Eje Hipotátamo Hipófiso Adrenal Y Ansiedad

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL Y ANSIEDAD Dr. Francisco Cornejo Moscoso 2005

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL

• Interfase primaria SNCSistema Endocrino • Amplificación de señal • Cambio de pulsos de secreción

EJE H-H-A • • • • •

CRH y Vasopresina ACTH Glucocorticoides Mineralocorticoides Andrógenos

EJE H-H-A • CRH: neuropéptido de 41 aa sintetizado en NPV estimula liberación de ACTH • ACTH: neuropéptido de 39 aa sintetizado en hipófisis anterior liberado en pulsos ritmo circadiano controlado por NSQ sistema de feedback autoregulatorio • CORTISOL: sintetizado en corteza adrenal

EJE H-H-A Y ESTRES

EJE H-H-A Y ESTRES

• Estrés agudo libera CRH, ACTH , Cortisol y NA del L. C. a través de receptores R1 y alfa 1 • Rápida regulación a la baja de receptores • Resistencia al feedback • Al terminar el estrés, aumenta densidad de receptores • Exposición previa al estrés aumenta liberación de corticoides al subsecuente estrés sapolsky rm et al biol psych 1990

dallman mf et al endocrin 1973

• No se conocen bien los factores que producen adaptación o sensibilización al estrés crónico dallman mf et al endocrin 1973

• Estresores en períodos críticos del neuro desarrollo ejercen efectos a largo plazo : • ratas deprivadas • humanos deprivados y maltratados • ratas con alteraciones conductuales cuando adultas levine s et al psychoneuroend 1993

• Experiencias tempranas positivas en períodos críticos tienen efectos benéficos sobre la capacidad para responder a las amenazas meaney mj et al science 1988

• Existe un alto grado de plasticidad en los sistemas neurales que responden al estrés que “programan” futuras respuestas biológicas al estrés charney d et al neuroscychop 2001

• Diferencias regionales en la regulación del CRH pueden jugar un rol mayor en la mediación del miedo y ansiedad

shulkin j et al psychoneuroendocryn 1989

• Feedback inhibitorio del CRH ocurre en NPV makino s et al brain res 1994

• En estrés por inmovilización, disminuye RNAm CRH en hipófisis y aumenta en NPV pero no se altera en la CE de la Amígdala o del Núcleo de la Estría Terminal (BNST)

swanson lw j comp neurol 1989

• Feedback corticoide de CRH extra hipotalámico contribuye a la producción de ansiedad

• Receptores 1 y 2 del CRH juegan roles recíprocos en la respuesta ansiosa koob gf et a brain res 1999

• Ratones deficientes en CRH R1 exhiben ansiedad disminuida • Ratones deficientes en CRH R2 , aumentan las respuestas ansiosas timpll p et al nat genet 1998

kishimoto t et al nat genet 2000

• Afinidad del CRH es más alta para R1 • Antagonistas R1 inhiben respuestas ansiosas habib ke et al proc natl acad sci usa 2000

EJE H-H-A Y TRASTORNOS ANSIOSOS • TEPT y anormalidades CRH • Hallazgos inconstantes dependientes de muchas variables yehuda r et al arch gen psychiatry 1995

• TEPT: densidad aumentada de receptores glucocorticoides, hipersensibilidad a dosis bajas de dexametasona. • Hipótesis: el aumento en función de receptores corticoides resulta en aumento del feedback al cortisol, provocando hipocortisolemia periférica mason jw et al j nerv mental dis 1988

TEPT

TEPT • Estudio de Elizabeth Young 2004 : • 1200 pacientes con seguimiento de 10 años • Catecolaminas aumentadas en TEPT pero NO en expuestos a trauma sin TEPT y en no expuestos • Cortisol urinario normal en todos los grupos • Cortisol alto en mujeres con TDM+TEPT

TEPT • Disminución de cortisol luego de trauma, predice ocurrencia del TEPT • CRH aumentado en TEPT por combate y respuesta aplanada del ACTH • CRH hipotalámico y extra hipotalámico son regulados independientemente

yehuda r et al arch gen psy 1995

baker d et al am j psy 1999

shulkin j et al psychoneuroendocr 1998

TEPT • Disminución de volumen hipocámpico en TEPT debido a aumento del cortisol en el primer mes, corroborado por experimentos en ratas hawk lw et al psychosomatic med 2000

• Reversible o no • Disminución de volumen hipocámpico como rasgo

harney d et al neuroschych 2001

PANICO • Eje H-H-A y CRH con hallazgos menos consistentes • Estudio de secreción de ACTH y Cortisol en orina de 24 horas: elevación sutil nocturna • Algunos estudios con ACTH aplanado tras CRH pero otros no • Pánico es muy heterogéneo abelson jl et al arch gen psy 1996

CRH Y NORADRENALINA • CRH aumenta disparos del L. Ceruleus • Noradrenalina estimula CRH en NPV • En estrés crónico el LC media liberación de NA en NPV • Cortisol liberado por estrés inhibe CRH y NA en NPV • Glucocorticoides median estimulación de CRH mediada por NA

smagin gn et brain res bull 1995

pacak k et al front neuroendocr

1995

• NA, Cortisol y CRH son parte de un sistema funcional homeostático

CRH Y NORADRENALINA • Interrelación NA/CRH median memorias traumáticas • Corticoides median memoria hipocámpica • NA median memoria amigdalina

mcgaugh jl annu rev neurosc 1989

roozendaal b psychoneuroendocr 2000

• Supresión corticoidea bloquea memoria inducida por anfetaminas • Propanolol bloquea la memoria emocional

CRH Y NORADRENALINA • Alteraciones de éstos dos sistemas explican las distorsiones de memoria en el TEPT: fragmentación hipermnesia déficit de memoria declarativa

FARMACOS ANTI CRH