Intoxicación Por Digitalicos.docx

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Intoxicación por Digitálicos OXICOLOGÍA

Contenido Intoxicación por digitálicos ......................................................................................................... 3 Historia...................................................................................................................................... 3 Generalidades ........................................................................................................................... 5 Farmacoterapia de la fibrilación auricular y de la insuficiencia cardíaca congestiva ... 5 Mecanismo de acción de la digoxina....................................................................................... 6 

Efecto inotrópico positivo: ............................................................................................ 6

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Efecto cronotrópico negativo:....................................................................................... 6

Indicaciones terapéuticas de la digoxina ................................................................................ 7 Impregnación digitálica y monitorización ............................................................................. 7 Intoxicación digitálica aguda .................................................................................................. 7 Intoxicación digitálica crónica ................................................................................................ 8 Farmacocinética ....................................................................................................................... 8 Absorción: ............................................................................................................................. 8 Distribución: ......................................................................................................................... 9 Eliminación:.......................................................................................................................... 9 Farmacodinamia .................................................................................................................... 10 Dosis tóxicas ............................................................................................................................ 10 Fisiopatología.......................................................................................................................... 11 Cuadro clínico y complicaciones ........................................................................................... 11 Intoxicaciones agudas ........................................................................................................ 11 Intoxicaciones crónicas ...................................................................................................... 12 Diagnóstico.............................................................................................................................. 12 Tratamiento ............................................................................................................................ 13 Lavado gástrico. ................................................................................................................. 14 Tratamiento hospitalario: ..................................................................................................... 15

Intoxicación aguda, medidas generales ............................................................................ 15 Intoxicación crónica medidas generales ........................................................................... 15 Control de las alteraciones del ritmo y la conducción y de las repercusiones hemodinámicas ........................................................................................................................ 15 Recuperación, secuelas y seguimiento .............................................................................. 16 Cuestionario....................................................................................Error! Bookmark not defined. Bibliografía ................................................................................................................................. 17

Intoxicación por digitálicos Historia La digital se describió por primera vez en el Nuevo Herbario (1543) del mencionado Dr. Fuchs (1501-1566), como se relata en la publicación de Levy; se halla en el capitulo 345 del libro de Fuchs, bajo el título “Von Finger-hutkraut” (“de la hierba con flores en forma de dedal”, es decir, Finger-hut). El autor la había denominado Digitalis en la edición latina de su herbario, en el que distinguía las variedades purpúrea y amarilla, según el color de las flores. Relataba así mismo el efecto descongestionante visceral de la Digitalis purpurea. Por su parte, Hieronymus Bock, médico y botánico de Hombach, reprodujo en 1546 una de las primeras imágenes de la planta de la digital en su libro Krauterbuch, que se imprimió en 1595 en Estrasburgo. (1) Constituye uno de los fármacos clásicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y de algunos trastornos del ritmo cardíaco. En 1785, Whithering escribió su uso en un tratado que contenía la primera descripción de estas sustancias en el tratamiento de ICC. Este tratado describía la eficacia y toxicidad de las hojas de una planta común, la Digitalis purpúrea para mejorar los síntomas de esta enfermedad. Las hojas digitalis purpúrea contienen digitoxina, mientras que la digoxina, glucósido digitálico más ampliamente utilizado, se encuentra en las hojas de una especie relacionada, la Digitalis lanata. Debido a los controvertidos datos sobre la utilidad de la digoxina, su uso ha fluctuado a lo largo de la historia. (1) La reacción adversa a digoxina es una de las causas más frecuentes de reacciones a medicamentos, por lo que la intoxicación por glucósidos cardíacos es un problema médico habitual debido al estrecho margen terapéutico que poseen estos compuestos. Hasta la

introducción en 1969, de un ensayo por radioinmunoanálisis para la medición de las concentraciones de digoxina en suero, no era posible el diagnóstico con certeza de una toxicidad por digitálicos, en consecuencia, los digitálicos se llevan a cabo por criterios clínicos y electrocardiograma. (2) A pesar de este uso habitual, las intoxicaciones siguen siendo frecuentes en la práctica clínica, si bien su incidencia y severidad disminuyeron. En 1971, Beller y col. Encontraron, mediante un estudio prospectivo, que un 23% de los pacientes que recibían terapia de mantenimiento con digoxina manifestaban signos o síntomas de toxicidad en algún momento de su evolución. En cambio, a finales de la década de los 90, se estimaba una incidencia aproximada de un 4%, cifra mucho menor que la reportada históricamente. (2) En la práctica clínica se describen dos situaciones toxicológicas distintas: 1. La sobredosificación del fármaco en pacientes en tratamiento con digoxina (intoxicación crónica), y 2. La ingesta masiva, mucho menos frecuente. Además de la intoxicación digitálica de causa farmacológica, se describen también intoxicaciones por ingesta de la planta que contienen alcaloides digitálicos. El uso clínico de los anticuerpos antigitalicos se introdujo en el año 1976. Según Borron y col, la mortalidad asociada a la intoxicación por digitálicos antes de la introducción de la terapia con anticuerpos antigital era el 14% al 20, en cambio a finales de la década de los años noventa se había reducido ya al 6%, aunque se mantenía alta a pesar de disponer de un amplio arsenal terapéutico. (2)

Generalidades Farmacoterapia de la fibrilación auricular y de la insuficiencia cardíaca congestiva En el siglo XIX se trató de conocer los efectos de los digitálicos sobre las propiedades del músculo cardíaco. Así, en 1855, Edme Felix Alfred Vulpian describió la contractura del miocardio ventricular de rana por intoxicación digitálica. Mas tarde, en 189, Cushny pudo demostrar la acción digitálica sobre la contractilidad de la aurícula y del ventrículo del corazón del perro in situ. (1) La digoxina es un glucósido digitálico que actúa directamente sobre la célula muscular cardiaca. Se fija de manera específica y reversible a la ATPasa dependiente de Na/K, bloqueando su actividad. Esto incrementa la concentración intracelular de Na y activa duración del potencial de acción el intercambiador Na/Ca. El resultado es un aumento de la concentración de Ca almacenada que se libera hacia el citosol durante la sístole e interactúa con las proteínas contráctiles, produciendo un incremento de la contractilidad cardíaca. (3) Esté fármaco, además, incrementa la pendiente de la fase 4 de despolarización, aumentando la tasa de automatismo y acortando la duración del potencial de acción. Produce un importante efecto vagotónico y cronotrópico negativo hiperpolarizado de la célula e incrementando la refractariedad del nódulo auriculoventricular. Esta última acción explica la utilidad de la digoxina para interrumpir las arritmias por reentrada que comprometen al nódulo auriculoventricular y para regular la respuesta ventricular en los pacientes con fibrilación auricular. (3) La digoxina se recomienda en pacientes con ICC y FA, y en pacientes con ICC moderada y severa (grado III-IV según la NYHA, New York Heart Association) que no se controlan con otros tratamientos.

Mecanismo de acción de la digoxina El principal mecanismo de acción de la digoxina es su capacidad para inhibir las subunidades alfa de la bomba de sodio (sodio-potasio ATPasa) de la membrana celular del miocardio sodio-calcio con aumento de la concentración del calcio intracelular que queda disponible para la contracción de las proteínas lo que aumenta la fuerza del ventrículo. La digoxina además posee efectos importantes sobre el sistema parasimpático, principalmente sobre el nódulo auriculoventricular. En los pacientes con función sistólica reducida, la digoxina mejora la fracción de eyección y reduce la presión del capilar pulmonar. La digoxina también tiene un efecto inhibidor sobre el sistema simpático. (4) 

Efecto inotrópico positivo: la inhibición de la ATPasa Na/K a nivel de la célula cardiaca provoca un aumento del sodio intracelular, que a su vez si intercambia por calcio extracelular con un efecto global de aumento de la presencia de calcio intracelular. Este aumento del calcio disponible intracelular provoca un aumento de la velocidad y grado de acortamiento de los sarcómeros a nivel cardiaco con el consiguiente aumento de la contractilidad global del músculo cardiaco. Hay que tener en cuenta que este aumento de la contractilidad, y por lo tanto del gasto cardiaco, no se produce a expensas de un aumento importante del consumo de oxigeno por parte del musculo cardiaco. (5)

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Efecto cronotrópico negativo: la digital actúa también sobre el sistema nervioso autónomo aumentando la estimulación parasimpática e inhibiendo la simpática a nivel del corazón. Además, sobre el propio sistema de conducción disminuye el automatismo y aumenta los periodos refractarios disminuyendo por lo tanto la frecuencia sinusal y retrasando la conducción a través del nódulo AV. (5)

Indicaciones terapéuticas de la digoxina La digoxina es un medicamento indicado en el control de la frecuencia ventricular en ciertas arritmias supra ventriculares como la FA, fluter auricular y taquicardia auricular paroxística, especialmente en pacientes con ICC, disfunción ventricular izquierda, o ambos. (2) Impregnación digitálica y monitorización La digoxina presenta una semivida de eliminación larga (aproximadamente 40h). Por este motivo, es necesario administrar una pauta de impregnación rápida para alcanzar concentraciones terapéuticas desde el inicio de la terapia en aquellas situaciones que por su gravedad así lo requieran. Debido a su estrecho margen terapéutico deben monitorizarse las concentraciones plasmáticas para evitar la intoxicación y asegurar la eficacia del tratamiento. (2) La dosis recomendada en la impregnación digitálica es de 0,75 a 1,5mg por vía oral y de 0,5 a 1mg por vía intravenosa (i.v.). Intoxicación digitálica aguda Las posibles causas de este tipo de intoxicación son iatrogénicas (la más frecuente en los servicios de urgencias), por ingesta accidental o intento autolítico. Estudios realizados por unidades de toxicología clínica de diferentes hospitales han detectado casos de pacientes con diagnostico de arritmia cardíaca por fibrilación auricular que, tras recibir una digitalización rápida en el servicio de urgencias, han presentado clínica de intoxicación digitálica y, concentraciones plasmáticas de digoxina superiores a 2,5 ng/ml. En el caso de ingesta accidental de digoxina o de intento de suicidio, se estima que la dosis tóxica corresponde a una ingesta superior a 0,05 mg/kg.

Intoxicación digitálica crónica La intoxicación que se entiende con mayor frecuencia es la crónica. Suele presentarse en pacientes de más de 60 años, con cardiopatía y en tratamiento crónico con digoxina durante meses e incluso años. Los principales factores que pueden desencadenar una intoxicación digitálica crónica son: 1. Sobredosis en personas de edad avanzada (la mayoría con insuficiencia renal leve-moderada), 2. No respetar los periodos de descanso semanal del tratamiento digitálico, 3. Insuficiencia renal aguda o crónica, 4. Alteraciones hidroeléctricas tales como hipopotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, 5. Estados de deshidratación por abuso de diuréticos o ingesta de agua deficiente, 6. Alteraciones hormonales como hiperaldosteronismo o hipotiroidismo. La causa más frecuente de intoxicación digitálica crónica es la insuficiencia renal. Farmacocinética La mayoría de los digitálicos se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad que varia entre el 65% y 100%. La mayor parte de la droga se une a los tejidos, en concentraciones muy superiores a las del plasma (relación tejido: plasma para la digoxina = 30:1 y para la digoxina = 7:1). La digoxina tiene una vida media de 1,6 días, es filtrada por los glomérulos y eliminada por los túbulos renales. En condiciones de función renal normal, el 85% es excretada por la orina y el 15% por la vía biliar. Alcanza una concentración estable después de 5 días de administrar la misma dosis. En presencia de una filtración glomerular disminuida se reduce la eliminación de la digoxina y se puede alcanzar niveles tóxicos con dosis habituales. (6) Absorción: la absorción de la digoxina en el intestino sigue un mecanismo pasivo. La biodisponibilidad de la digoxina administrada por vía oral es del 60% al 75% y puede estar

disminuida por alimentos y antiácidos. La administración concomitante de algunos fármacos puede modificar la biodisponibilidad; por ejemplo, la metoclopramida puede disminuir la absorción de la digoxina al aumentar el peristaltismo, mientras que los anticolinérgicos pueden aumentarla al prolongar el tiempo de tránsito intestinal. (2) Distribución: la digoxina presenta un volumen de distribución de 6,7 = 1,4 L/kg. A pesar de su amplia distribución en el organismo, la fracción del fármaco que llega al tejido adiposo es muy baja y por este motivo debe dosificarse según el peso corporal ideal. La cinética de la digoxina es tricompartimental, considerando el plasma como compartimiento central y como periféricos, principalmente, músculo esquelético, corazón, hígado y riñón. La acumulación del fármaco en el músculo cardíaco es elevada con un cociente de concentraciones miocardio/plasma de 100/1. La vida media de la digoxina puede verse modificado por: insuficiencia renal, embarazo, hiper o hipotiroidismo, pacientes geriátricos, ICC. (2) Eliminación: es principalmente renal, el 60% a 80% de la dosis administrada se elimina de forma inalterada por la orina mediante filtración glomerular, mayoritariamente, y secreción tubular activa. Aproximadamente el 30% de la dosis administrada de la digoxina presenta una eliminación no renal, siendo metabolizada en el hígado y excretada a través de la bilis al intestino donde es reabsorbida (circulación enterohepática). Este mecanismo fisiológico es el responsable del enlentecimiento de la eliminación del fármaco en caso de intoxicación. (2) En los pacientes con ICC se produce una reducción de la depuración al estar disminuida tanto la eliminación renal como el metabolismo del fármaco. El tiempo de eliminación de la

digoxina es largo 8h en un paciente con buena función renal, pudiéndose prolongar hasta 4 días en pacientes con falla renal aguda. (2) Farmacodinamia Existe una gran variabilidad interindividual en cuanto a el fármaco dinamia, ya que algunos pacientes pueden presentar manifestaciones clínicas de toxicidad con niveles plasmáticos de digoxina dentro del margen terapéutico y, por el contrario, otros toleran concentraciones mayores sin signos de toxicidad. Pacientes pediátricos presentan un umbral tóxico mas elevado, con un margen terapéutico mas amplio de 0,8 a 3 ng/kg y, por este motivo, es posible administrar dosis mayores con menor riesgo. En las situaciones en las que existe una mayor sensibilidad del miocardio a la digoxina, es posible encontrar signos de intoxicación con niveles plasmáticos dentro del margen terapéutico. Dosis tóxicas Las dosis de digoxina deben ser establecidas en un medio hospitalario donde sea posible determinar las concentraciones plasmáticas del fármaco. El 60-66% de los pacientes se considera adecuadamente digitalizado (sin síntomas de toxicidad) con concentraciones de digoxina entre 0.8 y 2 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas correspondientes a una dosis deben ser medidas justo antes de la siguiente dosis. (7) La ingestión de una dosis de 1 mg o de 3 mg en adultos es suficiente para que las concentraciones séricas se encuentren por encima del rango terapéutico; sin embargo, los niños perecen ser más resistentes a los efectos cardiotóxicos de los cardenólidos. (7)

En adultos ingestas superiores de 2-3 mg pueden producir síntomas, pero en las intoxicaciones agudas no suelen observarse trastornos de riesgo cardiovasculares de riesgo vital con dosis inferiores a 5 mg (20 comprimidos) de digoxina. Situaciones de parada cardiaca se presentan, generalmente, con dosis superiores a los 10 mg. También se ha descrito supervivencias con ingestas de 20 mg de digoxina. En los niños, la dosis toxica se sitúa alrededor de los 0,05 mg/kg y la potencialmente mortal es 4 mg. (2) Fisiopatología La digoxina aumenta la contractilidad cardíaca sin incrementar las demandas miocárdicas de oxígeno. Las acciones fisiopatológicas se basan en disminuir la frecuencia sinusal, aumentar el automatismo ectópico cardíaco, prolongar el periodo refractario del nódulo AV, acortar la duración del potencial de acción y de los períodos refractarios auricular y ventricular y, deprimir la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardiaca. Desde el punto de vista neurohormonal, aumenta el tono vagal inhibiendo el simpático y disminuye la actividad de la renina plasmática. Cuadro clínico y complicaciones Intoxicaciones agudas En la intoxicación aguda el paciente puede estar asintomático durante 1-2 horas, hasta que aparecen náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Puede presentar también letargia, confusión y debilidad, independientemente de la situación hemodinámica. La ausencia de náuseas y vómito tras 4 horas de la ingesta sugiere que probablemente la dosis no ha sido tóxica. (8) Inicialmente, suelen cursar con trastornos gastrointestinales (náuseas, vomito y diarreas). En general, sin síntomas cardiacos y sin presencia de arritmias, lo que dificulta su diagnostico

temprano. Mas tardíamente pueden aparecer trastornos cardíacos, que pueden ir desde una bradicardia sinusal simple a bloqueos de conducción auriculoventricular, que pueden llegar a provocar un paro cardiaco en menos de 6h, ya sea en asistolia o en fibrilación ventricular. También pueden aparecer, aunque con menor frecuencia, síntomas neurológicos tales como mareo, cefalea, lipotimia, síncope, convulsiones. Algunos de estos síntomas pueden deberse a una isquemia cerebral por bajo gasto cardiaco debido a una bradicardia extrema. (2) En las intoxicaciones agudas presentan un riesgo vital elevado y un peor pronostico a diferencia de las intoxicaciones crónicas. Intoxicaciones crónicas Pacientes en tratamiento regular con digoxina y que se intoxican progresivamente suelen consultar por síntomas digestivos (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea), astenia, pérdida de peso y manifestaciones neurológicas (mareos, inestabilidad, síncopes o lipotimias) de varios días de evolución, acompañados habitualmente de bradicardia e hipotensión y que justifican un bajo gasto cardiaco con síntomas neurológicos secundarios. (2) Diagnóstico Los niveles plasmáticos considerados normales oscilan entre 0,8 y 2,2 ng/ml y deben medirse al menos 6 horas después de la ultima dosis si la administración ha sido oral, o 3 horas después si ha sido intravenosa, ya que éste es el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario, debido a la distribución gradual del fármaco al espacio extravascular. Este intervalo debería utilizarse como una guía para controlar la dosis en los tratamientos a largo plazo y no como indicador de toxicidad, ya que determinados factores pueden predisponer a toxicidad con niveles plasmáticos por debajo de 2 ng/ml por un aumento de la

sensibilidad a digoxina. Por otra parte, pueden producirse con fallo renal crónico a enfermedad hepatobiliar. (9) Además de los niveles plasmáticos de digoxina, se debe solicitar: -

Sistemático de sangre

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Bioquímica: electrolitos y función renal (urea, creatinina)

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Monitorización de ECG: pondrá de manifiesto la existencia de arritmias.

Tratamiento Realizar el A B C de la reanimación inicial. El tratamiento de la intoxicación aguda precisa la administración de carbón activado en las primeras horas tras ingesta. En las intoxicaciones agudas o por tratamiento crónico, es necesaria la monitorización electrocardiográfica continua y normalizar, en caso necesario, las concentraciones de potasio y magnesio. Las bradiarritmias se tratan con atropina como fármaco de primera elección y las arritmias ventriculares con fenitoína o lidocaína. Las situaciones de riesgo vital requieren el uso de anticuerpos anti digital, y se recomienda la disponibilidad de este antídoto en los hospitales considerados de referencia a alta tecnología, el cual deberá dosificarse en función de la carga corporal total de digoxina. (10) La descontaminación digestiva sólo es eficaz en aquellos pacientes que presentan una intoxicación digitálica tras administración de digoxina por vía oral (accidental o autolítica), y no han transcurrido mas de dos horas desde el momento de la ingesta o bien ese intervalo es impreciso. Impedir la absorción del tóxico: lavado gástrico, carbón activado y catártico. Aumentar la eliminación de la sustancia tóxica absorbida. (2)

Lavado gástrico. En los casos de alteración del estado de conciencia debe protegerse adecuadamente la vía aérea antes de realizar la maniobra de lavado gástrico. De la aplicación adecuada de la técnica del lavado gástrico depende el éxito de esta maniobra. (2) Colocar sonda nasogástrica y aspirar el contenido gástrico. Posteriormente realizar el lavado con solución salina isotónica, con solución de bicarbonato de sodio al 5 % o agua corriente limpia con una cantidad de líquidos no menor de 5 L en el adulto hasta que el líquido salga claro y sin olor a tóxico. (2) En los niños la cantidad de líquido a utilizar va a depender de la edad. Se recomienda administrar en cada irrigación la cantidad de 200 a 300 ml en el adulto y 15 ml/kg en el niño Iniciar con carbón activado a las siguientes dosis: • Adultos: 1 g/kg de peso corporal diluidos en 300 ml de agua. /sulfato de sodio Adultos y mayores de 12 años: 20 a 30 g. de peso disuelto en 200ml de agua (catártico). • Niños: 0.5 g/kg de peso corporal diluidos en 100 ml de agua. /sulfato de sodio Menores de 12 años: 250 mg/kg de peso corporal disuelto en 200ml de agua (catártico). El uso de catárticos como el manitol está indicado en caso de dosis múltiples de carbón activado. Además de ayudar a la eliminaron del toxico, se sugiere la siguiente dosis. (2) • Manitol 3 - 4 ml/kg de peso corporal (catártico). • En niños pueden administrarse 3 ml de Leche de Magnesia por cada 10 kilos de peso (catártico).

Tratamiento hospitalario: Intoxicación aguda, medidas generales En primer lugar, debe evaluarse con rapidez la situación hemodinámica y electrocardiográfica del paciente. Las posibles medidas terapéuticas a seguir son: 1. Monitorización electro cardiográfica, 2. Corrección de los trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia), 3. Hidratación endovenosa con suero terapia, 4. Resinas tipo colestiramina que bloquean la circulación enterohepática impidiendo su reabsorción a nivel intestinal, 5. Antiarrítmicos, en caso de arritmia y, 6. Hemofiltración. (2) Intoxicación crónica medidas generales Las medidas terapéuticas a seguir son las mismas que en la intoxicación digitálica aguda, a excepción de la descontaminación digestiva. En primer lugar, debe suspenderse el tratamiento con digoxina y aplicar las medidas sintomáticas citadas anteriormente, hasta estabilización clínica del paciente y normalización de niveles plasmáticos hasta concentraciones dentro del margen terapéutico. (2) Control de las alteraciones del ritmo y la conducción y de las repercusiones hemodinámicas 1. El bloqueo AV avanzado tratar con atropina (1 mg IV repetible) 2. Las taquicardias supraventriculares tratar con esmolol (0,5 mg/kg/min IV) 3. Las extrasístoles ventriculares deben tratarse con fenitoína como primera elección a una dosis de 50mg/min IV hasta obtener el control de la arritmia 4. La taquicardia ventricular se maneja con fenitoína o lidocaína como fármacos de primera elección (misma dosis de extrasístoles ventricular)

5. Hipotensión presente corregir las causas y en caso de que persista administrar expansores plasmáticos. (2) Recuperación, secuelas y seguimiento Las alteraciones cardiovasculares en general y electrocardiografías en particular regresan progresivamente a medida que se va eliminando el fármaco sin riesgo de secuelas estructurales. Pero este proceso de desintoxicación es lento, lo que obliga a mantener la observación, monitorización electrocardiográfica y tratamiento mientras persistan alteraciones significativas. (2) Existe la posibilidad de que se hayan producido eventos cardiocirculatorios o digestivos, que hayan ocasionado deshidratación e isquemia cerebral, miocárdica, intestinal o renal, por lo que estas circunstancias sí se podrían haber lesiones orgánicas. (2) Una vez resuelto el episodio de intoxicación, si fue una ingesta accidental deberán tomarse las mediadas preventivas para evitar in nuevo episodio, si fue por intento autolítico será necesaria la consulta con el psiquiatra y si se produjo por iatrogenia deberá procederse a ajustar la dosis de mantenimiento en el futuro. (2)

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