Otępienie Czołowo-podstawne

OTĘPIENIA DIAGNOSTYKA OTĘPIEŃ RYCINA 2.43

Ocena kliniczna otępień. Amerykańska Akademia Neurologii (American Academy of Neurology) zaleca stosowanie tego algorytmu w klinicznej ocenie i diagnostyce otępień [90, 91]. Należy zwrócić uwagę, że mimo braku odchyleń w badaniach (np. w teście Folsteina — Mini-Mental Status Exam) [92, 93], można podejrzewać demencję (*) na podstawie wywiadu lub groźby zwolnienia z pracy. W takich przypadkach szczególnie przydatne jest badanie neuropsychologiczne. Natomiast niektórzy neurolodzy nie zalecają badań neuropsychologicznych, jeśli nie dochodzi do pogorszenia funkcjonowania (**). (Zaadaptowano z: Corey-Bloom i wsp. [91])

90

A T L AS C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N Y CH

RYCINA 2.44

Klasyfikacja kliniczna otępień. W użytecznej klinicznie klasyfikacji wyróżnia się: łagodne zaburzenia poznawcze (MCI, mild cognitive impairment), otępienia wtórne, otępienia z objawami neurologicznymi („demencja-plus”) oraz otępienia pierwotne na tle zwyrodnieniowym. Chory, który skarży się na zaburzenia pamięci, a wyniki testów neuropsychologicznych są u niego prawidłowe, może cierpieć z powodu MCI [94]. Lekarz w takim wypadku może uspokoić pacjenta, informując, że nie wykryto u niego otępienia. Jednak osobom chcącym się upewnić, czy nie rozpoczyna się u nich proces otępienny, zaleca się kontrolę po roku. Przypadki otępienia wtórnego są często „wyleczalne”. Przypadki pierwotnego otępienia na tle zwyrodnieniowym cechują się bardzo nasilonymi zaburzeniami funkcji poznawczych, przy braku zaburzeń ruchowych lub czuciowych [95]. Pomijając zaburzenia psychiczne, wyniki badania neurologicznego u takich chorych są prawidłowe. Ta kategoria otępienia jest najczęstsza i zazwyczaj jest to wynik procesu zwyrodnieniowego. Zwykle w takich przypadkach postępujących zaburzeń pamięci rozpoznaje się chorobę Alzheimera (AD, Alzheimer’s disease), a ten rodzaj demencji często określa się jako otępienie „typu Alzheimerowskiego”. Chorzy tacy zwykle pozostają pod opieką osób najbliższych, ale przy obecnym dostępie do specyficznych metod leczenia, przydatna może być także terapia specjalistyczna. Zespoły pierwotnych zwyrodnieniowych otępień, które charakteryzuje inny wzorzec zaburzeń niż w chorobie Alzheimera, są niezwykle rzadkie. Zespoły te mają zwykle inny przebieg naturalny niż AD, stwarzają specyficzne problemy, które można rozwiązać przy pomocy specjalisty. Obecność objawów neurologicznych u chorego z otępieniem wywołuje podejrzenie strukturalnego uszkodzenia podkorowego lub zajęcia tych części kory mózgowej, które są zwykle zaoszczędzone w pierwotnych zwyrodnieniowych otępieniach. Często jest to tak zwany „podkorowy” wzorzec otępienia [96, 97]. Przypadki otępienia z objawami neurologicznymi wymagają starannej oceny neurologicznej i konsultacji specjalisty.

NEUROLOGIA

91

RYCINA 2.45

Względna częstość przyczyn otępienia Bardzo częste (ok. 50% przypadków) Choroba Alzheimera Częste (10–20% przypadków) Otępienie naczyniowe, współistnienie choroby Alzheimera i otępienia naczyniowego Mniej częste (ok. 10% przypadków) Poddające się leczeniu schorzenia psychiczne lub somatyczne Korowe lub podkorowe otępienie z ciałami Lewy’ego Rzadkie (< 5% przypadków) Inne pierwotne postacie degeneracyjne otępienia (choroba Picka i inne) Otępienie w przebiegu wodogłowia Encefalopatia gąbczasta Otępienie bez specyficznych zmian histopatologicznych i wiele innych

Przybliżona częstość różnych przyczyn otępienia. Ostatecznie nie zbadano proporcjonalnej częstości głównych przyczyn otępienia w populacji ogólnej [98]. Dane szpitalne oraz pochodzące z autopsji wskazują ich przybliżoną częstość, co pokazano na rycinie. Najczęstszą przyczyną otępienia (prawdopodobnie przynajmniej połowa przypadków) jest choroba Alzheimera. Drugą co do częstości przyczynę stanowi otępienie naczyniowe (10–20%). Ocena współwystępowania choroby Alzheimera i zmian naczyniowych u jednego pacjenta jest dla lekarza wyzwaniem diagnostycznym. Otępienie wtórne do innej choroby ogólnej bądź psychiatrycznej, choć bardzo istotne klinicznie, obserwuje się jednak dużo rzadziej [99], chociaż być może dane pochodzące z archiwów szpitali zaniżają jego częstość. Kolejną ważną grupę otępień stanowi otępienie w przebiegu idiopatycznej choroby Parkinsona (IPD, idiopathic Parkinson’s disease) oraz demencji z ciałami Lewy’ego (DLB, dementia with Lewy bodies). Oba schorzenia często występują razem. Wszystkie pozostałe przyczyny otępienia (w większości o charakterze zwyrodnieniowym) są rzadkie. Specyficzne obrazy kliniczne występują w otępieniach w przebiegu wodogłowia, encefalopatii gąbczastej i choroby Picka. (Dzięki uprzejmości Thomasa J. Grabowskiego)

CHOROBA ALZHEIMERA

B A RYCINA 2.46

Epidemiologia choroby Alzheimera. A. Wśród poznanych czynników ryzyka rozwoju choroby Alzheimera (AD, Alzheimer’s disease) [100] najważniejszym jest postępujące starzenie się. Częstość AD w populacji osób w wieku 65 lat wynosi 0,5%. Częstość ta 2-krotnie wzrasta co 5 lat i około 85 roku życia osiąga 10% [101]. Na podstawie dość skąpych, jak dotąd, danych można sądzić, że częstość AD powyżej 85 roku życia wykazuje skłonność do zmniejszania się [102]. Oprócz wieku do najważniejszych czynników ryzyka zalicza się czynniki genetyczne. Aż do 10% przypadków AD podlega dziedziczeniu o charakterze autosomalnie dominującym. Na podstawie wyników międzynarodowych badań i złożonej analizy przypadków stwierdzono, że względne ryzyko (RR, relative risk) rozwoju AD u pacjentów mających krewnych pierwszego

92

A T L AS C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N Y CH

stopnia z AD wynosi 3,5. Ryzyko to wzrasta w wypadkach, gdy otępienie u krewnego rozpoczęło się przed 70 rokiem życia. Obecność w rodzinie dwóch krewnych pierwszego stopnia z AD zwiększa współczynnik ryzyka zachorowania do 7,5 [103]; B. Dotychczas zidentyfikowano trzy geny odpowiedzialne za rodzinne występowanie AD. Jako pierwszy odkryto defekt genu białka prekursorowego amyloidu w obrębie chromosomu 21, który jest odpowiedzialny za wystąpienie AD u 3% chorych [104]. Ostatnio odkryto geny preseniliny, które kodują białka uczestniczące w transporcie wewnątrzkomórkowym. Zaburzenia w syntezie preseniliny 1 są odpowiedzialne za większość (50–70%) przypadków rodzinnej AD o wczesnym początku [105, 106]. Do prawdopodobnych, lecz słabiej udokumentowanych, czynników ryzyka AD należą: urazy głowy w przeszłości, płeć żeńska [107] i niski poziom wykształcenia. Terapia estrogenowa może stanowić czynnik ochronny u kobiet w okresie pomenopauzalnym [108]. (Dzięki uprzejmości Thomasa J. Grabowskiego)

RYCINA 2.47

Lokalizacja zmian patologicznych w chorobie Alzheimera (AD, Alzheimer’s disease). Różnica między fizjologicznym starzeniem się a chorobą Alzheimera ma charakter ilościowy [109, 110]. Zmiany o charakterze zwyrodnienia włókienkowego neuronów (NFT, neurofibrillary tangles) występują w charakterystycznych miejscach, szczególnie w korze śródwęchowej i okołowęchowej, sektorze CA1 hipokampa oraz jądrach migdałowatych. Są one także często zlokalizowane w jądrach podstawnych Meynerta, nowej korze skroniowej (pola Brodmanna 20 i 21), w sektorach CA3 i CA4 hipokampa, zakręcie zębatym i przedpodkładce (presubiculum). Arnold i wsp. [111] badali topografię występowania NFT (u góry), znajdując największą ich liczbę w starej i przejściowej korze limbicznej. Włókienka stają się mniej liczne w korze przejściowej pozalimbicznej, niepierwotnej korze asocjacyjnej i pierwotnej korze asocjacyjnej. Najmniejsza liczba NFT w procesach otępiennych występuje w obszarach 28, CA1 i w dolnych częściach kory nowej płata skroniowego [112, 113]. Jednak blaszki starcze (NP, neuritic plaques) mają nieco inną topografię występowania (u dołu) niż zwyrodnienie włókienkowe. Na przykład są one względnie rzadsze w przejściowej korze limbicznej i korze starej oraz bardziej równomiernie rozłożone w obszarze całej kory niż zwyrodnienie włókienkowe. Wielu badaczy podkreśla mniej specyficzną lokalizację NP i ich bardziej równomierny rozkład w obrębie warstw kory. (Za zgodą z: Arnold i wsp. [111])

A RYCINA 2.48

B

Przemiany białka prekursorowego amyloidu (APP, amyloid precursor protein). A. Białko prekursorowe amyloidu w obrębie neuronów podlega obróbce przez trzy proteazy zwane sekretazami [114]. Rozkład APP przez a-sekretazę prowadzi do powstania sAPPa, peptydu, którego fizjologiczna funkcja jest nieznana, poprzedzającego produkcję peptydu amyloidogennego Ab42. Mutacje genu APP, obok miejsca rozkładu przez a-sekretazę (mutacja holenderska i flamandzka), wiążą się z dziedziczną angiopatią amyloidową naczyń mózgu. W prawidłowych komórkach nie cały APP jest rozkładany w miejscu a; dzięki aktywności b- i g-sekretazy powstaje peptyd Ab40 i/lub Ab42; B. Mutacje w pobliżu miejsc rozkładu b (mutacja szwedzka) i g (mutacje: Londyn, Floryda, australijska) są związane z rodzinnymi postaciami AD, prawdopodobnie z powodu zaburzeń w procesie proteolizy APP. cd. Æ NEUROLOGIA

93

C RYCINA 2.48 (cd.)

Peptyd Ab42 jest względnie nierozpuszczalny i staje się następnie głównym składnikiem blaszek starczych. Peptyd Ab40 jest inkorporowany do dojrzałych blaszek i stanowi główną formę Ab w wypełnionych amyloidem ścianach naczyń [115]. Związek między występowaniem blaszek starczych i zwyrodnienia włókienkowego w AD nie jest dotychczas w pełni wyjaśniony. Specyfika występowania blaszek starczych w AD, zaburzenia w metabolizmie amyloidu, które są wynikiem mutacji w genie APP i genach presenilin, oraz dane z badań nad modelem choroby u myszy transgenicznych zwróciły uwagę na gromadzenie amyloidu jako zdarzenie inicjujące proces patologiczny [116], natomiast obecność zwyrodnie-

94

A T L AS C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N Y CH

nia włókienkowego neuronów (NFT, neurofibrillary tangles) odzwierciedla zaburzenia systemów neuronalnych i koreluje z zaburzeniami poznawczymi w obrazie choroby; C. Hipoteza „kaskady amyloidu” w patogenezie AD wskazuje na zaburzenia amyloidogenezy, która prowadzi do neurotoksyczności, charakteryzującej się astrogliozą, pobudzeniem mikrogleju i wystąpieniem dystrofii neurytów. Efektami tej kaskady zdarzeń są: kulminacja w postaci hiperfosforylacji białka tau, NFT i ostatecznie degeneracja neuronów. (A i B zaadaptowano z: Storey i wsp. [114], C zaadaptowano z: Selkoe [115]) PHF (paired helical filaments) — pary włókienek helikalnych, agregaty białka tau

OTĘPIENIE NACZYNIOWE

RYCINA 2.49

Podtypy otępień naczyniowych (VaD, vascular dementia). Podtypy otępienia naczyniowego (razem z otępieniem krwotocznym) według National Institute of Neurological Disorders and Stroke — Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences [117]. Na rycinie przedstawiono zależności między poszczególnymi podgrupami VaD, wywołujące je mechanizmy uszkodzenia i korelacje histopatologiczne. Chociaż otępienie może powstać na skutek zawału w jednej lub kilku tak zwanych strategicznych lokalizacjach, to jednak zwykle VaD jest efektem mnogich ognisk zawałowych [114–119]. Zawały te mogą powstawać w obszarach unaczynienia dużych tętnic mózgowych, dając obraz

tak zwanego „otępienia wielozawałowego”. Jednak nie tylko zakrzepy czy zatory dużych pni naczyniowych mogą być przyczyną VaD. Znacznie częściej VaD jest wynikiem skumulowania się drobnych ognisk zawałowych w obszarze małych naczyń przeszywających. Zawały w obszarze małych naczyń stanowią zwykle powikłanie źle kontrolowanego nadciśnienia i cukrzycy. Rzadszą postacią VaD jest encefalopatia Binswangera, która jest efektem rozlanej leukoencefalopatii i poszerzenia układu komorowego i, jak się uważa, powstaje na skutek niedokrwienia. Inne mechanizmy uszkodzenia naczyń mózgowych prowadzące do otępienia to encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz krwotok mózgowy. Ze względu na bardzo zróżnicowane mechanizmy oraz topografię zmian zawałowych trudno przedstawić typowy przebieg naturalny choroby. Stopień progresji zmian jest różny u poszczególnych chorych, wyznaczają go kolejne epizody, nawroty i fluktuacje [120]. Szybkość progresji może być w wielu przypadkach większa niż w chorobie Alzheimera. Otępienie naczyniowe może w obrazie klinicznym cechować się głównie objawami uszkodzenia podkorowego: zaburzeniem funkcji wykonawczych, zwolnioną szybkością myślenia, depresją i apatią. Niewielkie lub łagodne upośledzenie funkcji korowych, na przykład języka, praksji, orientacji wzrokowo-przestrzennej, jest niemal regułą. Częste są natomiast zaburzenia chodu oraz nietrzymanie moczu. (Dzięki uprzejmości Thomasa J. Grabowskiego)

OTĘPIENIA ZWYRODNIENIOWE O CHARAKTERZE NIEALZHEIMEROWSKIM RYCINA 2.50

Główne przyczyny niealzheimerowskich otępień zwyrodnieniowych Zwyrodnienie płatów czołowo-skroniowych Choroba Picka Zwyrodnienie korowo-podstawne Otępienie pozbawione wyróżniającej patologii Otępienie czołowo-skroniowe z parkinsonizmem, związane z chromosomem 17 Choroby zwyrodnieniowe z parkinsonizmem Otępienie z ciałami Lewy’ego

Główne kategorie otępień zwyrodnieniowych o charakterze niealzheimerowskim. Dość znaczna liczba przypadków otępień na tle zwyrodnienia ma nietypowy charakter z powodu odmiennego profilu zaburzeń poznawczych, obecności objawów ruchowych oraz szybkiego postępu choroby. Wiele z nich, a także 10–15% przypadków typowych (tzn. tych, które spełniają kryteria National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke — Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association dla prawdopodobnej choroby Alzheimera) wiąże się z obrazem histopatologicznym otępienia, odmiennym od obrazu stwierdzanego w otępieniu alzheimerowskim. Diagnostycznie takie przypadki stanowią wyzwanie dla lekarza, a badanie autopsyjne często przynosi zaskakujące wyniki.

Idiopatyczna choroba Parkinsona Postępujące porażenie ponadjądrowe Zwyrodnienie korowo-podstawne Encefalopatie gąbczaste Choroba Creutzfeldta-Jakoba

NEUROLOGIA

95

Kryteria kliniczne rozpoznania otępienia czołowo-skroniowego Objawy główne Zaburzenia zachowania o podstępnym i powolnym początku

Objawy fizykalne

Wcześnie pojawiająca się utrata świadomości osobistej i społecznej

Wczesne pojawianie się objawów prymitywnych

Wczesne objawy odhamowania, nieskrępowane zachowania seksualne, zachowania gwałtowne, nieodpowiednie żarty, hiperoralność (m.in. nadmierne jedzenie)

Wczesne objawy nietrzymania zwieraczy

Sztywność umysłowa i brak elastyczności Zachowania sterotypowe i perseweracje Roztargnienie, niepokój ruchowy

Późna akinezja, sztywność, drżenie Niskie i chwiejne ciśnienie tętnicze Badania laboratoryjne Prawidłowy zapis EEG

Zaburzenia afektywne

Badania obrazowe: zaburzenia dotyczące głównie płatów czołowych i/lub przedniej części płatów skroniowych

Depresja, lęk, nadmierny sentymentalizm, hipochondria, dziwaczne zajęcia, obojętność emocjonalna, bezwładność, brak spontaniczności

Badania neuropsychologiczne: głębokie zaburzenia w testach wykonawczych

Zaburzenia mowy Postępujące zubożenie mowy; mutyzm (późno) Stereotypie, echolalia i perseweracja Zachowana orientacja przestrzenna i praksja

Dodatkowe objawy otępienia czołowo-skroniowego

Objawy wykluczające otępienie czołowo-skroniowe

Początek przed 65 rż.

Nagły początek, napady drgawkowe

Wywiad rodzinny dotyczący podobnej choroby u krewnego pierwszego stopnia

Uraz głowy

Objawy choroby neuronu ruchowego

Mioklonie, ataksja móżdżkowa, choreoatetoza

Wczesne zaburzenia pamięci, orientacji przestrzennej lub apraksja Wczesne i nasilone zmiany w EEG

RYCINA 2.51

Objawy kliniczne otępienia czołowo-skroniowego. Streszczenie stanowiska grupy ekspertów z Lund i Manchester, dotyczącego klinicznych kryteriów otępienia czołowo-skroniowego [121, 122]. Otępienie czołowo-skroniowe jest zespołem o pierwotnie zwyrodnieniowym podłożu, któremu towarzyszy wczesne wystąpienie zaburzeń funkcji wykonawczych oraz zaburzeń zachowania. U chorych z neuropatologicznym rozpoznaniem choroby Picka, zwyrodnienia płata czołowego [123] czy choroby neuronu ruchowego [124] mogą

96

A T L AS C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N Y CH

występować kliniczne objawy tego zespołu. W grupie 150 pacjentów z ośrodka w Manchester zazwyczaj choroba rozpoczynała się między 45 a 60 rokiem życia; nie stwierdzono istotnych różnic między kobietami a mężczyznami. Średni czas trwania choroby wynosił 8 lat. Wśród krewnych pierwszego stopnia u około 40% pacjentów była (przynajmniej jedna) osoba cierpiąca na otępienie, głównie dziedziczone dominująco [125]. EEG (electroencephalograph) — elektroencefalografia

1 2 1

2

4 3 2 1

1

2

R

L

1

2

3

4

3

4

RYCINA 2.52

Badania neuroobrazujące w pierwotnej postępującej afazji. Badanie rezonansu magnetycznego (u góry) i tomografia pozytronowa ze znakowaną 18F-fluorodeoksyglukozą (poniżej) 73-letniej kobiety z pierwotną postępującą afazją (PPA, primary progressive aphasia). Należy zwrócić uwagę na ograniczony zanik okolicy lewego płata skroniowego, okolicy bruzdy Sylwiusza z towarzyszącym hipometabolizmem w tych obszarach (strzałki). Nie występują natomiast

obustronne zaburzenia metabolizmu tylnej części płatów skroniowych i ciemieniowych, typowe dla choroby Alzheimera. Arnold Pick w 1892 roku, w pierwszym doniesieniu na temat choroby Picka stwierdził, że „mniej lub bardziej ograniczony typ afazji może być wynikiem ograniczonego zaniku korowego w jednym miejscu”. Problem ten zaczęto rozważać w 1982 roku po doniesieniu Mesulama o 6 przypadkach powoli postępujących zaburzeń mowy, z zachowanym intelektem, czynnościami wzrokowymi i wglądem [126]. Mimo licznych doniesień PPA jest rzadkim schorzeniem. Grupa z ośrodka w Manchester ocenia współczynnik występowania PPA i demencji typu Alzheimera jako 1:40 (w porównaniu np. ze współczynnikiem 1:5 dla otępienia czołowo-skroniowego i otępienia typu Alzheimera) [127]. Wczesnym zaburzeniem jest zwykle anomia (niezdolność nazywania przedmiotów — red. mer.), trudności w odnalezieniu właściwych słów w czasie rozmowy, utrata płynności mowy i zakłopotanie. W miarę rozwoju choroby pojawia się apraksja i depresja. Inne zaburzenia również występują, chociaż nie zawsze. Rzadszym opisanym wariantem PPA jest otępienie semantyczne, gdzie głównym problemem jest zrozumienie znaczenia słów i agnozja wzrokowa [128]. W większości przypadków zmiany neuropatologiczne są takie same lub podobne jak w chorobie Picka, ale bez ciał Picka, lub występują zmiany niecharakterystyczne w postaci ubytku neuronów, gliozy korowej i zmian gąbczastych w powierzchownych warstwach kory [129–131]. (Dzięki uprzejmości Laboratory of Human Neuroanatomy and Neuroimaging, Department of Neurology, University of Iowa)

NEUROLOGIA

97

RYCINA 2.53

Zmiany histopatologiczne w otępieniu z ciałami Lewy’ego (DLB, dementia with Lewy bodies). Eozynofilne wtręty cytoplazmatyczne, zwane ciałami Lewy’ego, w neuronach korowych są mniej liczne niż w klasycznej lokalizacji podkorowej (w chorobie Parkinsona — red. mer.). Preparat śródmózgowia (barwienie hematoksyliną-eozyną) pacjenta z DLB, z obecnymi trzema klasycznymi ciałami Lewy’ego. Korowe ciała Lewy’ego (strzałki) mogą nie ujawnić się przy standardowych wybarwieniach z powodu znacznego rozrzucenia w korze i braku jasnego halo. Można je wykryć dopiero po „immunologicznym wybarwieniu” przeciwciałami przeciw ubikwitynie. Korowe ciała Lewy’ego występują najczęściej w przedniej części zakrętu obręczy, przedniej części płata czołowego, skroniowego i wyspy [132]. Inną charakterystyczną cechą neuropatologiczną DLB jest obecność dystroficznych neurytów w sektorach CA2 i CA3 hipokampa [133–135]. (Dzięki uprzejmości Lee Reeda, MD, Department of Pathology, University of Iowa)

RYCINA 2.54

Kryteria rozpoznania otępienia z ciałami Lewy’ego Otępienie oraz Prawdopodobne DLB: 2 z 3 podstawowych objawów (możliwe DLB: 1 z 3 objawów) Fluktuacja zaburzeń poznawczych Parkinsonizm Halucynacje wzrokowe Objawy dodatkowe Powtarzające się upadki Omdlenia Przemijające LOC Nadwrażliwość na neuroleptyki Usystematyzowane urojenia Halucynacje (inne niż wzrokowe) Inne opublikowane cechy Zaburzenia zachowania w fazie snu REM Depresja Fale wolne w EEG

98

A T L AS C H O R Ó B W E W N Ę T R Z N Y CH

Kryteria rozpoznania otępienia z ciałami Lewy’ego (DLB, dementia with Lewy bodies). Przedstawione kryteria pochodzą z retrospektywnej analizy przypadków. Cechują się one wysoką swoistością (90%), ale ograniczoną czułością (50–75%), chociaż ich czułość jest większa w ocenie prospektywnej niż retrospektywnej. Głównym problemem w ocenie retrospektywnej jest zdefiniowanie i ilościowe określenie fluktuacji. Otępienie z ciałami Lewy’ego najczęściej jest mylone z otępieniem naczyniowym (VaD, vascular dementia) [136–143]. EEG (electroencephalograph) — elektroencefalografia; LOC (loss of consciousness) — utrata przytomności; REM (rapid eye movement) — szybkie ruchy gałek ocznych