Enfermedades Vinculadas Al Sistema Inmunológico.docx

Enfermedades vinculadas al sistema inmunológico. Inmunodeficiencia Un argumento a favor de la importancia de los sistemas inmunitarios, es decir, que cada ser vivo les dedica valiosos recursos, no aborda la importancia de esto en diferentes etapas de la vida. Además, los animales y las personas con sistemas inmunitarios paralizados crecen, se desarrollan y se reproducen con bastante normalidad, si están protegidos contra infecciones patógenas, por lo que no existe una necesidad intrínseca de un sistema inmunitario funcional para la vida. ¿Esto plantea una pregunta de cuán fundamental para la buena salud es la respuesta inmune? Los experimentos de la naturaleza nos han dado una respuesta muy clara. En raras ocasiones, pero regularmente, las personas nacen sin un sistema inmunitario efectivo. Esto surge cuando mutaciones poco comunes impiden que las células inmunitarias maduren. Tales niños tienen una esperanza de vida muy limitada. Sin inmunidad, son atacados repetidamente por los organismos que nos aquejan a todos. Para las personas con inmunodeficiencia severa, un trasplante exitoso de médula ósea es un tratamiento estándar para salvar vidas, utilizando células de donantes que no albergan la mutación peligrosa, o sus propias células modificadas por ingeniería genética para corregir el defecto. Menos peligrosas, pero aún graves, son mutaciones que paralizan un brazo particular de la respuesta inmune. Los pacientes cuyas proteínas del complemento no funcionan sufren infecciones repetidas con bacterias que causan abscesos y neumonía; los pacientes con deficiencias en sus células asesinas naturales son altamente susceptibles a las infecciones por herpesvirus. Los pacientes que tienen macrófagos que no pueden digerir las bacterias que comen, desarrollan abscesos recurrentes que son difíciles de tratar. Los más comunes son los defectos que surgen en las células productoras de anticuerpos, y estas condiciones a menudo están ligadas al X, es decir, codificadas en el cromosoma X femenino y son más comunes en los hombres que en las mujeres. Claramente, en la naturaleza, la inmunidad adecuada es crucial para una infancia saludable. ¿Qué pasa con los adultos? ¿La capacidad de montar una respuesta inmunitaria sigue siendo importante a medida que envejecemos? Aquí, nuevamente, la respuesta se entrega a través de nuestro estudio de la enfermedad. La infección por VIH paraliza el sistema inmunológico, produciendo individuos profundamente inmunocomprometidos. Antes del desarrollo de una terapia antirretroviral efectiva, el VIH que llegó a la etapa del SIDA fue una sentencia de muerte. Esto se debió a que los pacientes desarrollaron infecciones y cánceres poco comunes, que ya no podían ser abordados por el sistema inmunitario devastado que había sido destruido por el VIH. La inmunosupresión por otras razones es cada vez más común, ya que es un tratamiento útil para muchas enfermedades diferentes. La inmunosupresión puede ser profunda cuando los pacientes han recibido órganos transplantados o médula ósea. Algunas veces está más enfocado, por ejemplo, dirigiéndose a citoquinas específicas como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina (IL) -17 o dirigiendo moléculas que regulan cómo migran las células inmunes alrededor del cuerpo. Por ejemplo, los medicamentos utilizados para tratar la esclerosis múltiple, que inhiben el tráfico de células T en el cerebro, son eficaces para reducir la enfermedad autoinmune, pero en ocasiones conducen a la reaparición de una infección previamente suprimida, que se mantuvo bajo control. Las terapias que neutralizan el TNF brindan un gran alivio a los pacientes con artritis reumatoide, pero en algunos casos, esto promueve la reaparición de la tuberculosis. Estas inmunodeficiencias, que surgen debido a una infección o terapia en adultos, indican que una respuesta inmune activa sigue siendo un importante guardián de la salud durante toda la vida. Autoinflamación

Los defectos en la inmunidad innata, en las vías del complemento, que se presentaron con infección recurrente, se identificaron en la década de 1970. Más recientemente, hemos llegado a comprender que las mutaciones en los sistemas de detección que utiliza el sistema inmune innato para calibrar el peligro, pueden conducir a enfermedades hereditarias. Un sensor importante se llama inflamasoma, una estructura intracitoplásmica que se ensambla a partir de varias proteínas cuando la célula detecta peligro. Las subunidades del inflamasoma se unen y activan una enzima que luego libera citoquinas que promueven la inflamación. Una vez en la circulación, estas citocinas pueden causar enfermedad y fiebre. La activación de Inflammasome se desencadena por cambios en el entorno que hacen que las subunidades se armen. La gota de la enfermedad, que sigue a la deposición de cristales en pequeñas articulaciones como el dedo del pie, depende de la activación del inflamasoma de estos cristales, que conducen a la inflamación. Las enfermedades hereditarias surgen como resultado de mutaciones de ganancia de función en parte de la maquinaria del inflamasoma que conduce al ensamblaje espontáneo, o al ensamblaje después de un cambio ambiental leve, como la exposición al frío. Algunas de estas mutaciones son compatibles con una esperanza de vida relativamente normal, y tienen una probabilidad de 50:50 de ser transmitidas a la descendencia del padre afectado. Otras enfermedades relacionadas son mucho más graves. Y, aunque la causa subyacente puede ser una mutación en una vía molecular que forma parte del sistema inmunitario innato, la inflamación a gran escala y persistente también puede conducir al desarrollo de la autoinmunidad. Autoinmunidad La enfermedad autoinmune ocurre cuando el sistema inmune adaptativo monta un ataque contra el tejido sano. Investigaciones recientes indican que la resistencia a la infección y la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes están íntimamente conectadas. Las personas con un sistema inmunitario "más fuerte", que reacciona agresivamente a la infección, también tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad autoinmune. Este es otro ejemplo del delicado equilibrio entre el sistema inmunológico y su respuesta al entorno seguro o peligroso. Al igual que con toda otra discriminación inmunitaria adaptativa, el antígeno al que se dirige se determina el patrón de la enfermedad. Esto significa que algunas enfermedades autoinmunes afectan a varios órganos diferentes [por ejemplo, lupus eritematoso sistémico (LES), donde los objetivos son componentes comunes de los componentes del núcleo y el citoplasma], mientras que otros atacan un solo órgano, por ejemplo, el cerebro en la esclerosis múltiple de la enfermedad (donde los objetivos son proteínas que solo se encuentran en el cerebro). Las primeras teorías sobre la autoinmunidad postularon que se produjo debido a la huida del timo de células T aberrantes que podían ver autoantígenos. Pero se ha establecido bien que todos los individuos albergan células T potencialmente peligrosas y la pregunta clave no es cómo escapan del timo, sino cómo se activan a un estado que causa enfermedad. Hay dos situaciones en las que se ha demostrado que esto sucede. El primero sigue un cambio repentino en un tejido. Esto podría ser una infección que destruya células o un accidente que cause daño local. Este daño tisular libera señales que desencadenan una respuesta inmune contra sí mismo. Esto generalmente estaría contenido por la inhibición de la retroalimentación, pero, cuando no lo es, puede seguir una enfermedad autoinmune. El segundo es cuando los antígenos derivados del tejido y los producidos por una infección son muy similares y el huésped tiene un TCR que puede reconocer ambos. Si la célula T se activa y se expande, la discriminación entre la infección y el tejido falla y los antígenos tisulares normales provocan una respuesta inmune en curso. Ambos procesos pueden demostrarse en modelos animales de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, en la enfermedad humana,

rara vez sabemos por cuál de estas vías se ha desarrollado la enfermedad. Las infecciones que contienen antígenos de reactividad cruzada probablemente también siempre causan daño en los tejidos, y un accidente que es lo suficientemente grave como para dañar el tejido suele ir acompañado de fracturas en la piel y la posibilidad de infección. Los eventos de activación también son a menudo clínicamente triviales. Cuando los pacientes reciben su primer diagnóstico de enfermedad autoinmune, a menudo tienen antecedentes de enfermedad reciente. Pero es inusual que hayan estado lo suficientemente enfermos como para haber visto a un médico. Por lo tanto, no hay conexión entre la gravedad del evento desencadenante y la gravedad de la enfermedad autoinmune que sigue. Después de que un autoinmune ha sido diagnosticado, la mayoría de las veces, se convierte en un problema crónico. También es probable que la cera y desaparezca. Este patrón de "recaída y remisión" refleja las ondas subyacentes de activación y regulación, cambiando el nivel de ataque autoinmune (Figura 9). Las enfermedades autoinmunes invocan respuestas inmunes que son tan complejas como las de la infección, pero es útil para separarlas en situaciones en las que el tejido es atacado por una inflamación destructiva basada en células y aquellas en las que la patología proviene del ataque de los anticuerpos. Los ataques mediados por células en un tejido son principalmente destructivos. La diabetes tipo 1, en la cual todas las células productoras de insulina en el páncreas se eliminan, y la esclerosis múltiple, en la cual las lesiones inflamatorias en el sistema nervioso central destruyen los tejidos, son ejemplos de esto. Los anticuerpos también pueden iniciar la destrucción del tejido, pero a veces tienen un segundo tipo de efecto si se dirigen a un receptor de la superficie celular. En esta situación, pueden producir un disparo inadecuado dentro de la celda objetivo o bloquear la función normal. En la enfermedad autoinmune que se dirige a la glándula tiroides, los anticuerpos a veces se unen al receptor de tirotropina y causan la liberación de hormonas que aumentan la tasa metabólica del paciente. En la miastenia gravis, los anticuerpos se dirigen al receptor de acetilcolina, lo que interfiere con la señalización de los músculos que conduce a una profunda debilidad. A veces, los autoanticuerpos atacan la propia respuesta inmune, por ejemplo, bloqueando la acción de la citoquina IL-17. El tratamiento de estas condiciones es doble. Si es posible, se instituye el reemplazo de hormonas faltantes, como la insulina. Y si la enfermedad es destructiva, el sistema inmunológico puede ser suprimido. Desafortunadamente, las terapias actuales no son específicas y conducen a varios grados de inmunosupresión que tiene sus propios peligros. Cada paciente representa una elección difícil entre el riesgo del tratamiento y su beneficio. La investigación en animales ha demostrado que es posible producir inmunosupresión específica de antígeno, pero aún no se ha aplicado con éxito en enfermedades autoinmunes en pacientes. Alergia Por otro lado, las terapias específicas de antígenos han demostrado ser útiles en la alergia. Al igual que la enfermedad autoinmune, la alergia es causada por una respuesta inmune inapropiada. En este caso, sin embargo, el antígeno desencadenante no es un autoantígeno, sino una proteína ambiental generalmente inocua. Las respuestas alérgicas pueden surgir a una gama muy amplia de estímulos diferentes. Estos pueden ser naturales, como los pólenes que causan la fiebre del heno, o pueden ser drogas, como el antibiótico penicilina. Las respuestas alérgicas son muy específicas, como es de esperar, porque son respuestas inmunitarias adaptativas. La fiebre del heno de cada individuo es provocada por un tipo de polen, no por ningún polen. Los pacientes con alergia a la penicilina son seguros tomando otros tipos de antibióticos. Las alergias son el tipo más común de enfermedad inmune adquirida. Por lo general, dependen de una respuesta inmune mediada por IgE al antígeno

ambiental. Al igual que con la activación de la enfermedad autoinmune, el evento de sensibilización inicial puede que ni siquiera se perciba, pero conduce a la generación de anticuerpos IgE de alta afinidad. La IgE se une a las células de granulocitos y actúa como un receptor para el alérgeno, liberando poderosos mediadores inflamatorios cuando se activan. Estas células son abundantes en las superficies de la mucosa, donde se cree que su función normal es eliminar toxinas peligrosas, lo que explica los síntomas a veces rápidos y dramáticos que produce su activación. Las alergias se han tratado con éxito durante muchos años con una técnica llamada desensibilización: a partir de pequeñas dosis, el paciente está gradualmente expuesto a cantidades crecientes de antígeno desencadenante. Esta escalada gradual estimula los mecanismos de retroalimentación negativa que controlan la reacción alérgica. Para pacientes con reacciones severas, este tratamiento los protegerá de una reacción potencialmente fatal si se encuentran con el alérgeno en el ambiente. Tanto la alergia como la enfermedad autoinmune son cada vez más comunes en las poblaciones del primer mundo. Los estudios han demostrado constantemente que la proporción de personas que desarrollan estas enfermedades está aumentando. No se ha demostrado por qué este debería ser el caso, pero una sugerencia, la "hipótesis de la higiene", postula que los estándares modernos de salud pública, que han tenido un profundo impacto en el momento y el tipo de infecciones que los niños encuentran a medida que crecen, Han cambiado el equilibrio general de la respuesta inmune. La mortalidad infantil es mucho menor debido a una mejor salud pública, pero los sistemas inmunológicos que se desarrollan en este mundo más limpio pueden ser menos educados y más propensos a cometer errores en la discriminación. Tales ideas son difíciles de probar de manera concluyente, pero han recibido apoyo parcial en numerosos experimentos e investigaciones epidemiológicas que resaltan la interacción sutil y complicada entre un sistema inmunitario individual y el medio ambiente. Aplicaciones de la inmunología. Transfusión y trasplante. Las teorías sofisticadas de la circulación sanguínea, que se hicieron prominentes en el siglo XVII, informaron experimentos de transferencia de sangre, por ejemplo de una persona a otra o de animales a humanos. Algunas veces, estos tratamientos se describieron como exitosos, pero a menudo fueron fatales, especialmente si se repitieron una segunda o tercera vez, lo que ahora sabemos que habría permitido suficiente tiempo para que se desarrolle la memoria inmunológica. Investigando la fuente de esta memoria, en 1903 Karl Landsteiner informó que el suero humano contenía anticuerpos que apuntaban a la destrucción de los glóbulos rojos. Las reglas que regían la inmunidad de los glóbulos rojos eran relativamente simples. Los individuos tenían anticuerpos destructivos contra cualquier antígeno de glóbulos rojos que no se expresaron. Los primeros antígenos que se describen se llamaron A y B. Un paciente con antígenos "A" tiene anticuerpos que destruyen los glóbulos rojos que expresan antígenos "B" y viceversa. Los glóbulos rojos que no expresaron ninguno de los dos antígenos (grupo sanguíneo O) podrían transfundirse a cualquier receptor (Tabla 3). La comprensión de estos patrones de respuesta establece el escenario para el desarrollo de una transfusión de sangre segura. Trasplantar tejidos enteros fue un reto mucho más difícil. Asegurar que los grupos sanguíneos emparejados no fue suficiente para prevenir el rechazo. En 1944, ni siquiera se aceptaba en general que el rechazo implicara una respuesta inmune. Peter Medawar, trabajando en injertos de piel en conejos, demostró que este era el caso al establecer que los segundos injertos se rechazaban más rápidamente que los primeros. Luego pasó a estimar un número mínimo de antígenos que era necesario para explicar el hecho de que ningún conejo

aceptó un injerto de otro. Demostró que la menor cantidad de antígenos que podrían producir este resultado fue siete, un hallazgo que describió como "asombroso". Aunque hubo tres grupos sanguíneos principales, concluyó que, para los grupos de trasplante de piel, debe haber al menos 127. Aunque como sabemos ahora, debido a que este proceso está regulado por miles de alelos de MHC diferentes, esta fue una gran subestimación La escena para que los científicos y cirujanos entiendan que las estrategias de trasplante exitosas siempre deben incorporar un plan para administrar el sistema inmunológico. Desde entonces, la tipificación de tejidos ha desempeñado un papel clave en este proceso, primero utilizando métodos para detectar la expresión de antígenos en los glóbulos blancos y más recientemente mediante el uso de la secuenciación de ADN para detectar genes HLA para encontrar donantes de órganos compatibles. Aprendiendo a explotar anticuerpos. La especificidad de la respuesta inmune se destacó como una de sus características clave de los primeros estudios inmunológicos. La explotación de esta especificidad movió rápidamente la inmunología de una ciencia puramente experimental a aplicaciones prácticas tales como tratamientos específicos para enfermedades y nuevos métodos para interrogar la compleja composición química de la vida. Al principio, estas técnicas a menudo dependían de la producción de anticuerpos en animales mediante la inmunización, recolectando su suero y preparándolos para ser usados como medicamentos. Este tipo de terapia proporcionaba inmunidad pasiva. Esto puede parecer anticuado en la era moderna de la medicina molecular, pero en realidad el uso de antisueros sigue siendo importante hasta hoy. Si tiene la mala suerte de ser mordido por una criatura venenosa en Australia, es posible que deba ser tratado con "antiveneno". Estos se producen inyectando repetidamente a los caballos cantidades inocuas de veneno de serpiente o araña, recolectados de reptiles o arácnidos guardados en el Parque de Reptiles de Australia. Los caballos desarrollan anticuerpos neutralizantes que pueden ser purificados de su sangre y utilizados en el tratamiento. Los anticuerpos de caballo, que se administran a la víctima, se unen al veneno, neutralizan sus efectos tóxicos y reducen drásticamente la mortalidad asociada con la mordedura de serpiente o araña. El tratamiento antiveneno se administra en algún lugar de Australia la mayoría de los días del año. Los antivenenos son mezclas de anticuerpos con muchas especificidades y afinidades diferentes. Nuestra capacidad para producir reactivos de anticuerpos puros con especificidades definidas dio un gran salto hacia adelante en 1975 cuando Cesar Milstein y Georges Kohler publicaron un informe que describe un método para producir una población clonal de células secretoras de anticuerpos. El problema de investigación en el que estaban interesados era rastrear los cambios bioquímicos en la estructura del anticuerpo que ocurrían a medida que la respuesta del anticuerpo maduraba, y necesitaban grandes cantidades de proteína de anticuerpo idéntica para hacer esto. La técnica que desarrollaron fue inmediatamente aplicada por otros. Por ejemplo, la inmunización de animales con células purificadas a partir del sistema inmunitario produjo anticuerpos que se unían a diferentes proteínas en la superficie de los leucocitos. Estos rápidamente se convirtieron en herramientas cruciales en la investigación de la función de estas proteínas en la respuesta inmune. La técnica de producción de anticuerpos monoclonales se lleva a cabo en dos partes: primero, una etapa de inmunización / fusión celular y, en segundo lugar, una etapa de selección / selección (Figura 10). El objetivo es inmortalizar células productoras de anticuerpos. La inmunización genera células B de donantes que son específicas de antígeno. Estas células se fusionan con una célula tumoral de linaje de células B, que puede crecer indefinidamente, pero

que tiene una mutación que significa que el tumor muere en presencia de un medicamento llamado aminopterina. Cuando las células B se fusionan, se convierten en un híbrido de los dos donantes y sus genes se mezclan. La célula B específica de antígeno proporciona los genes que codifican el anticuerpo y las enzimas que permiten que el híbrido sobreviva en presencia de aminopterina. Después de la fusión, todas las células se cultivan en un medio que contiene aminopterina y solo sobreviven las células que han incorporado con éxito genes de las células B del donante. Todas las células inmortales que provienen de este proceso se han fusionado con células productoras de anticuerpos y las que tienen la mayor especificidad pueden identificarse mediante la detección. Las células inmortales se llaman hibridomas y producen anticuerpos monoclonales. El aprovechamiento de esta capacidad de reconocimiento de antígenos del sistema inmunitario condujo a un crecimiento explosivo en aplicaciones de investigación, diagnósticos médicos y terapias para enfermedades desde la artritis hasta el cáncer. Estos enfoques continúan desarrollándose y su utilidad se extiende. Los anticuerpos monoclonales se utilizan en los laboratorios de investigación y diagnóstico de todo el mundo para detectar la presencia de moléculas específicas en muestras clínicas, en la superficie de células preparadas a partir de la sangre o en tejidos obtenidos mediante biopsia. Han proporcionado una tecnología fundamental para pruebas clínicas simples de usar, como para el embarazo o infecciones virales. Estas pruebas se basan en la capacidad del anticuerpo para unirse a una molécula específica entre una mezcla de miles. Esto significa que pueden trabajar con una gota de sangre o una muestra de orina, sin requerir una preparación bioquímica complicada. Los anticuerpos para el tratamiento de enfermedades humanas a menudo se benefician de una mayor ingeniería genética. Esto se debe a que los anticuerpos de especies no humanas provocarán una respuesta inmune. Para usarlos como medicamentos, es deseable alterar la estructura del anticuerpo para que tenga un andamio de proteínas humanas, por ejemplo, reemplazando una cola Fc de rata con una cola Fc humana. Su uso en inmunoterapia se discute a continuación. Vacunación En 2014, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en los EE. UU. Publicaron una estimación del impacto de su programa nacional de vacunación durante los 20 años anteriores. Llegaron a la conclusión de que a lo largo de la vida de las personas inmunizadas habría 21 millones de hospitalizaciones menos y 732000 muertes menos. El éxito de la vacunación rara vez se enfatiza en la cobertura de los medios, pero es un beneficio enorme y rentable. La vacunación, como estrategia de salud pública para aprovechar la respuesta inmune, es anterior a la aceptación de la teoría de los gérmenes de la enfermedad durante al menos un siglo, lo que proporciona una comprensión mecanicista de por qué es efectiva. Tiene un papel crucial y continuo en la lucha contra infecciones tanto antiguas como emergentes. La enfermedad más notoria contra la cual se ha aplicado la vacunación es la viruela. Un flagelo entre los humanos desde al menos 1100 años antes de Cristo, fue una condición aterradora, transmitida por el aire, que mató al 20-30% de las personas que se infectaron y dejó a los sobrevivientes desfigurados por la cicatrización. Entre las poblaciones ingenuas, es decir, aquellas que nunca habían encontrado la infección, era aún más mortal. En 1738, la viruela mató a la mitad de todos los indios cherokees en los EE. UU. La vacunación contra la viruela fue iniciada por Edward Jenner en el siglo XVIII, y en 1958, la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó una resolución para intentar la erradicación mundial. La enfermedad fue acorralada por una combinación de vacunación, vigilancia y contención de

puntos calientes epidémicos. Los factores que ayudaron a una erradicación exitosa incluyeron que los humanos jugaban un papel esencial en el ciclo de vida del virus, que no existía un reservorio natural en el reino animal y que la viruela no establecía un estado portador, en el cual los individuos sin síntomas eran contagiosos. A medida que continuaban los avances en la reducción de los brotes de viruela y disminuía el número de víctimas, la OMS optimizó una estrategia de seguimiento y vacunación de los contactos, trabajando fuera del paciente para contener la enfermedad. A través del trabajo dedicado de muchas personas, el mundo fue certificado como libre de viruela en 1979. Este gran éxito ha sido difícil de replicar con otras enfermedades. Hasta la fecha, la única otra infección que se exterminó completamente de la naturaleza mediante la vacunación es la peste bovina. Esto fue causado por un virus relacionado con el sarampión que afectó al ganado y tuvo una mortalidad cercana al 100% en poblaciones no inmunes. La erradicación local de otras enfermedades mediante la vacunación ha demostrado ser posible. La poliomielitis también se ha erradicado en casi todos los países, gracias a la vacunación. Siguiendo un programa en Finlandia, a partir de 1982, el sarampión, las paperas y la rubéola fueron eliminados de la población indígena entre 1996 y 1997. Mantener esta libre de enfermedades sigue siendo un desafío continuo; a medida que la inmunidad de la población se desvanece y la memoria de cuán peligrosas fueron estas enfermedades se desvanece, la aplicación de la vacunación disminuye, pero estos virus continúan circulando en otros países, desde los cuales podrían reintroducirse en una población que ahora es susceptible. La vacunación funciona inmunizando a los individuos con una versión "segura" del agente infeccioso, para educar al sistema inmunológico sin causar una enfermedad grave. Algunas vacunas, por ejemplo, para la polio, usan cepas debilitadas (atenuadas) de virus vivos. Para otras condiciones, pueden preferirse preparaciones termoselladas o la vacuna puede contener proteínas recombinantes que se hayan sintetizado y purificado a partir de cultivos celulares (por ejemplo, vacunas contra la hepatitis y el virus del papiloma humano). Las vacunas son notablemente seguras, pero cada nueva vacuna es única y ocurren complicaciones imprevistas ocasionales. Cuando estos son comunes, se detectarán al inicio de los ensayos clínicos, pero si son raros, solo se harán evidentes después de que se hayan administrado millones de dosis de la vacuna. Estos resultados raros son imposibles de predecir y deben identificarse mediante el monitoreo de los vacunados. Dichas complicaciones causan menos daño que las enfermedades de las que son una protección cuando estas infecciones son mayores. Pero a medida que las enfermedades se hacen más raras, los beneficios que produce la vacunación se vuelven más difíciles de apreciar. Diseñar vacunas para nuevas infecciones no es sencillo. Es instructivo contrarrestar el asombroso éxito que es la erradicación de la viruela, el hecho de no haber descubierto una vacuna de eficacia similar que sea efectiva contra la malaria o el VIH. Esto no refleja una falta de esfuerzo, pero sí demuestra que nuestra capacidad para aprovechar y manipular la respuesta inmune sigue siendo limitada. Todavía hay mucho que aprender. Inmunoterapia La inmunoterapia es un tratamiento que explota nuestra comprensión de la respuesta inmune en animales o personas para lograr un beneficio médico. Puede utilizar la especificidad de la respuesta inmune o mecanismos generales objetivo como la coestimulación, ya sea mejorándola o inhibiéndola. El primer ejemplo de inmunoterapia efectiva es la vacunación contra la viruela, como se mencionó anteriormente, pero existen muchas otras áreas en las que se extienden estas técnicas. Una de las primeras aplicaciones clínicas de la inmunoterapia fue el desarrollo de inmunidad pasiva contra la toxina diftérica, presentada por Emil Behring y basada en el trabajo informado en 1890. Behring y Kitasato Sibasaburo inmunizaron a los

conejillos de indias con toxina atenuada y descubrieron que su suero podía curar animales infectados con Cepas virulentas de la enfermedad. En 1891, este enfoque se usó para salvar a un niño con difteria (en ese momento, esta enfermedad estaba matando a más de 50000 niños al año en Alemania). Para 1892, esta antitoxina se producía comercialmente, primero en Alemania y luego en Londres. Tales anti-toxinas continúan teniendo un papel en la terapia moderna hasta el día de hoy. En las enfermedades autoinmunes, el objetivo de la inmunoterapia es apagar la respuesta inmunitaria. El estándar de oro sería un tratamiento que inhabilite selectivamente solo la respuesta específica de antígeno dirigida a uno mismo, dejando el resto del sistema inmune intacto para defender al paciente contra la infección. Se ha demostrado que esto es extremadamente difícil de lograr en poblaciones humanas, donde las respuestas inmunitarias están mediadas a través de una gran variedad de especificidades de antígenos que se superponen, pero se puede demostrar en modelos animales de enfermedad autoinmune, lo que brinda la esperanza de que se puedan desarrollar tales terapias. La idea general es que debería ser posible reprogramar la respuesta inmune para ignorar autoantígenos específicos, algo que podría considerarse el reverso de la inmunización. En ausencia de terapias efectivas específicas para autoantígenos para enfermedades autoinmunes, otros enfoques han demostrado ser útiles. Una es neutralizar los mediadores solubles que señalan la inflamación. Esto se ha aplicado a la artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune que ataca las articulaciones. El bloqueo de la citoquina TNF brinda un beneficio rápido y duradero para los pacientes. Esto se hace de varias maneras, pero una es una reinvención moderna del enfoque de Behring. Se identificaron anticuerpos monoclonales de ratón que reconocen y neutralizan el TNF y luego se diseñan para que la columna vertebral del anticuerpo sea humana. Estos se pueden inyectar en pacientes para neutralizar las acciones de la citoquina. Por supuesto, el TNF no solo es importante para mediar en la artritis y los pacientes que reciben este tratamiento están inmunodeprimidos. Aunque esta supresión no es tan profunda como lo sería después de un trasplante de órganos, aún existe un mayor riesgo de reactivación de infecciones como la tuberculosis. Otros anticuerpos anti-citoquinas también han demostrado ser útiles, por ejemplo, se usan para tratar enfermedades autoinflamatorias (anti-IL-1 y anti-IL-6) y enfermedades de la piel como la psoriasis (anti-IL-17). Además de bloquear los mediadores solubles, los anticuerpos pueden bloquear las interacciones entre las moléculas en la superficie de las células. Este efecto se usa en un tratamiento que impide que las células T salgan de la sangre al cerebro de pacientes con esclerosis múltiple. Esta terapia se desarrolló a partir de investigaciones en ratones que demostraron que los linfocitos utilizaban receptores específicos para regular la forma en que se movían hacia diferentes órganos. Las moléculas equivalentes son utilizadas por los linfocitos en los seres humanos y bloquearlos con anticuerpos reduce el número de ataques de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple. Un efecto secundario de estos medicamentos es que limitan la inmunovigilancia. En casos raros, esto precipita la aparición de infecciones peligrosas en el cerebro, que previamente fueron controladas por el sistema inmunológico. El cáncer también puede ser tratado explotando la respuesta inmune. Una de las primeras estrategias para una inmunoterapia exitosa contra el cáncer utilizó anticuerpos monoclonales que bloqueaban los receptores que las células tumorales utilizaban para recibir señales que promovían el crecimiento. Estos tratamientos son beneficiosos cuando las células cancerosas expresan estos receptores, pero su impacto generalmente es solo de una duración limitada y finalmente es seguido por una recaída. Esto se debe a que, al igual que la forma en que los virus viven muchas vidas a la de un humano, un cáncer en crecimiento es una amenaza a la salud que evoluciona rápidamente. Los cánceres surgen cuando se desarrollan mutaciones

que permiten un crecimiento sin restricciones, y este crecimiento se asocia con un control mucho menos confiable de la fidelidad genética. Las técnicas modernas han permitido a los investigadores desarrollar árboles genealógicos basados en mutaciones en los genes de un cáncer, mostrando cómo consisten en linajes relacionados de células que se desprenden de la línea parental y se expanden a través del tiempo. Cada mutación que se desarrolla es una oportunidad para que el sistema inmunitario retroceda, al reconocer antígenos tumorales en su superficie en sus moléculas MHC. Si este mecanismo fuera a prueba de fallos, los tumores nunca progresarían más allá de esta etapa. Pero el cáncer puede escapar del sistema inmunológico al implementar una serie de mecanismos que bloquean las respuestas inmunitarias. Comprender cómo ocurre esto ha estimulado el desarrollo de una serie de nuevas terapias que están teniendo un impacto sorprendente contra algunos tipos de cáncer. Dos líneas de investigación fueron importantes para llegar a estas conclusiones. Uno provino de estudios que demostraron que un cáncer, que evolucionó con el tiempo, en un entorno donde había una respuesta inmune intacta, desarrolló gradualmente la capacidad de crecer a pesar del control del sistema inmunológico. Esto sugirió que la respuesta inmune mantuvo al cáncer bajo control durante un tiempo y ejerció una presión que seleccionó las mutaciones que permitieron el escape. La segunda cadena provino de trabajadores interesados en moléculas co-inhibitorias de la superficie celular que regulan la activación de los linfocitos. Se descubrió que estos eran una familia abundante de diferentes receptores moleculares, que podían limitar la activación inmunológica o incluso cerrarla por completo. Los cánceres aprenden a usar las señales que apagan los linfocitos, convenciéndolos de que no maten. Pero los tumores no pueden eliminar las células inmunitarias y, por lo tanto, permanecen en una tregua incómoda con el tumor, presente pero no activado. Una vez que se dio cuenta de que algunos tumores enviaban constantemente señales negativas a las células inmunes, se hizo posible idear estrategias para interferir con estas vías de señalización. Una vez más, atacarlos con anticuerpos para bloquear esta señalización fue un enfoque obvio y apropiado. Los medicamentos que hacen esto ahora se han probado en pacientes y, en algunos casos, los resultados han sido bastante notables. A partir de 2015, dos vías se han dirigido con éxito en ensayos clínicos, inhibiendo moléculas llamadas CTLA4 y PD1. Existe alguna evidencia de que atacar a los dos juntos es incluso más efectivo que cualquiera de los dos utilizado solo. Después del tratamiento con estos medicamentos, algunos pacientes que se cree que tienen semanas o meses de vida han desarrollado remisiones a largo plazo que han sido tan sorprendentes que se está empezando a considerar la posibilidad de que algunos de ellos estén curados. Tales intervenciones poderosas no carecen de efectos secundarios. Desatar respuestas inmunes puede ser intolerable y algunas veces fatal; los pacientes que no pueden controlar la activación de los linfocitos pueden desarrollar enfermedades autoinmunes, no relacionadas con su cáncer, como resultado de una enfermedad subclínica que previamente se mantuvo bajo control. Sin embargo, en los casos de cáncer, los beneficios a menudo superan los efectos secundarios y, a medida que aprendemos más sobre cómo aplicar dicho tratamiento, aprenderemos cómo administrar mejor la autoinmunidad que lo acompaña. La inmunoterapia contra el cáncer que utiliza células asesinas para atacar selectivamente las células tumorales también se está probando en ensayos clínicos. Al combinar la ingeniería genética con las técnicas de cultivo celular, varios estudios pequeños han establecido que es posible crear células T que se dirijan a las células tumorales y no se puedan desactivar. Estas células [células T receptoras de antígeno quimérico (CAR)] son diseñadas genéticamente y crecen fuera del cuerpo de ese paciente y luego se reinfunden. A su regreso, se expanden y destruyen las células tumorales. Aunque los

efectos secundarios debidos a la liberación extensa de citoquinas son una complicación importante, estas terapias también pueden conducir a remisiones a muy largo plazo. Esta prueba de principio plantea la posibilidad en el futuro de hacer que los antígenos de cáncer únicos de un individuo sean el objetivo de una respuesta inmunitaria. Las barreras para este tipo de tratamiento son muchas, entre otras, su costo, pero son una oportunidad muy real para curas para el cáncer eficaces, basadas en el sistema inmunológico y adaptadas individualmente. Conclusión La inmunidad funciona de manera coordinada para responder a numerosas amenazas del medio ambiente. Es esencial para la buena salud, desde el momento de la concepción, cuando el sistema inmunológico de la madre comienza a proteger al bebé en crecimiento, hasta la vejez. A medida que la medicina ha progresado, los médicos han aprendido lentamente cómo aplicar un entendimiento de los fundamentos de la inmunología para reforzar y reutilizar la respuesta inmune, brindando una mayor protección contra la infección o atacando a los cánceres. La inmunoterapia ha mejorado la salud humana desde que Edward Jenner acuñó el término vacunación y tendrá mucho más que aportar en el futuro. Este artículo es una versión revisada, revisada y actualizada del siguiente folleto de "Bioquímica en el currículo escolar" (BASC): Davey, B. Immunology. Para obtener más información y para proporcionar comentarios sobre este o cualquier otro recurso educativo de la Sociedad Bioquímica, comuníquese con [email protected]. Para obtener más información sobre otras publicaciones de la Sociedad Bioquímica, visite www.biochemistry.org/publications.