Práctica (fármacos Anticonvulsivos).docx

INTRODUCCIÓN La epilepsia es una enfermedad crónica originada en la sustancia gris cerebral, esta enfermedad es más común en niños y aún no existe una droga ideal para el tratamiento de la misma. Es un conjunto de trastornos neurológicos crónicos que tienen en común la existencia de episodios epentinos y transitorios de descargas anormales y sincrónicas de un punto del SNC con o sin pérdida de la conciencia. Estos fenómenos se conocen con el nombre de crisis o comicios y pueden ser de origen motor (convulsiones o mioclonos), sensitivo, autonómico o psíquico (ilusiones, alucinaciones). Esta enfermedad se caracteriza por una súbita despolarización paroxística con movimientos desviados de Na+, Ca++, K+ y Cl; en una población de neuronas inestables. Las crisis se relacionan con descargas anormales y excesivas de un punto del SNC llamado foco epileptógeno que corresponde a un grupo de neuronas afectadas, las cuales pueden descargar estímulos eléctricos muy importantes con potenciales generadores que se transmiten a neuronas vecinas y pueden desencadenar reflejos inhibitorios probablemente mediados por GABA o adenosina o pueden entrar en resonancia produciendo una potenciación postetánica expandiéndose la actividad eléctrica muy rápidamente a todo el SNC. (M.Valsecia- L.Malgor,2014) Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva e hipersincrónica rítmica, de un grupo de neuronas de la sustancia gris reticular (crisis generalizada) o de la corteza (crisis focal). (Conn, 2003; Uldall 2006) Convulsión: “Toda contracción involuntaria de los músculos”. Estas contracciones pueden ser tónicas o clónicas y tener un origen cerebral o espinal. Su origen puede ser anóxico (convulsiones en los síncopes), tóxico (convulsiones por estricnina), psíquicos (convulsiones histéricas) o epilépticas. (Cryan, 2004). Epilepsia: Afección crónica, de diferentes etiologías, caracterizada por la repetición de las crisis, debidas a una descarga excesiva de neuronas cerebrales . No todos los episodios súbitos que comprometen la conciencia son de origen epiléptico; una crisis convulsiva única y las crisis convulsivas accidentales (como las convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis histéricas o los síncopes) pueden ser confundidos con epilepsia. El empleo de modelos animales, aporta conocimientos básicos necesarios para el entendimiento de mecanismos neuronales de la epilepsia en el hombre (Engel, 1989; Solís, 1997; Sarkisian, 2001). Estos pueden clasificarse en agudos y crónicos (Engel, 1989; Solís, 1997; Sarkisian, 2001).

OBJETIVO: Demostrar la actividad anticonvulsiva del pentobarbital y el diazepam

MATERIALES Y MÉTODOS:

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Material biológico: 3 Ratones albinos.

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Material y equipo: 3 jeringas de 1ml, 1 jeringa de 3 ml, Plumones para marcar a los animales, Solución salina isotónica.

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Fármacos: Diazepam, Pentobarbital, Tiosemicarbazida (10 mg/ml).

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Procedimiento:

1. Numerar y pesar a cada ratón 2. Administrar: a. Ratón 1: Solución salina 0.1 ml/10g b. Ratón 2: Pentobarbital 30 mg/kg c. Ratón 3: Diazepam 5 mg/kg 3. Observar los efectos producidos por los fármacos administrados durante 15 minutos. 4. Administrar tiosemicarbazida a una dosis de 50 mg/kg de peso por vía intraperioneal. Observar cuidadosamente hasta que se presenten las crisis convulsivas. Las crisis convulsivas en el ratón se caracterizan por inmovilidad catatónica, actividad locomotora aumentada, sacudidas de cabeza, saltos, chillidos, hiperextensión del tren posterior, micción y defecación. 5. Observar a cada ratón durante 30 minutos. Anotando como resultado si las convulsiones fueron modificadas en frecuencia y/o intensidad. 6. Graficar de sus resultados.

DURACIÓN (SEGUNDOS)

RESULTADOS

Gráfico 1. Tiempo de latencia de sedación e hipnosis al administrar diazepam y pentobarbital.

400

200

SEDACIÓN

0

HIPNOSIS RATÓN 1

RATÓN 2

RATÓN 3

EFECTOS

GRÁFICO 1. Se procedió a la administración de SSI arazón de 0.1 ml/10 g por vía intraperitoneal al ratón control 1 con un peso de 24 gr (24 UI), sin observarse ningún cambio significativo en su comportamiento. Al ratón de prueba 2, con un peso de 24 gr, se le administró Pentobarbital a razón de 30 mg/kg por vía intraperitoneal (0.72 mg) observándose un efecto hiptónico más prolongado en relación al efecto sedante. Al ratón de prueba 3, con un peso de 23 gr, se le administro Diazepam a razón de 5 mg/kg por vía intraperitoneal (0.11 mg) observándose un efecto sedante mayor en relación al efecto hiptónico. La observación fue durante 15 minutos.

GRÁFICO 2. En los primeros 30 minutos de observación tras la adminitración de Tiosemicarbazida a razón de 50 mg/kg a cada uno de los sujetos de estudio se observaron los efectos reportados en el gráfico, siendo el mñás significativo la inmovilidad que presento el ratón de prueba 3 que previamente se le había administrado Diazepam, sin embargo esta inmovilidad no era catatónica; solo presentaba disminución en sus movimientos. Posteriormente el efecto que presentaron con mayor prevalencia fue el de actvidad locomotora aumentada y movimientos coreatetósicas (movimientos repentidos de cabeza), siendo el ratón de prueba 2, que previamente se le administró

Pentobarital, quien presento estos efectos en más ocasiones. Cabe mencionar que el ratón control (1) presento estos tres efectos antes mencionados, además también presento micción y defecación en este lapso de tiempo.

GRÁFICO 3. En los posteriores treinta minutos de observación (31 – 60 ‘ postadministración de Tiosemicarbazida) de los sujetos de experimentación se valoraron la mayor cantidad de efectos caraterísticos epilépticos. Los tres sujetos de experimentación presentaron actividad locomotora aumentada caracterizada por un incremento brusco de sus movimientos, saltos constantesy chillidos, siendo el ratón crontrol quien los manifesto con mayor intensidad y duración. Finalmente el último sintoma que manifestaron fue la inmovilidad catatónica caracterizada por una excesiva rigidez corporal, posterior a eso se procedió a la eutanasia de los sujetos de experimentación por dislocación cervical.

DISCUSIÓN No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual la tiosemicarbazida es un inductor de las convulsiones, sin embargo se sabe que es un inhibidor de las ribonucleótidos reductasas, familia de enzimas que cataliza la conversión de ribonucleósido difosfatos en desoxirribonucleósidos difosfatos, que es el paso previo para la las unidades constituyentes de ADN induciendo la muerte celular e inhibiendo la síntesis de GABA. El pentobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock, tiosemicarbazidas y por pentilentetrazol. Eleva el umbral de estímulo y limita la propagación de la actividad del foco epileptógeno. Su mecanismo de acción anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en dosis más bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El pentobarbital facilita la inhibición GABAérgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitúricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitúricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto.

Otros efectos sobre canales de potasio y calcio (tipo N) podrían ser importantes pero aún no se aclaró su rol. El pentobarbital también disminuye la excitación producida por el glutamato, pero este efecto se produce por unión a los receptores no-NMDA y no explicaría su efecto anticonvulsivo, porque los fármacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo (podría ser que algunos receptores de aminoácidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estén implicados en epilepsia). También se deberían considerar razones farmacocinéticas como sería la posible importancia del pH más ácido que presenta el cerebro epiléptico, por lo que fármacos con el pKa más bajo (como el pentobarbital) tendrían más formas no ionizadas, que difundirían mejor al cerebro que otros barbitúricos con el pKa más alto. Desde la introducción del pentobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo unos pocos son anticonvulsionantes útiles a dosis subanestésicas. El pentobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para las convulsiones tonico-clónicas generalizadas y para estados epilépticos. Son menos útiles para convulsiones parciales, mioclónicas, o akinéticas. Sin embargo, a pesar de los años de uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad. Los rangos terapéuticos se definen pobremente debido a muchos factores, incluyendo la presencia de metabolitos activos, ionización y distribución dependientes de pH, y aparición de tolerancia farmacodinámica y metabólica. Las características de ionización de estas drogas, especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiológicos en el pH alteran tanto la distribución de la droga como la eliminación. Otras drogas, o estados de enfermedad pueden alterar la cinética o los efectos de los barbituricos. La absorción es rápida y completa. No se han identificado problemas significativos en la biodisponibilidad. La eliminación renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo hepático. Sin embargo, cuando el metabolismo es lento, el clearance renal se vuelve importante. Puede producir autoinducción o inducción enzimática para otras drogas. En el desarrollo de este experimento pudimos notar que el pentobarbital presento un efecto protector en relación al tiempo de aparición de la crisis convulsiva en el sujeto de estudio (Al minuto 52 de la inducción de la convulsión con tiosemicarbazida), sin embargo no brindo un efecto protector total en el tiempo de observación. Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptógeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su acción facilitadora de la transmisión gabaérgica a través de sus receptores que están dentro del receptor GABA-A. El diazepam endovenoso es la droga de elección para los estados epilépticos. Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocíclicos químicamente similares, muchos

de los cuales pueden ser interconvertidos metabólicamente. Todos tienen propiedades farmacocinéticas similares al diazepam. Muchos metabolitos son activos. La configuración química de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitoína. Todas estas drogas intervienen con la cinética de muchos neurotransmisores, especialmente ácido gama-aminobutírico (GABA). Existen receptores endógenos específicos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema límbico, tálamo, e hipotálamo, en asociación con receptores GABA y el canal de cloro. El diazepam es un compuesto liposoluble, que se absorbe rápida y completamente luego de la administración oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rápidamente en los tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el hígado a un metabolito activo (Ndesmetildiazepan) el cual es hidroxilado a otro metabolito activo: oxazepam. Este es glucuroconjugado y luego excretado por vía renal. Algunos metabolitos son sometidos a recirculación hepática. La vida media plasmática se prolonga a edades extremas y por la presencia de enfermedad hepática. Los efectos colaterales más comunes son la sedación (Como en el caso de nuestro sujeto de estudio) y la hipersalivación. Pueden aparecer otros síntomas neurológicos y psiquiátricos, muchos de los cuales pueden ser difíciles de reconocer en niños, especialmente en aquellos con funciones neurológicas anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitación paradójica, irritabilidad, o agresión a cualquier edad pero son más comunes a edades extremas. El efecto protector en el desarrollo de este experimento se demostró, al igual que el pentobarbital, con una aparición tardía de la crisis convulsiva (Al minuto 57 de la observación).

CONCLUSIÓN Logramos demostrar la actividad anticonvulsiva del pentobarbital y el diazepam, aunque no se logro evidenciar su efecto neuroprotector completamente, al observar el efecto retardado de la presentación de las crisis convulsivas. La finalidad e importancia del tratamiento es la terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica, cuando más se retarde el tratamiento, más difícil será controlar la crisis y más probable que ocurra lesión permanente.

CUESTIONARIO 1. ¿Cuál es el mecanismo de acción tiosemicarbazida? Inhibidor de las ribonucleótidos reductasas, familia de enzimas que cataliza la conversión de ribonucleósido difosfatos en desoxirribonucleósidos difosfatos, que es el paso previo para la las unidades constituyentes de ADN induciendo la muerte celular e inhibiendo la síntesis de GABA.

2. ¿Explique las convulsiones?

características

de

los

fármacos

que

generan

La característica del pentientretazol es un antagonista no competitivo de los receptores GABAA El modelo de inducción química de convulsiones por pentilentetrazol es útil para evaluar las convulsiones clónico-tónicas, ya que son muy similares a las que se presentan en humanos, es ampliamente utilizado en la evaluación de la actividad anticonvulsivante de nuevos moléculas debido a que se busca que dichos compuestos funcionen como antagonistas al PTZ. La mayoría de las evidencias indican que el PTZ interacciona con el sitio de unión a picrotoxina en el receptor GABAA bloqueando el canal de Cl-. Aunque el efecto del PTZ en el cerebro es inespecífico, se sugiere que la expresión de las crisis inducidas por este fármaco, este mediada por estructuras cerebrales como la neocorteza, mientras que la extensión tónica se modula en regiones del diencéfalo y el tallo cerebral, incluyendo la formación reticular, el bulbo y la sustancia gris central. 3. Escriba la clasificación de los anticonvulsivos. Son agentes de composición química heterogénea:          

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Conformal, Carbagramon) BARBITÚRICOS: Fenobarbital (Gardenal,Luminal) Primidona (Mysoline) FENITOÍNA o difenilhidantoína (Lotoquis simple, Epamín) ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical) SUCCINIMIDAS: Etosuximida BENZODIACEPINAS: Diazepam (Valium) Clonazepam (Rivotril) Clobazam (Karidium, Urbadan) Nitrazepam (Mogadan) Lorazepam (Trapax) VIGABATRIN (Sabril) GABAPENTINA (Neurontin) FELBAMATO (Felbatol) LAMOTRIGIDE (Lamictal) Nuevos agentes antiepilépticos :

  

TIAGABINA ZONISAMIDA TOPIRAMATO (Topamac)

4. Describa y analice el mecanismo de acción de los anticonvulsivos. Carbamazepina: Bloqueo de los canales de Na+ voltage-dependientes. La carbamazepina al igual que la fenitoina produce un bloqueo de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del canal, de manera que hay mayor inhibición cuando la célula está despolarizada y cuando se activa repetidamente. Hidantoínas: Bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La fenitoína produce una inhibición del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en cél ulas despolarizadas) y también inhibe mejor los canales que se abren y cierran contiinuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitoína es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a concentraciones farmacológicas no modifica la excitabilidad celular normal. Otras acciones de la fenitoína como bloquear canales de calcio voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores gabaérgicos o sobre aminoácidos excitatorios no parecen influir en su efecto anticonvulsivante. Barbitúricos: Facilita la inhibición GABAérgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitúricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitúricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N) podrían ser importantes pero aún no se elucidan por completo estos mecanismos. Disminuye la excitación producida por glutamato. Ácido valproico (Valproato): Aumenta los niveles cerebrales de GABA, disminuye los de aminoácidos excitadores y modifica la conductancia del potasio Benzodiacepinas: Facilita la unión del GABA a su receptor y aumenta su actividad. Actúa sobre el sistema límbico, tálamo e hipotálamo. No produce acción de bloqueo del SNA periférico ni efectos secundarios extrapiramidales. Acción prolongada. Succinimidas: Antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activación y de inactivación rápida con despolarización mantenida), en neuronas talámicas. Al ser un fármaco útil solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de ausencia podrían ser producidas por los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, también es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay además otros mecanismos en la génesis de esta afección.

Oxazolidindionas: Aumenta el umbral para las descargas convulsivas después de la estimulación talamica repetitiva, Solo son efectivas para crisis de ausencia. Vigabatrina: Inhibición irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Felbamato: Unión a los sitios de enlace de glicina en el receptor de N-metil-Daspartato (NMDA), aumentando la transmisión GABA Lamotrigina: Actúa en canales de sodio voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la liberación de neurotrasnmisores excitatorios, especialmente glutamato, posee actividad antifólica. Reduce las descargas inducidas por estimulación focal de corteza/hipocampo en animales de experimentación. Disminuye el número y duración de respuestas “Kindling” (estímulo que regularmente aplicado lleva a la producción de convulsiones motoras generalizadas, análogas a crisis parciales en el hombre)

5. Describa la farmacocinética del diazepam. El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. El diazepam es la benzodiazepina de absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorción después de una inyección IM es lenta y errática. El diazepam administrado por vía rectal se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90% con respecto a la inyección intramuscular. Los efectos relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivos y ansiolíticos suelen ser evidentes después de la primera dosis. El comienzo de la acción después de una dosis IV es 1-5 minutos. La duración de algunos efectos clínicos (por ejemplo, sedación, actividad anticonvulsivante) es mucho más corta de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la semi-vida muy larga, tanto del diazepam como de su metabolito, desmetildiazepam. El diazepam se distribuye ampliamente, con los niveles de LCR similares a los niveles plasmáticos. Esta benzodiacepina cruza la placenta y distribuye a la leche materna. La disparidad entre la vida media de eliminación y la duración de la acción en algunas condiciones puede explicarse en parte por los cambios rápidos en la distribución de diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam se une en 99% a las proteínas, las interacciones basadas en la unión de proteínas no son clínicamente significativos. El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación (que implica principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3hidroxidiazepam) y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12 horas, y 5 -15 horas, respectivamente. En dosis terapéuticas, desmetildiazepam se encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las concentraciones plasmáticas del oxazepam y del temazepam son generalmente indetectables. La semi-vida del diazepam es de 30-60 horas. Todos los metabolitos son posteriormente conjugados por glucuronidación y excretados en la orina.

6.         

¿Cuáles son los usos clínicos del diazapam? Tratamiento para la ansiedad. Tratamiento de la abstinencia de etanol aguda. Tratamiento de la abstinencia de benzodiacepinas. Tratamiento del espasmo muscular por tétanos o parálisis cerebral. Status epilépticos. Profilaxis en convulsión febril. Inducción de la amnesia o sedación previa al procedimiento de inducción. Agitación en pacientes en cuidados intensivos. Sobredosis aguda de cloroquina asociado a la adrenalina.

7. ¿Cuál es el mecanismo de desarrollo de las convulsiones?

Figura 1. Fisiopatología de las convulsiones (Sarkisian, MR. 2001)

8. ¿Cuáles son los efectos adversos de los anticonvulsivos? La mayoría de los efectos adversos asociados con las benzodicepinas son dosis dependientes y relacionadas con el SNC incluyendo dolor de cabeza,

somnolencia, ataxia, mareos, confusión, depresión, síncope, fatiga, temblores y vértigo. Puede desarrollar tolerancia a estos efectos. La estimulación del SNC ocurre en hasta el 10% de los pacientes y es de especial importancia en los pacientes psiquiátricos y los niños hiperactivos. Este efecto paradójico se debe posiblemente a la liberación de las respuestas previamente inhibidas. Los síntomas de estimulación del SNC incluyen pesadillas, locuacidad, excitación, manía, temblor, insomnio, ansiedad, inquietud, euforia, reacciones agudas rabia e hiperactividad. El tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse si se producen signos de estimulación del sistema nervioso central. Se han reportado apnea, hipotensión y paro cardiaco después de la administración parenteral de benzodiacepinas a ancianos, los pacientes gravemente enfermos o pacientes con la función respiratoria comprometida, en ocasiones con resultado de muerte. En el caso de los barbitúricos: La más común, que ocurre en 1 de cada 3 pacientes es la somnolencia. Con una frecuencia de menos del 1%, se han descrito:    

Sistema nervioso: agitación, confusión, hipercinesia, ataxia, depresión del SNC, pesadillas, nerviosismo, perturbaciones psiquiátricas, alucinaciones, insomnio, ansiedad, mareos y pensamientos anormales. Sistema respiratorio : hipoventilación, apnea. Sistema cardiovascular : bradicardia, hipotensión, síncope. Aparato digestivo : náuseas, vómitos, estreñimiento.

Figura 2. Efectos adversos de anticonvulsivos Disponible en: https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/4_convulsiv.pdf

BIBLIOGRAFÍA 

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