Células E Tecidos Do Sistema Imune.docx

Células e Tecidos do Sistema Imune Resumo III - Imunologia Abbas - As células que apresentam funções especializadas nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para determinados antígenos e vários outros leucócitos que atuam para eliminar os antígenos. 

Fagócitos: Incluindo neutrófilos e macrófagos são células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir micro-organismos.

a) Neutrófilos: Os neutrófilos, também chamados leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. O citoplasma contém grânulos de dois tipos. A maioria deles corresponde aos grânulos específicos, que são preenchidos por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase. Os demais grânulos de neutrófilos, denominados grânulos azurófilos, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, inclusive defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e originam-se de uma linhagem comum com os fagócitos mononucleares. b) Fagócitos Mononucleares: O sistema fagocítico mononuclear consiste em células cuja função primária é fagocitose e que desempenham funções centrais tanto na imunidade inata quanto na adquirida. Às células do sistema fagocítico mononuclear originam-se de um precursor comum na medula óssea, circulam no sangue, sofrem maturação e tornam-se ativadas em vários tecidos. O tipo celular dessa linhagem, que sai da medula e vai para o sangue periférico, é incompletamente diferenciado e é chamado monócito. Uma vez que entram no tecido, amadurecem e tornam-se macrófagos. 

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Mastócito: São células provenientes da medula óssea que estão presentes na pele e no epitélio das mucosas e contêm grânulos citoplasmáticos abundantes preenchidos por citocinas, histamina e outros mediadores. Expressam receptores de membrana para a fração Fc de anticorpos IgE e IgG e geralmente são revestidos por esses anticorpos. Quando os anticorpos presentes na superfície do mastócito se ligam ao antígeno, são induzidos eventos de sinalização intracelular que acarretam a liberação do conteúdo dos grânulos citoplasmáticos para o espaço extracelular. Os conteúdos liberados dos grânulos incluem citocinas e histamina, as quais promovem alterações nos vasos sanguíneos que fazem parte do processo inflamatório. Basófilo: São granulócitos do sangue com muitas semelhanças estruturais e funcionais com os mastócitos. Eosinófilos: São granulócitos do sangue que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, mas podem também lesionar tecidos do hospedeiro.

OBS: Os eosinófilos apresentam ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos), apresentando a manutenção de seus funções, defesa contra helmintos e fisiopatogenia de alergia. Os dois últimos estão intimamente relacionados ao ac IgE.

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Células Apresentadoras de Antígeno: Por convenção, APC geralmente se refere a uma célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. A principal APC envolvida no início das respostas de células T é a célula dendrítica. Macrófagos e células B apresentam antígenos aos linfócitos em diferentes tipos de resposta imune, e um tipo celular especializado chamado célula dendrítica folicular apresenta antígenos aos linfócitos B durante determinada fase da resposta imune humoral. As APC ligam a imunidade inata à imunidade adquirida e, portanto, podem ser consideradas componentes de ambos os sistemas.

a) Células dendríticas: As células dendríticas são as APC mais importantes para ativação de células T virgens, e desempenham grande papel na resposta imune inata às infecções e na ligação entre imunidades inata e adquirida. De modo similar aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas por micro-organismos, mas não derivadas de células de mamíferos, e respondem com a produção de citocinas. b) Macrófago: Apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares (T CD4) nos sítios de infecção, conduzindo à ativação dessas células e à produção de moléculas para posterior ativação dos macrófagos. c) Linfócitos B: As células B apresentam antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço, o que é uma etapa-chave na cooperação de células T auxiliares com células B na resposta imune humoral aos antígenos proteicos. OBS: Linfócitos T citotóxicos (CTL) são células T CD8 efetoras que podem reconhecer antígenos em qualquer tipo de célula nucleada e tornar-se ativadas para matar a célula. Por conseguinte, todas as células nucleadas são potencialmente APC para os CTL. - Os linfócitos B e T expressam receptores de antígenos altamente diversos e específicos e são células responsáveis pela especificidade e memória da resposta imunológica adquirida. As células NK formam uma classe distinta de linfócitos que não expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na imunidade natural. Muitas moléculas de superfície são expressas de modo diverso nos diferentes sub-grupos de linfócitos, assim como em outros leucócitos, e são denominadas de acordo com a nomenclatura CD. - Os principais subtipos de células B são as células B foliculares, células B da zona marginal e células B - l, sendo cada um deles encontrado em distintas localizações anatômicas dentro dos tecidos linfoides. Os dois principais subtipos de células T são os linfócitos T CD4 auxiliares e linfócitos T CD8 citotóxicos, que expressam um receptor de antígeno chamado receptor alfabeta. As células T CD4 reguladoras representam um terceiro subtipo de células T que expressam o receptor alfa-beta. Outra população de células T, chamada células T gama-delta, expressa um tipo similar de receptor antigênico, porém estruturalmente distinto. - Proteínas de membrana são utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos. Por exemplo, a maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície chamada CD4 e a maioria das CTL expressa uma proteína de superfície diferente

chamada CD8. Essas e muitas outras proteínas de superfície são frequentemente chamadas marcadores, pois identificam e discriminam ('marcam') diferentes populações celulares. - Os linfócitos B e T derivam de um precursor comum na medula óssea. O desenvolvimento das células B continua na medula óssea (órgão linfoide primário), enquanto os precursores das células T migram para o timo (órgão linfoide primário), onde se desenvolvem. Após completar seu desenvolvimento, as células B e T deixam a medula óssea e o timo, entram na circulação sanguínea e vão semear os órgãos linfoides periféricos ou secundários. - As células B e T naives são linfócitos maduros que ainda não foram estimulados pelos antígenos. Quando elas encontram os antígenos, elas se diferenciam em células efetoras que atuam nas respostas imunológicas protetoras. Os linfócitos B efetores são células plasmáticas secretoras de anticorpos. As células T efetoras incluem as células T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e células T citotóxicas CD8+. OBS: Muitas células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis como plasmócitos. Eles se desenvolvem nos órgãos linfoides e nos sítios de resposta imune e alguns deles migram para a medula óssea, onde podem sobreviver e secretar anticorpos por longos períodos após a indução da resposta imune e mesmo depois da eliminação do antígeno. - Uma parte da prole dos linfócitos B e T ativados por antígenos se diferencia em células de memória que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas células de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e mais poderosas á exposições posteriores ao antígeno. OBS: As características que diferenciam os linfócitos virgens, efetores e de memória refletem os diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de transcrição e por mudanças epigenéticas estáveis, inclusive metilação do DNA e remodelamento da cromatina. - Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores ou primários (medula óssea e timo), onde os linfócitos se desenvolvem, e em órgãos periféricos ou secundários (linfonodos e baço), onde os linfócitos naives são ativados pelos antígenos. 

Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula óssea, entram na circulação e então dirigem-se aos órgãos linfoides periféricos, incluindo baço e gânglios linfáticos, onde completam a maturação. Os linfócitos T amadurecem completamente no timo, entram na circulação e vão residir nos órgãos e tecidos linfoides periféricos.

OBS1: A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas, incluindo os linfócitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas células, exceto as células T, que se desenvolvem no timo. OBS2: Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns, incluindo o fato de serem o sítio principal onde ocorre a apresentação dos antígenos e a existência de linfócitos virgens respondedores no mesmo local, de modo que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas. Outra característica dos órgãos linfoides secundários é a segregação anatômica de linfócitos B e T, exceto em momentos específicos, quando é necessária a interação entre essas células.

- O timo é o sítio de maturação da célula T. O córtex contém uma coleção densa de linfócitos T e a medula, de coloração mais clara, tem uma população mais dispersa de linfócitos. Os macrófagos derivados da medula óssea e as células dendríticas são quase exclusivamente encontrados na medula. O timo tem um rico suprimento sanguíneo e vasos linfáticos eferentes que drenam, para os gânglios linfáticos do mediastino. Os linfócitos no timo, também chamados timócitos, são linfócitos T em vários estágios de maturação. A maturação no timo começa então no córtex e conforme os timócitos vão amadurecendo, migram em direção à medula, de modo que a medula contém a maioria das células T maduras. Somente as células T maduras saem do timo e entram no sangue e nos tecidos linfoides periféricos. OBS: Mecanismo de maturação dos linfócitos As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo, podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de linfócito que reconhece moléculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptídio, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros antígenos n o proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa. 

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Seleção Positiva: À medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+). Seleção Negativa: Os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para os órgãos linfóides secundários onde

ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-dependetes ou T-dependentes. - Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos quanto o baço são divididos em zonas de células B (folículos) e zônulas de células T. As áreas de células T são também o local em que se encontram as células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação de células T naives. As células dendríticas foliculares estão localizadas nas áreas de células B e ativam essas células durante a resposta imunológica humoral a antígenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide secundário depende das citocinas. 

Os folículos são as zonas da célula B localizadas no córtex do gânglio linfático e estão organizadas ao redor das FDC, que apresentam processos interdigitantes formando uma densa rede reticular. Os folículos primários contêm a maioria dos linfócitos B virgens maduros. Os centros germinativos desenvolvem-se em resposta à estimulação antigênica. São sítios de notável proliferação de células B, seleção de células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração de células B de memória e plasmócitos de longa vida. Os linfócitos T estão principalmente localizados mais centralmente em relação aos folículos, nos cordões paracorticais. Essas zonas ricas em célula T contêm uma rede de células reticulares fibroblásticas (fibroblastic reticular cells FRC) arranjadas para formar a camada externa de estruturas tubulares chamadas condutos de FRC.

- O sistema imunológico cutâneo consiste em grupos especializados de APCs e linfócitos adaptados para responder aos antígenos ambientais encontrados na pele. Uma rede de células dendríticas imaturas, as células de Langerhans, presentes na epiderme, retêm os antígenos e os transporta para os linfonodos que os drenam. O sistema imunológico associado às mucosas inclui grupos de linfócitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os antígenos ambientais introduzidos no trato respiratório e gastrintestinal. OBS: A recirculação linfocitária é o processo pelo qual os linfócitos se movem continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos e linfáticos e é primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunológica. - As células T naïves normalmente recirculam entre os vários órgãos linfoides periféricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antígeno apresentado pelas APCs, como as células dendríticas maduras. As células T efetoras são tipicamente recrutadas para locais de inflamação periférica onde os antígenos estão localizados. As células T de memória podem entrar nos órgãos linfoides ou nos tecidos periféricos. - Os gânglios linfáticos são órgãos linfoides secundários encapsulados, localizados por todo o corpo ao longo dos linfáticos, onde as células B e T virgens encontram os antígenos que foram coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é um órgão encapsulado localizado na cavidade abdominal, em que as células sanguíneas senescentes ou opsonizadas são removidas da circulação, e no qual os linfócitos respondem aos antígenos de origem sanguínea. Tanto os

gânglios linfáticos como a polpa branca do baço são organizados em zona de células B (os folículos) e zonas de células T. 

No baço, A polpa branca consiste em conjuntos de linfócitos densamente agrupados e que aparecem como nódulos brancos contra o fundo da polpa vermelha. Os vários ramos menores das artérias centrais atravessam uma área rica em linfócitos e drenam para o seio marginaI. Uma região de células especializadas cercando o seio marginal, chamada zona marginal, forma um limite entre a polpa vermelha e a polpa branca. Por causa da sua localização anatômica, os morfologistas chamam essas zonas ricas em células T de bainhas linfoides periarteriolares. Folículos ricos em células B ocupam o espaço entre o seio marginal e a bainha periarteriolar.