Pharmacological Management Of Mild Or Moderate Persistent Asthma

Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma Gisele Queiroz – R2 CMG UNESP – Botucatu-SP Orientador: Prof. Dr. Leonardo Zornoff

Lancet 2006, Aug 26; 368 794-804

Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma  Revisão da literatura dos últimos 10 anos.  Objetivo  discutir a efetividade da terapêutica atualmente disponível para a asma leve e moderada.

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Classificação da gravidade da Asma

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Tratamento farmacológico da asma  Objetivos do tratamento da asma  Minimizar/eliminar sintomas  Melhorar ao máximo a função pulmonar  Prevenir as exacerbações  Usar o menor número/dose de drogas possível  Mínimos efeitos colaterais a curto e longo prazo  Educar o paciente sobre a sua doença e os objetivos do tratamento.

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Tratamento farmacológico da asma  Arsenal terapêutico para o manejo da asma  Broncodilatadores β2-agonistas  Corticóides inalatórios  Corticóides sistêmicos  Anticolinérgicos  Xantinas  Cromonas  Antagonistas dos leucotrienos

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Broncodilatadores β2agonistas  Curta ação  salbutamol, fenoterol e terbutalina  Indicações: uso como medicações de resgate para crises

 Longa ação  salmeterol e formoterol  Indicações: asma persistente moderada e grave

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Corticóides Inalatórios (CI)  Drogas de primeira linha para todos os casos de asma persistente  Melhor relação custo/risco/benefício  Beclometasona, Budesonida, Flunisolida, Fluticasona, Triancinolona  Doses: consideram-se doses baixas < 800 mcg beclometasona ao dia.

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Anticolinérgicos  Brometo de Ipratrópio  Utilizados para tratamento da crise, em adição aos β2-agonistas.

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Xantinas  Teofilina, aminofilina e bamifilina  Broncodilatadores menos potentes que os β2-agonistas, e com mais efeitos colaterais.  As teofilinas de liberação lenta podem ser consideradas para fármacos de manutenção, como drogas de segunda linha, em casos refratários.  Podem ser usadas nas crises (evidência A), embora sejam menos eficazes.

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Cromonas  Nedocromil e cromoglicato  Estabilizadores de membrana de mastócitos e eosinófilos  Drogas anti-inflamatórias, com efeito na hiper-responsividade brônquica modesto  Drogas de segunda linha, indicadas apenas na asma persistente leve.

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Anti-leucotrienos

 Montelucaste e Zafirlucaste  Bloqueadores da síntese e ligação de receptores de leucotrienos  Efeito broncodilatador modesto, porém aditivo ao dos β2-agonistas (podem ser associados)  Efeito anti-inflamatório e, com uso prolongado, reduzem a hiperresponsividade das vias aéreas  Podem ser associados aos outros fármacos em casos mais graves, Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

Tratamento farmacológico da asma

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Asma Persistente Leve

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Asma Persistente Leve  70% do total de casos de asma persistente  “Maioria silenciosa” até pouco tempo atrás – trabalhos englobavam apenas pacientes com asma moderada a grave.  Nos últimos 5 anos: OPTIMA, IMPACT, START, CAMP trials  demonstraram a eficácia do uso de CI em baixas doses.

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Asma Persistente Leve

 OPTIMA trial (grupo A)  Budesonisda versus placebo versus budesonida+ β2-agonistas de longa ação.  Desfecho primário: taxa de exacerbações graves por paciente/ano.

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OPTIMA trial (grupo A)  Resultados (taxa de exacerbações graves):

 0,77 por paciente/ano no grupo placebo  0,29 por paciente/ano no grupo budesonida em baixa dose  Não houve benefício adicional Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan com a adição do

OPTIMA trial  Conclusão:

 Em pacientes com asma persistente leve, CI em baixas doses são a opção de tratamento preferida.  A melhora no VEF1 vista no grupo budesonida+ β2agonistas não justifica o seu uso rotineiro nesse Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

Asma Persistente Leve

 START trial  Budesonisda versus placebo.  Desfecho primário: taxa de declínio no VEF1 ao fim do tratamento e taxa de exacerbações graves.

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START trial  Resultados (VEF1 pré e pós-BD )

 após 1 ano: diferença no VEF1 pré 2,24% e pós 1,41%  após 3 anos: diferença no VEF1 pré 1,71% e pós 0,88%  Tendência de menor taxa de Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan declínio em adultos.

OPTIMA trial  Conclusão:  Em pacientes com asma persistente leve o uso de CI diminui consideravelmente a taxa de exacerbações/ano.  Há diminuição estatisticamente significante (p<0,0001), embora pequena, na taxa de declínio doVEF1 em pacientes em uso de CI comparado ao placebo.

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Asma Persistente Leve

 CAMP trial  Budesonisda versus placebo versus nedocromil em crianças de 5-12 anos.  Desfecho primário: VEF1 pós-BD após 4 anos de estudo.  Desfechos secundários: taxa de exacerbações, taxa de declínio VEF1/CVF, uso de medicações de resgate.

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START trial  Resultados (após 4 anos):

 Houve melhora entre o grupo budesonida e placebo em todos os desfechos.  Não houve diferença entre o grupo nedocromil e placebo.  Os melhores resultados foram quanto à Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan hiperreatividade

CAMP trial  Conclusão:

 Não houve diferença estatisticamente significante quanto ao VEF 1 entre budesonida e nedocromil (desfecho primário).  Houve diferença estatisticamente significante (p<0,0001) em todos os desfechos secundários entre budesonida e nedocromil, especialmente melhora da hiperreatividade, menor taxa de exacerbações, menos uso de corticóide Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan oral.

Outros tratamentos  Anti-leucotrienos  Dois grandes trials que o compararam ao CI  agente broncodilatador e antiinflamatório eficaz, porém com menor eficácia que o CI.  Há um subgrupo de pacientes que responde melhor aos anti-leucotrienos  difícil identificação clinicamente.  Recomendação: o uso de CI em baixas doses permanece como o mais efetivo para asma persistente leve.

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Asma Persistente Leve – Conclusões  O uso de CI em baixas doses para pacientes com asma persistente leve, recomendado em Guidelines, é suportado por evidências de trials duplo-cego randomizados e com N razoável.

 Potenciais efeitos colaterais:

Mínimos em adultos Em crianças, houve redução na velocidade de crescimento de 1,0-1,5 cm durante o período de uso (CAMP e START); contudo, após a interrupção do tratamento, a Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan estatura final foi alcançada.

Asma Persistente Moderada

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Asma Persistente Moderada

 Definida como aquela não responsiva a CI em baixas doses - < 500 mcg/dia beclometasona (< 800 mcg/dia no Consenso Brasileiro).  Recomendação atual em Guidelines  associar β2-agonistas de longa ação ao CI e/ou ↑ dose CI.  Estudos como OPTIMA, FACET, GOAL e STAY demonstraram a eficácia destes tratamentos. Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

Asma Persistente Moderada

 OPTIMA trial (grupo B)  Budesonida versus placebo versus budesonida+ β2-agonistas de longa ação.  Desfecho primário: taxa de exacerbações graves por paciente/ano.  Subgrupo B: já em uso de CI em baixas doses e sem controle dos sintomas.

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OPTIMA trial (grupo B)  Resultados:

 Diminuição significativa no nº de exacerbações /ano em comparação ao grupo CI isolado.  As exacerbações foram menos frequentes com a adição do β2 tanto a doses baixas quanto altas Pharmacological de CI. management of mild or moderate persistent asthma. The Lan Proportion (%) of poorly controlled asthma days in Group B (corticosteroid-treated patients). BUD 200 and 400 budesonide 100 g and 200 g twice daily; F formoterol 4.5 g twice daily.

OPTIMA trial (grupo B)  Resultados:  Aumento no VEF1 com a adição do β2 tanto a doses baixas quanto altas de CI.  Mudanças VEF1: • • • •

BUD200= 2,78 BUD400= 1,73 BUD200+F= 12,89 BUD400+F= 18,5

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OPTIMA trial B  Conclusão:

 A adição de β2agonistas é eficaz e necessária para pacientes em que CI isolado não controla sintomas.  Esta associação diminui a dose necessária de CI.  A melhora no VEF1 com budesonida + β2agonistas é desejável, Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan com melhora na

Asma Persistente Moderada

 FACET trial  Comparou budesonida em baixas doses, budesonida em altas doses (4x) e a adição de β2-agonistas aos CI.  Desfecho primário: taxa de exacerbações graves por paciente/ano.  Primeiro grande trial (1997), que embasou a terapêutica atual para a asma moderada e grave.

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FACET trial  Resultados:  Diminuição significativa no nº de exacerbações /ano em comparação ao grupo CI isolado.  A adição do β2 a doses baixas de CI foi mais eficaz que doses altas isoladas de CI.

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Asma Persistente Moderada

 STAY trial  Comparação entre a combinação formoterol + budesonida como terapia de manutenção e resgate versus outros tratamentos.  Formoterol  combina propriedades de ação rápida e prolongada  uso como droga de resgate.

 Defecho primário: taxa de Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan exacerbações.

STAY trial (grupo B)  Resultados:

 Diminuição importante no nº de exacerbações no grupo budesonida +formoterol como manutenção e resgate versus budesonida em dose máxima e budesonida+formot erol + β2 de curta ação para resgate Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

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STAY trial  Conclusões:  O uso dessa combinação como manutenção e resgate diminui consideravelmente o nº e a gravidade das exacerbações.  Provável mecanismo: o uso do CI precocemente, como parte do tratamento de resgate no momento da piora do controle da asma.  Terapia promissora.  Faltam estudos custo/benefício.

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Uso de biomarcadores no manejo da Asma Persistente Moderada

Asma Persistente Moderada  Biomarcadores: 2 testes atualmente disponíveis  Contagem total e diferencial de células no escarro  Fração de Óxido Nítrico no ar exalado

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Asma Persistente Moderada  Contagem total e diferencial de células no escarro  Considerado o método mais direto, não-invasivo e confiável para a avaliação da inflamação nas vias aéreas.  Identifica se a exacerbação está associada com bronquite eosinofílica, neutrofílica ou padrão misto.

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Asma Persistente Moderada  Eosinofílico: responsivo a corticóides. P.ex.: exposição a alérgenos.  Não-eosinofílico: desnecessário ↑ corticóide. Tratamento voltado para causa de base. P.ex.: infecção bacteriana.

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Contagem total e diferencial de células no escarro  Jayaran et al (Eur Resp J, 2006), randomizaram 107 pacientes em 2 grupos:  tratamento com base em critérios clínicos convencionais  Tratamento objetivando contagem de eosinófilos < 2% no escarro.

 Desfechos primários: redução do RR para a primeira exacerbação e tempo livre até a primeira exacerbação.

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Contagem total e diferencial de células no escarro  Resultados (grupo de estudo):  maior tempo até a primeira exacerbação (213 dias)  maior redução do risco relativo (49%)  menor nº de exacerbações que necessitaram de prednisona (5 vs 15)

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Contagem total e diferencial de células no escarro  Conclusões:  Método eficaz de monitorização de pacientes com asma persistente moderada a grave, com exacerbações frequentes.  Diminui o uso desnecessário de drogas em pacientes que já usam terapia otimizada.  Esta estratégia não foi superior à estratégia clínica em pacientes com asma persistente leve.

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Asma Persistente Moderada  Fração expirada de Óxido Nítrico  Correlaciona-se moderadamente com a bronquite eosinofílica  marcador de exacerbação.  Menor acurácia em diferenciar bronquite eosinofílica de não-eosinofílica em pacientes em uso de CI.  Resultados conflitantes entre trabalhos – parece permitir uma diminuição da dose de CI.

 Seu papel no seguimento destes pacientes ainda Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

Outros tratamentos para Asma Persistente Moderada

Anti-leucotrienos  Metanálise recente (Ducharme, 2002):  A adição destes aos CI leva a modesto aumento no controle da asma.  Não recomendados como substitutos ao aumento da dose do CI.  Menos eficazes para associação com CI que os β2 de longa ação.

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Anti-IgE  Omalizumab  Formam complexos com a IgE circulante  bloqueio da interação com células efetoras  diminui a resposta imune precoce e tardia na asma.  Comparados ao placebo permitiram diminuição da dose do CI em pacientes com asma moderada a grave.  Terapia cara, e ainda faltam comparações

com outras de eficácia comprovada, como os β Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lan

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Revisão Bibliográfica 

III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma (2004)

 British Guideline on the management of asthma (updated nov, 2005)  GINA – Global Iniciative for Asthma – Global Strategy for asthma management and prevention (updated 2005)  Canadian Asthma Consensus Guidelines (update dec, 2004)

 Asthma: Guidelines for diagnosis and Pharmacological management of mild or moderate persistent management. American Lung Association of asthma. The Lan