Fármacos Y Embarazo

FARMACOSEGURIDAD en el Embarazo DR. HECTOR JAVIER ALFARO RODRÍGUEZ

TERATOGENICIDAD 

PROPIEDAD DE UN AGENTE(s) PARA CAUSAR

MALFORMACIONES EN UN FETO EN DESARROLLO.  PUEDEN SER AGENTES FÍSICOS, BIOLÓGICOS

(agentes infecciosos, enfermedades maternas), QUÍMICOS (entre ellos ciertos MEDICAMENTOS). 

TERATOGENICIDAD 



Dx Diferencial con MUTAGENICIDAD

que es un fenómeno más complejo ya que causa mutaciones genéticas en los núcleos celulares.

TERATOGENICIDAD 

“se consideraba antes del siglo 18 y 19 que el

útero protegía al producto de efectos adversos” “el Colegio Real de Médicos y el Parlamento Británico reportaron que los hijos de madres alcohólicas tenían problemas físicos muy serios” El australiano N.M. Gregg reportó que en mujeres que contraían rubéola durante EL PRIMER TRIMESTRE tenían hijos con malformaciones múltiples”

TERATOGENICIDAD  “en el siglo pasado (6Os) en Alemania y

Australia se reportaron los primeros casos de anormalidades por talidomida”  “este hallazgo demostró LA IMPERFECTA

PROTECCIÓN QUE LA BARRERA PLACENTARIA provee al producto, además de lo riesgoso que puede ser la administración de medicamentos durante el embarazo”

TERATOGENICIDAD  “fueron necesarios varios años y el nacimiento

de miles de niños(as) malformados(as) para poder establecer la relación causa-efecto con el medicamento, e iniciar también MEDIDAS ESTRICTAS REGULATORIAS (médico-legales) sobre el uso de compuestos externos durante el embarazo”  Clasificación de riesgos de la F.D.A.

TERATOGENICIDAD   “se debe reconocer que el porcentaje de

malformaciones congénitas producidas por CAUSAS DESCONOCIDAS e incluso por ALTERACIONES GENÉTICAS y CROMOSÓMICAS es mucho mayor que el producido por drogas (medicamentos)”

TERATOGENICIDAD    “una malformación congénita mayor es aquella

con significancia médica, quirúrgica o cosmética. Los defectos congénitos pueden ser producidos por factores tanto genéticos como ambientales”

TERATOGENICIDAD  “ un TERATÓGENO es un agente que puede

causar anormalidades en la forma (anatomía) o la función de un feto en desarrollo” “actúa ya sea produciendo muerte celular, alterando el crecimiento normal de los tejidos o interfiriendo con la diferenciación celular normal” “consecuencias: pérdida fetal, restricción en el crecimiento fetal, malformaciones congénitas, desarrollo neurológico alterado”

TERATOGENICIDAD  “los efectos teratogénicos de un fármaco van

más allá de los límites de las malformaciones congénitas” “también se pueden afectar el desarrollo intelectual, social y funcional”  “hay muchos ejemplos de que las

manifestaciones tóxicas de la exposición intrauterina a un agente ambiental pueden ser sutiles, inesperadas y tardías”

TERATOGENICIDAD  “el efecto tardío de un medicamento fue

descrito por primera vez posterior a la administración de dietilestilbestrol (DES) en 1971”  “se descubrió que el (DES) era el responsable

de la epidemia de adenocarcinoma de vagina el cuál se manifestaba después de la pubertad”

TERATOGENICIDAD  “en EUA, 17% de niños cursan con alteración

del desarrollo neurológico (aprendizaje, conducta, emocional, retraso mental)”  “de esta población, las alteraciones son

debidas a exposición durante el embarazo a neurotoxinas (3%) y exposición ambiental (25%) incluyendo plomo, mercurio, pesticidas”

TERATOGENICIDAD  Que factores influyen en la teratogenicidad?  EDAD GESTACIONAL a la que se produce la

exposición LA CANTIDAD de la exposición (dosis y duración) Interacciones medicamentosas COMPOSICIÓN GENÉTICA DEL FETO  

TERATOGENICIDAD EDAD GESTACIONAL  primeras 2 sem; si solo algunas células están

dañadas, pueden ser suplidas por otras “totipotenciales” Si son demasiadas el embrión NO se implanta El embrión es más sensible en la organogénesis (4ª10ª SDG) Daño en extremidades (día 24 a 30); microcefalia por semanas, corazón (3ª-4ª SDG), genitales externos (8ª-9ª)

TERATOGENICIDAD DOSIS Y DURACIÓN DE LA EXPOSICIÓN  “como no hay muchos estudios en humanos

disponibles, se considera que un fármaco tiene un alto potencial teratogénico cuando la dosis teratogénica en animales es 10 veces mayor a la dosis terapéutica máxima en humanos” “un fármaco puede ser más dañino si se administra en una dosis única grande que varias dosis diarias”

TERATOGENICIDAD INTERACCIÓN ENTRE MEDICAMENTOS  “ el ácido fólico puede proteger de los efectos al

tubo neural producidos por los anti-epilépticos” 

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA DEL FETO  “los fetos con defectos en el metabolismo de los

folatos tienen un riesgo aumentado de alteraciones en tubo neural, corazón y línea media (paladar hendido)”

TERATOGENICIDAD  “Los cambios anatómicos y fisiológicos durante

el embarazo alteran la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos”  “los efectos terapéuticos esperados de muchos

medicamentos pueden ser muy variables y a veces más bien inesperados, ya sea en rangos sub-terapéuticos o tóxicos”

TERATOGENICIDAD  “existen drogas que afectan el embarazo de

manera adversa, como la COCAÍNA que es capaz de causar complicaciones serias en el mismo, pero no es considerada comúnmente como teratogénica.”  “las propiedades simpaticomiméticas de esta

droga se asocian a crisis hipertensivas, desprendimiento placentario, hipoxia fetal y RCIU”

FARMACOCINÉTICA Cambios Fisiológicos del Embarazo:  CARDIOVASCULAR Estado hiperdinámico persistente Gasto cardíaco y trabajo ventricular

incrementados hiperperfusión coronaria, pulmonar, renal, gastrointestinal (esplacno-celíaca), piel, mucosas, circulación útero-placentaria Hipotensión, taquicardia, aumento del volúmen sanguíneo (40%), arritmias

FARMACOCINÉTICA HEMATOLÓGICO  Anemia dilucional, hipoproteinemia

(hipoalbuminemia), incremento de cortocircuitos sistémicos (placenta) Leucocitosis Estado protrombótico-procoagulante, estasis venosa, TVP, TEP, edema periférico 

FARMACOCINÉTICA METABÓLICO-RENAL  Hiperflujo renal, creatinina baja,

desplazamiento de ureteros y riñón derecho Alcalosis respiratoria crónica por hiperventilación Depuración de creatinina sobreestimada Proteinuria relativa IVU frecuentes polaquiuria

FARMACOCINÉTICA RESPIRATORIO  Capacidades y volúmenes pulmonares

abatidos Restricción pulmonar Facilidad para desarrollar hipoxemia Taquipnea crónica, hiperventilación, alcalosis respiratoria Vía aérea difícil, congestión nasofaríngea  

FARMACOCINÉTICA GASTRO/HEPÁTICO Disminución de la capacidad gástroesofágica

con mayor reflujo (Sx Mendhelsson) Menor absorción gastroduodenal, alteraciones en el ph gástrico y gastrina Mayor susceptibilidad a la congestión hepática (colestasis intrahepática), mayor tendencia al hígado graso Disfunción de la vesícula biliar y sus sales

FARMACOCINÉTICA   S.N.C./ENDÓCRINO Trastornos neuroendócrinos Trastornos neuropsiquiátricos Edema cerebral, trombosis cerebral, cambios

en los mecanismos de autoregulación vascular cerebral y de la barrera hematoencefálica

FARMACOCINÉTICA  “todos los cambios maternos en el embarazo

limitan la biodisponibilidad de medicamentos a la unidad FETO-PLACENTARIA”  “Sobre todo en los siguientes SEIS aspectos:

INGESTIÓN, ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, UNIÓN A PROTEÍNAS, METABOLISMO Y EXCRECIÓN”

FARMACOCINÉTICA    INGESTIÓN Falta de apego al tratamiento farmacológico Incremento de náusea y vómito al inicio del

embarazo 

FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN Pocas drogas son absorbidas en el estómago

(excepto los salicilatos) El retraso en el vaciamiento gástrico puede atenuar los efectos sistémicos de una droga debido a su lenta liberación hacia el intestino delgado Las comidas de alta osmolaridad son retenidas por más tiempo en el embarazo, no así el agua y la sol. Salina El intestino delgado también presenta hipomotilidad con una absorción más lenta pero sí completa

FARMACOCINÉTICA DISTRIBUCIÓN Una vez absorbida la droga se “diluye” por aumento

del volúmen circulante, agua corporal total y grasa El espacio extravascular representa un reservorio para medicamentos hidrosolubles no unidos a proteínas La grasa corporal es un reservorio para medicamentos liposolubles Una mujer normal embarazada aumenta de peso en promedio 12kg, de los cuáles 3-4 kg son de grasa; si aumentara 20kg, de grasa serían 10kg

FARMACOCINÉTICA UNIÓN A PROTEÍNAS  La mayoría de los medicamentos en la circulación se

unen parcialmente a proteínas (albúmina) El grado de unión a proteínas depende de la concentración del fármaco, la constante de disociación, los sitios de unión a la albúmina, la inhibición competitiva de otras drogas y la edad gestacional del feto La concentración plasmática disminuída de proteínas aumenta la fracción libre y por lo tanto activa de los medicamentos

FRAMACOCINÉTICA METABOLISMO HEPÁTICO La colestasis intrahepática debida a los elevados

niveles séricos de estrógenos produce una eliminación retardada de todos los fármacos a través de la excresión biliar Incremento de actividad enzimática: oxigenasas de a.a., aminotransferasas, hidroxilasas, glucoroniltransferasas y acetilasas Decremento de decarboxilación (por deficiencia de tiamina y piridoxina) La deficiencia de ácido fólico reduce muchas enzimas microsomales

FARMACOCINÉTICA EXCRESIÓN  El flujo plasmático renal se duplica de 440

ml/min a 840ml/min al final del embarazo La tasa de filtración glomerular aumenta de 100 ml/min a 170 ml/min Se incrementa la eliminación de fármacos no unidos a proteínas plasmáticas, principalmente antibióticos, los cuáles son excretados sin ser metabolizados

FARMACOCINÉTICA VÍA DE ADMINISTRACIÓN  “también altera los efectos del medicamento

ya que el tiempo de acceso al espacio intravascular puede ser dramáticamente modificado (VO, IM, IV) 

“existen algunos medicamentos con absorción

limitada en el tracto gastrointestinal por lo que no tienen acceso al feto; sucralfato” 

FARMACOCINÉTICA PLACENTA FUNCIONES: Metabolismo, transferencia y

síntesis de substratos esenciales para el embarazo Puede metabolizar drogas específicas a través de inducción enzimática No provee una protección total al feto (la concentración en sangre de cordón umbilical es similar al de la sangre materna), a menos que el fármaco tenga un peso molecular grande (> 500 daltons)

FARAMACOCINÉTICA PLACENTA “el flujo de drogas a través de la placenta es por

difusión pasiva, dependiente del gradiente de concentración entre la sangre fetal y la materna” “las moléculas que más fácilmente cruzan la barrera placentaria son las liposolubles, no ionizadas y con bajo peso molecular” “los electrolitos y aminoácidos atraviesan por difusión simple” Excepciones: IgG (16 000 d); glucosa

CLASIFICACIÓN DE RIESGO (FDA) CATEGORÍA A   “estudios controlados en humanos no han

demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, y la posibilidad de daño fetal es mínima.”

CLASIFICACIÓN DE RIESGO (FDA) CATEGORÍA B  “estudios en animales no han demostrado

riesgo fetal, pero no existen investigaciones controladas en mujeres embarazadas, o los estudios en animales han demostrado un efecto adverso (además de la disminución de la fertilidad), que no fue confirmado en estudios controlados en mujeres durante el primer trimestre”.

CLASIFICACIÓN DE RIESGO (FDA) CATEGORÍA C   “estudios en animales han demostrado efectos

adversos en el feto (teratogénico, embriotóxico) y no hay estudios controlados en mujeres ni en animales. El fármaco debe ser administrado solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.”

CLASIFICACIÓN DE RIESGO (FDA) CATEGORÍA D   “ hay evidencia positiva de riesgo a fetos

humanos, pero su uso pueden estar justificado si el fármaco es utilizado en situaciones que pongan en peligro la vida de la madre o en enfermedades crónicodegenerativas”

CLASIFICACIÓN DE RIESGO (FDA) CATEGORÍA X   “los estudios en animales o seres humanos han

demostrado malformaciones fetales y son fármacos de elevado riesgo para el binomio materno-fetal”

ESTADÍSTICAS “dos tercios de todos los medicamentos

disponibles en el mercado son categoría C y menos del 1% son categoría A” “Algunos medicamentos categoría X no son absolutamente contraindicados en el embarazo y algunos C y D sin son altamente teratógenos” “una revisión hecha por FDA entre 1980 y 2000 demostró que el riesgo teratogénico del 90% de los fármacos permanece desconocido”

ESTADÍSTICAS  “la OMS realizó una investigación que incluyó

14 778 mujeres embarazadas (22 países) y el 85% de ellas tomó algún medicamento categoría B y C” “los medicamentos más utilizados son los que se adquieren sin prescripción médica (analgésicos, mucolíticos, antitusivos y antihistamínicos)” Muchas mujeres consideraron a las plantas, fitofármacos y suplementos alimenticios como seguros y alternativos de los fármacos”

ESTADÍSTICAS  “no se puede asumir que el uso de suplementos

alimenticios durante el embarazo es seguro para el feto”  “una sustancia de orígen natural que ha sido

utilizada por cientos o miles de años no está exenta de riesgos” 

Excepto: ÁCIDO FÓLICO (0.4mg/día); (50-75% menos

defectos del tubo neural),

TERATÓGENOS PROBADOS   

Alcohol, hormonas androgénicas,

agentes citotóxicos, antagonistas de folatos, agentes alquilantes, dietilestilbestrol, yodo radioactivo, talidomida, radiación terapéutica, warfarina, ácido retinoico

TERATÓGENOS PROBABLES   

Litio, fenitoína, quinina,

trimetadiona, ácido valproico, barbitúricos, cloroquina, estrógenos, primadona, progestágenos

RECOMENDACIONES A (Avoid) evitar exposición a sustancias tóxicas

y químicas (solventes, plomo, mercurio, pesticidas, pinturas) B (Be sure) asegúrese de ir a todas las consultas médicas. Control prenatal adecuado. (Breast) la lactancia materna es la mejor opción C (Cigarrillo) evítelos pueden producir bajo peso D (Drink) tome 6-8 vasos de agua al día E (Eat) coma sano

RECOMENDACIONES F (Fólico, ácido) 400 ucg/día para prevenir

malformaciones del tubo neural G (Genético, consejo) conocer la historia familiar de enfermedades y malformaciones H (Hand-washing), lavado de manos antes de comer I (Iron) 30 mg de hierro durante todo el embarazo para reducir el riesgo de anemia J (Join) únase a un grupo de ayuda para futuras madres o clases de paternidad

RECOMENDACIONES K (Know) conozca sus límites; contacte a su

médico ante cualquier eventualidad L (Legal drugs) alcohol, tabaco, cafeína, pueden tener efectos sobre el feto M (condiciones Médicas) como la epilepsia, diabetes, hipertensión, deben estar bajo control N (Now) Ahora es el tiempo para hacer que su casa sea segura para el bebé O (Over-the-counter) uso de fármacos que se pueden comprar sin receta no siempre es buena opción

RECOMENDACIONES  P (Physical activity) actividad física moderada Q (Queasiness) la náusea matutina es común, se recomienda hacer 5-6 comidas ligeras al día R (Roedores) y otros animales pueden transmitir infecciones (virus de coriomeningitis linfocítica) S (Saunas) tinas de baño calientes y vapor deben ser evitadas en el embarazo T (Toxoplasmosis) puede afectar seriamente al feto U (Útero) su aumento de tamaño afecta anatomofuncionalmente varios órganos

RECOMENDACIONES V (Vacunas) son importantes en el embarazo W (Weight) tanto el exceso como la falta de

peso son deletéreos X (Rayos X) evite su exposición mientras no sea necesario Y (Your baby loves you) mejore el ambiente alrededeor del bebé durante el embarazo Z (zzzzzzz) asegúrese de obtener el suficiente descanso durante el embarazo