCT berbagi sel asal progenitor neuroglial yang terkait secara fungsional, dan bahwa keduanya dihasilkan dari diferensiasi neuroglial yang menyimpang [83]. Tidak jelas mengapa transformasi neoplastik ke SGCT dapat terjadi pada nodul subependim dan bukan pada hamartoma glioneuronal kortikal. Selain itu, semakin banyak bukti dari studi radiologis mendukung hipotesis bahwa SGCT dapat muncul dari pertumbuhan nodul subependymal yang sudah ada, yang terakhir terjadi pada 88 hingga 95 persen anak-anak dengan TSC [84-86]. Namun, tidak adanya nodul subependymal pada neuroimaging tidak menghilangkan risiko pengembangan SGCT. SGCT simtomatik terjadi pada 6 hingga 9 persen individu dengan TSC Tumor biasanya menjadi gejala antara usia 10 dan 30, meskipun mereka dapat terjadi pada 1,5 tahun Anak-anak yang terkena biasanya hadir secara tanda-tanda dan gejala hidrosefalus obstruktif, seperti sakit kepala dan muntah, atau dengan defisit neurologis fokal, termasuk kehilangan penglihatanSelain itu, anak-anak dapat hadir dengan gejala tidak spesifik seperti kelelahan, depresi, nafsu makan menurun, dan peningkatan frekuensi kejang 7-8 Perbedaan antara nodul subependim dan SGCT sering tidak mungkin pada kriteria radiografi saja

Gambaran diagnostik yang terkait dengan peningkatan morbiditas cenderung memiliki utilitas klinis yang paling untuk pengambilan keputusan mengenai lesi subependymal; ini termasuk gejala atau papilledema baru, hidrosefalus, pertumbuhan lesi pada pencitraan serial. Dalam kebanyakan kasus, keberadaan kriteria ini harus mendefinisikan lesi sebagai SGCT daripada nodul, terlepas dari ukuran tumor, lokasi, karakteristik sinyal, atau peningkatan kontras Namun, dengan tidak adanya data yang lebih baik, ukuran ≥10 mm mungkin masih menjadi kriteria yang berguna untuk mengidentifikasi SGCT. Hidrosefalus radiologis mungkin tidak menonjol pada studi neuroimaging pada pasien dengan TSC bahkan ketika peningkatan tekanan intrakranial karena SGCT hadir; dalam kasus seperti itu gejala baru atau papilledema mungkin ada.9-10 Lainnya - Lesi white matter sering terjadi pada pasien dengan TSC [91]. Ini termasuk nodul, kista, dan area gliosis dan hypomyelination. Lesi materi putih linier dapat divisualisasikan oleh MRI pada sekitar 15 persen anak-anak dengan TSC. Lesi linier ini adalah hiperintens pada MRI tertimbang T2 dan dapat berupa isointense atau hipointens pada gambar T1. Mereka biasanya meluas dari ventrikel ke korteks, dengan nodul subependymal atau lesi subkortikal di setiap ujungnya; mereka dianggap mewakili demielinasi, dismielinasi, atau hypomyelination dari gangguan migrasi. Lesi white matter mikroskopis secara khas hadir pada pasien dengan TSC dan white matter yang tampak normal dapat menunjukkan peningkatan difusivitas air secara patologis (yaitu, peningkatan koefisien difusi yang terlihat) oleh difusi yang ditimbang MRI. Dalam tinjauan retrospektif MRI otak dari 220 pasien dengan TSC, kista arachnoid asimptomatik tercatat sekitar 5 persen; ini dibandingkan dengan perkiraan prevalensi pada populasi umum 0,5 hingga 1 persen. Dengan demikian, kista arachnoid dapat menjadi bagian dari spektrum klinis TSC.8 Epilepsi adalah salah satu penyebab morbiditas yang paling sering dan signifikan pada TSC, mempengaruhi 79 hingga 90 persen pasien dalam studi berbasis populas. Kejang dimulai pada tahun pertama kehidupan di lebih dari 60 persen kasus; Namun, pasien dengan TS tetap berisiko untuk kejang onset baru ke kehidupan dewasa. Dalam sebuah penelitian sejarah alam yang mencakup 248 pasien dengan TSC yang mengalami kejang tunggal, epilepsi kemudian berkembang pada 246 (99 persen).9 Kejang adalah fitur penyajian TSC yang paling sering; kejang infantil adalah jenis yang paling umum pada diagnosis awal, terjadi pada 36 hingga 69 persen pasien [98]. Sebaliknya, hingga 25 persen anak-anak dengan kejang infantil mungkin menderita TSC [99]. Jenis kejang lain yang terjadi di TSC termasuk kejang onset fokal dengan dan tanpa gangguan kesadaran, onset fokal ke kejang tonik klonik bilateral (sebelumnya disebut kejang umum sekunder), dan, lebih jarang, kejang onset umum 9. Sekitar 75 persen pasien dengan TSC memiliki kelainan epileptiformis pada electroencephalography rutin (EEG). Ini termasuk pelepasan fokal atau multifokal, hypsarrhythmia, dan kelainan lonjakan gelombang umum di masing-masing 48, 19, dan 8 persen Tidak semua hamartoma glioneuronal kortikal adalah epileptogenik dan pasien dengan TSC dan epilepsi mungkin memiliki studi MRI otak normal, menimbulkan pertanyaan signifikan tentang peran hamartoma glioneuronal dalam menghasilkan kejang. Lebih jauh, fokus epilepsi dapat bergeser dari waktu ke waktu.

Hamartoma glioneuronal kortikal dengan sinyal pusat rendah pada pemulihan inversi cairan (FLAIR) MRI dapat memprediksi risiko epilepsi yang lebih tinggi pada TSC. Mayoritas hamartoma glioneuronal kortikal menunjukkan sinyal tinggi homogen pada gambar FLAIR MRI. Namun, beberapa hamartoma glioneuronal kortikal, kadang-kadang disebut "seperti kista" meskipun mereka bukan kista sejati, menunjukkan intensitas sinyal rendah pusat pada urutan FLAIR dan T1-weighted dan peningkatan sinyal pada urutan T2-weighted. Dalam sebuah studi retrospektif dari 173 pasien dengan TSC, epilepsi secara signifikan lebih sering pada pasien dengan dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki setidaknya satu hamartoma glioneuronal kortikal dengan FLAIR rendah dan intensitas sinyal T1 (92 berbanding 76%, RR 1.22, 95% CI 1.07-1.40 ). Demikian pula, epilepsi refraktori secara signifikan lebih umum pada pasien dengan setidaknya satu hamartoma glioneuronal kortikal dengan FLAIR rendah dan intensitas sinyal T1 (80 berbanding 54 persen, RR 1,47, 95% CI 1,18-1,83). Meskipun frekuensi kejang pada TSC, epilepsi bukanlah salah satu kriteria diagnostik karena banyaknya gangguan yang berhubungan dengan kejang, termasuk kejang infantil. 9-10 Defisit kognitif - Cacat kognitif adalah fitur utama TSC, mempengaruhi 44 hingga 65 persen pasien dalam laporan berbasis populasi. Hal ini terkait dengan riwayat kejang infantil, kejang refraktori dan pada tingkat lebih rendah, jumlah hamartoma glioneuronal. Namun, ada hubungan yang kompleks antara hamartoma glioneuronal, epilepsi, dan fungsi kognitif pada TSC. Dalam satu penelitian dari 61 pasien dengan TSC, proporsi volume otak total yang ditempati oleh hamartoma glioneuronal adalah prediktor yang lebih baik dari fungsi kognitif daripada jumlah hamartoma glioneuronal 7-9 Ada data yang bertentangan mengenai apakah kecacatan intelektual (keterbelakangan mental) kurang sering dengan TSC1 daripada mutasi TSC2, sebuah pertanyaan yang lebih rumit oleh hubungan potensial antara TSC2 dan peningkatan risiko untuk epilepsi, termasuk kejang infantil. Mirip dengan fitur TSC lainnya, kisaran kecerdasan pada pasien yang terkena sangat bervariasi. Ini diilustrasikan dalam studi pengujian standar pada 108 pasien dengan TSC, di mana skor IQ memiliki distribusi bimodal. Pada 55 persen pasien, IQ berada dalam kisaran normal, sementara 14 persen memiliki gangguan ringan hingga berat, dan 30 persen memiliki cacat berat (IQ <21). Bahkan di antara anak-anak dengan rentang IQ normal, skor rata-rata 10 poin lebih rendah daripada saudara kandung mereka yang tidak terpengaruh. Semua anak-anak dengan ketidakmampuan belajar memiliki riwayat kejang, biasanya kejang infantil, yang dimulai sebelum usia satu tahun. Riwayat imunisasi untuk difteri, tetanus, dan pertusis bukan merupakan faktor risiko untuk perkembangan kognitif yang buruk dalam ulasan 106 pasien dengan TSC. Autisme dan masalah perilaku - Autisme dan perilaku autis, termasuk hiperaktif, kurang perhatian, dan perilaku mencederai diri sendiri, adalah umum pada anak-anak dengan TSC dan dapat menjadi sumber stres yang signifikan bagi orang tua dan pengasuh. Dalam seri kasus yang berbeda, prevalensi masalah perilaku yang signifikan di antara anak-anak dengan TSC berkisar 40 hingga 90 persen. Sementara masalah perilaku dapat terjadi dalam pengaturan kecerdasan normal atau disfungsi kognitif, setidaknya satu seri kasus menemukan bahwa fungsi intelektual yang rendah dan frekuensi kejang yang lebih tinggi adalah faktor risiko untuk gangguan perilaku Apakah

autisme dikaitkan dengan lokasi spesifik hamartoma glioneuronal tidak pasti. Dalam satu penelitian, perkembangan gangguan spektrum autisme dikaitkan dengan keberadaan hamartoma glioneuronal lobus temporal, pelepasan epileptiform lobus temporal, dan onset awal kejang infantil persisten. Namun, yang lain telah menunjukkan bahwa frekuensi hamartoma glioneuronal di daerah subkortikal atau kortikal serupa pada pasien TSC dengan dan tanpa autisme1-3 Manifestasi kardiovaskular - Karakteristik jantung khas TSC adalah rhabdomyoma, tumor jinak yang sering muncul sebagai lesi multipel. Rhabdomyoma jantung adalah salah satu tumor jantung pediatrik yang paling umum. Sebagian besar bayi dan anak-anak yang memiliki rhabdomyoma jantung memiliki TSC. Namun, rhabdomyoma bukan temuan universal pada anakanak dengan TSC. Dalam satu seri longitudinal dari 125 pasien dengan TSC, rhabdomyoma ditemukan secara keseluruhan pada 58 persen, termasuk 61 persen anak-anak usia 0 hingga 4, dan 36 persen anak-anak usia 5 hingga 18. Rhabdomyoma yang terkait dengan TSC biasanya multifokal. Kadang-kadang, rhabdomyoma jantung muncul sebagai temuan terisolasi di TSC. Rhabdomyoma jantung secara khas berkembang di dalam rahim dan sering terdeteksi pada USG prenatal. Dalam seri longitudinal dari 125 pasien dengan TSC, penemuan satu atau lebih rhabdomyoma sebelum atau segera setelah kelahiran adalah tanda awal TSC pada 18 persen. Meskipun banyak rhabdomyoma asimptomatik, pasien dengan TSC dan rhabdomyoma jantung kemungkinan besar akan bergejala pada periode bayi baru lahir dan awal [117.118]. Setelah itu, rhabdomyoma jantung biasanya mengalami regresi spontan. Morbiditas dan mortalitas yang terkait dengan tumor ini mencerminkan potensi kelainan aliran jika mereka tumbuh dengan ukuran yang cukup untuk membatasi aliran darah. Dalam satu laporan yang termasuk 15 anak-anak dengan rhabdomyoma jantung simtomatik (12 dengan TSC), presentasi klinis adalah gagal jantung atau murmur jantung pada masing-masing 6 pasien dan aritmia pada 3 pasien. Tidak ada bukti bahwa rhabdomyoma jantung mengalami transformasi ganas, dan tidak ada pengobatan yang diperlukan untuk tumor asimptomatik, terutama ketika pertama kali dicatat pada anak yang lebih tua atau orang dewasa dengan TSC. Koarktasio aorta dan konstriksi arteri mayor (seperti stenosis arteri renal), kadang-kadang dikaitkan dengan TSC. Aneurisma aorta juga dapat terjadi. Manifestasi ginjal - Lesi ginjal sering terjadi pada pasien dengan rentang TSC dan prevalensinya meningkat dengan bertambahnya usia. Angiomiolipoma adalah manifestasi ginjal TSC yang paling sering. Lebih jarang, terjadi kista jinak, limfangioma, dan karsinoma sel ginjal. Pembesaran angiomiolipoma dan perdarahan yang progresif ke dalam lesi dapat menyebabkan rasa sakit dan mengganggu fungsi ginjal. Risiko perdarahan meningkat seiring dengan ukuran. Pasien-pasien dengan tuberous sclerosis dan lesi-lesi ginjal mungkin mempunyai hipertensi yang tergantung pada renin, dan beresiko mengembangkan penyakit ginjal kronis karena penggantian dan kompresi parenkim ginjal. Masalah-masalah ini dibahas secara rinci secara terpisah. (Lihat "Manifestasi ginjal kompleks sklerosis tuberous".) Manifestasi paru - Beberapa orang dewasa dengan TSC mengembangkan penyakit paru yang tidak dapat dibedakan dari fibrosis interstitial difus yang dikenal sebagai lymphangioleiomyomatosis (LAM). Kondisi ini merupakan penyakit paru-paru kistik yang dapat mengakibatkan keterbatasan fungsi paru yang signifikan. Gambaran LAM yang paling umum

adalah dispnea dan pneumotoraks. Di antara orang dewasa dengan TSC, prevalensi LAM lebih tinggi untuk wanita daripada pria. Kondisi ini dapat memburuk selama kehamilan dan dapat menjadi komplikasi TSC yang membatasi kehidupan. LAM dapat terjadi sebagai temuan yang terisolasi atau dapat dikaitkan dengan angiomyolipomas ginjal. Seperti disebutkan di atas, beberapa wanita tampaknya memiliki kombinasi ini sebagai temuan terisolasi tanpa fitur TSC lainnya dan tidak ada mutasi germline yang dapat diidentifikasi dalam gen TSC1 atau TSC2 kecuali dalam sel LAM atau angiomyolipoma. Manifestasi paru-paru TSC dan LAM dibahas secara lebih rinci di tempat lain. Manifestasi oftalmik - Temuan oftalmik pada TSC meliputi kelainan retina dan non-retina dan berguna dalam membuat diagnosis. Lesi ini jarang mempengaruhi penglihatan, dan tidak memerlukan perawatan khusus [117]. Prevalensi fitur mata dijelaskan dalam laporan 100 pasien TSC (median usia 27, kisaran 2 hingga 76 tahun) [119]. Temuan-temuan berikut dicatat: Hamartoma retina terlihat pada 44 pasien. Ini termasuk lesi datar, tembus cahaya, tipe yang paling umum, pada 31 (70 persen), lesi mulberry multilobular (gambar 8) dalam 24 (55 persen), dan lesi transisional dengan fitur dari dua tipe lainnya dalam empat (9). persen). Kalsifikasi lesi multilobular menghasilkan penampilan mulberry klasik.  



Area depigmentasi chorioretinal yang keluar (yaitu, patch achromic retina) di pertengahan retina terlihat pada 39 pasien dibandingkan dengan hanya 6 dari 100 kontrol. Lesi non-retina termasuk angiofibroma pada kelopak mata (pada 39 dari 100 pasien), strabismus nonparalytic (pada 5), coloboma (pada 3), dan depigmentasi iris sektor (pada 2). Di antara kesalahan bias yang dicatat adalah miopia, hiperopia, dan astigmatisme> 0,75 D dalam 27, 22, dan 27 persen mata, masing-masing; nilai-nilai ini mirip dengan yang diharapkan untuk populasi umum.

Risiko keganasan invasif - TSC dikaitkan dengan berbagai tumor hamartomatosa jinak seperti angiofibromas, rhabdomyoma, dan angiomyolipomas. Namun, baik anak-anak dan orang dewasa dengan TSC beresiko untuk tumor ganas, terutama di ginjal, otak, dan jaringan lunak. Dalam sebuah laporan yang menganalisis 16.564 kasus kanker anak, 509 kasus didiagnosis pada pasien dengan penyakit genetik, dan dari mereka, anak-anak dengan TSC menyumbang 20 kasus (4 persen) [120]. Berdasarkan estimasi prevalensi TSC 1 dari 15.000 anak di Inggris, risiko relatif keganasan pada anak-anak dengan TSC adalah 18 kali lipat lebih tinggi daripada mereka yang tidak memiliki TSC. Ini hampir seluruhnya disebabkan oleh peningkatan insiden tumor otak dan rhabdomyosarcoma. Telah disarankan bahwa risiko kanker invasif lebih tinggi pada pasien dengan TSC2 daripada mutasi TSC1 [121]. Pengamatan spesifik tentang keganasan adalah sebagai berikut:  Transformasi maligna spontan dari tumor sel raksasa subependymal telah dijelaskan





Orang dewasa dengan TSC berada pada risiko yang meningkat untuk pengembangan karsinoma sel ginjal. Beberapa angiomyolipomas dapat menjadi ganas dan ini biasanya dari tipe epiteloid. Meskipun jarang, ada peningkatan risiko rhabdomyosarcoma pada anak-anak dan orang dewasa dengan TSC. Karena mereka tidak terlokalisasi pada satu sistem organ, tidak ada pengawasan khusus untuk tumor ini.

Pengawasan berkala yang direkomendasikan untuk semua pasien dengan TSC sebagian besar difokuskan pada pemantauan perkembangan tumor jinak dan ganas. Korelasi genotipe-fenotipe Sebagian besar penelitian telah menemukan bahwa mutasi TSC1 cenderung memiliki fenotip neurologis yang lebih ringan daripada mutasi TSC2, tetapi hubungan antara tipe mutasi dan tingkat keparahan kejang atau gangguan kognitif tidak ketat Sebagai contoh, satu laporan menganalisis 120 mutasi (22 melibatkan TSC1 dan 98 melibatkan TSC2) pada 150 pasien dengan TSC dan menemukan bahwa kecacatan mental secara signifikan lebih sering pada pasien dengan TSC2 dibandingkan dengan mutasi TSC1 (67 berbanding 31 persen). Perbedaan serupa dicatat dalam laporan lain dari 252 pasien dengan mutasi pada TSC1 atau TSC2. Selain itu, laporan yang sama menemukan bahwa makula hipomelanosis lebih umum pada pasien dengan mutasi TSC2. Namun, beberapa penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan TSC1 dan TSC2 tidak dapat dibedakan berdasarkan fitur klinis mereka [21]. Lebih lanjut mengacaukan jenis analisis ini adalah fakta bahwa mosaikisme untuk mutasi terkait TSC dapat mengakibatkan pasien dengan mutasi "parah" menunjukkan fitur ringan. Dalam seri selanjutnya, hamartoma glioneuronal dengan FLAIR rendah dan intensitas sinyal T1weighted ("like-cyst") pada otak MRI ditemukan pada semua kelompok pasien tetapi secara signifikan lebih sering pada pasien dengan mutasi TSC2 daripada pada mereka dengan mutasi TSC1 ( RR 2.7, 95% CI 1.28-5.62) [101]. Lebih lanjut, hamartoma glioneuronal ini berkorelasi dengan riwayat kejang infantil, epilepsi, dan epilepsi refrakter berat3-4 Sementara mutasi TSC2 umumnya memiliki fenotipe yang lebih parah, bentuk-bentuk ringan dari familial TSC2 telah dilaporkan. Dalam sebuah penelitian yang mengidentifikasi 19 keluarga dengan mutasi pada kodon 905 gen TSC2, individu dengan mutasi R905Q memiliki fitur TSC yang sangat ringan, dan banyak yang tidak memenuhi kriteria diagnostik standar untuk TSC. Sebaliknya, perubahan missense lainnya pada asam amino yang sama ini (R905W dan R905G) dikaitkan dengan fenotip penyakit yang lebih parah. Temuan klinis ini juga berkorelasi dengan analisis fungsional in vitro dari tiga protein mutan. Seperti disebutkan di atas, mutasi TSC1 kurang terwakili pada pasien dengan penyakit de novo Perbedaan-perbedaan ini mungkin sebagian disebabkan oleh bias kepastian yang diciptakan oleh kemungkinan bahwa mutasi TSC1 menghasilkan fenotip penyakit yang kurang parah (terutama cacat mental). Fenotip yang kurang parah ini, tanpa adanya riwayat keluarga TSC, dapat menyebabkan keterlambatan identifikasi kasus de novo 5-7

EVALUASI DAN DIAGNOSIS Diagnosis TSC didasarkan pada kriteria klinis dan / atau pengujian genetik (lihat 'Kriteria diagnostik' di bawah). Pengujian genetik tidak diperlukan untuk membuat diagnosis pada pasien yang memenuhi kriteria untuk TSC tertentu, tetapi akan membantu untuk studi keluarga (misalnya, menentukan status penyakit dan risiko reproduksi untuk kerabat) dan terutama untuk pasien dengan kemungkinan TSC yang mungkin terjadi, karena penetrasi beberapa jenis TSC dan kemungkinan mosaikisme somatik tergantung pada usia. Oleh karena itu, kami menyarankan pengujian genetik molekuler untuk mutasi penyebab penyakit pada gen TSC1 dan TSC2 untuk semua individu yang dicurigai TSC (lihat 'Pengujian genetik' di bawah). Skenario klinis tertentu harus menimbulkan kecurigaan untuk diagnosis TSC 7:  Deteksi prabatal rhabdomyoma jantung  Deteksi makula kulit hipopigmentasi  Kejang kejang, terutama kejang infantil  Evaluasi untuk autisme dengan atau tanpa cacat kognitif Triad diagnostik klasik kejang TSC, kecacatan intelektual (keterbelakangan mental), dan angiofibroma wajah (triad Vogt) terjadi pada kurang dari sepertiga pasien dengan TSC [2]. Dengan demikian, dokter harus terbiasa dengan spektrum penuh fitur diagnostik terkait TSC dan tidak bergantung pada konsep usang ini. Selain itu, ada berbagai fenotipe antara dan di dalam keluarga yang mencakup pasien dengan fungsi neurologis normal hingga sangat terganggu [12,61]. Secara khusus, orang tua yang merupakan mosaik somatik untuk mutasi mungkin memiliki fitur ringan. Namun, keturunan yang mewarisi mutasi ini tidak akan menjadi mosaik dan mungkin memiliki gejala awal yang lebih awal dan gejala yang lebih parah daripada induknya. Kriteria diagnostik Kriteria diagnostik terkini dari Konferensi Konsensus Kompleks Tuberous Sclerosis Internasional memungkinkan untuk diagnosis TSC berdasarkan hasil pengujian genetik dan / atau temuan klinis (tabel 1) [70]. Kriteria genetik - Identifikasi mutasi patogen TSC1 atau TSC2 dalam DNA dari jaringan nonlesional cukup untuk membuat diagnosis pasti TSC [70]. Mutasi patogen didefinisikan sebagai mutasi yang secara jelas menonaktifkan fungsi protein TSC1 atau TSC2 (misalnya, mutasi nonsense), mencegah sintesis protein (misalnya, penghapusan besar), atau mutasi missense yang pengaruhnya terhadap fungsi protein telah ditetapkan oleh penilaian fungsional. Kriteria klinis - Kriteria diagnostik klinis untuk TSC meliputi 11 fitur utama dan 6 minor [70]. Berikut ini adalah fitur klinis utama TSC

           

makula hipomelanotik (≥3, setidaknya diameter 5 mm) Angiofibroma (≥3) atau plak sefal fibrosa Fibroma tidak normal (≥2) patch Shagreen Beberapa hamartoma retina displasia kortikal (termasuk umbi dan jalur migrasi radial materi putih otak) Nodul subependim Astrositoma sel raksasa subependymal Rhabdomyoma jantung Lymphangioleiomyomatosis (LAM) * Angiomyolipomas (≥2) * Kombinasi LAM dan angiomyolipomas tanpa gambaran lain tidak memenuhi kriteria untuk diagnosis yang pasti

Berikut ini adalah fitur minor dari TSC  lesi kulit "Confetti" (makula hypomelanotic 1 sampai 2 mm)  lubang enamel gigi (≥3)  Fibra intraoral (≥2)  patch achromic retina  Beberapa kista ginjal  Hamartoma nonrenal Kepastian diagnostik TSC tergantung pada jumlah fitur utama dan minor [70]: TSC yang pasti membutuhkan dua fitur utama atau satu fitur utama dan dua atau lebih fitur kecil. Kemungkinan TSC membutuhkan satu fitur utama atau dua atau lebih fitur kecil. Pemeriksaan fisik harus fokus pada kulit dan sistem neurologis:  Kulit harus diperiksa secara menyeluruh untuk mengetahui ciri-ciri dermatologis khas TSC, termasuk makula hipopigmentasi, fibroadenoma, bercak shagreen, dan plak berserat coklat khas yang sering muncul di dahi. Manifestasi kulit paling jelas terlihat pada wajah. Penggunaan lampu Wood dapat memfasilitasi identifikasi makula hipopigmentasi. Ada atau tidak adanya masing-masing fitur dermatologis utama harus secara khusus dicatat dalam rekam medis. Orang tua dari anak yang diduga menderita TSC harus menjalani pemeriksaan serupa.  Pemeriksaan neurologis yang cermat harus dilakukan.  Evaluasi ofthalmik dapat mengidentifikasi lesi TSC yang khas, yang meliputi hamartoma retina, lesi koroidal hipopigmentasi, dan angiofibroma penutup.

 

MRI kranial harus dilakukan untuk mendeteksi hamartoma glioneuronal kortikal, nodul subependymal, tumor sel raksasa subependim, atau kelainan materi putih otak. Pencitraan dengan MRI abdomen atau ultrasonografi ginjal diindikasikan untuk mengevaluasi keberadaan angiomiolipoma ginjal atau kista ginjal.

Studi lain tergantung pada sejarah dan temuan fisik. Elektroensefalogram harus diperoleh pada anak-anak dengan riwayat kejang atau mantra yang mencurigakan karena kejang. Saat diagnosis dibuat pada anak tanpa diskusi keluarga, kedua orang tua harus mengevaluasi. Evaluasi ini harus melibatkan:  Pengujian untuk mutasi TSC familial jika mutasi TSC1 atau TSC2 telah disetujui pada anak  Pemeriksaan kulit lengkap (dalam cahaya normal dan dengan lampu Wood)  Pemeriksaan mata  MRI kranialis (lebih diambil) atau CT scan  Pencitraan (misalnya, MRI lambung atau USG ginjal) diindikasikan untuk pertimbangan angiomiolipoma ginjal atau kista ginjal

KESIMPULAN 

Tuberous sclerosis complex (TSC) adalah kelainan genetik dominan autosomal dengan insidensi sekitar 1 banding 5.000 hingga 10.000 kelahiran hidup. Ini disebabkan oleh mutasi pada dua gen yang terpisah, TSC1 dan TSC2.



TSC ditandai oleh perkembangan berbagai tumor jinak di banyak organ, termasuk otak, jantung, kulit, mata, ginjal, paru-paru, dan hati. Selain itu, ada peningkatan risiko keganasan di TSC.



Hampir semua pasien dengan TSC memiliki satu atau lebih lesi kulit yang merupakan karakteristik gangguan tersebut. Lesi kulit yang paling umum di TSC adalah makula hipopigmentasi, angiofibroma, patch shagreen, dan plak fibrosa



Karakteristik lesi otak TSC termasuk hamartoma glioneuronal, juga disebut umbi kortikal, heterotopia materi putih, nodul subependymal (gambar 2), dan tumor sel raksasa subependymal (SGCT), yang juga dikenal sebagai astrositoma sel raksasa subependymal ( SEGAs



Sebagian besar pasien dengan TSC menderita epilepsi, dan setengah atau lebih memiliki defisit kognitif dan ketidakmampuan belajar. Autisme dan perilaku autistik adalah umum pada anak-anak dengan TSC.



Ciri jantung khas TSC adalah rhabdomyoma. Angiomiolipoma adalah manifestasi ginjal TSC yang paling umum. Kista dan limfangioma jinak juga dapat terjadi. Beberapa orang dewasa dengan TSC mengembangkan penyakit paru yang tidak dapat dibedakan dari fibrosis interstitial difus yang dikenal sebagai lymphangioleiomyomatosis. Temuan ofthalmic di TSC termasuk kelainan retina dan non-retina, meskipun jarang mempengaruhi penglihatan.



Diagnosis TSC didasarkan pada pengujian genetik dan kriteria klinis (tabel 1). Identifikasi mutasi patogen TSC1 atau TSC2 cukup untuk membuat diagnosis TSC yang pasti. Pengujian genetik tidak diperlukan untuk pasien yang memenuhi kriteria klinis untuk TSC tertentu, tetapi berguna untuk mengkonfirmasi diagnosis pada individu dengan kemungkinan TSC, untuk perencanaan reproduksi, dan untuk mengidentifikasi anggota keluarga yang berisiko.



Untuk semua individu dengan dugaan TSC, kami menyarankan pengujian genetik molekuler untuk mutasi penyebab penyakit pada gen TSC1 dan TSC2. Namun, tes mutasi negatif tidak mengecualikan diagnosis TSC pada anak yang tampaknya terpengaruh, terutama karena kemungkinan mosaikisme. Meskipun ada beberapa hubungan jenis mutasi dan gen yang terlibat, hasil mutasi tidak sepenuhnya memprediksi baik keparahan atau sifat komplikasi penyakit.



Ketika diagnosis dibuat pada anak tanpa riwayat keluarga gangguan, kedua orang tua harus dievaluasi dengan cermat untuk fitur TSC.

REFERENSI 1. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355:1345. 2. Schwartz RA, Fernández G, Kotulska K, Jóźwiak S. Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol 2007; 57:189. 3. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372:657. 4. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1991; 615:125. 5. Hallett L, Foster T, Liu Z, et al. Burden of disease and unmet needs in tuberous sclerosis complex with neurological manifestations: systematic review. Curr Med Res Opin 2011; 27:1571.

6. O'Callaghan FJ. Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318:1019. 7. Hong CH, Tu HP, Lin JR, Lee CH. An estimation of the incidence of tuberous sclerosis complex in a nationwide retrospective cohort study (1997-2010). Br J Dermatol 2016; 174:1282. 8. Au KS, Williams AT, Roach ES, et al. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med 2007; 9:88. 9. Rose VM, Au KS, Pollom G, et al. Germ-line mosaicism in tuberous sclerosis: how common? Am J Hum Genet 1999; 64:986. 10. Kwiatkowska J, Wigowska-Sowinska J, Napierala D, et al. Mosaicism in tuberous sclerosis as a potential cause of the failure of molecular diagnosis. N Engl J Med 1999; 340:703. 11. Verhoef S, Bakker L, Tempelaars AM, et al. High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am J Hum Genet 1999; 64:1632. 12. Northrup H, Wheless JW, Bertin TK, Lewis RA. Variability of expression in tuberous sclerosis. J Med Genet 1993; 30:41.