Record (türkçe)

Tip 2 diyabetli hastalar için oral ajan kombinasyonu tedavisinde kardiyovasküler sonuçlar açısından değerlendirilen rosiglitazon (RECORD): çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışma RECORD Çalışma Ekibi adına Philip D Homei Stuart J Pocock, Henning Beck-Nielsen, Paula S Curtis, Ramon Gomis, Markolf Hanefeld, Nigel P Jones, Michel Komajdo, John JV McMurray

Özet Genel bilgiler Rosiglitazon, tip 2 diyabetli kişilerde kan glukozunu düşürmek için metformin, bir sülfonilüre veya her ikisiyle birden kombinasyon halinde kullanılan bir insülin sensitize edicidir. 5-7 yıllık takip boyunca rosiglitazonun metformin veya sülfonilüreye ilavesinden sonraki kardiyovasküler sonuçlar, ikisinin kombinasyonuna kıyasla değerlendirilmiştir. Ayrıca karşılaştırmalı güvenlilik değerlendirilmiştir. Metotlar Çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada, % 7.9’luk hemoglobin A1c (HbA1c) ortalamasına sahip, metformin veya sülfonilüre monoterapisi gören tip 2 diyabetli 4447 hasta rosiglitazon ilavesine (n=2220) veya metformin ve sülfonilüre kombinasyonu (aktif kontrol grubu, n=2227) kullanımına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası 1-20 değerinde bir tehlike oranı (HR) eşit etkinlik sınırı ile kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma veya kardiyovasküler ölüm olarak belirlenmiştir. Analiz tedavi amaçlı bazda yapılmıştır. Bu çalışma ClinicalTrials.gov’da NCT00379769 numarasıyla kayıtlıdır. Bulgular Rosiglitazon grubundaki 321 ve aktif kontrol grubundaki 323 kişi, ortalama 5.5 yıllık takip sırasında eşit etkinlik kriterini karşılayarak (HR 0.99, % 95 CI 0.85-1.16), birincil sonucu yaşamıştır. HR kardiyovasküler ölüm için 0.84 (0.59-1.18), miyokard enfarktüsü için 1.14 (0.80-1.63) ve inme için 0.72 (0.49-1.06) değerinde bulunmuştur. Hastaneye yatırılma veya ölüme neden olan kalp yetmezliği rosiglitazon grubunda 61 kişide ve aktif kontrol grubunda 29 kişide meydana gelmiştir (HR 2.10, 1.35-3.27, 1000 kişi-yıl başına risk farkı 2.6, 1.1-4.1). Üst ve distal alt uzuv kırığı oranları başlıca rosiglitazona randomize edilen kadınlarda artmıştır. Ortalama HbA1c 5. yılda rosiglitazon grubunda kontrol grubundan daha düşük bulunmuştur. Yorum Rosiglitazonun tip 2 diyabetli kişilerde glukoz düşürücü tedaviye ilave edilmesinin başlıca kadınlarda olmak üzere, kalp yetmezliği ve bazı kırıkların riskini artırdığı doğrulanmıştır. Miyokard enfarktüsü üzerindeki olası bir etki ile ilgili veriler belirsiz olsa da, rosiglitazon standart glukoz düşürücü ilaçlara kıyasla genel kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini artırmamaktadır.

Giriş Tekli oral glukoz düşürücü ilaçlar kısıtlı etkililiğe sahip olup,1-3 bu nedenle kombinasyon halinde kullanılmaktadır.4 2000 yılında, tiazolidinedionlar rosiglitazon ve pioglitazon, Avrupa’da metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanım için pazarlama ruhsatı almıştır. Bu tiazolidinedionların sıvı tutulumu ve olası kalp yetmezliğine neden olduğu bilindiğinden, iki üreticiden de bir pazarlama sonrası kardiyovasküler sonuç çalışması yapması istenmiştir.5,6 1998 yılında İngiltere Prospektif Diyabet Çalışmasında (UKPDS) rapor edilen verilerden, metforminin kardiyovasküler riske karşı koruma sağladığı ancak sülfonilüreler için belirsizliğin devam ettiği görülmüştür.1,7 1999 yılından sonra kanıtlar tiazolidinedionların insülin duyarlılığı, kan basıncı ve koagülasyon faktörlerini de içeren diyabetle ilişkili bazı kardiyovasküler risk belirteçlerini iyileştirdiğini göstermiştir.2,8,9 Ancak, daha yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, LDL fenotipi ve değişmemiş LDL-HDL kolesterol oranında10 iyileşme bağlamında olsa da, rosiglitazonun genel kardiyovasküler etkisi ile ilgili endişeler doğurmuştur. Çok sayıda peroksizom proliferatör aktive reseptör (PPAR) αγ agonistleri, insanlarda kardiyovasküler problemlerin veya hayvanlarda, özellikle mesane tümörlerinde malignitenin bir sonucu olarak geliştirilme konusunda başarısızlığa uğradığından endişeler artmıştır. 11 PPAR αγ agonisti pioglitazona ait PROaktif ikincil önleme çalışması, birincil bileşik kardiyovasküler sonlanım noktası açısından belirsiz olmuştur, ancak ikincil ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme bileşimi açısından plaseboya kıyasla bir azalma göstermiştir.12 Bir PPARαγ agonisti olan rosiglitazon için pazarlama ruhsatının alınma zamanından itibaren bir aktif karşılaştırma ajanı kardiyovasküler sonuç çalışması (RECORD) tasarlanmıştır. 11 2006 yılında üretici (GlaxoSmithKline), ilaç ruhsatlandırma yetkililerine, büyük gözlem çalışmalarının tersine14,15 rosiglitazonun miyokard iskemisini artırdığını düşündüren çeşitli çalışmalara ait kombine bir analiz göndermiştir.16 Nissen ve Wolski benzer veri kaynaklarını kullanarak benzer sonuçlara varmıştır.17 RECORD yönetim komitesi bu zamanda planda olmayan bir ara analiz yayınlamıştır.18

7428 kişi tarandı 2970 hariç tutuldu

4458 randomize edildi 2228’de arka plan metformin kullanımı 2230’da arka plan sülfonilüre kullanımı 11’i çalışma ilacını almadı

2220 rosiglitazon kullanımına randomize edildi (metformin kullanan 1117 ve sülfonilüre kullanan 1103)

2227 kontrol grubuna randomize edildi (metformin artı sülfonilüre)

60’ı takip dışı

136 öldü 1835 planlanmış son vizite geldi 189 planlanmış son vizite gelmedi ancak çalışmanın sonunda sağ

67’si takip dışı

157 öldü 1789 planlanmış son vizite geldi 205 planlanmış son vizite gelmedi ancak çalışmanın sonunda sağ

Şekil 1: Çalışma profili Burada, ara analizdekinden 7935 daha fazla kişi-takip yılı (% 48) ile RECORD çalışmasının son planlı analizi rapor edilmekte olup, başlıca protokol tanımlı kardiyovasküler sonuçlara odaklanılmaktadır. Ayrıca, yaklaşık 25 000 kişi-takip yılı birikimi, advers olayların rapor edilmesi aracılığıyla, ADOPT çalışması tarafından yöneltilen malignite11 endişesi ve uzuv kırıkları meselesini ele alma fırsatı sağlamaktadır.19 Amaç, metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon halindeki rosiglitazonun kardiyovasküler sonuçlar açısından eşit etkinliğini metformin ve sülfonilüre ikili tedavisine kıyasla değerlendirmek olmuştur. Birincil sonlanım noktası ilk kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma ve kardiyovasküler ölüme kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir.

Metotlar Çalışma tasarımı RECORD tip 2 diyabetli hastalarda, rosiglitazon artı metformin veya bir sülfonilüre ile bir aktif kontrol olan metformin artı sülfonilüreyi kıyaslayan prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli bir ikili tedavi çalışmasıdır. Çalışma tasarımı daha önce detaylı olarak tarif edilmiştir.13,18 Metformin veya sülfonilüre ile monoterapi gören ve optimum kan glukoz kontrolünün altında olan (hemoglobin A1c [HbA1c] > % 7.0-9.0) tip 2 diyabetli hastalar rosiglitazon veya metformin (eğer zaten sülfonilüre kullanıyorsa) veya rosiglitazon veya sülfonilüre (eğer zaten metformin kullanılıyorsa) ilavesine randomize edilmiştir. Kardiyovasküler risk üzerindeki18 uyuşmazlık nedeniyle bir ara analiz yapıldığından glukoz kontrolü ve ambulatuar kan basıncı ile ilgili veriler yayınlanmıştır.2,9 Çalışma Avrupa ve Avustralya’daki 25 ülkede 364 merkezde yapılmıştır. Randomizasyon, arka plan ilacı ile sınıflandırılan rastgele değiştirilmiş blokları kullanılarak, özel bir merkezden telefonla yapılmıştır. Çalışma, kurtarma tedavisi stratejisinde planlanan farklılıklar ve sülfonilüre karşılaştırma tedavisinin farklı tip ve dozlarına izin verme ihtiyacı nedeniyle açık etiketli tasarlanmıştır. Sülfonilüre seçimi (glimepirid, gliklazid veya glibenklamid [glibürid]) yerel araştırıcı uygulamasına göre yapılmıştır. Diğer glukoz düşürücü tedavilere izin verilmemiştir. Çalışma, aynı zamanda veri toplanmasını da koordine eden bir klinik çalışmalar organizasyonu (Quintiles, Bracknell, İngiltere) tarafından izlenmiştir. Biyokimyasal ölçümler bir merkez laboratuar tarafından yapılmıştır (Quest Diagnostics, Heston, İngiltere). Çalışma bir yönetim komitesi tarafından denetlenmiştir. Bağımsız bir veri ve güvenlilik kurulu yaklaşık 6 aylık aralıklarla çalışmanın yürütülmesini ve körlüğü kaldırılmış verileri incelemiştir. Yönetim komitesine ara yayınlar için gerekli olanlar haricinde ara analizlere erişim izni verilemiştir.18 Sponsorun farmakovijilans departmanına advers olay verilerine erişim izni verilirken, çalışmaya dahil olan personele verilememiştir. Hastalar Uygunluk kriterleri daha önce detaylandırılmıştır.13 Gereklilikler: 40 ve 75 arası yaş, 25.0 kg/m2’den daha fazla vücut kitle indeksi ve maksimum tolere edilebilir dozlarda metformin veya bir sülfonilüre monoterapisi görmek. Hariç tutulmalar, çalışmadan önce 3 ay içinde bir majör kardiyovasküler olay nedeniyle hastaneye yatırılma, planlanmış kardiyovasküler girişim ve kalp yetmezliği varlığı, öyküsü veya tedavisini içermiştir. Her katılımcıdan yazılı bilgilendirilmiş olur toplanmıştır.13 Kayıt Nisan 2001 tarihinden Nisan 2003 tarihine kadar devam etmiş ve son çalışma vizitleri Ağustostan Aralık 2008’e kadar sürmüştür. Tedaviler Oral glukoz düşürücü tedaviler % 7.0 veya daha düşük bir değerdeki bir hedef HbA1c için kontrol edilmiştir. Rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline, İngiltere) günde 4 mg dozlarında başlanmış olup, tedavinin 8 haftasından sonra hedefe ulaşılmadıysa 8 mg’a titre edilmiştir. Metformin ve sülfonilüre için başlangıç dozları, doz artırımlarına tedavinin başlamasından sonra 8 haftadan itibaren izin verilecek şekilde yerel uygulamaya göre çeşitlilik göstermiştir. Metformin için 2550 mg, glibenklamid için 15 mg (veya farklı preparatlar için eşdeğeri), gliklazid için 240 mg veya glimepirid için 4 mg’lık maksimum günlük dozlara izin verilmiştir.20 Üçüncü bir oral ajan ilavesiyle (rosiglitazon grubunda ise) veya insüline aktarılarak (metformin artı sülfonilüre grubu) uygulanan kurtarma tedavisi için kriter % 8.5 veya daha yüksek HbA1c olarak belirlenmiştir. Ardından, üçlü tedavi gören katılımcıların (rosiglitazon ile) % 8.5 veya daha yüksek HbA1c değerine sahip oldukları doğrulanmışsa, rosiglitazon durdurulup, yerine insülin tedavisi başlatılmıştır.

Sonuç ölçümleri ve advers olaylar Birincil sonuç kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma veya kardiyovasküler ölüm meydana gelene kadar geçen zaman olarak belirlenmiştir. Test edilecek birincil hipotez tehlike oranı için (HR) daha önceden belirlenmiş 1.20 değerinde bir eşit etkinlik sınırı ile aktif bir kontrole kıyasla rosiglitazonun eşit etkinliği olmuştur. Bu nedenle HR’nin CI’sına ait üst sınır 1.20’den azsa eşit etkinlik iddia edilebilmiştir. Birincil sonlanım noktasında, aterosklerotik olmayan olayları (yani, kalp pili yerleştirilmesi, kardiyak yürütülen doku ablasyonu, bradikardi, derin venöz trombozu, perikardit, kardiyak ameliyat komplikasyonları, pulmoner embolizm, senkop, valf ameliyatı veya valvüler kalp hastalığı, acil hipertansif durum ve subdural hematom) hariç tutan bir tane de dahil olmak üzere bazı duyarlılık analizleri önceden tanımlanmıştır. Ölümler ve araştırıcı tarafından tanı konulan kardiyovasküler olaylar, advers olayların rapor edilmesi, doğrudan sorgulama veya her ikisi aracılığıyla çalışma vizitlerinde çalışma kayıt formlarıyla tanımlanmıştır. İlgili klinik kaynaklardan elde edilen tüm veriler Quintiles ile toplanıp, tedavi dağılımına körlenen bağımsız bir klinik sonlanım noktaları komitesine sunulmuştur. Tüm ölümler daha önceden belirlenen kriterlere göre değerlendirilmiştir. Kardiyovasküler ölümler belirli kardiyovasküler sebebi olanları ve sebebi bilinmeyenleri içermiştir. Kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma, akut miyokard enfarktüsü veya inme gibi geleneksel kardiyovasküler acil durumlara ilaveten herhangi bir nedenle akut veya planlı olmayan yatırılmaları –kalp yetmezliği, geçici iskemik kriz, trombotik olaylar, planlı olmayan kardiyovasküler revaskülarizasyonlar ve ekstremite ampütasyonları gibiiçerir. Bir duyarlılık analizinde bilinmeyen bir sebeple meydana geldiğine karar verilen kardiyovasküler ölümler araştırıcının fikrine göre yeniden karara bağlanmıştır. Advers olaylar ve ciddi advers olaylar ikili veya üçlü oral tedavi görürken ve daha sonrasında sadece ciddi advers olaylar tüm katılımcılar için toplanmıştır. ADOPT çalışmasının19 yayınlanmasından sonra kırık olayları ayrıca çalışma merkezlerinde doğrudan sorgulama ile toplanmıştır. İstatistiksel analiz Eşit etkinlik hipotezi için 6 yıllık medyan süre boyunca takip edilen 4000 katılımcının, aktif kontrol grubunun yıllık % 11 düzeyinde olay oranına sahip olması koşuluyla, yıllık % 2’lik takip kaybına izin verecek şekilde % 99 değerinde güç sağlamaları gerekmiştir. Körlenmiş genel olay takibi çalışma sırasındaki olay oranının bu oranın altında olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, gözden kaçmış herhangi bir olayı belirlemek üzere sonlanım noktası sweep uygulaması gerçekleştirilmişitr. Bireysel kayıtlara ait bir örneğin derin bir incelemesi çok az sayıda kaçırılan olay olduğunu göstermiştir. Birincil sonlanım noktası için eşit etkinlik hipotezi randomize ve tedavi edilen popülasyonda, tedavi amaçlanan bazda bir analizle test edilmiştir. Bir duyarlılık per protokol analizi her katılımcının ikili kombinasyon tedavisi gördüğü süre ve 30 gün sonrasıyla sınırlanmıştır. Randomizasyondan ilk tanımlanan olaya kadar geçen zaman her ilgili olay için tanımlanmıştır. Rosiglitazon grubu ve kontrol grubu arasındaki karşılaştırma, arka plan ilacı ile sınıflandırılan Cox oransal tehlikeler regresyonu temelinde bir HR (% 95 CI ile) olarak hesaplanmıştır. İki taraflı p değerleri çoklu test için ayarlanmamış asemptomatik Wald testlerinden türetilmiştir. Kümülatif insidans Kaplan-Meier metodu ile hesaplanmıştır. Olay oranları, randomizasyon grubu başına çalışmada geçirilen bireysel zamana göre, kurtarma tedavisi için sansürleme olmadan hesaplanmış olup, mutlak risk farklılıklarının hesaplanmasını sağlamıştır.

Başlangıç tedavisi metformin Rosiglitazon Sülfonilüre (N=1117) (N=1105) 57.0 (8.0) 57.2 (8.1) 601 (% 53.8) 584 (% 52.9) 1105 (% 98.9) 1087 (%98.4) 171 (% 15.3) 164 (% 14.8) 105 (% 9.4) 86 (% 7.8) 50 (% 4.5) 62 (% 5.6) 26 (% 2.3) 20 (% 1.8) 27 (% 2.4) 25 (% 2.3) 80 (% 7.2) 96 (% 8.7) 4 (% 0.4) 4 (% 0.4) 73 (% 6.5) 77 (% 7.0) 199 (% 17.8) 194 (% 17.6) 225 (% 20.1) 192 (% 17.4)

Başlangıç tedavisi sülfonilüre Rosiglitazon Metformin (N=1103) (N=1112) 59.8 (8.3) 59.7 (8.2) 541 (% 49.0) 568 (% 50.6) 1095 (% 99.3) 1112 (% 99.1) 212 (% 19.2) 225 (% 20.1) 122 (% 11.1) 144 (% 12.8) 54 (% 4.9) 52 (% 4.6) 29 (% 2.6) 33 (% 2.9) 24 (% 2.2) 22 (% 2.0) 117 (% 10.6) 117 (% 10.4) 8 (% 0.7) 5 (% 0.4) 141 (% 12.8) 157 (% 14.0) 164 (% 14.9) 149 (% 13.3) 215 (% 19.5) 219 (% 19.5)

Yaş (yıl) Cinsiyet (erkek) Etnik köken (beyaz) İskemik kalp hatalığı Stabil anjin Miyokard enfarktüsü İnme Geçici iskemik kriz Periferik arter hastalığı Kalp yetmezliği Retinopati Mevcut sigara kullanımı Mikroalbüminüri veya porteiüri* Diyabet tanısından itibaren 6.1 (4.2) 6.3 (4.4) 7.9 (5.5) 7.9 (5.2) geçen süre (yıl) Vücut ağırlığı (kg) 93.5 (16.5) 93.3 (16.3) 85.0 (14.5) 84.3 (14.4) Vücut kitle indeksi (kg/m2) 32.8 (5.0) 32.7 (5.2) 30.3 (4.1) 30.1 (4.3) HbA1c (%) 78 (0.7) 7.8 (0.7) 8.0 (0.7) 8.0 (0.7) Açlık plazma glukozu (mmol/L) 9.5 (2.1) 9.5 (2.1) 10.2 (2.6) 10.1 (2.3) Sistolik kan basıncı (mm Hg) 140 (16) 139 (16) 138 (15) 138 (15) Diastolik kan basıncı (mm Hg) 84 (9) 83 (9) 82 (8) 82 (8) Kalp hızı (atış/d) 74 (9) 74 (9) 73 (9) 74 (9) LDL kolesterol (mmol/L) 3.2 (0.9) 3.2 (0.9) 3.4 (0.9) 3.4 (0.9) HDL kolesterol (mmol/L) 1.2 (0.3) 1.2 (0.3) 1.2 (0.3) 1.2 (0.3) Trigliserit (mmol/L) 2.3 (1.3) 2.4 (1.5) 2.3 (1.7) 2.2 (1.6) Serum kreatinin (µmol/L) 63.7 (16.1) 64.5 (21.1) 65.3 (16.3) 65.3 (16.5) Veriler sayı (%) veya ortalamadır (SD). HbA1c=hemoglobin A1c. * Mikroalbüminüri albümin kreatin oranı >2.5 mg/mmol (erkekler) veya >3.5 mg/mmol (kadınlar) olarak tanımlanır. Tablo 1: Çalışılan, arka plan tedavi sınıfına göre bölünen ve tedavi grubuna randomize edilen diyabetli hastaların başlangıç özellikleri

5 yılda HbA1c ve diğer kantitatif ölümlerdeki değişikliklerin analizleri, her tedavi grubunda hasta içi değişkenlik için yapılandırılmamış bir değişken matrisi ile, başlangıç ve vizite göre başlangıç etkileşimi durumlarını içeren bir tekrarlanan ölçümler modelini (tüm mevcut verilere dayalı olarak ve verilerin rassal olarak eksik olduğu varsayılarak) kullanmıştır. Advers olay verilerinin insidansı sınıflandırılmış bir Fisher kesin testi kullanılarak karşılaştırılmıştır. İstatistiksel analiz yönetim komitesi ile anlaşmaya varılan daha önceden belirlenmiş daha detaylı bir istatistiksel analiz planına göre sponsorun istatistikçileri tarafından, SAS yazılımı versiyon 8.2 (Cary, NC, ABD) kullanılarak yapılmıştır. Doğrulayıcı analizler bağımsız bir araştırıcı tarafından (Londra Hijyen ve Tropikal İlaç Okulu, İngiltere) SAS yazılımı ile yapılmıştır. Bu çalışma ClinicalTrials.gov’da NCT00379769 numarası ile kayıtlıdır.

Başlangıç tedavisi metformin Rosiglitazon Sülfonilüre P -0.28 (0.03) 0.01 (0.04) <0.0001 -0.33 (0.04) -0.50 (0.03) 0.0001

Başlangıç tedavisi sülfonilüre Rosiglitazon Metformin P -0.44 (0.03) -0.18 (0.04) <0.0001 -0.22 (0.04) -0.53 (0.03) <0.0001

HbA1c LDL kolesterol (mmol/L) HDL kolesterol 0.12 (0.01) 0.04 (0.01) <0.0001 0.11 (0.01) 0.07 (0.01) 0.002 (mmol/L) Trigliserit (mmol/L) -0.14 (0.04) -0.02 (0.05) 0.046 -0.13 (0.04) -0.14 (0.04) 0.82 Vücut ağırlığı (kg) 3.8 (0.24) 0.0 (0.2) <0.0001 4.1 (0.2) -1.5 (0.2) <0.0001 Kan basıncı (mm Hg) Sistolik -1.5 (0.5) -2.2 (0.5) 0.31 -1.5 (0.5) -0.9 (0.5) 0.34 Diastolik -3.6 (0.3) -3.4 (0.3) 0.72 -3.1 (0.3) -2.4 (0.3) 0.060 Veriler sayı (%) veya ortalamadır (SD). HbA1c=hemoglobin A1c. * Tüm hasta verileri (ve tedavi farklılıkları için p değerleri) için başlangıca göre düzeltilmiş tekrarlanan ölçümler modeli ile toplanan 5 yıllık değişim hesaplamaları. †Lipitler herhangi bir insülin tedavisine başlandıktan sonra ölçülmemiştir. Tablo 2: Kardiyovasküler risk faktörlerinde başlangıçtan 5 yıllık takibe kadar olan değişim*

Rosiglitazon Başlangıç (N=2220) 400 (% 18.0) 131 (% 5.9) 209 (% 9.4) 69 (% 3.1) 501 (% 22.6) 957 (% 43.1)

5. yılda (N=1918) 1059 (% 55.2) 211 (% 11.0) 411 (% 21.4) 250 (% 13.0) 716 (% 37.3) 1196 (% 62.4)

Aktif kontrol Başlangıç (N=2227) 428 (% 19.2) 121 (% 5.4) 225 (% 10.1) 68 (% 3.1) 465 (% 20.9) 937 (% 42.1)

Statinler Fibratlar Tiazid diüretikler Loop diüretikler Β-adrenerjik blokerler ACE inhibitörleri/A2R blokerleri Kalsiyum kanalı 424 (% 19.1) 615 (% 32.1) 481 (% 21.6) blokerleri Nitratlar 135 (% 5.9) 196 (% 10.2) 140 (% 6.3) Antitrombosit ajanları 445 (% 20.0) 683 (% 35.6) 422 (% 18.9) Veriler sayıdır (%). ACE= anjiyotensin dönüştürücü enzim A2R=anjiyotensin 2 reseptörü Tablo 3: Başlangıçta ve 5. yılda eşzamanlı kardiyovasküler ilaçlar

5. yılda (N=1892) 871 (% 46.0) 203 (% 10.7) 368 (%19.5) 153 (% 8.1) 700 (% 37.0) 1216 (% 64.3) 685 (% 36.2) 200 (% 10.6) 689 (% 36.4)

Bulgular Taranan 7428 hastanın 4458’i rastgele olarak çalışma gruplarına dağıtılmıştır (şekil 1). 11’i çalışma ilacını almamış ve analizden çıkarılmıştır. Metformin kullanan 2222 kişi rosiglitazon (1117) veya sülfonilüre (1105) ilavesine ve sülfonilüre kullanan 2225 hasta rosiglitazon (1103) veya metformin ilavesine (1122) randomize edilmiştir. Ortalama takip süresi, rosiglitazon grubundaki 12 228 hasta-yıla ve karşılaştırma grubundaki 12 272 hasta-yıla tekabül eden 5.5 yıl olarak belirlenmiştir. Çalışma sonunda 127 kişi bilinmeyen yaşamsal duruma sahip olup (% 2.9, 60 rosiglitazon ve 67 kontrol), diğer 394’ü sağ olmasına rağmen bazı çalışma vizitlerinden çekilmiş ve böylece tam bir kardiyovasküler sonlanım noktası bilgisi elde edilememiştir (% 8.9, 189 rosiglitazon ve 205 kontrol). 20 Mayıs 2007’den sonra 12. ayda (Nissen ve Wolski tarafından raporun yayınlanma zamanında17) rosiglitazon tedavisini bırakma aktif kontrol grubuna kıyasla bir miktar artmıştır. Bu artış randomize tedaviden çekilen 32’den (randomize popülasyonun % 1.4’ü) fazla kişi ile sonuçlanmıştır. Randomizasyon grupları arasındaki başlangıç özellikleri benzer bulunmuştur (tablo 1). Arka planı metformin olan sınıftaki insanlar, arka planı sülfonilüre olan sınıftakilere kıyasla daha genç ve obez olup, diyabet tanısından itibaren daha düşük süreye sahip bulunmuştur (tablo 1). 5. yılda ortalama HbA1c rosiglitazona randomize edilen hastalarda, sülfonilüre veya metformin grubuna randomize edilenlere kıyasla daha fazla azalırken, vücut ağırlığı ve HDL

kolesterol daha fazla artmış ve LDL kolesterol daha az azalmıştır (tablo 2). Rosiglitazon grubunda hasta-takip yılının % 75’i ikili oral tedavide ve % 13’ü üçlü oral tedavide yer almıştır. Kontrol grubunda, hasta-takip yılının % 83’ü ikili tedavi görmüştür. Kardiyovasküler ilişkili ilaçların kullanımı hem rosiglitazon hem de aktif kontrol gruplarında 5 yılda oldukça fazla artmıştır (tablo 3). 5. yılda statinlerin kullanımı rosiglitazon grubunda (% 9.2) kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur; aynı durum loop diüretikler için de geçerli olmuştur (% 4.6). Tablo 4 başlıca kardiyovasküler sonuçlar için etkilenen insan sayısını, HR’yi, risk farkını, CI’ları ve p değerlerini göstermektedir. Kaplan-Meier plotları şekil 2 ve 3’te yer almaktadır. Olay oranı birincil sonlanım noktası için 1000 kişi-yıl başına 28 olarak hesaplanmıştır. Birincil sonlanım noktası (kardiyovasküler olay nedeniyle hastaneye yatırılma ve kardiyovasküler ölüm) rosiglitazon ve aktif kontrol gruplarına randomize edilen sırasıyla 321 ve 323 katılımcıda meydana gelmiştir (HR 0.99, % 95 CI 0.85-1.16). Önceden belirlenen eşit etkinlik kriteri karşılanmıştır (tablo 4). Aterosklerotik orijinli olmayan bazı kardiyovasküler olayları hariç tutan daha önceden belirlenmiş bir duyarlılık analizi benzer bulgular vermiştir (HR 0.97, 0.82-1.14). İkili tedaviden alınmadan 30 gün sonraki katılımcıların hepsini hariç tutan bir per protokol analizi benzer bulgular vermiştir (HR 1.02, 0.85-1.21): kardiyovasküler ölümler veya kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılmalar, sırasıyla 8905 ve 9818 kişi-yıl maruziyeti ile rosiglitazon grubunda 240 ve aktif kontrol grubunda 260 olarak belirlenmiştir. Rosiglitazona randomize edilenlerle metformine (HR 0.98, 0.79-1.21) veya sülfonilürelere (HR 1.01, 0.81-1.26) randomize edilenlerin sınıf içi karşılaştırmaları, sınıflar arası etkileşime dair bir kanıt olmadan benzer bulgular vermiştir (p=0.84). Kardiyovasküler ölümler ve tüm nedenlerle ölüm rosiglitazon grubunda kontrol grubundan daha düşük bulunsa da, anlamlı olarak farklı bulunmamıştır (tablo 4). Miyokard enfarktüsü ve inme için HR’ler az miktarda ve anlamlı olmayacak şekilde farklı bulunmuştur. Daha önceden tanımlanan kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme bileşimi ikincil sonlanım noktası aktif karşılaştırmaya karşı rosiglitazon için 0.93’lük (0.74-1.15) bir HR vermiştir. Kalp yetmezliği ve stabil olmayan anjini de içeren daha geniş bir bileşim 0.99’luk bir HR vermiştir (0.81-1.20). Kalp yetmezliği oranı rosiglitazon grubunda kontrol grubundakinin yaklaşık iki katı bulunmuştur (tablo 4). Rosiglitazon (N=2220)

Aktif kontrol (N=2227) 323

HR

1000 hasta-yıl başına oran farkı

P

CV ölüm veya CV 321 0.99 (0.85 ila 1.16) -0.2 (-4.5 ila 4.1) 0.93 olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma Tüm nedenlerden 136 157 0.86 (0.68 ila 1.08) -1.7 (-4.3 ila 0.9) 0.19 ölüm CV ölüm 60 71 0.84 (0.59 ila 1.18) -0.9 (-1.1 ila 2.4) 0.32 Miyokard enfarktüsü* 64 56 1.14 (0.80 ila 1.63) 0.6 (-1.1 ila 2.4) 0.47 İnme* 46 63 0.72 (0.49 ila 1.06) -1.4 (-3.1 ila 0.2) 0.10 CV ölüm, MI veya 154 165 0.93 (0.74 ila 1.06) -1.0 (-3.9 ila 1.9) 0.50 inme Kalp yetmezliği* 61 29 2.10 (1.35 ila 3.27) 2.6 (1.1 ila 4.1) 0.0010 Veriler sayı, HR (% 95 CI) veya oran farklılıklarıdır (% 95 CI). CV= kardiyovasküler. MI= miyokard enfarktüsü. * Ölümcül ve ölümcül olmayan Tablo 4: Kardiyovasküler olaylar nedeniyle ölümler ve hastaneye yatırılmalar

Şekil 2 Rosiglitazon Aktif kontrol Kümülatif (%) Zaman (yıl) Risk taşıyan sayısı Rosiglitazon Aktif kontrol Birincil sonlanım noktasına kadar geçen zamana ait Kaplan-Meier plotları (kardiyovasküler ölüm veya kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma) HR=tehlike oranı

Tablo 5 tedavi gruplarına göre kardiyovasküler ölüm ve kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılmaları göstermektedir. Kardiyovasküler mortalite için, rosiglitazon grubu aktif kontrol grubundan daha fazla kalp ilişkili ölüme ancak daha az inme ilişkili ölüme sahip bulunmuştur. Bilinmeyen bir etiyolojiyle ölümlerin nedenini değerlendirmede araştırıcı görüşünü kullanan bir duyarlılık analizi bulguları etkilememiştir. Toplam kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılmalar iki grup arasında neredeyse eşit bulunmuştur: rosiglitazon grubu aktif kontrol grubundan daha fazla kalp yetmeliği nedeniyle hastaneye yatırılma, daha az inme nedeniyle hastaneye yatırılma ve daha az kardiyovasküler prosedürlere sahip bulunmuştur. Birincil sonlanım noktasında daha önce belirlenen alt grup analizleri, başlangıç özelliklerine göre alt gruplara ayrılmış katılımcılar arasında randomize karşılaştırma için tutarlı bulgular göstermiştir (şekil 4). Sadece önceden iskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar için (evet veya hayır) heterojenite düşüncesi yer alırken (etkileşim p=0.055), rosiglitazon grubunda aktif karşılaştırma grubuna kıyasla daha önceki iskemik kalp hastalığı olanlar için daha fazla birincil sonlanım noktasına sahip görülmüştür (şekil 4). Kalp yetmezliği insidansı, önceden iskemik kalp hastalığı olan ve olmayan insanlar için rosiglitazon grubunda daha yüksek olsa da, kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılmalar ve ölümler için diğer sebepler böyle bir fazlalığa dair bir kanıt göstermemiştir.

Özellikle, önceki iskemik kalp hastalığı olan ve olmayan kalp yetmezliği vakalarının sayısı, bu iki alt grupta benzer nispi riskler verildiğinde (2.16 ve 2.10) 8’e (kontrol) karşı 17 (rosiglitazon) ve 21’e (kontrol) karşı 44 (rosiglitazon) olarak belirlenmiştir. Rosiglitazona randomize edilen insanlar için başlangıç stabil anjin veya önceki miyokard enfarktüsünün varlığı bir birincil sonlanım noktası olayı için riski artırmamıştır (kontrol 56’ya karşı rosiglitazon 59 ve 35 olaya karşı 37 olay).

Şekil 3 A Tüm sebeplerden ölüm Rosiglitazon Aktif kontrol Kümülatif (%)

Risk taşıyan sayısı Rosiglitazon Aktif kontrol B CV ölüm C Miyokard enfarktüsü Kümülatif (%) Risk taşıyan sayısı Rosiglitazon Aktif kontrol D İnme E CV ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme Kümülatif (%) Zaman (yıl) Risk taşıyan sayısı Rosiglitazon Aktif kontrol F Kalp yetmezliği Birincil sonlanım noktasının bileşenleri için Kaplan-Meier plotları (A) Tüm nedenlerden ölüm. (B) CV ölüm. (C) Miyokard enfarktüsü. (D) İnme. (E) CV ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme. (F) Kalp yetmezliği CV=kardiyovasküler

Tablo 6 yirmiden fazla insanda araştırıcı tarafından bildirilen ciddi advers olayların veya PPAR agonistleri açısından özel ilgi gerektiren olayların oranını özetlemektedir. Kalp yetmezliği rosiglitazonla tedavi edilen hastalarda aktif kontrolle tedavi edilenlerden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ancak, miyokard enfarktüsü gruplar arasında farklılık göstermezken, inme rosiglitazonla tedavi edilen hastalarda aktif kontrolle tedavi edilenlerden daha az sıklıkta görülmüştür (tablo 6). Genel malignite veya mesane ve kolon kanserini de içeren bazı tümör tiplerinin insidansı iki grupta farklılık göstermemiştir, ancak pankreas kanseri rosiglitazon grubunda aktif kontrol grubundan daha az sıklıkta rapor edilmiştir (tablo 6). Hiperglisemi kaynaklı ciddi advers olaylar rosiglitazon grubunda aktif kontrol grubundakinden daha az sıklıkta meydana gelirken, hipoglisemi kaynaklı olanlar daha sık görülmüştür (tablo 6). Hipoglisemi kaynaklı tüm advers olayların (ciddi ve ciddi olmayan) insidansı sülfonilüre içeren gruplarda (sülfonilüre ilave edilen metformin [197 hasta, % 18], metformin ilave edilen sülfonilüre [148, % 13] ve rosiglitazon ilave edilen sülfonilüre [175, % 16]) rosiglitazonun metformine ilave edildiği gruptan (57 hasta, % 5) daha yüksek bulunmuştur. Maküler ödemle ilgili ciddi advers olaylar rapor edilmemiştir. Maküler ödemle ilgili ciddi olmayan advers olay raporları rosiglitazon kullanan insanlarda yedi ve aktif kontrol tedavisi görenlerde üç olarak belirlenmiştir. Katılımcı tarafından bildirilen kemik kırıklarının insidansı rosiglitazon grubunda aktif kontrol grubundakinden daha yüksek bulunmuştur (risk oranı [RR] 1.57, % 95 CI 1.26-1.97, p<0.0001) (tablo 7). RR kadınlarda erkeklere kıyasla daha yüksek görülmüştür (1.23, 0.851.77’ye karşı 1.82, 1.37-2.41; etkileşim p=0.10). Rosiglitazon kullanan insanlarda kırıkların çoğunluğu başlıca kadınlarda olmak üzere başlıca üst uzuv (RR 1.57, 1.12-2.19, p=0.0095) ve distal alt uzuvda (RR 2.60, 1.67-4.04, p<0.0001) görülmüştür (RR 1.75 üst uzuv ve 2.93 distal alt uzuv). Kalça ve femur kırığı rosiglitazon tedavisiyle artmamıştır; omurga kırıklarının sayısında anlamlı olmayan ufak bir fazlalık not edilmiştir.

Tartışma RECORD çalışmasının amacı rosiglitazonun metformin veya sülfonilüre tedavisine ilave edildiğinde, metformin artı sülfonilüre, standart ikili tedavi şeklindeki bir aktif kontrolünkine kıyasla genel kardiyovasküler etkililiğini değerlendirmek olmuştur. 13 Birincil sonlanım noktası, takip sırasındaki kardiyovasküler ölümü veya kardiyovasküler olaylar nedeniyle tüm hastane yatırılmaları içermiş ve rosiglitazon grubunda 321 kişide ve aktif kontrol grubunda 323 kişide meydana gelmiştir. Ortalama 5.5 yıl boyunca takip edilen 4447 hastada genel birincil olay oranı, daha önce tartışılan18 sebeplerden dolayı öngörülen protokol güç hesaplamasındakinden önemli ölçüde daha düşük olduğundan, çalışma başlangıçta planlanandan daha az istatistiksel güce sahip olmuştur. Ancak, birincil sonlanım noktasının HR’si için CI daha önce belirlenen % 20’lik fazlalık riskini elemiş, böylece eşit etkinlik kriterini karşılamıştır. Önceden belirlenen iki duyarlılık analizi – randomize ikili tedavideki per protokol analizi ve aterosklerotik orijinli olmayan belli birincil sonlanım noktalarını hariç tutan bir analiz- benzer bulgular vermiştir. Ayrıca sınıflar arası analizler, rosiglitazon her biri arka plan tedavisi ile kombinasyon halindeki metformin ve sülfonilüre içeren metformin ile kıyaslandığında benzer bulguları vermiştir. Tiazolidinedionlarla daha önceden fark edilen artmış kalp yetmezliği riski bu çalışmada doğrulanmıştır.12,21,22 Burada risk, 385 hasta-yıl başına bir kalp yetmezliği fazlalığını belirterek, rosiglitazonla aktif kontrole kıyasla (20’a karşı 61 vaka, p=0.0010) iki katına çıkmıştır. Bu olaylar hastaneye yatırılma ile sonuçlandığından ve kalp yetmezliğinden ölüm sayısı arttığından, en azından bazı vakalarda tiazolidinedion ilişkili kalp yetmezliği benign değildir. Önceden belirlenen, kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme bileşimi ikincil sonlanım noktası rosiglitazon veya aktif kontrol grubundaki hastalar için benzer bulunmuştur (165 vakaya karşı 154, tablo 4). Ancak, rosiglitazonun miyokard enfarktüsü üzerindeki olası etkileri ile ilgili tartışma, 2006’da revize edilen Avrupa ruhsatının ve 2007’de Nissen ve Wolski raporunun yayınlanmasından sonra daha kapsamlı hale gelmiştir.16,17,23,24 RECORD çalışmasında rosiglitazon grubunda, anlamlı olmayan, geniş bir CI ile 1.14’lük bir HR artışına neden olan, sekiz miyokard enfarktüsü vakası fazlalığı (ölümcül ve ölümcül olmayan) görülmüştür. Bu nedenle, rosiglitazon kullanan hastalarda, kontrol grubundakilere kıyasla olası bir miyokard enfarktüsü riski ile ilgili kanıt belirsizdir; bir risk varsa, düşük olup, ölümcüllük oranını artırmamaktadır (tablo 4). Bu risk UKPDS’de miyokard enfarktüsü azalmaları veren ajanlarla karşılaştırılmaktadır.1,7,25 Rosiglitazon grubu aktif kontrol grubundan 17 eksik inme sayısına sahip bulunmuş (63 vakaya karşı 46 vaka) olup, bu % 28 değerinde anlamlı olmayan bir risk azalmasına tekabül etmiştir. İnme rosiglitazon tedavisi ile, tüm erken çalışmaların kombine analizinde yaklaşık % 50 değerinde anlamlı olarak azalmıştır.16 Hem tüm sebeplerden ölüm (157’ye karşı 136) hem de kardiyovasküler ölümler (71’e karşı 60) rosiglitazon grubunda bir miktar daha düşük bulunmuştur, ancak her iki farklılık da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (tablo 4). Rosiglitazon grubundaki kalp yetmezliği nedeniyle anlamlı ölüm fazlalığı genel artmış kalp yetmezliği riski ile uyumlu bulunmuştur. Bu artış, rosiglitazon grubunda inme ve diğer akut vasküler olaylar nedeniyle ölümlerde benzer olarak gözlenen bir azalma ile dengelenmiştir. Daha önce belirlenen birincil sonlanım noktası alt grup analizlerinden elde edilen bulgular, daha önceki iskemik kalp hastalığı olan, rosiglitazon kullanan hastalar için, olası ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan artmış kardiyovasküler olaylar riski haricinde önemsiz bulunmuştur (şekil 4). Kalp yetmezliği için ilgili risk fazlalığı önceki iskemik kalp hastalığı olan ve olmayan insanlar için benzer bulunmuştur. Önceki miyokard enfarktüsü veya anjini

olan kişilerde rosiglitazonla kontrol ilaçlarına kıyasla kardiyovasküler olay fazlalığı görülmemiştir.

Rosiglitazon (N=2220)

Aktif kontrol (N=2227)

Ölümler Tüm nedenlerden 136 157 Kardiyovasküler ölümler 60 71 Ani ölüm 8 12 Miyokard enfarktüsü 7 10 Kalp yetmezliği 10 2 İnme 0 5 Diğer akut vasküler olay 1 5 Diğer kardiyovasküler mortalite 6 4 Belirlenemeyen neden* 28 33 Kardiyovasküler olaylar nedeniyle 288 (483) 284 (490) hastaneye yatırılma İnvazif kardiyovasküler 85 (99) 100 (116) prosedürler Miyokard enfarktüsü 60 (66) 52 (57) İnme 46 (51) 63 (67) Kalp yetmezliği 57 (69) 29 (36) Atriyal fibrilasyon 35 (39) 36 (47) Angina pektoris 25 (31) 26 (29) Stabil olmayan angina pektoris 24 (28) 24 (28) Geçici iskemik kriz 10 (10) 10 (10) Ekstremitelerin amputasyonu 5 (6) 15 (23) Diğer 71 (84) 66 (77) Veriler sadece ilk olayları değil bütün olayları göstermektedir ve bu nedenle tablo 4’te verilenlerden daha yüksek rakamlar meydana gelebilir. * Bilinmeyen nedenlerle meydana gelen ölümcül olaylar diğer türlü karar vermek için kanıt olmadığı sürece kardiyovasküler orijinli olarak kabul edilmiştir. Tablo 5: Çeşitli kardiyovasküler olaylar nedeniyle hastaneye yatırılma ve ölümler için olaylara (olay sayıları) sahip hastalar

5 yıl boyunca kardiyovasküler risk faktörlerindeki değişiklikler, rosiglitazonun kan glukoz kontrolü açısından hem metformin hem de sülfonilüreye (tablo 2) kıyasla daha üstün olduğuna dair, daha önceki uzun vadeli çalışmalarla uyumlu olarak kanıt sağlamaktadır. 26 Ancak rosiglitazon grubu, 5. yılda aktif kontrol grubundan daha yüksek serum LDL kolesterol (ancak ayrıca yüksek HDL kolesterol) ve daha yüksek kilo artışı göstermiştir. UKPSD’den elde edilen veriler obez bir alt popülasyonda metformin ile monoterapinin konservatif kontrole göre daha faydalı olacağını düşündürmüştür: planlanan çalışma sonunda miyokard enfarktüsü için RR 0.61 (0.41-0.89) olarak belirlenmiştir.7,25 Ancak, daha küçük bir çalışmada, metformin ilave edilen sülfonilürenin değişmemiş miyokard enfarktüsü riski ile, diyabet ilişkili ölümü artırdığı görülmüştür.7 Kardiyovasküler olayların karara bağlanmadığı ADOPT çalışmasında, sülfonilüreler daha düşük kardiyovasküler sonuç oranları ile ilişkili bulunmuşken, metformin ve rosiglitazon benzer bulunmuştur.16,26 Burada, iki sınıfta ayrı ayrı rosiglitazonun kombinasyon tedavisinde kardiyovasküler olaylar riski için metformin ve sülfonilürelere benzer olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, üç ilacın da genel kardiyovasküler sonucu benzer şekilde etkilediği yorumu yapılabilir. ADOPT çalışması, kadınlarda distal kırıklarla ilgili meseleleri açığa çıkarmıştır.19 Bu çalışma artmış kırık riskinin, başlıca kadınlarda olmak üzere üst uzuv ve femur dışı/kalça alt uzuv kırıkları ile sınırlı olduğunu göstermiştir (tablo 7). Veriler osteoporotik kalça ve omurga

kırıkları açısından güven verici olsa da, herhangi bir sonuca varmadan önce yaşlılar gibi daha yüksek risk taşıyan popülasyonda daha uzun takip gerekebilir.

Şekil 4 Birincil sonlanım noktasındaki sayı/katılımcılar Rosiglitazon Aktif kontrol Tehlike oranı Etkileşim p değeri Arka plan sınıfları Metformin Sülfonilüre Cinsiyet Erkek Kadın Yaş (yıl) Diyabet süresi (yıl) Önceki iskemik kalp hastalığı Başlangıç VKİ (kg/m2) Evet Hayır

ACE inhibitörü Evet Hayır Statin kullanımı Evet Hayır Nitrat kullanımı Evet Hayır Genel Tehlike oranı Rosiglitazon lehine Aktif kontrol lehine Şekil 4: Belli başlangıç özelliklerine göre daha önceden belirlenen alt gruplar bazında birincil sonlanım noktası için tehlike oranları ACE= anjiyotensin dönüştürücü enzim. VKİ= vücut kitle indeksi

Mesane, prostat, meme veya kolon kanserini de içeren malignitelerin genel insidansı arasında herhangi bir farklılık kaydedilmemiştir. Rosiglitazonla tedavi edilen grup azalmış bir pankreas kanseri insidansı göstermişse de, bu durum şans eseri meydana gelmiş olabilir. PROaktif çalışmasında pioglitazonla artmış pnömoni bu çalışmada rosiglitazon için doğrulanmamıştır.12 Veriler, maküler ödem ile ilgili advers olay raporunda, rosiglitazonla tedavi edilen hastalarda ciddi olmayan olaylarda olası bir artışla mevcuttur. Çalışmanın potansiyel bazı eksiklikleri sonuçlar üzerinde etkilere sahip olmuş olabilir. Loop diüretiklerinin rosiglitazon grubunda kontrol grubundakinden daha fazla kullanımı kalp yetmezliği oranını azaltmış olabilir, ancak artmış kullanım kalp yetmezliği nedeniyle de olmuş olabilir. Benzer şekilde rosiglitazon grubundaki aterosklerotik olaylar oranı kontrol grubundan daha fazla olan statin kullanımı nedeniyle azalmış olabilir (5. yılda % 9.2 daha fazla), ancak iki grupta da statin kullanımı diyabet için iyi klinik kontrolün bir parçası olarak önerilenin altında olmuştur.4,27 Ancak, statinler aterosklerotik olayları % 25 azalttığından, HR % 2’den daha fazla azalamaz ve böylece eşit etkinlik sonucunu değiştiremez.

Rosiglitazon (N=2220) 139 (% 6.3) 41 (% 1.8) 126 (% 5.7) 15 (% 1.3) 11 (% 1.0) 10 (% 0.5) 2 (<% 0.1) 6 (% 0.3) 133 (% 6.0)

Aktif kontrol (N=2227) 157 (% 7.0) 35 (% 1.6) 148 (% 6.6) 21 (% 1.8) 17 (% 1.6) 14 (% 0.6) 13 (% 0.6) 5 (% 0.2) 119 (% 5.3)

P değeri

Enfeksiyonlar 0.32 Pnömoni 0.56 Maligniteler 0.20 Prostat kanseri* 0.41 Meme kanseri* 0.34 Kolon kanseri 0.54 Pankreas kanseri 0.0074 Mesane kanseri 0.99 Gastrointestinal 0.39 bozukluklar Miyokard enfarktüsü 74 (% 3.3) 67 (% 3.0) 0.59 Miyokard iskemisi 14 (% 0.6) 10 (% 0.4) 0.54 Stabil olmayan anjin 39 (% 1.8) 38 (% 1.7) 0.99 Angina pektoris 48 (% 2.2) 37 (% 1.7) 0.27 Koroner arter hastalığı 24 (% 1.1) 33 (% 1.5) 0.29 Atriyal fibrilasyon 33 (% 1.5) 34 (% 1.5) 1.00 Kalp yetmezliği 82 (% 3.7) 42 (% 1.9) 0.0003 Serebrovasküler kaza 43 (% 1.9) 63 (% 2.8) 0.064 Geçici iskemik kriz 22 (% 1.0) 25 (% (1.1) 0.78 Hipertansiyon 19 (% 0.9) 21 (% 0.9) 0.89 Hipertansiyon 10 (% 0.5) 13 (% 0.6) 0.68 Pulmoner embolizm 49 (% 2.2) 36 (% 1.6) 0.18 Kemik kırığı† 29 (% 1.3) 24 (% 1.1) 0.58 Osteoartrit 29 (% 1.3) 24 (% 1.1) 0.58 Kardiyak olmayan göğüs 21 (% 0.9) 19 (% 0.9) 0.89 ağrısı Hiperglisemi 27 (% 1.2) 55 (% 2.5) 0.0027 Hipoglisemi‡ 15 (% 0.7) 6 (% 0.3) 0.076 Maküler ödem 0 (% 0.0) 0 (% 0.0) Katarakt 17 (% 0.8) 13 (% 0.6) 0.57 Anemi 16 (% 0.7) 10 (% 0.4) 0.32 Veriler hasta sayılarıdır (%). 20’den fazla kişi için veya daha önceden tiazolidinedion tedavisi açısından özel ilgi gerektirenler olarak tanımlananlar için rapor edilen ciddi advers olaylar için veriler. * Prostat kanseri için, veriler sadece erkekler içindir ve meme kanseri için veriler sadece kadınlar içindir. †Ciddi olmayan advers olaylar ve detaylar için tablo 7’yi ve metni inceleyiniz. ‡ Ciddi olmayan advers olaylar için metni inceleyiniz. Tablo 6: Ciddi advers olaya sahip hastalar

Çalışma ayrıca, bu soruları cevaplamayı hiçbir zaman amaçlamadığından, birincil sonlanım noktasının bireysel bileşenleri için kısıtlı istatistiksel güce sahip olmuştur. Ayrıca, genel kardiyovasküler olay oranı çalışma tasarımı sırasında tahmin edilenden daha düşük olup, güvenilir açıklayıcı analizler için kapsamı sınırlamıştır. Ancak, birincil sonlanım noktası için eşit etkinlik yine de elde edilmiştir çünkü HR için nokta tahmini 1.00 değerinde yakın olmuştur. Miyokard enfarktüsü ve inmenin rosiglitazonla tedavi ile metformin ve sülfonilüreye kıyasla kötüleştiği veya iyileştiği açık değildir ancak mortalite artmamıştır.

Bu çalışma açık etiketli olsa da, bazı ülkelerdeki detaylı merkez ve veri teftişleri rapor verme konusunda yanlılığı düşündürmemektedir. Uyumsuzluk ve çalışmanın yürütülmesindeki diğer yanlılıklar 2007’de Nissen ve Wolski raporunun yayınlanmasından sonra bir problem haline gelmiş olabilir,17 ancak ara RECORD veri analizinin yayınlanması ve çalışma verilerinin güvenliliği ve takip beyanı araştırıcıları ve katılımcıları çalışmaya devam etmenin etiği ve güvenliliği konusunda ikna etmiştir. 18 Takip sırasında katılımcıların kaybedilmesi büyük, çok merkezli uzun vadeli bir çalışmada kaçınılmazdır. RECORD çalışmasında, bu kayıp yaşamsal durum için düşük olmuş (% 2.0 kişi-takip yılı), ancak çalışma vizitlerinden çekilen kişi sayısı daha yüksek (% 7.2 kişi-takip yılı) görülmüştür. Çalışmanın güçlü noktaları körlenmiş sonlanım noktası değerlendirmeleri ve Avrupa ve Avustralya boyunca çeşitli ülkelerden klinik temsilci popülasyonların kaydını içermiştir. Kurum içi veri kontrolleri coğrafik varyasyonu veya arka plan sınıflarının farklı bölgelerden popülasyonları temsil ettiğini belirtmemiştir. Ayrıca, başlangıçtaki ve çalışma sırasındaki kan glukozu, ortalama istenen düzeylerden daha kötü olsa da, normal uygulama için temsilci olmaya devam etmiştir. Kullanılan karşılaştırma ajanları kardiyovasküler koruma sağlayan1,7,26 ve rosglitazon4,27 reçete edildiğinde bulguların yorumlanması için güçlü bir klinik kapsam sağlayan alternatif ajanlar olan glukoz düşürücü ilaçlardır. Rosiglitazonun gelecekteki kullanımı için yorumlar nedir? Rosiglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan veya daha önceki miyokard enfarktüsüne yol açmış olabilen problemlere sahip kişiler için tavsiye edilmemektedir. Rosiglitazon kırıklar için yüksek risk taşıyan kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır. Elde edilen kanıtlar diğer glukoz düşürücü ajanlara kıyasla rosiglitazonla küçük oranda artmış miyokard enfarktüsü riskini eleme konusunda yetersiz kalmış olsa da, rosiglitazon genel kardiyovasküler morbidite veya mortaliteyi artırmamaktadır.

Tüm

Kadın Rosiglitazon (N=1078) 124 (154)

Aktif kontrol (N=1075) 68 (78)

Erkek Rosiglitazon (N=1142) 61 (71)

Aktif kontrol (N=1152) 50 (54)

Tüm Rosiglitazon (N=2220) 185 (225)

Aktif kontrol (N=2227) 118 (13118 (132)2) 55 (58) 27 (28)

Üst uzuv 63 (78) 36 (39) 23 (23) 19 (19) 86 (101) Distal alt 47 (49) 16 (17) 23 (24) 11 (11) 70 (73) uzuv Femur/kalça 7 (8) 7 (7) 3 (3) 1 (1) 10 (11) 8 (8) Omurga 8 (8) 4 (4) 6 (6) 5 (5) 14 (14) 9 (9) Pelvis 0 1 (1) 0 3 (3) 0 4 (4) Diğer 11 (11) 10 (10) 14 (15) 15 (15) 25 (26) 25 (25) Sayılar katılımcılardır (olaylar). Bazı katılımcılar vücudun farklı bölgelerinde birden fazla kırığa sahip olmuştur. Tablo 7: Ciddi ve ciddi olmayan advers olaylar olarak bildirilen kemik kırıkları