Pengaruh Pemberian Kemoterapi Cisplatin Dan 5-fu

PENGARUH PEMBERIAN KEMOTERAPI KOMBINASI CISPLATIN & 5-FLUOROURACIL TERHADAP JUMLAH NETROFIL ABSOLUT PADA PENDERITA KARSINOMA NASOFARING KARYA AKHIR UNTUK MEMPEROLEH IJAZAH KEAHLIAN ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER

Oleh : Hendradi Surjotomo

PENDAHULUA N

Latar Tx. KNF : radioterapi (utama) + Belakang kemoterapi. Kombinasi kemo-radioterapi :

- survival penderita KNF --/-> efek samping  netropenia.

Penanganan KNF di RSSA : kemo cisplatin dan 5-FU

Radioterapi

BELUM PERNAH dievaluasi pengaruhnya thd jumlah netrofil absolut/JNA a. Ma et al. (2002) : K. Neoadjuvant 224 KNF lokoreg. lanjut, Cisp 100 mg/m2, bleomycin 10 mg/m2, 5-FU 800 mg/m2. 3 seri : - lekopenia drjt I :14%; drjt II : 6,8% - drjt III : 3,7% ; drjt IV : (-) Jour of Clinc Oncol,2001 19, 5

b. Rischin et al. (2002) : K. Neoadjuvant 35 KNF III & IV, Cisp 75 mg/m2 , bleomycin 10 mg/m2, 5-FU 200 mg/m2 3 seri : - Netropenia drjt I : 26% ; drjt II : 40% Clinc Oncol,2002, 20, 7 - drjt III :17% ; drjt Jour IV :of14% d. Rinehart al. netropenia (2005) : K. (febrile Neoadjuvant 42 H&N :Ca - demam neutropenia) (-) III & IV, Cisp 100 mg/m2, 5-FU 1000 mg/m2, 3 seri : - Netropenia drjt I : 2% ; drjt II : 17% - drjt III : 24% ; drjt IV : 26% - kematian : (-) Jour Otorhinolaryng-H&N surg, 2005,132, 1

Px Ca + netropenia infeksi. Demam netropenia Px Ca : 60-75% ok infeksi Finberg (2001) : Px Ca + netropenia : (Mattison,1993) > 1000 sel/mm3  insiden infeksi : 14%, 500-1000 sel/mm3 : 14-48% < 100 sel/mm3 : 24-60%. Vose (2003) : Px Ca + netropenia : 500-1000 sel/mm3 : resiko infeksi yg gawat :10%, < 500 sel/mm3 : 19% < 100 sel/mm3 : 28%

Kronologi netropenia Pasca kemo : Cisp  intrastrand crosslink pd DNA

replikasi

DNA 5-FU Inhibisi thymidylate synthase SUPRESI SEL YG CEPAT PROLIFERASI

SEL Ca  MATI

(Folikel Rambut, Mukosa, Sumsum TLG) NETROPENIA

Dari uraian di atas, PENELITI :

ingin mengetahui pengaruh kemoterapi cisplatin + 5-FU thdp JNA pada Px KNF di Bagian THT RSSA Malang.

Rumusan Masalah Bagaimanakah pengaruh kemo kombinasi cisplatin & 5-FU seri 1,2 dan 3 thd JNA pada Px KNF ? Tujuan Penelitian Tujuan umum Mengetahui pengaruh kemo kombinasi cisplatin & 5-FU seri 1,2 dan 3 thd JNA pada Px KNF.

Tujuan Khusus 1. Mendapatkan JNA pra dan pasca kemoterapi 2. Mendapatkan jumlah Px KNF yg netropenia pasca kemo 3. Bandingkan JNA pra dan pasca kemo seri 1, 2 & 3. 4. Bandingkan besarnya penurunan JNA seri 1 : 2, Manfaat seri 2 : Penelitian 3 & seri 1 : 3. 1. Bandingkan Utk menyusun strategipenurunan pencegahan 5. besarnya JNA&seri 1, 2 dan 3 secara simultan. penanganan netropenia pd KNF dgn kemo cisplatin dan 5FU. 2. Data dasar pd penelitian lain.

TINJAUAN PUSTAKA Karsinoma nasofaring Definisi : Tumor ganas epitel mukosa atau jar. limfoepitelial NF Epidemiologi: Guang Dong : 40-50/100.000 (Chien&chen,2002) Tu GanasTHT-KL TERBANYAK di Indonesia. Indonesia : 4,7/100.000 (Soetjipto,1989) Negara Barat : 1/100.000 (Paulino,2004) THT RSDS/2000-2002 : 623 Kasus Baru THT RSSA/2005 : 38 Kasus Baru

Terapi a. radioterapi : 6000-6600 Rad b. kemoterapi Kemoterapi pd KNF  khususnya pd stadium lanjut  mematikan sel cancer, meningkatkan kepekaan thd radiasi, membrantas mikrometastasis

Sitostatika yg sering digunakan pd KNF: Inti : cisplatin Kombinasi sering dgn 5-FU a. Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum) - Gol alkylating agent - Mek. Kerja : Molekul obat (elektrofilik) alkilasi guanin kedua strand DNA helix mjd crosslinked GANGGUAN REPLIKASI DNA

Dosis : 60-120/m2/hari, interval 3-4 minggu Ekskresi : ginjal (90%), sisanya mll empedu Efek samping : mielosupresi, mual-muntah, nefrotoksik, ototoksik, kardiotoksik, hepatotoksik, neurotoksik, alergi, t. lokal MIELOSUPRESI selalu tjd pd dosis ≥ 200 mg/m2/hr

ANEMIA, NETROPENIA, TROMBOSITOPENIA

b. 5-FU - Gol. Antagonis pyrimidine - Mek. Kerja : inhibisi thymidylate synthase  dUMP mjd dTMP  sintesa DNA Dosis : 1000 mg/m2/hr, 96 jam, interval 28 hr Katabolisme : hati Ekskresi : sistem empedu (80%), sisanya mll ginjal Efek samping : Supresi sumsum tulang, efek GIT (stomatitis, muntah & diare), alopesia, neurotoksik, kardiotoksik, hepatotoksik, hiperpigmentasi vena.

Efek samping kemoterapi Salah satu yg ditakuti : Supresi sumsum tulang NETROPENI A SEPSIS NETROPENIA

ANGKA KEMATIAN TINGGI

INFEKSI

Netropenia akibat Sec. Umum : mulai 3-7 hr dr awal pemberian kemoterapi titik terendah pd 10-15 hr PASCA kemo butuh 3-4 mggu/lbh utk kembali normal (Vose, 2003)

5-FU : terberat pd 1-2 minggu pasca pemberian (Mc.Groven, 1994)

5-FU : terberat hari ke-9-14 pasca pemberian (Dorr & Von Hoff, 1994)

Netropenia Definisi: Penurunan Jumlah Netrofil Absolut < 2000 sel/mm3 dlm sirkulasi darah (UICC, 1992) Normal: 2500-6000 sel/mm3 ; persentase dlm drh : 5060% Pembagian derajat netropenia (UICC,1992) Derajat darah. Derajat Derajat Derajat

1, JNA 1.500 hingga < 2.000 sel/mm3 2, JNA 1.000 hingga < 1.500 sel/mm3 3, JNA 500 hingga < 1.000 sel/mm3 4, JNA < 500 sel/mm3 darah Berhubungan dgn RESIKO INFEKSI

Resiko infeksi Px dgn netropenia dipengaruhi : derajat, kecepatan, lamanya netropenia

Bodey et al., dikutip Watts, (2004)

BAKORNAS HOMPEDIN (2002), demam 1. netropenia resiko rendah : berdasarkan ancaman Px Ca solid tumor, sedang kemoterapi, netropenia ≤ 3 kematian dibagi : hari, komorbiditas(-), klinis infeksi berat (-), syok (-) 2. resiko sedang : solid tumor atau keganasan hematologi, sedang kemoterapi, netropenia 3-7 hari, ada/tidak komorbiditas, ada/tidak tanda infeksi klinis, ada/tidak tanda syok 3. resiko berat : keganasan hematologi, sedang kemoterapi, netropenia >7 hari, ada/tidak komorbiditas, ada/tidak

Fever (temp. ≥38,3oC) Neutropenia (<1500/mm3) Low risk

High risk

Oral

IV

Monotherapy Ciprofloxacine + AmoxicillinClavulanate

Cefepime Ceftazidime Carbapenem

Vancomycin not needed Two drug Aminodlycocide + Antipseudomonal penicillin Cefepime Ceftazidime Carbapenem

Reassess after 3-5 days

Vancomycin needed Vancomycin + Cefepime, Ceftazidime, Or Carbapenem + aminoglycocide

G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) GM-CSF (sargramostim) - Induksi diferensiasi - mencegah apoptosis jumlah netrofil - mitogen meningkat  1. Profilaksis 2. Terapi Tranfusi granulosit popularitas Tx ini menurun : efek klinis: perlu jumlah besar, wkt hidup pendek  perlu tranfusi berulang, resiko tranfusi

KERANGKA KONSEPTUAL dan HIPOTESIS PENELITIAN Kerangka Konseptual Px KNF

Sel kanker

Sumsum tulang Cisplatin : intrastrand crosslink 5-FU : inhibisi thymidylate synthase Mielosupresi

Kematian sel kanker / pertumbuhan terhambat

Gran-monocyte progenitor

NETROPENIA

Erythrocyte - MK progenitor

Anemia

Trombositopenia

Hipotesis Penelitian : Pemberian kemoterapi kombinasi cisplatin 100 mg/m2 dan 5-FU 1000 mg/m2 seri 1, 2 dan 3 menyebabkan penurunan JNA pada penderita KNF

METODE PENELITIAN Jenis Penelitian experimental pre and post test without control group. Tempat dan Waktu Penelitian 1.Poliklinik THT RSSA : 2.IRNA I dan II RSSA : 3.Instalasi Laboratorium Sentral RSSA Penelitian mulai Sept 2006 sampai jumlah sampel minimal terpenuhi.

Populasi : Px KNF. Populasi terjangkau : Px KNF yang berobat di RSSA Sampel : Px KNF yang memenuhi kriteria inklusi maupun eksklusi. Kriteria inklusi : 1.Penderita KNF undifferentiated stadium III dan IV 2.Memenuhi syarat untuk kemoterapi, yaitu Hb >10 gr%, lekosit ≥ 4000/mm3, JNA ≥ 2000, trombosit >100.000, serum kreatinin < 1,5 mg/dl dan ECG normal. 3.Skala Karnowsky > 60%, skala ECOG < 3.

Kriteria eksklusi 1.Pernah mendapat Tx definitif KNF (radioTx / kemoTx) 2.Menderita penyakit yg dpt menurunkan sistem imun (DM, gagal ginjal, infeksi berat, TBC, HIV-AIDS) Besar sampel ~ sample size for true experimental design. n = (t -1) (r - 1) ≥ 15 n : besar sampel. t : jumlah kelompok perlakuan = 2 r : jumlah replikasi = 3

Variabel Penelitian a. Variabel bebas : cisplatin dan 5-FU. b. Variabel tergantung : JNA Definisi operasional variabel Cisplatin dan 5-FU : obat sitostatika yang diberikan mll vena untuk membunuh sel kanker. JNA : jumlah netrofil total dlm darah = perkalian dari jumlah lekosit total dgn jumlah prosentase netrofil stab dan segmen pada hitung jenis

Pelaksanaan / Kerangka operasional

1. Tdk mengikuti program kemo berikutnya ok KU Buruk (Skala Karnofsky<60%, Skala ECOG ≥ 3 2. Mengalami netropenia berat & tdk bs kembali normal stlh pemberian G-CSF dlm 1 minggu 3. Kx berat akibat kemoterapi (infeksi berat, Ggn Fs ginjal brt, Ggn Fs jantung berat, Ggn Fs hati berat, syok anafilaktik, muntah-muntah berat) 4.Terlambat mengikuti jadwal kemo berikutnya ≥ 4 hari. 5. Menolak melanjutkan Tx 6. Menolak melanjutkan ikut dlm penelitian

Analisis Data Semua data disusun (tabel). Menguji hipothesis penelitian : 1. Perbedaan JNA pra & pasca kemo seri 1, 2 dan 3 diuji dgn Paired t test. 2. Mengetahui pd seri keberapa terjadi penurunan paling berat dgn menguji beda penurunan JNA seri 1 : 2, seri 1 : 3 dan seri 2 : 3 dgn uji one way ANOVA.

Berdasar spesifisitas : cell cycle non specific DOXORUBICIN 5-F-U BLEOMYCINE VINCRISTINE M CISPLATIN METHOTREXATEG1 5-FU

G2 BLEOMYCINE CISPLATIN DOXORUBICI N S DOXORUBICIN 5-FU VINCRISTINE VINBLASTINE