Copia De Farmacología-cardiovascular.docx

ANTIHIPERTENSIVOS 1

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Su función fisiológica principal: involucrado en la regulación del sodio y el control de la presión arterial. Necesario para el desarrollo normal del riñón en periodo embrionario y fetal. Entonces todo lo que afecte este sistema va a tener consecuencia en el desarrollo intrauterino (son teratogénicos): estos niños pueden nacer con insuficiencia renal, alteraciones pulmonares, bajo peso al nacer. Estos medicamentos son categoría D Fisiopatología por hiperactividad: HTA, insuficiencia cardiaca crónica, en el periodo post IAM, nefropatías crónicas (sobre todo en la diabética donde esta sobre activado el sistema) El precursor es el angiotensinogeno, ahí llega una primera enzima que es la renina y produce la angiotensina 1, la cual tiene 10 aminoácidos (por eso se llama también angiotensina 1-10). Luego viene la segunda enzima que es la ECA que convierte la angiotensina 1 a angiotensina 2 (angiotensina 1-8), le corta dos aminoácidos (es una dipeptidasa). La angiotensina 2 va a actuar en receptores at1 y at2, los efectos fisiopatológicos se asocian con su función en el receptor at1. Tiene unas ramificaciones: A partir de la angiotensina 2, hay un conjunto de enzimas llamadas aminopeptidasas, que cortan aminoácidos adicionales, entonces cuando corta el primero se forma la angiotensina 3 (angiotensina 2-8), y al cortar un segundo aminoácido se forma la angiotensina 4 (angiotensina 3-8). La angiotensina 3 también puede activar los receptores at1 y at2 aunque es mucho menos potente, y la angiotensina 4 tiene sus propios receptores (los at4) y están mas involucrados en el SNC, no tienen que ver con la regulación de la presión arterial. Aparece una segunda ECA (ECA 2) la cual puede convertir la angiotensina 1 y en angiotensina 1-9, la cual después toma la ECA y la convierte en angiotensina 1-7. La ECA 2 también puede convertir directamente la angiotensina 2 en angiotensina 1-7. Esta angiotensina 1-7 tiene todos los efectos contrarios a la angiotensina 2, entonces es vasodilatadora, baja la presión arterial, es un mecanismo contra regulatorio. La angiotensina 2 y 3 aumentan la retención de sodio, de líquido y la eliminación de potasio.

1. RENINA: Glicoproteína sintetizada como una preproenzima en las células yuxtaglomerulares del riñón. Son dos vias de activacion de la renina. Se corta un segmento y se forma la prorenina, la cual puede ser activada de manera proteolítica a renina por la proconvertasa 1 o la catepsina B, es irreversible. La activación no proteolítica se da por la unión al receptor de prorenina, la cual induce un cambio conformacional, forma un sitio activo a donde llega el angiotensinogeno, esta activación es reversible. Esta ultima activación genera otros efectos cardiovasculares (proliferación celular, fibrosis e inflamación cardiaca y vascular, esta implicada en la fisiopatologia de la falla cardiaca cronica) activando vías de señalización, de quinasas celulares, esto contribuye en la fisiopatología de la falla cardiaca, en la nefropatía y en la retinopatía. Es un blanco molecular interesante.

2. ANGIOTENSINOGENO: es el sustrato de la renina Glicoproteína de 452 aminoácidos, sintetizada como preangiotensinógeno, que es un precursor. Producido principalmente por el hígado, también hay producción en el tejido adiposo, regiones del SNC y los riñones. En condiciones fisiologicas Su síntesis es estimulada por la inflamación, la insulina, los estrógenos, los glucocorticoides, la hormona tiroidea y la Angiotensina II (feedback positivo) 3. Enzima convertidora de Angiotensina (ECA): Enzima de 1277 aminoácidos, está unida a la membrana celular de las células endoteliales con el sitio activo hacia la luz del vaso y es una dipeptidas. Tiene dos dominios catalíticos y corta dipéptidos de múltiples sustratos: convierte Angiotensina I (1-10) en Angiotensina II (1-8), Angiotensina I (2-10) en Angiotensina III (2-8), Angiotensina (1-9) en Angiotensina 1-7 (la

vasodilatadora). Es idéntica a la kininasa II, la enzima que inactiva la bradikinina, que es un peptido vasodilatador y otros péptidos vasodilatadores.

4. Enzima convertidora de angiotensina # 2 (ECA2): es una proteína de 805 aminoácidos, funciona como contrarreguladora de los efectos de la ECA regulando los niveles de angiotensina II, convirtiéndola en Angiotensina (1-7), la cual activa receptores MAS y tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos, reduce respuesta de fibrosis e hipertrofia. La funcion principal es prodicr angiotensina 1 7.

5. Angiotensinas ● ●

La Angiotensina III o Ang (2-8) tiene efectos similares a la Angiotensina II pero su potencia es solo 25% para elevar la presión arterial y 10% para estimular la médula adrenal.tambien activa at1 y at2. La Angiotensina IV o Ang (3-8) activa receptores AT4 (aminopeptidasas reguladas por insulina, IRAP) y el IRAP, en el SNC donde tiene efectos sobre la cognición y la memoria; y periféricos causando vasodilatación renal, natriuresis, hipertrofia, inflamación y remodelación, pero se sabe muy poco y no tenemos ningún fármaco que actue en esta via

Angiotensina II (1-8) actúa sobre ●

Receptores AT1: respuesta vasoconstrictora directa y proliferativa. Acoplado a proteína Gq. Es vasopresora rapida. Al estar acoplada Gq libera ca intracelular y produce vasoconstriccion. ● Receptores AT2: respuesta antiproliferativa y vasodilatadora. Tiene 3 efectos grandes: vasopresor rápido, vasopresor lento y efecto sobre la remodelación cardiaca y vascular. El efecto vasopresor rápido es porque produce vasoconstricción directa. En el sistema simpático estimula la liberación de norepinefrina, aumentando la frecuencia cardiaca, la contractilidad, y la resistencia periférica. El efecto vasopresor lento se debe a la retención de sodio y agua en el riñón directamente y a través de la aldosterona, esto eleva la presión arterial, pero es un mecanismo que toma días o semanas. Este es por medio de activacion de receptores at1 renales. Retiene sodio, se incrementa la volemia y sube la presión arterial. Tercer efecto, el de la remodelación cardiaca: estimula la expresión de protooncogenes, de factores de crecimiento, de proteínas de matriz extracelular, y esto lleva a hipertrofia y remodelación vascular y cardiaca, la cual es critica en el post IAM y en la falla cardiaca cronica. En la falla cardiaca cronica hay una hiperactivacion del sraa, se activan vias de sñalizacion, incremento de factores de cecimeinto que en un inicio mejoran la falla pero despues agravan la enfermedad. Actualmente hay angiotensina 2 sintetica.

Inhibidores del sistema Renina-Angiotensina: en orden histórico en que se desarrollaron 1. Inhibidores de la ECA (IECA), no afectan la ECA 2. 2. Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) 3. Inhibidores directos de la renina, nuevo grupo de fármacos. 4. Antagonista de la aldosterona, que como son diureticos se consideran en otro apartado.

IECAS ●

Inhibidores competitivos de la ECA, son analogos del dipéptido que corta la ECA, es decir son analogos de la angiotensina I. ● Inhiben la conversión de Ang I en Ang II, disminuyen los niveles de angiotensina II ● Bloquean la degradación de las bradikininas, aumentando estos péptidos vasodilatadores. ● Como respuesta compensatoria: Incrementan la liberación de renina (consecuencia no deseable) y formación de Ang I, aunque esto lleva al incremento de los niveles de Angiotensina 1-7, que es vasodilatadora antiproliferativa, recordar que la ECA esta bloqueada. En resumen: los efectos benéficos se dan por disminución de la angiotensina II, el aumento la bradikininas y de la angiotensina 1-7, la cual tiene todos los efectos contrarios de la angiotensina II. Al disminuir la angiotensina II: Disminuye la vasoconstricción (vasodilatación), disminuye la adhesión de células inflamatorias, disminuye la proliferación de células musculares lisas, la liberación de radicales libres, de factores protromboticos, y mejora la disfunción endotelial. Al aumentar las bradikininas: hay vasodilatación, se inhibe la adhesión de monocitos, aumenta la expresión de óxido nítrico sintasa, de factores fibrinolíticos. Entonces tiene efecto antirremodelación, antioxidante, y preserva la función endotelial. Aumenta produccion de NO. Es una familia muy grande, hay más de 10 fármacos, el primer que surgió fue el captopril, el cual es un fármaco activo, a diferencia de casi todos los demás que son profármacos, los cuales tienen que pasar por el hígado para activarse. Para uso intravenoso se usa el enalaprilato (forma activa del enalapril). Recordemos que el enalapril es un profarmaco. En el pos solo hay captopril y enalapril: no hay diferencia entre los diez iecas, es mas cuestion de mercadeo. Entonces efectos de la IECA: disminución de la resistencia vascular lo que se traduce en disminución de la PA, tanto sistolica como diastolica, efecto vasodilatador, sin embargo, tiene un efecto mínimo o nulo en la frecuencia cardiaca o en la liberación de catecolaminas (normalmente todo lo que es vasodilatador como respuesta compensatoria causa taquicardia, pero como acá también inhibe la estimulación del sistema simpático por la disminución de la angiotensina II este efecto no se da). Disminuye aldosterona, se retiene potasio, sube los niveles y se elimina mas sodio. Efecto cardioprotector por lo ya mencionado de la remodelación: se traduce en mejoría de los síntomas, de la calidad de vida de los pacientes y en la tolerancia al ejercicio, y lo mas critico es que reduce la mortalidad (en promedio 25% en falla cardiaca crónica). Adicionalmente tiene un efecto nefroprotector en las nefropatías crónicas, especialmente en la diabética, retrasando su progresión. Ese efecto es independiente sobre los efectos de la presión arterial. El receptor at1 esta en la arteriola aferente. Un hipertenso y diabetico o una falla cardiaca y diabetes es de primera linea. Efectos adversos: ●

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Hipotensión, sobre todo en pacientes depleción de sodio, especialmente en los pacientes previamente tratados con diuréticos, estos pacientes son muy sensibles al efecto depresor de la PA de los IECAS. Recomendación clínica: paciente hipertenso tratado previamente con diurético al que se le va a dar IECA, hay que iniciar a dosis muy baja, y se va subiendo gradualmente en intervalos semanales hasta alcanzar la meta de PA. Tos, entre el 5-10 hasta el 40, es crónica, seca y se le atribuye a la acumulación de bradikininas en el pulmón, y también de la sustancia P o prostaglandinas. Es el mas caracteristico Todo lo que inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona eleva el potasio, con el subsecuente riesgo de arritmias cardiacas. Medir los niveles de potasio sérico. Sobretodo en pacientes con disfuncion renal hay que medir el potasio.

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En arteriola eferente hay vasodilatación (allí están los receptores de la angiotensina II) produciendo una disminución de la filtración glomerular transitoria con una elevación de la creatinina. En la mayoría de los pacientes esto se resuelve solo a las 2-3 semanas, excepto en los pacientes con estenosis renal bilateral. Cuando hay vasodilatación de la eferente se da un aumento de flujo de la aferente como mecanismo compensatorio, pero si hay estenosis bilateral esto no se da esto y el paciente entra en falla renal aguda. Es una de las contraindicaciones. Puede haber una falla renal aguda. Angioedema: reacción de hipersensibilidad tipo 1, la mayoría mediados por histamina, lo que provoca edema facial y en vía aérea superior que puede comprometer la laringe, la lengua y la boca y el paciente puede entrar en falla respiratoria, aunque es muy raro, 0,1-0,5%, mas frecuente en raza negra. Tambien se le atribuye a las bradiquininas, a una hipersensibilidad a las bradiquininas. Potencial efecto teratogénico, contraindicado en el embarazo. Anemia, por inhibición de la eritropoyesis, normocitica y normocromica, se usa en ocasiones en trasplantados renales para disminuir la eritrocitosid.

CAPTOPRIL: ● ●

Rápida absorción oral Biodisponibilidad del 75%, reducida un 30% con los alimentos, hay que tomarse con estómago vacío 1 hora antes o 2 horas después de las comidas y solo con agua. ● Eliminación principalmente renal, va a requirir ajuste en insuficiencia renal ● Vida media: 2 horas ● Dosificación: 2 o 3 veces al día. Punto débil para adherencia a largo plazo junto con lo de la absorción reducida con alimentos. ● Categoría D ● Dosis: 25-50mg 2 o 3 veces al día. Depende de la respuesta y la indicación, generalmente para falla cardiaca se requieren dosis mas altas que para tratar la HTA. Ajuste según función renal ● TFG > 50ml/min: no se ajusta ● TFG 10-50: se reduce el 25% de la dosis plena ● TFG <10: se la da la mitad de la dosis y cada 24 horas. Se prefiere dar otro fármaco en falla renal avanzada en lugar de ponerse a hacer ajuste de dosis.

ENALAPRIL ●

Es un profármaco que se hidroliza en el hígado a ENALAPRILATO, la forma activa, la que viene en presentación intravenosa. ● Rápida absorción oral. En Colombia solo esta oral. ● Biodisponibilidad oral del 60%, no afectada por los alimentos. ● Vida media: 11 horas ● Dosificación: 1 o 2 veces al día ● Dosis estándar: 5-40mg/día. Dosis de 5 y de 10mg se dan una vez al día, dosis de 20 mg o más se recomienda darlo cada 12 horas para lograr farmacocinética más estable. Ajuste según función renal ● ● ●

TFG > 50ml/min: no se ajusta TFG 10-50: se reduce la mitad de la dosis TFG <10: se reduce el 75% de la dosis. Es decir 25/ pero se recomienda pasara los ara pero si no se tiene se baja la dosis. Esas son las recomendaciones de la ACP basada en la evidencia, sin embargo, el fabricante recomienda que con TFG < 30 hay que usar otro medicamento que no se elimine por vía renal.

Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA) Antagonistas competitivos selectivos del receptor AT1 (10,000 veces más selectivos por AT1 que por AT2), gracias a esto se inhiben los efectos de la Ang II mediados por el receptor AT1 los cuales son: ● Vasoconstricción ● Secreción de aldosterona ● Incremento del tono simpático ● Liberación de catecolaminas ● Cambios en la función renal ● Hipertrofia e hiperplasia DIFERENCIAS ENTRE IECAS Y ARA II ●

Los ARA inhiben más eficazmente la activación de los receptores AT1: los IECA, aunque disminuyen la producción de angiotensina II esto no es completo, entonces algo queda de angiotensina II que activa los AT1 ● Los ARA permiten que la angiotensina II active los receptores AT2, el cual tiene efectos contrarios a los AT1, dando un efecto benéfico adicional, aunque eso ahora se está revisando. ● Los ARA no aumentan las bradikininas, se disminuye este efecto benefico pero también los efectos adversos asociados a las bradikininas (tos). Este es el principal beneficio, es mucho menor la tos con los ara. Las bradiquininas son buenas; son vasodilatadoras. ● Los ARA incrementan menos que los IECA los niveles de Angiotensina 1-7 (la del efecto benéfico) Uno inicia el tratamiento con cualquiera de los dos pero es ma atractivo el IECA y si al paciente le da tos se da el ARA. Esta familia tiene 7 medicamentos, el prototipo es el losartan, todos terminan en -sartan. Entre ellos no hay diferencia clínicamente significativa. En el pos solo esta el losartan. . ARA II USO TERAPEUTICO: Hipertensión, Nefropatía diabética y en general cualquier nefropatía, Falla cardiaca crónica disminuyendo remodelación, postinfarto de miocardio, Pacientes con tos por IECA (también producen tos aunque en menos porcentaje), la indicacion principal es cuando el paciente con ieca tiene tos ARA II EFECTOS ADVERSOS: Hipotensión, hiperkalemia, azoemia, aumento de creatinina, tos y angioedema con incidencia mínima. Teratogénicos: contraindicados en el embarazo. La diferencia con los IECA es que la incidencia de tos y angioedema es menor. Al dilatarse la arteriola aferente sube la creatinina y usualmente es al principio, se compensansa dilatando la arteriola efecrente.

LOSARTÁN (es POS, el que más se usa) ● ●

Biodisponibilidad oral < 50%, no se afecta con los alimentos 14% se convierte al metabolito activo EXP 3174 que es más potente que el mismo losartan y tiene una vida media más larga. ● Depuración hepática, no se tiene que corregir la dosis en insuficiencia renal ● Vida media: 2.5 horas (losartán) y 9 horas (metabolito EXP 3174) ● Dosificación: 1 o 2 veces al día. No es necesario darlo dos veces al dia, pensar en la adherencia ● Dosis: 25-100 mg/día una vez al día. Por eficacia, costo y seguridad, hay cosas a favor de los IECA y otras a favor de los ARA II. En pacientes con alto riesgo cardiovascular sin falla cardiaca: se evaluaron varios desenlaces. No se compararon IECA vs ARA II sino individualmente contra placebo. IAM: la reducción es mayor con los IECAS (18% vs 10% de los ARA II). No se han comparado tu atu. Falla cardiaca: IECA lo reduce. ARA II lo reduce de manera poco significativa. 11 vs 21

Diabetes: dieron el mismo resultado. ACV: IECA reduce 20%, ARA II solo 10%. Mortalidad cardiovascular: IECA reduce 10%, en cambio los ARA II tiene una tendencia a incrementarla, aunque no es estadísticamente significativa. Mortalidad total: IECA lo reduce, los ARA II no la afectan. Aunque no es tu atu, se prefieren los IEcAS Aunque se consideran que son fármacos equivalentes, los datos sugieren que los IECAS son superiores. Entonces en principio se debe dar IECA, y si tiene contraindicaciones dejar de alternativa los ARA II. Los ara 2 dan menos tos y menos angioedema. En el POS está losartan e hidroclorotiazida. No hay diferencia en efectividad entre losartan y valsartan

Inhibidores directos de la renina ALISKIREN: Inhibidor competitivo de alta afinidad de la renina. Reduce niveles de Ang I, Ang II y aldosterona. Vida media: 20-45 horas. Efectos antihipertensivos, cardio y nefro protectores. El farmaco simula el angiotensinogeno. Se puede dar una sola vez al dia Solo indicado para hipertensión. Antihipertensivo eficaz, pero los beneficios a largo plazo aún no se han confirmado. Se recomienda en pacientes que no toleran otros antihipertensivos. Tiene mínimos efectos adversos, se dan principalmente gastrointestinales (dolor abdominal y diarrea, en un porcentaje casi que igual con el placebo). No indicado en el embarazo. Se puede tomar con o sin los alimentos. No da tos, no da angioedema. Dosis estándar: 150-300mg/día una vez al día. Es no POS y es más costoso que los IECA y los ARA II.

ANTIHIPERTENSIVOS 2 ABREVIATURAS: ● Qd: cada día ● Bid: dos veces al día ● Tit: tres veces al día ● Qit: cuatro veces al día BLOQUEADORES DEL SISTEMA SIMPATICOS (SIMPATICOPLENICOS) Tres sitios de acción 1. Núcleos centrales en el tallo cerebral (de acción central) 2. Ganglios del sistema simpático: no usan ya estos fármacos 3. Receptores periféricos en tejidos blanco: alfa y beta (corazón, vasos sanguíneos, riñón) 1. Fármacos de acción central Disminución de la activación de centros vasopresores disminuyendo el tono simpático. Metildopa y clonidina: activan los receptores alfa 2 adrenérgicos ubicados en el tallo cerebral. Estos receptores de membrana son acoplados a proteína G i, se activa y se inhibe la acción de la adenilato ciclasa,

disminuye la producción de AMP cíclico y por tanto disminuyen las vías de señalización mediadas por ampc, la más importante es la de la protein kinasa a. esas neuronas entonces disparan menos y por lo tanto disminuye el tono simpático y la liberación de norepinefrina en toda la sinapsis de ahí para abajo del sistema simpático. Produce bradicardia, vasodilatación, y otros efectos en la medula espinal (disminuye la conducción de estímulos dolorosos, tienen potencial analgésico) y en el SNC (la disminución del tono simpático produce sedación, y tiene efecto ansiolítico), a largo plazo pueden producir depresión mayor.

METILDOPA Es un profármaco, normalmente la síntesis de norepinefrina (ligando natural de los receptores adrenérgicos) se da a partir del aminoácido tirosina se produce primero dopa, luego dopamina y luego norepinefrina y en algunas neuronas simpáticas adrenalina. Este medicamento es un análogo de la dopa, cuando entra en esta vía se forma metil dopamina, luego metil norepinefrina, este ultimo es un potente agonista de los receptores alfa 2, disminuyendo el tono simpático general, disminuye presión arterial, bradicardia, y los otros que ya mencionamos. ● ●

Vida media de 2 horas Dosis estándar de 1-2 g/día bid o máximo qit, entonces la dosis máxima seria 500 mg/c 6 horas, pero usualmente se inicia dosis más baja, la inicial es 500 mg cada 12 horas. ● Indicación: hipertensión en el embarazo Es un fármaco muy viejo, solo usa en la hipertensión durante el embarazo, pero se conoce muy bien su perfil de seguridad. No es teratogénico, es categoría b, es el de elección en HTA en embarazo, fuera de ese contexto no se usa. También produce con frecuencia sedación y dificultad para concentrarse, pesadillas. Menos frecuentemente y a largo plazo depresión. Característica única del fármaco: hasta el 20% de los pacientes que los reciben desarrollan un test de Coombs positivo y en algunos casos puede llegar a una anemia hemolítica. El fármaco reacciona con algunas proteínas de la membrana del eritrocito y desencadena una respuesta inmune. Solo 1% de los que tienen Coombs positivo desarrollan la hemolisis.

Clonidina: A diferencia de la metil dopa es activa directamente. Vida media: 8 a 12 horas, esto permite administrarlo dos veces al día Dosis estándar: 0,15-1,2 mg/día bid. La presentación comercial mas común es de 0,15 mg, entonces se empieza con esa dos veces al día. Para facilitar la adherencia también existe en forma de parche transdérmico que libera el fármaco por una semana, pero es no pos. Efectos adversos: sedación, con mucha frecuencia xerostomia, depresión a largo plazo. Indicaciones: hta que no responde a los antihta de primera línea. Es segunda línea. ● Tiene utilidad en pacientes con dolor crónico neuropático por el efecto en medula espinal que vimos. ● Síndrome de abstinencia, cuando el paciente esta en proceso de dejar el cigarrillo (efecto ansiolítico) ● Mas recientemente se ha usado en niños con déficit de atención e hiperactividad. Actualmente se usa mas en estas indicaciones que en hta.

No se puede suspender abruptamente porque puede producir hipertensión de rebote. El receptor alfa 2 es el autoregulatorio del sistema simpático, cuando damos un agonista por mucho tiempo el receptor se desensibiliza, entonces si quitamos el fármaco abruptamente la inhibición normal del tono simpático que hace el alfa 2 se pierde y da una hta de rebote. Desmontar 25% semanal. Ejemplo: Si se toma 0,6 mg día (0,3-0,3: dos tabletas de 0,15mg en la mañana y dos en la noche) se baja 0,15 mg semanal (0.3-0.15, luego 0.15-0.15, después 0.15/día, y por último se retira completamente) El segundo punto: Como nota histórica hay unos fármacos que bloquean la conducción de las neuronas simpáticas y disminuyen la liberación de norepinefrina, sin embargo ya no se usan.

3. Receptores periféricos en tejidos blanco Alfa adrenérgicos y betaadrenérgicos Receptor alfa 1 Esta en los músculos lisos vasculares, donde su activación produce contracción. En el musculo dilatador de la pupila, entonces cuando se activa produce midriasis. En musculo pilo motor produciendo piloerección cuando se estimula. También está en el musculo liso prostático donde produce contracción y en el corazón ejerciendo un efecto inotrópico positivo. Asociado a proteína G q: llega el agonista, se activa la proteína, esto activa la enzima fosfolipasa c, el cual produce dos segundos mensajeros, el inositol trifosfato (IP3) y el DAG (diacilglicerol). El IP3 va a estimular la liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico aumentando el calcio libre intracelular, se activan quinasas dependientes de calcio y finalmente si estamos en un musculo liso esto genera contracción. Terapéuticamente es importante su acción en musculo liso vascular y en el prostático. Antagonista alfa 1 Prototipo: prazosina Todos terminan en zosina. Otros: tamsulosina, este se diferencia de la prazosina en que tiene mayor afinidad por los receptores alfa 1 prostáticos, aunque también actúa en los otros. Efectos de los antagonistas alfa 1 ●

Dilatan vasos de resistencia (arteriolas y vénulas), cayendo resistencia periférica, disminuye también la precarga por su efecto en el sistema venoso. Su efecto en los receptores cardiacos no es importante. ● Pueden producir taquicardia refleja secundario a la disminución de la resistencia periférica y a la disminución de la precarga. ● Efecto benéfico sobre el perfil lipídico a largo plazo y es mínimo: aumenta un poco el HDL y disminuye el LDL ● Útiles en el manejo sintomático de la hiperplasia prostática benigna al relajar el musculo liso prostático se facilita la micción, pero no afecta el tamaño, es netamente sintomático, relaja la próstata. Sobre todo con la tamsulosina. ● Vida media: 3-4 horas ● Dosis inicial 1 mg bid o tid, cada 12 o cada 8 horas. Eventualmente se puede subir dependiendo de la respuesta hasta 15 mg/día. ● Mantenimiento: 6-15 mg/dia bid o tid Efecto de primera dosis: hipotensión ortostática por la vasodilatación periférica. Advertir al paciente que si esta acostado no se vaya a levantar abruptamente (se puede caer y fracturar). Por esto no se recomienda en mayores de 65 años por el riesgo de caídas y fracturas, solo usar en la prostata que es dosis mas bajas.

Si se usa como antihta combinar con diurético. Si no se usan con diurético, puede producirse retención de agua y sodio por la activación de eje de renina

Receptores beta adrenérgicos B1 b2 b3 son todos acoplados de proteína Gs, que al activarse aumenta la producción de AMPc y se activan las vías de señalización de la protein kinasa a (pka), que dependiendo de la célula en donde este se va a dar un determinado efecto. B1: corazón (efecto inotrópico y cronotrópico positivo), células yuxtaglomerulares (su activación libera renina activando el eje), se estimulan mutuamente. Para tratar la HTA y problemas cardiacos nos interesa bloquear este receptor. B2: en todos los músculos lisos: bronquial, uterino, en las grandes arterias (todo lo que aumente en AMPc en musculo liso va a generar relajación) su activación produce broncodilatacion, relajación uterina y vasodilatación de las grandes arterial. También está en musculo esquelético estimulando la captación de potasio y en el hígado activa la producción de glucogenólisis (producción de glucosa hepática a partir del glucógeno). Este receptor no tiene nada que ver con la presión arterial y por lo que no nos conviene bloquearlo (es el efecto colateral de los fármacos que veremos a continuación). Ejemplo de agonista b2: salbutamol, broncodilatador, baja el potasio (por eso se usa a veces en hiperkalemia) B3: el menos conocido, está en la vejiga donde relaja el musculo detrusor, en adipocitos estimulando lipolisis, células endoteliales donde aumenta la producción de óxido nítrico sintasa (produciendo vasodilatación). Se está tratando de desarrollar un agonista b3 selectivo para adipocitos para ayudar en la obesidad, está en experimentación.

Antagonistas betaadrenérgico (betabloqueadores) ● ● ●

1 generación: no selectivos (1 y 2) 2da generación: selectivos beta 1 con mínimos efectos sobre el beta 2. 3ra generación: selectivos o no selectivos beta, con efectos adicionales vasodilatadores en otros receptores diferentes. 1ra generación Prototipo: propranolol Efectos ● disminuye el gasto cardiaco, baja la FC y la contractilidad ● Inhibe la liberación de renina por el riñón inhibiendo el eje. ● Ambos ayudan a bajar la presión ● Alta liposolubilidad, pasa HHE y llega al SNC ● Vida media: 3-5 horas, corta ● Dosis: 40-160 mg/día, bid (cada 12 horas) mínimo 20 bid máximo 80 mg bid Otros usos: Ya no se usa como antihipertensivo hoy en día ● ● ● ● ● ●

Reduce el temblor esencial, no parkinsoniano Profilaxis de migraña Sirve para el pánico escénico. Acatisia (estado de inquietud y ansiedad muy fuerte, hasta lleva al suicidio) Tirotoxicosis Varices esofágicas, disminuye presión portal, disminuye sangrado cuando hay varices esofágicas.

Efectos adversos: Derivados del bloqueo b1 cardiaco: bradicardia, bloqueo completo AV, no se debe suspender abruptamente (ningún beta bloqueador). Se hipersensibiliza los receptores, cuando se quita la norepinefrina los estimula y genera crisis hipertensivas y descompensación de falla cardiaca. También aplica el desmonte de 25% semanal. Pr mayor a 240los contraindican. Por paso de la BHE: Fatiga, depresión a largo plazo y disfunción eréctil. Problema principal del propranolol: bloquea receptores beta 2, en asmáticos puede desencadenar broncoespasmos fatales (contraindicado), si no es asmático este efecto no es significativo; y en EPOC con componente bronco constrictor importante. En pacientes con Enfermedad Arterial Periférica: bloqueo beta 2 puede producir vasoconstricción e isquemia de extremidades, contraindicado. Puede enmascarar los efectos autonómicos de la hipoglicemia en pacientes que usan insulina. Normalmente cuando hay hipoglicemia los síntomas iniciales son taquicardia y temblor y luego los sintomas neuroglicopenicos. Con el uso propranolol no se dan esos síntomas iniciales (es un hipoglicemia que no avisa) y pasa directamente a los neuroglicopenicos. No esta contraindicado pero hay que tener cuidado en pacientes con riesgo de hipoglicemia.

2da generación Prototipo: metoprolol, selectivo beta-1 (el único incluido en el POS) Menores efectos adversos asociados al bloqueo de receptor beta-2, sin embargo, no es absoluto, lo bloquea muy poco. Mas seguro, aunque no 100%, en pacientes asmáticos y con Enfermedad Arterial Periférica. Dos formas farmacéuticas ●

Metoprolol tartrato (el común): de liberación inmediata (POS): 50-400 mg/ día, bid. También se puede dar tres veces al día. ● Metoprolol succinato: 50-400 mg una vez al día. Mejor para la adherencia, pero es no POS. Empezar con dosis baja e ir subiendo progresivamente hasta obtener el efecto terapéutico deseado. Aprobado para: ● ●

HTA, aunque ya no son de primera línea En postinfarto de miocardio (es un fármaco clave, a corto plazo disminuye incidencia de arritmia ya que es inotrópico negativo y a largo plazo previene la remodelación cardiaca que se da después del infarto, es decir esa fibrosis y apoptosis de los miocardiocitos se inhibe) ● En falla cardiaca crónica con FE disminuida (evita remodelación, traduce en reducción del 25-30% de la mortalidad, ya sea en forma de succinato o de liberación prolongada). En falla cardiaca nunca empezar en dosis plena por ese efecto inotrópico negativo. Usualmente se inicia con 25 mg y a las dos semanas se va subiendo gradualmente de a 25 hasta llegar a una dosis mínima de 100 mg/día para este caso (si arrancamos con los 100 mg de una matamos al paciente). Se puede llevar hasta a 400 mg dependiendo de la tolerancia: vigilamos la frecuencia cardiaca, y la presión arterial. La FDA solo ha aprobado el succinato por los estudios que han hecho de supervivencia. Otras indicaciones: taquiarritmias, especialmente en fibrilación auricular, no afecta el ritmo porque el corazón sigue fibrilando pero si nos controla la respuesta ventricular y por ende disminuye la frecuencia (evita la taquicardia) Reacciones adversas: bradicardia, bloqueo AV completo, a largo plazo (meses o años), los fármacos de primera y segunda generación se asocian con elevación de la glicemia, TG y LDL (efectos metabólicos nocivos). Además, por paso de BHE producen fatiga, depresión a largo plazo. También se asocian con

disfunción eréctil. Esta segunda generación mejoró, pero sigue teniendo problemas, especialmente metabólicos.

3ra generación Pueden ser beta selectivos o no, pero tienen efectos adicionales y son vasodilatadores Carvedilol ● ●

Bloquea receptores beta 1, beta-2 y alfa-1 (beta bloqueador no selectivo) Al bloquear beta 1 genera efectos cardiacos, al bloquear beta 2 nos da los efectos en el musculo liso bronquial, en las grandes arterias (ya mencionado anteriormente) y al bloquear el alfa 1 es vasodilatador. ● In vitiro tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorios, no demostrado beneficio en la clínica. ● Es metabólicamente neutro: no afecta glicemia ni perfil lipídico (la diferencia con los otros), entonces es una gran ventaja sobre todo en pacientes con síndrome metabólico y diabetes. Aprobado para: ●

HTA: si comparamos su eficacia antihipertensiva vs metoprolol, el carvedilol es mejor porque nos disminuye contractilidad y frecuencia, pero también es vasodilatador (bajamos los dos factores que contribuyen a la presión arterial) ● Falla cardiaca crónica: Mejora la función ventricular, disminuye la remodelación y prolonga la supervivencia en pacientes con FC crónica con FE disminuida. Es la indicación principal, iniciar con dosis baja. Dosis: 3.125-50 mg bid, (presentación tableta de 3.125 mg y de 25 mg). ●

Iniciar con 3,125 mg en falla cardiaca, luego se puede subir a 6, luego a 12, etc (se va titulando cada 2 semanas). La meta en falla cardiaca es que el paciente reciba mínimo 50 mg/día (25-25 ya que es bid), y si se puede llegar a 50-50 mejor, pero ese mínimo fue el que demostró mayor supervivencia y la disminución de la remodelación en los estudios. Hay que ir vigilando FC, presión y lentamente vamos llegando a esa meta. Si el paciente es hipertenso se puede iniciar con 6 o 12 mg/día.

Nebivolol ●

Antagonista selectivo beta 1 y agonista beta-3 endotelial: al bloquear el beta 1 disminuye la contractilidad, el gasto cardiaco y la liberación de renina, no afecta el beta 2, y al estimular el beta 3 endotelial induce la liberación de NO endotelial, dando un efecto vasodilatador (también es vasodilatador como el carvedilol pero por un mecanismo diferente). ● Efectos antioxidantes in vitro ● No altera el metabolismo de los lípidos ni la glicemia como el carvedilol, entonces es ideal en pacientes con diabetes, obesidad, síndrome metabólico. ● Es de vida media larga, administración oral 1 vez al día ● Dosis de 2.5 hasta 20 mg qd. ● Es mejor tolerado por los pacientes, al no penetrar bien el SNC produce menos fatiga y al ser vasodilatador no produce disfunción eréctil. ● Dato que no parece ser relevante clínicamente: Es metabolizado por el CYP450 2D6, hay polimorfismos de este CYP, entonces hay metabolizadores extensos y pobres del 2D6 pero no afecta la eficacia ni la seguridad del fármaco. ● Es más fácil la adherencia que el carvedilol porque solo se toma una vez al día, pero este es no POS, en cambio el carvedilol sí. Se puede mandar en un paciente hombre no muy anciano donde la disfunción eréctil es un problema o en pacientes que tienen dificultades en la adherencia. Bloqueadores de los canales de calcio voltaje dependientes

Estos fármacos van a actuar en el musculo liso vascular o cardiaco bloqueando los canales de calcio voltaje dependientes. Tipos de canales de calcio ●

L (long): en musculo liso vascular, uterino, intestinal, corazón y neuronas. Corriente de calcio prolongada, alta, son lentos. Son lo que nos interesa farmacológicamente ● T: corazón, neuronas. Corriente corta. ● P (células de Purkinje): localizados en cerebelo. Se dividen en dos grandes grupos: ●

Los dihidropiridinicos, que terminan en dipino, nifedipino (se usa poco), amlodipino (el que más se usa) y nimodipino ● Los no dihidropiridinicos: verapamilo y diltiazem Se diferencian por sus estructuras quimicas y por sus efectos. Mecanismo de acción: bloquean canales de calcio tipo L, como consecuencia va a disminuir la entrada de calcio a la célula, en un vaso sanguíneo produce relajación y vasodilatación, en el corazón disminuye contractilidad y velocidad de conducción. La diferencia entre los grupos, los dihidropiridinicos tienen mayor selectividad por los receptores del musculo luso vascular, por ende, mayor efecto vasodilatador con mínimos efectos cardiacos. Los no dihidropiridinicos bloquean los receptores vasculares y cardiacos, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico negativo. Relajación del musculo liso vascular: mas arteriolar, menos en las vénulas, afectan más la poscarga que la precarga. Aumenta la presion hidrostatica dentro del capilar, el efecto adverso mas comun es el edema, que no responde a los diureticos. Habria que combinale un farmaco que dilate la venula. Relaja musculo liso gastrointestinal, bronquial y uterino, esto nos explica algunos efectos adversos e indicaciones clínicas adicionales. Constipacion por disminución de la motilidad intestinal, broncodilatacion, si es un utero no gestante no es peceptible el efecto. Selectividad: Dihidropiridinas<efecto cardiaco que diltiazem < verapamilo (disminuye contractilidad y automatismo) Nimodipino tiene más selectividad por los vasos sanguíneos cerebrales. Única indicación post hemorragia subaracnoidea porque evita el vasoespasmo cerebral reflejo, de resto no tiene ningún otro uso. Efectos adversos: constipación, edema en extremidades (periférico) Nifedipino: solo tiene acción en vasos sanguíneos, las presentaciones de liberación inmediata de nifedipino vasodilatación rápidamente con la consecuencia de taquicardia refleja, en un paciente anciano con falla cardiaca y enfermedad coronaria esa taquicardia lo puede matar, por lo cual no deben usarse en pacientes de riesgo. Por eso solo se usa de liberación prolongada. Igual que el amlodipuno se pueden combinar con los B bloqueadores. Verapamilo y diltiazem: por bloqueo de canales cardiacos pueden producir bradiacardia y bloqueo AV, están contraindicados en pacientes con falla cardiaca crónica. No se deben combinar nunca con betabloqueadores porque potencian el efecto cardiodepresor: bradicardia grave, bloqueo AV.

USOS CLINICOS: ● ● ●

HTA: todos Angina: diltiazem y verapamilo, disminuyen el consumo de oxigeno cardiaco (efecto antianginoso) Arritmias supraventriculares: veramapilo y diltiazem, verapamilo especialmente por su mayor capacidad cardiodepresora.

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Amenaza de parto prematuro: por su efecto tocolitico el nifedipino principalmente (relaja el musculo liso uterino, disminuye las contracciones)

Dosis estándar: ●

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Nifedipino: 30-60 mg/día, tid en forma de liberación inmediata (venia de 10-20 mg, con el problema de la taquicardia refleja), en forma prolongada se da 30 y 60 mg qd. Prolongado en hta. Esperar un mes si no responde con dosis baja. Amlodipino: vida media larga, efecto 24 horas. 2.5-10 mg/día qd. Para HTA esta es la primera elección de los calcio antagonistas. Iniciar dosis baja, el efecto antihipertensivo puede durar un mes en ser pleno, entonces arrancar con 2.5 o 5mg, se espera ese tiempo y si sigue fuera de metas de presión subir a 10 mg. Si sigue fuera de metas combinar con otro antihipertensivo. Diltiazem:120-360 mg/día bid o tid Verapamilo: 180-360 mg/día tid: En hipertensión con angina o taquiarritmia.

Hidralazina Minoxidil INOTRÓPICOS Los niveles de calcio intracelular son los que van a determinar el grado de contracción de la célula cardiaca. El calcio puede venir de dos fuentes: del exterior de la célula que entra por los canales tipo L y el almacenado en el retículo sarcoplásmico, cuando se da el estímulo contráctil aumentan las concentraciones de calcio intracelular, este interactúa con la troponina c, y esa interacción permite que se dé la contracción por la interacción entre la actina y la miosina. PROTEINAS CONTRACTILES CONTROL DE LA CONTRACTILIDAD CARDIACA 1. Sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca (la sensibilidad de la troponina c puede ser modulada, entre más sensible sea mayor será la contractilidad) 2. Cantidad de Ca++ almacenado y liberado del retículo sarcoplásmico (y que se libere durante la contracción) 3. Cantidad de Ca++ disparador “trigger” (el que entra por los canales tipo L) + 4. Na intracelular y actividad de la Na+/K+ ATPasa 5. Actividad del intercambiador Na+/Ca++ (4 y 5: los niveles de sodio van a influir sobre los niveles de calcio) Célula cardiaca Blancos moleculares: Bomba Na+/K+ ATPasa: saca en cada ciclo 3 átomos de Na e ingresa 2 de potasio, eso permite mantener un gradiente muy elevado, concentración extracelular promedio sodio de 140mMolar mientras que en el interior solo hay 10 mM (el sodio siempre va a intentar ingresar a la célula) Intercambiador Ca/Na: ingresa 3 átomos de Na gracias al gradiente y saca 1 átomo de calcio (ayuda a mantener los niveles citosólicos de Ca bajos).

Canales de Ca tipo L (voltajedependientes): son modulados por la protein kinasa A. Si se activa la PKA los canales entran más Ca. Receptores con acción sobre protein kinasa A: Gs (beta 1 y beta 2). Todo lo que aumente el amp cíclico va a activar la vía de señalización de la PKA. Receptor de rianodina: localizado en el retículo sarcoplásmico donde esta almacenado el Ca, permite salida de Ca a la célula y también es modulado por la PKA. Entonces vamos a tener como blancos moleculares los R/ betaadrenérgicos y la bomba Na/K principalmente. MECANISMOS PARA TENER UN EFECTO INOTROPICO POSITIVO 1.  Na+ intracelular y ↓ salida de Ca: Si se aumenta en Na intracelular se disminuye el gradiente para sacar el Ca, por lo tanto aumenta el Ca intracelular. ● Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa: disminuye la salida de Na. 2.  cAMP y  entrada de Ca: aumenta la entrada de Ca por los canales tipo L y la salida de Ca del retículo sarcoplásmico, se hace estimulando la producción de amp cíclico lo que activa la PKA: ● Agonistas : porque son R/ tipo Gs ● Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 3: inhibe la degradación del amp cíclico. 3. Sensibilidad de la troponina c al Ca: ● Levosimendan 4. Activadores de la miosina ● Omecamtiv: fármaco nuevo. En realidad son dos grandes grupos: los que aumentan el Ca intracelular (inhibiendo la bomba Na/K, estimulando R/ beta o inhibiendo la PDE 3), esto además de dar un efecto inotrópico positivo también aumenta el riesgo de arritmias, en el sistema de conducción cardiaca todo lo aumente el Ca aumenta la excitabilidad de este tejido. Y el segundo son los que no aumentan el Ca, sino que actúan directamente sobre las proteínas contráctiles (levosimendan y omecamtiv) y tienen un menor riesgo arritmogenico comparado con los del otro grupo. INDICACIÓN CLINICA FALLA CARDIACA AGUDA O CRÓNICA: Falla del corazón como bomba, llevando a hipoperfusión tisular y a unas respuestas compensatorias que son la hiperactivación simpática y la hiperactivación del sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona. Es cada vez más frecuente por el envejecimiento poblacional y en fases avanzadas tiene una mortalidad anual del 50%. Causa en Estados Unidos 500,000 muertes al año. Principales causas: enfermedad coronaria e hipertensión crónica. Al disminuir el gasto cardiaco se activan los baroreceptores que están ubicados en el seno carotideo y aumenta la descarga simpática, entonces va a ver vasoconstricción y efecto cronotrópico e inotrópico positivos, y por otro lado la disminución de la perfusión renal activa el sistema Renina-AngiotensinaAldosterona con el fin de retener sodio y agua y aumentar la resistencia periférica para compensar el gasto cardiaco bajo. Inicialmente esta respuesta compensa la falla cardiaca, pero a largo plazo lleva a remodelación, fibrosis y aumenta la mortalidad. Los fármacos inotrópicos casi siempre se usan exclusivamente para la falla cardiaca aguda, mientras que para la falla cardiaca crónica se usan fármacos que intervengan en esta hiperactividad simpática o del sistema R-A-A. Por eso vimos que los IECAS, los ARA II y los betabloqueadores disminuyen la mortalidad de la falla cardiaca crónica al disminuir la remodelación y el riesgo de arritmias por la hiperactividad simpática.

Fármacos Inotrópicos ● Digitálicos o glucósidos cardiacos ● Agonistas adrenérgicos ● Inhibidores de la PDE-3 ● Sensibilizadores del calcio ● Activadores de miosina DIGITÁLICOS O GLUCÓSIDOS CARDIACOS Vienen de la planta Digitalis purpurea, Digitalis lanata. William Withering, 1785, las infusiones con esta flor mejoraban la “hidropesía” (así llamaban antes a la falla cardiaca) Son glucósidos cardiacos, tiene un núcleo esteroideo y un azúcar. Digoxina: el único que usamos en nuestro medio, se da por vía oral, tiene una buena biodisponibilidad (45 a un 85%), lo más importante es que tiene una vida media larga, en promedio de 35 horas, lo que permite administrarlo una vez al día y es de eliminación renal por lo cual va a necesitar ajuste en pacientes con falla renal importante. MECANISMO DE ACCIÓN: inhibición de la bomba Na+/K+ ATPasa, uniéndose en el mismo sitio donde se une el K. La bomba en la cara interna de la célula tiene unos sitios de unión para el Na, cuando se une el Na se gasta un ATP, eso induce un cambio conformacional que hace que la proteína se abre al exterior y se libera el Na, en ese momento se exponen los sitios de unión del K, se libera el grupo fosfato, la proteína recupera la configuración original y se entra el K a la célula. La digoxina compite por ese sitio de unión, por lo tanto, en caso de hipokalemia su acción se a va potenciar porque no va haber mucho K que le compita por su unión, y por el contrario en la hiperkalemia la acción se disminuye. Todos esto disminuye la salida de Na. Como hay otra proteína que intercambia Na por Ca, al aumentar el Na disminuye ese gradiente, deja de ser 140-10 y deja de salir Ca, entonces disminuye la salida de Ca, aumenta el Ca intracelular, este interactúa con la troponina c y se da el efecto inotrópico positivo. Entonces es una manera indirecta se aumenta en Ca intracelular al aumentar el Na. El problema es que la selectividad de este fármaco es mínima (la bomba Na/K está en todas las células). Los tejidos más afectados van a ser los excitables (el sistema nervioso central, periférico, entérico y el cardiaco) DIGITÁLICOS - EFECTOS Miocardio: Inotropismo positivo: ( Na+ y Ca+2 intracelular)

Sistema nervioso autónomo: A dosis bajas terapéuticas tiene un efecto vagomimético:  descarga parasimpática ( FC,  Bloqueo AV),  tono simpático. Pero a dosis altas tiene un efecto simpático. Ese efecto vagomimetico que disminuye la conducción AV nos sirve en la taquicardia supraventricular. En un paciente con fibrilación auricular se disminuye la respuesta del ventrículo. Además del efecto inotrópico positivo también tiene esta utilidad (es la otra indicación clínica) En falla cardiaca crónica: se ha visto que la digoxina aumenta la fracción de eyección y reducen los síntomas, disminuye las hospitalizaciones, incrementa la tolerancia al ejercicio, pero no afecta la mortalidad, incluso se vio un ligero aumento de la mortalidad a largo plazo por arritmias, aunque también hubo una ligera reducción de la mortalidad por falla cardiaca, entonces finalmente el efecto es neutro. En fibrilación auricular: controla la respuesta ventricular. “DIGITALIZACIÓN” ● ● ● ● ●

Rango terapéutico: 0.5-1.5 ng/mL (estrecho) Toxicidad: > 1.5 ng/ml Para alcanzar concentraciones terapéuticas se necesita por lo menos 1 semana (4 o 5 vidas medias) Digitalización rápida: dosis de carga 0.5 mg cada 8 horas por 3 dosis, esto se da en casos de urgencia. Mantenimiento: 0.125 a 0.25 mg/día. En casos de no urgencia se arranca con 0,125 mg/día y se puede subir hasta 0,25mg/día de acuerdo con los niveles plasmáticos. Es un fármaco de difícil manejo por su rango terapéutico estrecho y su baja selectividad. TOXICIDAD DIGITÁLICA ●

Gastrointestinal: Anorexia, diarrea, náuseas, vómito, epigastralgia. Muchas veces son los primeros síntomas de intoxicación. ● Ocular: Visión borrosa, escotomas, fotopsias. También son los primeros signos de toxicidad. ● Neuromuscular: Fatiga y debilidad. ● Psiquiátricas: Insomnio, confusión, alucinaciones, delirium. ● Neurológicas: Cefalea, convulsiones, estupor, coma. TOXICIDAD CARDÍACA Se va acumulando Ca en los miocardiocitos, en el sistema de conducción cardiaco y lo primero que se observa es el bigeminismo, que es la sucesión de un complejo normal con ritmo sinusal seguido por una extrasístole (latido extra prematuro) NSR: Normal sinus rhythm PVB: Premature ventricular beats

CUBETA DIGITÁLICA Es una depresión del punto J, aquí vemos el normal (A) y la cubeta digitálica (B). Es otro signo de intoxicación.

TRATAMIENTO DE INTOXICACIÓN DIGITÁLICA

Causas de toxicidad: sobredosis no intencional o voluntaria, disminución aguda de la función renal. Determinar el riesgo: Consumo, sintomatología, cardiopatía, ECG, niveles séricos ● Bajo  Observación ● Intermedio  Monitoreo K+ ; Mg2+ ● Alto  Tto. “completo” TRATAMIENTO COMPLETO ● 6 - 8 horas posconsumo: Lavado gástrico, carbón activado en caso de sobredosis. ● Medición de niveles séricos de digoxina ● Magnesio I.V. ● Potasio (si hay hipokalemia). Siempre se debe evitar que haya hipokalemia e hipomagnesemia. En casos más graves, cuando el paciente ya tiene un bloqueo AV completo, está en estupor o si los niveles de digoxina superan los 10 ng/ml, se puede utilizar los anticuerpos antidigoxina. Anticuerpos Antidigoxina: Digibind (vial de 40 mg) En casos de: ● Shock inminente (estupor, bloqueo AV) ● Digoxinemia > 10 ng/mL ● Arritmias con inestabilidad hemodinámica ● Ingestión de más de 10 mg en adultos ● Bradicardia o bloqueos que no responden a atropina, que es el fármaco que se utiliza inicialmente. Intoxicación grave: anticuerpos antidigoxina. Intoxicación moderada: corregir la hipokalemia e hipomagnesemia, y si es ingesta aguda hacer lavado gástrico o el carbón activado. Como la digoxina es un fármaco de difícil manejo que obliga a medir los niveles séricos para ajustar la dosis cada vez se utiliza menos, la indicación actual principal es en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que siguen sintomáticos a pesar de tener el tratamiento optimo con diurético, IECA y betabloqueadores.

SEGUNDO GRUPO DE INOTROPICOS: SIMPATICOMIMÉTICOS En el corazón el blanco molecular principal betaadrenérgico es el R/ beta 1, que es el que incrementa la contractilidad cardiaca. Dobutamina: el más selectivo por los receptores beta 1. Vida media: 2.4 minutos en promedio. Dosis 2.510mcg/kg/min (infusión continua). Es de uso exclusivo de la UCI, requiere monitoreo constante de PA, FC, y EKG. Adrenalina: estimula los R/ b1, b2 y alfa (todos los R/), Vida media: 2 minutos, dosis: >0.2 mcg/kg/min Noradrenalina: estimula principalmente el b1 y el alfa, Vida media: 3 minutos, dosis: 8-12mcg/kg/min Dopamina: a dosis baja estimula los receptores de dopamina periféricos, eso causa vasodilatación; a dosis intermedias activa los R/ beta (efecto inotrópico); y a dosis alta los R/ alfa (vasoconstricción). Vida media: 2 minutos, dosis: 1-15mcg/kg/min Isoproterenol: es selectivo beta (estimula b1 y b2), Vida media: 2 minutos, dosis: 1-15mcg/kg/min En caso de insuficiencia cardiaca aguda: el que nos interesa es el R/ b1. Es peligroso activar el alfa porque al haber vasoconstricción se incrementa la postcarga y esto dificulta aún mas la función cardiaca. Entonces para efectos inotrópicos puros se utiliza la dobutamina.

Estos simpaticomimeticos, en especial la dobutamina, son muy efectivos para incrementar la fuerza contráctil, pero tienen muchos efectos adversos. MECANISMO DE ACCIÓN: el R/ beta 1 está acoplado a proteína Gs, al activarse estimula la adenilil ciclasa, aumenta el amp cíclico, esto activa la PKA con los efectos que esto genera, está el inotrópico positivo, pero también el arritmogénico. Efectos secundarios: Taquiarritmias (el más temido y más peligroso), desensibilización, hipertensión, Angina – Isquemia, ansiedad, diaforesis, necrosis tisular Otro problema es que el estimulo continuo de este R/ hace que se desensibilice, por lo que va a necesitar un incremento gradual de la dosis para mantener el efecto. Cuando damos dosis muy altas se activan los R/ alfa, entonces va a dar vasoconstricción e hipertensión. También puede desencadenar episodios de isquemia cardiaca, al aumentar la contractilidad aumenta el consumo de oxigeno cardiaco y si tenemos una enfermedad coronaria eso puede desencadenar desde una angina-isquemia hasta un infarto. Hay que tener presente que, si se sale la aguja de la vena, mas todo con la adrenalina y la noradrenalina y no la dobutamina, ya que tienen efecto alfa, puede producir una vasoconstricción tan intensa en el tejido que pueden desarrollar una necrosis tisular (tener cuidado de que la infusión si se esté dando intravenosa). Única indicación de la dobutamina y los demás fármacos inotrópicos positivos: falla cardiaca aguda, cuando el paciente esté en shock cardiogénico, en UCI.

INHIBIDORES DE LA PDE-3 Reducen la degradación del cAMP ● Milrinona (PROTOTIPO) ● Inamrinona (retirada del mercado)  Contractilidad – Vasodilatación. Aumenta el ampc, también aumenta el riesgo de arritmias. Estos fármacos se llaman inodilatadores, por tener ambos efectos. Efectos adversos ● Trombocitopenia y hepatotoxicidad (inamrinona) ● Hipotensión, arritmias (ambos fármacos) ● ↑Mortalidad con el uso crónico Se utiliza exclusivamente en falla cardiaca aguda como alternativa a la dobutamina, porque en estudios de falla cardiaca crónica aumentaba la mortalidad por arritmias. Dosis: de carga inicial 50 mcg/kg en 10 minutos y luego 0.375 a 0.75 mcg/kg/min. También reservado su uso en UCI con monitoreo continuo con EKG. ●

En un paciente con shock cardiogénico e hipotensión la milrinona estaría contraindicada porque agravaría la hipotensión, en este caso se usa la dobutamina. ● En un paciente que venía tomando betabloqueadores (BB) y presenta una descompensación aguda, la dobutamina tendría que competir con el betabloqueador por el R/, y si usaba un BB de vida media larga como el nebivolol se va a quedar varios días en el organismo, entonces en este caso sería mejor utilizar la milrinona porque este no tendría que competir con el BB. ● Un paciente que lleva varios días recibiendo dobutamina y ya desarrolló tolerancia (se desensibilizaron los R/), entonces sería mejor usar la milrinona. Entonces la digoxina, la dobutamina y la milrinona tienen el problema de que son arritmogénicos, se buscó desarrollar inotrópicos que no afecte los niveles de Ca ni de ampc, ahí aparece el levosimendán.

Levosimendán: tiene doble efecto, es sensibilizador del Calcio y también tiene efecto vasodilatador (este es otro agente inodilatador)

Mecanismo de acción: ● ● ●

Se une a la troponina c, la modifica alostéricamente y aumenta la afinidad de esta al calcio. Estabiliza directamente la conformación de la Troponina C inducida por calcio. En los vasos sanguíneos (células musculares lisas): induce la apertura de canales de potasio dependientes de ATP, sale K, se hiperpolarizan las células, y se da una vasodilatación. Seguridad (ventajas sobre otros inotrópicos): no aumenta el consumo de oxigeno cardiaco, tiene menores efectos adversos que la dobutamina y la milrinona, menor potencial arritmogénico. Indicación en falla cardiaca aguda o crónica descompensada

Dosis en falla cardiaca descompensada: ● ●

Carga: 6-12 mcg/kg en 10 minutos Mantenimiento: 0.05 a 0.2 mcg/kg/min

Este medicamento no está aprobado en EEUU, solamente se utiliza en Europa, America Latina y en Asia, la FDA no la aprobó porque allá el fabricante no mostró los estudios (no está en los libros de farmacología), toca buscarlo en otras fuentes. Omecamtiv (medicamento nuevo) Modulador alostérico de la miosina, se une a esta, altera su configuración, lo cual favorece la interacción entre la actina y la miosina, aumentando la fuerza contráctil. No altera el consumo de oxígeno, los niveles de calcio ni los niveles de amp cíclico, es mucho más seguro, menos arritmias y menos problemas en pacientes con enfermedad coronaria. Está en fase 3 de investigación. INOTRÓPICOS - INDICACIONES Tratamiento agudo de falla cardíaca descompensada: todos requieren infusión continua. ● Dobutamina ● iPDE-3 ● Levosimendan Falla cardiaca crónica: los digitálicos mejoran síntomas y morbilidad, disminuyen hospitalizaciones, pero no la mortalidad global (pero viven mejor) Falla cardiaca crónica: iECA, ARA, betabloqueadores y espironolactona, prolongan significativamente la supervivencia disminuyendo la remodelación cardiaca, y en el caso de los betabloqueadores disminuyendo las arritmias. Grafica de supervivencia en pacientes con falla cardiaca crónica a lo largo de casi dos años: ● ● ● ●

Los que no reciben IECA ni betabloqueador: al año solamente quedan vivos alrededor del 30%. Si recibe solo IECA: a los 500 días están vivos el 40%. Si recibe solo un betabloqueador (metoprolol succinato, carvedilol o nebivolol): supervivencia del 60%. Si recibe IECA o ARA más un betabloqueador: supervivencia a los 500 días de casi el 80%. Y si a eso le agregamos a los pacientes que tienen indicación la espironolactona se llega a una supervivencia cerca del 90%. Entonces usualmente con los pacientes de falla cardiaca crónica se inicia con un IECA a dosis bajas e ir subiendo hasta llegar a la meta, luego se agrega el betabloqueador iniciando a dosis muy baja y progresivamente llegar a la dosis meta, y si cumple las indicaciones de espironolactona se agregaría finalmente este medicamento. Si a pesar de todo esto sigue sintomático, es decir con disnea y edema, se le puede agregar digoxina para mejorar síntomas y disminuir hospitalizaciones.

DIURÉTICOS REABSORCIÓN TUBULAR ● Túbulo contorneado proximal: 85% NaHCO3, 40% Na, 60% H2O y 100% solutos orgánicos. Inhibidores de la anhidrasa carbonica. Es la parte mas importante de la nefrona, es el blanco perfecto. ● Asa de Henle (porción ascedente gruesa): 35% Na, impermeable al H2O. De asa. ● Túbulo contorneado distal: 10% Na, impermeable al H20. Tiazidicos. ● Túbulo colector: 2-5% Na, sitio de acción de los mineralocorticoides (aldosterona) y la ADH. Mientras más Na llegue al túbulo colector hay mayor excreción de potasio (uno de los principales efectos adversos de los diuréticos es la hipokalemia, al disminuir la reabsorción de Na a lo largo de la nefrona llega más Na al túbulo colector y eso produce una mayor excreción de K).

Diuresis: eliminación de agua o liquido. Natriuresis: eliminación de sodio, como siempre esta hidratado, entonces siempre que hay natriuresis hay diuresis, pero no al contrario. Diuréticos: Fármacos que aumentan el flujo urinario y producen disminución de la volemia corporal, alterando la excreción de Na+ u otros iones, de agua, o de ambos. La mayoría de farmacos son natriuréticos, pero el Na es inseparable del agua. El objetivo final es la disminución de la volemia corporal. Los diureticos actuan en la nefrona. 6 grupos de diuréticos: más o menos en orden progresivo de la acción en la nefrona ● Inhibidores de la anhidrasa carbónica: actúan en el túbulo contorneado proximal, tienen que ver con la recuoeracion de bicarbonato. ● Diuréticos de ASA: actúan en el Asa de Henle. Son los mas potentes. ● Diuréticos tiazídicos: actúan en el túbulo distal. El efecto diuretico es menor.

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Diuréticos ahorradores de potasio: actúan en el túbulo colector. Mineralocorticoides y antagonistas de la antidiuretica. Diuréticos osmóticos H2O: actúan en donde la nefrona es impermeable al aguda Antagonistas de la ADHH2O: no están disponibles en nuestro medio, actúan en túbulo distal o colector.

1. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA Sitio de acción: túbulo contorneado proximal Acetazolamida (prototipo): es el que más se usa por vía sistemica. Este es el mas usado junto con la dorzolamida. Otros disponibles: Dorzolamida (en gotas oftálmicas), brinzolamida, diclorfenamida, metazolamida

Dijimos que en el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbonato, lo que vemos en esta grafica es el mecanismo de recuperación del bicarbonato que se filtra en la orina. Tenemos en la luz los iones de bicarbonato que se combinan con hidrogeniones que salen a través de transportadores, esto produce ácido carbónico, este es transformado por la enzima anhidrasa carbónica que está en la membrana de la célula a CO2 y H2O, el CO2 es altamente liposoluble, se difunde al interior de la célula, ahí reacciona con el H2O, esto es catalizado nuevamente por la anhidrasa carbónica, y se produce otra vez el ácido carbónico. Al ph intracelular se disocia en el ion bicarbonato que es transportado hacia la circulación y en un hidrogenión que sale nuevamente a repetir el ciclo. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica bloquean la actividad de esta enzima y por lo tanto se pierde el bicarbonato. Este es el mecansmo para recuperar el bicarbonato. Entonces el efecto principal es la perdida de bicarbonato pero esto también genera perdida de Na, de potasio, calcio e incrementan levemente el volumen urinario, como diuréticos son muy débiles y prácticamente no se usan con ese fin. EFECTOS: ● Bloqueo de la reabsorción de NaHCO3 en el TCP. ● Aumento de la excreción de HCO3 urinario, si es excesiva produce acidosis metabolica ● Aumento de pH urinario (>8) ● En el ojo: Disminución de la producción de humor acuoso disminuye PIO (presión intraocular). Se usa en glaucoma. ● Disminución de la producción de LCR en los plexos coroideos  disminuye PIC ● SNC: parestesias, somnolencia, efecto anticonvulsivo. TOXICIDAD: ● ●

Acidosis metabólica (el principal) Fosfaturia e hipercalciuria litiasis renal

● Hipokalemia, no es muy frecuente ● Ocasionalmente reacciones de hipersensibilidad ● Agravan la encefalopatía hepática USOS: Principal: glaucoma de ángulo abierto. Se puede dar sistémico o en gotas oftálmicas. No se usan como diuretico. Se da mas en gotas para que no haya absorcion sistemica. ●

Alcalinización de la orina: En caso de intoxicación por un ácido débil (salicilatos), la alcalinización de la orina favorece la eliminación del toxico. ● Mal de montaña agudo: Cuando una persona vive al nivel del mar sube a una región muy alta se produce este mal, se puede producir alteración de la conciencia, convulsiones por aumento de la PIC, en esto se produce edema cerebral. ● Corrección de alcalosis metabólica: por favorecer la excreción de bicarbonato Acetazolamida: la que tenemos en nuestro medio para uso sistémico. Dosis oral Glaucoma: 250 mg, 1 a 4 veces al día según la respuesta. Para el glaucoma se prefiere la dorzolamida en gotas oftálmicas por tener un efecto más localizado, pero también sirve por vía oral, se dan 4 gotas ●

Mal de montaña: 125 a 250 mg, cada 6 o cada 12 horas. Se toma previamente, antes de ir a Bolivia por ejemplo. 2. DIURETICOS DE ASA ● ●

Furosemida Ácido etacrínico y bumetanida no están disponibles en Colombia, estos no tienen grupo sulfa PROTOTIPO: FUROSEMIDA Tienen un grupo sulfa (SO2). Está presente en varios medicamentos como las sulfonamidas (grupo de antibióticos), las sulfonilureas (antidiabéticos orales), como vemos en los diuréticos de ASA y los tiazídicos también. Ese grupo sulfa es el responsable de las reacciones de hipersensibilidad, casi siempre cutáneas asociadas con estos medicamentos.

Sitio de acción: porción ascendente del asa de Henle Actúa en la porción ascendente (gruesa) del asa de Henle. Aquí se recupera el 35% de Na y la proteína principal en estas células es el cotransportador Na/K/2Cl, es un cotransporte el cual recupera desde la luz un átomo de Na, uno de K y dos átomos de Cl. Lo que hace la furosemida es bloquear la acción de este transportador, por lo tanto, va a incrementarse la perdida de Na, de K y de Cl. Adicionalmente en esta región del asa de Henle se recuperan el Mg y el Ca, pero miren que no se hace a través de una proteína, se da por medio del transporte intercelular, pasan por las uniones

intercelulares y lo que impulsa esto es un potencial eléctrico, un predominio de cargas positivas que se obtiene gracias a la salida de K por estos canales que están siempre abiertos, estas cargas positivas en la luz impulsan el Mg y el Ca. Entonces al bloquear este transportador se reduce este gradiente y se impide la reabsorción de Mg y de Ca, por lo tanto, con la furosemida se pierde todo (Na, K, Mg, Ca, Cl).

Se pierde mucho Na comparado con los diuréticos que vimos anteriormente. Los diuréticos más potentes que existen son diuréticos de ASA (producen más volumen urinario)

Efectos adversos: derivados del mecanismo de acción ● ●

Hipovolemia e hipotensión si el paciente se nos deshidrata demasiado Hipokalemia: el más crítico por el riesgo de arritmias cardiacas, por eso siempre se deben vigilar los iones al usar furosemida más que todo en dosis altas, especialmente el K. ● Hiponatremia ● Ototoxicidad: el transportador Na/K/2Cl también se encuentra en las células del oído interno. La furosemida cuando se usa a dosis altas y en bolos IV afecta la conducción iónica en el oído interno, puede producir hipoacusia y vértigo, usualmente reversibles. ● Hiperuricemia: al uso crónico, generalmente asintomática y en algunos casos puede desencadenar un ataque de gota. INDICACIONES: Como es el diurético más potente, la indicación principal es en los estados edematosos: ● Insuficiencia cardiaca congestiva ● Edema pulmonar agudo ● Edema por cirrosis hepática. ● Edema por síndrome nefrótico ● Diuresis forzada en caso de intoxicación por un toxico que se elimine por la orina. OTRAS INDICACIONES ● ● ● ●

Hiperkalemia: por favorecer la perdida de K Falla renal aguda: para estimular la diuresis Intoxicación por aniones (bromo, fluor, yodo) Hipertensión (diuréticos de segunda línea): por la disminución de la volemia corporal. también se ha observado un efecto venodilatador directo, pero no se ha establecido el mecanismo. FUROSEMIDA En estados edematosos serios agudos (edema pulmonar, ascitis, falla cardiaca etc) se usa: ●

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Iniciar con bolo IV 20-40 mg en 1-2 minutos (no se pasa de inmediato por la toxicidad auditiva), ver la diuresis en las siguientes dos horas, si no se ha aumentado, repetir la misma dosis o incrementarla 20 mg si no hay respuesta, y seguimos así hasta lograr la diuresis deseada. La dosis máxima IV no debe exceder los 300 mg Continuar la dosis que produce la diuresis deseada cada 12 horas (es decir que, si el paciente respondió con un tercer bolo de 60 mg, esos 60 mg luego se pasarán cada 12h) o en infusión continua: 0.1-0.2 mg/kg/hora. Esto se continúa hasta que se elimine el exceso de líquido. Seprefiere el esquema de bolos. Una vez estable se pasa a dosis de mantenimiento por vía oral.

En falla cardiaca: oral 20-80mg 1 vez al día. La presentación que hay acá es de tab. 40 mg. Teóricamente la dosis máx. por VO es de 600mg, pero casi nunca se llega a necesitar esa dosis para tener diuresis adecuada. Tratamiento en hipertensión: oral 40 mg cada 12 horas. La vida media de la furosemida es corta, se tiene que dar 2 veces al día para poder mantener controlada la HTA. El efecto dura 6 horas, funcionaria como eliminador de liquido pero no como antihipertensivo. El efecto adverso principal que se dbe vigilar es la hipokalemia, prro tambien se vigila la hipoacusia y la hipotension. 3. DIURÉTICOS TIAZÍDICOS PROTOTIPO: HIDROCLOROTIAZIDA También tiene un grupo sulfa, el cual es responsable de las reacciones de hipersensibilidad. Otros: clortalidona (este es no POS), metolazona. Prtotipo es la hidroclorotiazida.

SITIO DE ACCIÓN: túbulo contorneado distal Aquí solo se reabsorbe el 10% del Na, y es a través del transportador Na/Cl (cotransporte). Adicionalmente en estas células se reabsorbe Ca por medio de unos canales específicos. La hidroclorotiazida bloquea la acción de este transportador Na/Cl. Disminuye reabsorcion de Na y Cl. Como solo queda el 10% de Na para eliminar, va a tener un efecto natriurético pequeño, adicionalmente tiene algo de capacidad para inhibir la anhidrasa carbónica (débilmente) entonces aumenta un poquito la excreción de bicarbonato, y por un mecanismo que todavía no está muy claro incrementa la reabsorción de Ca

Acá vemos que perdemos Na, perdemos K, aumenta el volumen urinario pero es pequeño, y se disminuye la excreción de Ca por la orina (se reabsorbe). Eso los diferencia de los otros diureticos. Efectos adversos: ● ● ● ●

Hipercalcemia Hipokalemia, Hiponatremia, hipocloremia La hipokalemia es el principal. Arritmias cardiacas

●

Hipersensibilidad, (reacciones alérgicas por el componente sulfa). Es el grupo diuretico que mas reacciones produce. ● Hipotensión ● Hiperuricemia, a largo plazo, puede desencadenar gota. OTROS EFECTOS ADVERSOS Disminuye la tolerancia a la glucosa  hiperglicemia y diabetes. Esto es a largo plazo. Aumenta 5-15% LDL y TG.esto es a largo plazo. Debilidad, parestesias, fatiga, por la débil inhibición de la anhidrasa carbónica altera la PIC, el ph del LCR y producir esos síntomas. En un estudio muy grande, con pacientes diabéticos tipo 2 se encontró que para disminuir las complicaciones micro y macrovasculares es más importante controlar la PA que la glicemia, obviamente ambos son importantes, pero lo es más la presión. Entonces en estos pacientes el beneficio del uso de la hidroclorotiazida para controlar la HTA supera el riesgo del aumento de la glicemia y alteración del perfil lipídico, sin embargo, esto sigue abierto a discusión. No está contraindicado en diabtes, en elloses mas importante el control de la hta, pero igual es controversial. ● ● ●

USOS: solo está para uso oral ● Hipertensión arterial (primera línea), este es el principal. ● Falla cardiaca congestiva (en adición al diurético de ASA cuando no hay buena respuesta con este) ● Nefrolitiasis por hipercalciuria: porque disminuye la concentración de Ca urinario. HIDROCLOROTIAZIDA (POS) Y CLORTALIDONA (NO POS) ● ●

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Dosis en HTA: 12.5-25mg/día en una sola dosis (es la misma dosis para ambos fármacos) Clortalidona tiene vida media más larga que la hidroclorotiazida (24 horas vs 6 horas). Se ha visto que la clortalidona tiene una mejor respuesta antiHTA y mayor disminución de complicaciones, sin embargo, es no POS. Dosis >25mg/día no mejoran la eficacia antihipertensiva y si aumenta la frecuencia de los efectos adversos.

4. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO: 2 tipos ● ●

Bloqueadores de los canales de Na en los túbulos colectores: amilorida Antagonistas de la aldosterona: espironolactona, eplerenona. Células del túbulo colector: hay unos canales de Na y unos de K que siempre están abiertos, aquie está la explicación de por qué la cantidad de Na que llega aquí aumenta la excreción de K. Aquí en el túbulo el Na entra y el K sale, mientras más Na entra por gradiente eléctrico se estimula la salida de K. La amilorida bloquea estos canales de Na, deja de entrar Na y se disminuye la perdida de K. Por otro lado, el número de estos canales de Na presentes en la membrana es regulado por el R/ de aldosterona, cuando llega esta hormona y se une a su receptor se estimula la producción de canales de Na, y al haber más de estos entra más Na y se pierde más K. La espironolactona y la eplerenona bloquean la acción del R/, disminuyendo así los canales de Na disponibles en el túbulo colector. Los dos fármacos tienen igual efecto final por dos mecanismos distintos.

Como en el túbulo colector solo llega 2-5% de Na se pierde muy poquito, se recupera K, se pierde un poco de Ca y genera un ligero aumento del volumen urinario. El efecto diuretico es mínimo.

AMILORIDA (el bloqueador de canales de Na disponible en nuestro medio) ●

Combinación fija con hidroclorotiazida (no se consigue sola): 5mg de amilorida y 50mg de hidroclorotiazida ● Dosis: 2.5/25 a 5/50 mg, 1 vez al día (media o 1 tableta al día) lo ideal es media una vez al dia ● La indicación es en pacientes con HTA que toman hidroclorotiazida y hacen hipokalemia. Se puede cambiar de una vez con esta combinación fija. ● USOS: evitar la pérdida de K inducida por diuréticos tiazídicos o de ASA. CONTRAINDICACIONES: Hiperkalemia, insuficiencia renal, tratamiento con otros ahorradores de potasio, IECAS, suplementos de potasio. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA: espironolactona y eplerenona USOS: ● ● ●

Evitar hipokalemia en el tratamiento con diuréticos tiazídicos y de ASA, se le agrega Hiperaldosteronismo primario y secundario Aumentar la sobrevida en pacientes con falla cardiaca moderada a grave, pero solo en aquellos con fracción de eyección disminuida (este es el uso más frecuente hoy en día). NO SE BENEFICIAN LOS QUE TIENEN FRACCIÓN DE EYECCIÓN PRESERVADA. En el corazón hay R/ de aldosterona, y en la falla cardiaca hay una hiperactivación del eje R-A-A, esos niveles altos de aldosterona contribuyen a la remodelación cardiaca, fibrosis, apoptosis y el bloque de esta actividad reduce la mortalidad hasta un 25%, independiente de los IECAS y betabloqueadores. ESPIRONOLACTONA (POS) ● Dosis estándar: 25-200mg/día. ● En falla cardiaca congestiva: 25mg/día, no pasar de esta dosi; se puede subir hasta 50 EPLERENONA (NO POS) ● En falla cardiaca: 25-50mg/día. ● En HTA refractaria: 50-100mg/día. REACCIONES ADVERSAS COMUNES: hiperkalemia (mayor al combinar con IECA o ARA)

REACCIONES MÁS FRECUENTES CON ESPIRONOLACTONA QUE CON EPLERENONA: efectos antiandrogénicos, en hombres ginecomastia (hasta en el 10% y en mujeres irregularidades menstruales. Las diferencias entre estos es la selectividad. La espironolactona bloquea los R/ de aldosterona pero también tiene la capacidad de bloquear los R/ de andrógenos (testosterona), mientras que la eplerenona es mucho más selectiva por el R/ de aldosterona. En algunos casos estas propiedades anti androgénicas se utilizan como terapia, como por ejemplo en el ovario poliquístico en donde hay un exceso de testosterona. En hombres ginecomastia, disminucion del tono de la voz. Con eplerenona no se produce ginecomastia. La reCcion adversa mas mcomun es la hiperkalemia sonretodo en pacient es con enfrmedad renal cronica. Irreg laridades menstruales tambien. 5. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Manitol (prototipo): es un carbohidrato no absorbible con alto poder osmótico. MECANISMO DE ACCIÓN: se pone el manitol IV, se filtra libremente en el glomérulo pero permanece en la luz tubular, reteniendo el agua. Actúa principalmente en el túbulo proximal, la porción descendente del asa de Henle y el túbulo colector (sitios permeables al agua). Las porciones que no son permeables son la ascendente del asa de Henle y el túbulo contorneado distal, ahí no hay paso de agua EFECTOS: tiene 2 fases de acción, mientras está en la sangre (sistémicos) y cuando llegan al riñón (efectos renales). Sistémicos: ● Extraen agua del espacio intracelular. ● Expanden el volumen del líquido extracelular ● Disminuye el volumen cerebral y la PIC Renales: ● Aumenta diuresis ● Aumenta excreción renal de Na, K, Ca, Mg, Cl, HCO3, fosfato. INDICACIONES ● ●

Edema cerebral, TEC con HIC. Disminución de la presión intraocular antes de procedimientos oftalmológicos (deshidrata un poco el ojo) ● Sobrecarga renal de pigmentos (Rabdomiolisis, se mueren de falla renal aguda). ● Laxante osmótico si se da por vía oral (efecto potente) antes de realizar una colonoscopia. EFECTOS ADVERSOS: ● ●

Hipernatremia y deshidratación: La pérdida de agua supera la perdida de Na. Edema pulmonar: por la expansión del compartimiento vascular.

6. ANTAGONISTAS DE LA ADH (no están disponibles en Colombia) En las células del túbulo colector están los R/ de la ADH que estimulan la traslocación de los canales de agua (acuaporinas) a la membrana ya que normalmente están intracelularmente, para recuperar agua neta libre de iones. No selectivos: litio, demeclociclina (tetraciclina) MECANISMO DE ACCIÓN: disminuyen la formación de AMPc en respuesta a la ADH y bloquean su acción sobre las acuaporinas. INDICACIONES: síndrome de secreción inapropiada de ADH Selectivos: conivaptan (antagonista de receptores V1a y V2)

USOS: síndrome de secreción inapropiada de ADH. Como no está en nuestro medio el manejo de este síndrome es con restricción de líquidos.

Paciente de 58 años, hta grado 2 y diabetes mellitus tipo 2, depuracion de creatinina de 51 ml min 120-130 70 79 Cual es la meta de pa Cuales son los objetivos terapeuticos prevenir el daño rena ieca y ara 2 Grado 2 y 3 mezclar 2 farmacos Ieca o ara dos mas un bloqueador de calcio o un diuretico Un solo farmaco en grado uno o mayor de 80 años En disbetico bloqueador de canales de calcio Dihidro o no dibidro Se escoge el dibidro porque el paciente no tiene una angina o una arritmia donde serviria el veapamil Fecha Información del medico Informacion del paciente Nombre generico del medicamento Opcional un nombre comercial La forma farmaceutica La potencia, tantos mg o gr El numero Indicaciones e instrucciones La firma y que sa legible Prescripción 1ª Nifedipino y amlodipino dihidropiridinicos Enalapril y amlodipino los ideales Caso para la segunda de paciente polimedicado y hacer el ejercicio, exponer al profesor 4 puntos de vosta Omeprazol Falla renal Alzheimer Osteoporosisi Ca gastrico Deficit de b12

La ulcera se trata por 8 semanas Mortalidad de fractura de cadera en mayor de 70 años, es mayor del 50 Cuatro puntos Clasificar en alto, mediano, bajo o muy bajo riesgo Optimmas.tk Un paciente con mas de 10 medicamentos de entrada es del alto riesgo, puede tener menos pero si tiene enfermedad renal aumenta el puntaje y si es mujer aumenta el puntaje. Segundo punto Cuando se tiene el grupo de medicamentos, agruparlos por grupos, antihipertensivos, anticolinergicos, diureticos, opoides, esteroides. Tercer punto Meterlos y ponerlos a interaccionar en una calculadora Ultima pestaña es por esto o aquello Receptor muscarinivo en la vejiga Abordar el paciente

Antihipertensivos Losartan Espironolactona Anticolinergicos Biperideno Difenhidramina Tramadol

Trazodona Salbutamol Esomeprazol Carbamazepina Atorvastatina Tiamina 3136228028 Trazodona y tramadol, mayor, farmacodinamica, receptores 5ht1a y 2ª. Monitorizacion de sintomas, sindrome serotoninergico

Espironolactona y losartan, hiperkalemia.ara disminuye secresion de aldosterona, que incrementa el k y la espironolactona es un ahorrador de k, farmacodinamica, precaución espironolactona no pasar de 25, niveles de k cada 6 meses Acetaminofen y carbamazepina, moderado, cyp450, evitarla por mucho tiempo Difenhidramina y tramadol, moderada, depresion respiratoria, vigilar sintomas y ajustar dosis Espironolactona y trazodona, hipotension ortostatica, precaucion y sintomas, medidas fisicas para el ortostatismo Trazodona y albuterol, b bloqueadores perdida de k y prolongacion del qt igual con trazodona, aintomas cardiacos consulta, farmacodinamico Trazodona y biperideno, sinergismo, farmacodinameico, depresor del sncsintomas y titulacion Trazodona y losartan, hipotension, farmacodinamicos, monitorizacion estrecha Albuterol y tramadol, prolongacion del qt, Biperideno y tramadol, depresor del snc, titulacion y sintomas Difenhidramina y losartan, efectos hipotensivos y del snc, precaucion y monitorizacion del sintomas, carbamazepina y difenhidramina bloquean canales de na Difenhidramina, anticolinergicos, precaucion Difenhidramina, trazodona, depresión respiratoria Carbamazepina, difenhidramina, depresion del snc Carbamazepina, espironolactona

Sindrome de secrecioninadecuada de hormona antidiuretica, por isrs, todos los anticonvulsivantes aromaticos, carbamazepina, fenitoina y espironolactona Miopatia por estatinas, rabdiomolisis Riesgo de combinar estainas con fibratos Inhibidores e inductores de glicoproteina p Medicamentos con efecto anticolinergico Sintomas de intoxicacion por organofosforados, taquicardia, hipertension, fasciculaciones, puede haber colinergico von taquicardia e hipertension Tres anticolinergicos Atropina, antidoto de intoxicacion por organofosforados Buscapina Escopolamina

Carbamazepina y trazodona, disminuye concentraciones de trazodona Carbamazepina y amlodipono, disminuir concentraciones de ccb y induccion del cyp450 Carbamacina y biperideno, depresion del snsc

Carbamacepina anticolinergico Carbamacepina y tramadol, alteral parte mental y el tramadol efecto serotoninergico Atorvastatina y esomeprazol, hmgcoa reductasa, miopatia inducida por hipolipemiantes Inhibicion de l a glicoproteina p que saca los farmacos al intestino, saber farmacos inductores e inhibidores Si se ibhibe la glicoproteina se aumenta biodisponibilidad del farmaco Acetaminofen y biperideno, anticolinergico Quitarle difenhidramina y tramadol.viejitos melatonina de accion prolongada. Tiene que ser circadin. M2 y m4, bradicardia e hipotension Sintomas