Analgésicos Siglo Xxi

ANALGESICOS y SIGLO XXI

Antero Vásquez Mejía V., MD

Cuál utilizar?

Premisa Mundial Hay BUENOS medicamentos de MARCA. Hay MALOS medicamentos de MARCA. Hay BUENOS medicamentos GENERICOS. Hay MALOS medicamentos GENERICOS.

Medicamentos: La punta del iceberg

Medicamento en el mercado • Industria • Universidades • Investigadores • Médicos • Pacientes • Comités ética

MEDICAMENTOS GENERICOS Son aquellos vendidos sin el rótulo de una marca comercial, y que tienen: a) El mismo principio activo. b) La misma fórmula cuali / cuantitativa. c) Misma forma farmacéutica. d) Bioequivalencia con el medicamento de referencia (demostrada con estudios serios).

MEDICAMENTOS GENERICOS Sólo se identifican con la DCI.

Tienen la patente vencida.

Son medicamentos NO originales.

MEDICAMENTOS GENERICOS

Son medicamentos NO originales.

Medicamentos NO originales.

Genéricos

Piratas

Falsificados

Medicamentos NO originales.

Genéricos

Piratas

Falsificados

Reproducción de un medicamento original que puede hacerse porque la patente protectora del mismo ha caducado.

Medicamentos NO originales.

Genéricos

Piratas

Falsificados

Reproducción de un medicamento original pero sus fabricantes – aunque pueden ser reconocidos – operan fuera de la ley. A menudo se desconoce la procedencia de las materias primas.

Medicamentos NO originales.

Genéricos

Piratas

Falsificados

Reproducción de un medicamento original pero: - No se sabe quien lo fabrica. - Operan fuera de la ley. - Intención deliberada de engañar al consumidor. - Alta probabilidad de que contengan contaminantes.

DESARROLLO de MEDICAMENTOS

1) Etapa de Descubrimiento 2) Etapa Pre - clínica (animales) 3) Etapa Clínica (humanos)

DESARROLLO de MEDICAMENTOS

Molzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application Nature Reviews Drug Discovery 2; 71-74 (2003)

DESARROLLO de MEDICAMENTOS 3) Etapa Clínica

Fase

Participantes

Objetivo

Fase I

Voluntarios sanos

Farmacología

Fase II

Enfermos graves

Efectividad

Fase III

Enfermos L, M, S

Dosificación

Lanzamiento al mercado Fase IV

Uso mundial

Tolerabilidad

DESARROLLO de MEDICAMENTOS Etapa Clínica Fase IV

Uso mundial

Tolerabilidad

Fase IV - A

Experiencia preliminar (2 años)

Fase IV - B

Uso en población general (8 años)

Fase IV - C

Efectos crónicos (> 10 años)

DESARROLLO de MEDICAMENTOS

10,000 moléculas 15 pasan a estudios clínicos

10 años

1ó2 OK

DiMasi, J. A. 1995. Success Rates for New Drugs Entering Clinical Testing in the United States. Clinical Pharmacology & Therapeutics 58:1-14.

RETIRO de MEDICAMENTOS en FASE IV Talidomida

Náuseas del embarazo

Teratogénico

Felbamato

Epilepsia

Hepatotoxicidad

Pirprofeno

AINE

Hepatotoxicidad

CAMBIO de INDICACIONES en FASE IV Ciproheptadina

Antialérgico

Estimulante del apetito

Minoxidil

Antihipertensivo

Calvicie

Sildenafilo

Antihipertensivo

Disfunción eréctil

RETIRO de MEDICAMENTOS

Medicamento

Compañía

Indicación

Toxicidad

Acción

Baycol (cerivastatina)

Bayer

Colesterol elevado

Rabdomiólisis

Retiro 2001

Janssen

Anormalidad motilidad GI

Arritmias Cardiacas

Retiro 2000

Rezulin (troglitazona)

Parke Davis (WarnerLambert)

Diabetes Tipo II

Toxicidad Hepática

Retiro 2000

Seldane (terfenadina)

Hoechst

Alergia

Arritmias Cardiacas

Retiro 1998

Propulsid (cisapride)

Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, 321 - 327 (01 Apr 2003)

Medicamentos y Farmacopea Medicamentos

Farmacopea

Pero es siempre clara la Farmacopea ? Ejemplo: Presencia de partículas en ampollas. Qué dice la farmacopea USA (USP) ?

…los medicamentos en ampollas estarán prácticamente libres de partículas. 10 um hasta 12 / mL

25 um hasta 2 / mL

Medicamentos vs. Medicamentos La principal diferencia es la BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad Es la cantidad de un principio activo que está “listo” para actuar en el lugar de acción, luego de los parámetros farmacocinéticos .

Biodisponibilidad y efecto farmacológico A igual biodisponibilidad igual efecto farmacológico

Biodisponibilidad

Biodisponibilidad Ventana terapéutica (VT) Nivel tóxico

VT Vida media Nivel terapéutico

Biodisponibilidad

Nivel tóxico

Nivel terapéutico Vida media

Biodisponibilidad: Factores del fabricante Ejemplo: Principio activo Granel Pulverizado

Micronizado Pulverizado

Forma comercial A

Forma comercial B

Partículas NO uniformes

Partículas SI uniformes

Disoluciones con velocidades diferentes

Bioequivalencia Dos medicamentos son bioequivalentes si presentan: - La misma cantidad de principio activo. - La misma forma de dosificación / administración. - La misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones.

Los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales.

Estudios de Bioequivalencia - Ensayos clínicos Fase I, aleatorios, cruzados y doble ciego. - Mínimo de 12 a 36 voluntarios sanos. Principales variables evaluadas: - C max - T max - ABC

Test ANOVA

Media y dispersión ± 20% IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros Cmáx y ABC tienen que estar entre ± 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*) (*) 125 % en escala logarítmica

Estudios de Bioequivalencia Interpretación de los resultados

Estudios de Bioequivalencia Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Diferencias biológicas: Diferencias somáticas entre individuos provocan amplias variaciones en la cantidad de principio activo por kilo de peso. Ej.: damos la misma dosis a un paciente que pesa 60 kg ó de 75 kg (25% de diferencia). Diferencias en la biodisponibilidad por la administración: con o sin alimentos, edad, sexo, raza, etc. Diferencias individuales con las mismas dosis de un medicamento.

Estudios de Bioequivalencia Sustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Diferencias por el producto: En un mismo medicamento, la cantidad de principio activo entre diferentes lotes puede ser de hasta un 5%. Al final del período de validez, la pérdida de cantidad de principio activo puede ser de hasta un 10%.

Requisitos para la Bioequivalencia • La equivalencia clínica Está determinada por los efectos terapéuticos análogos en medicamentos administrados: – En dosis iguales. – Por la misma vía.

La Equivalencia Galénica

Recuerde no sustituir grageas por cápsulas

Diclofenaco ’60s Diclofenaco sódico Diclofenaco resinato

gragea gotas

Diclofenaco dietilamonio

emulgel

Diclofenaco potásico

gragea sulas áp c NO

La Equivalencia Clínica

Aparato circulatorio

Formas convencionales

La Equivalencia Clínica

Aparato circulatorio

Formas SR, CR, Retard

Diclofenaco Es la droga patrón en AINEs Dosis diaria: 25 mg a 150 mg 200 mg en dismenorrea Uso intravenoso: SI Forma Retard: SI

Escalera Analgésica de la OMS 3er. escalón 2do. escalón 1er. escalón Analgésicos no-opioides (paracetamol, dipirona) AINEs (diclofenaco)

Coadyuvantes (psicofármacos)

Leve

Opioides mayores AINEs (diclofenaco) Opioides menores

(morfina, meperidina,) metadona, hidromorfona)

(propoxifeno, codeína, oxicodona)

(psicofármacos)

Coadyuvantes

Coadyuvantes (psicofármacos)

Moderado

Severo

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) AINEs ACIDOS CARBOXILICOS ACIDO SALICILICO

ARILALCANOICOS

ACIDOS ACETICOS

FENILACETICOS

Aspirina Diflunisal Salsalate Benorylate

Diclofenaco Fenclofenac Aclofenac Ac Metiazínico Zomepiral Isoxepac

ACIDOS ENOLICOS

ARILANTRANILICOS

ACIDOS PROPIONICOS

PIRAZOLONAS

OXICAMOS

ACIDOS FENAMICOS

CARBO-HETEROCICLICOS

Indometacina Sulindac Benzidamina Tolmetín

Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Pirprofen Indoprofen Fenbufen Flurbiprofen Fenoprofen Tiaprofen Benaxoprofen

Flumenámico Mefenámico Niflúmico Tolfenámico Meclofenámico Estofenamato

Dipirona Fenilbutazona Oxifenbutazona Clofezona Pirazinobutazona Propifenazona Azapropazona Apazona Feprazona

Piroxicam Meloxicam Tenoxicam Droxicam Lornoxicam

ALTERACION DE LA MEMBRANA CELULAR

Tejidos injuriados + Factor XII inactivo

Fosfolípidos

Factor XII activado

Acido araquidónico ciclooxigenasa

Precalicreína

Bradikinina

PGF2 α PGD PGI PGE2

estimula

AINEs

sensibiliza

PGE Aminas adrenérgicas

NOCICEPTORES

estimula

(+)

FNT α

citoquinas

(-)

Endoperóxidos

Calicreína Kininógeno

Histamina

deprime

AMPc

GMPc

Oxido nítrico

AINEs en Dolor y Fiebre

Mediadores endógenos

Estímulo algiógeno Complejo Ag/Ac, peptidoglicano, ácido lipoteicoico, complemento

IL1, IL6, TNF, interferón

Hipotálamo anterior PGs

Dolor y Fiebre

AINEs en Dolor y Fiebre

Organos circunventriculares - Organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT). OVLT - Organum subfornicalis (SFO). SFO - Area postrema.

Fiebre y Sistema Nervioso Central

AINEs en Dolor y Fiebre

Región AV3V - Organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT). OVLT - Organum subfornicalis (SFO). SFO - Hipotálamo: área pre – óptica.

Fiebre y Sistema Nervioso Central

AINEs en Dolor y Fiebre

ra rre Ba

ica fál ce en to ma he

OVLT

Hipotálamo (área pre – óptica)

AINEs en Dolor y Fiebre

COX

Hipotálamo anterior

Dolor y Fiebre PGs

OVLT

Estímulo algiógeno

Monocitos Macrófagos

Mediadores endógenos

AINEs en Dolor y Fiebre

COX Prostaglandinas

AINEs en Dolor y Fiebre

COX 1

COX

COX 2

COX 3

PGs COX 1

PGs COX 2

PGs COX 3

FIEBRE AINEs en Dolor y Fiebre

PGs COX 1

Hipotálamo PGE2 COX 3 Endotelio

PGs COX 2

AINEs: Consideraciones Clínicas

Dieta normal Dieta hiposódica normal Dieta hiposódica estricta Diclofenaco sódico (50 mg)

Sodio (mg)

Sal común

3900 a 5900

10 a 15 gr

1500 a 2000

5 gr

< 1000

2 a 2.5 gr

10.7

AINEs: Consideraciones Clínicas Efecto techo diclofenaco

50 mg

100 mg

150 mg

Efecto terapéutico

200 mg

Toxicidad

300 mg

Factores de Variación en la Respuesta a Fármacos - Ambientales. - Dieta. - Edad. - Tabaquismo. - Enfermedades pre – existentes. - Terapias concomitantes. - Genéticos (farmacocinética y farmacodinámica).

FARMACOGENETICA

“Principios y Práctica de Medicina” William Osler, 1892

“...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada sólo como una ciencia y no como un arte.”

Biodisponibilidad y Variabilidad Individual Coeficiente de variación (%)

125

Voluntarios

diclofenaco 100

Pacientes

75

50

25

0

0

25

50

75

100

Biodisponibilidad (%) Hellriegel C. y cols., 1996

Genoma Humano •

1990 – 2003 Secuenciaron de todo el genoma humano.

Craig Venter Francis Collins

Carrera de Celera Genomics contra el NIH

1 Gen = 1 ó más funciones

DNA

Gen

30 000

RNA(s)

Transcripción / translación

Expresión génica

genes

Proteínas de 2 a 5

2 - 5 funciones

~ 150 000 funciones

Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

FARMACOGENETICA

- Biodisponibilidad. (Variabilidad individual).

- Absorción y distribución. (variabilidad por fármacos)

Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Farmacocinética

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Polimorfismo genético Farmacodinámica

Receptores Canales iónicos Enzimas Sistema inmune

Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Transportadores Polimorfismo genético

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Transportadores

Son de 500 a 1200 genes que los codifican.

Transportadores 1) ABC (ATP-binding-cassette): son más de 40 en 7 subfamilias. Ej.: Glicoproteína-P (P-gp), en BHE y epitelio intestinal.

2) MRPs (multiresistant related proteins): son glicoproteínas de la MRP1 a la MPR 6. Ej.: MRP2 en síndrome de Dubin Johnsons. 3) OATs – transportadores aniones orgánicos. OATPs – transportadores polipéptidos aniones orgánicos. OCTs – transportadores cationes orgánicos. PepTs – transportadores peptídicos. Ubicados en la membrana celular (pared intestinal), actúan acoplados a H+ o Na+ regulando ingreso de fármacos a la célula.

Biodisponibilidad y Variabilidad Individual

Metabolizadores Polimorfismo genético

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Metabolizadores

Metabolizadores

Metabolizadores FARMACOGENETICA

Se ha establecido: • 30 % de diferencias individuales en el metabolismo y la respuesta a los fármacos. • 20 a 95% de variabilidad observada en la disposición y los efectos de los fármacos.

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

Sistema Enzimático de Detoxificación • Protege al cuerpo contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente. • Metabolizan numerosas sustancias endógenas, como esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas biogénicas. • Convierten los fármacos en metabolitos más polares para que se eliminan del organismo.

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

Metabolismo de Fármacos Fase I Reacciones de biotransformación como oxidación, reducción e hidroxilación. Fase II Reacciones de conjugación como metilación, acetilación y glucoronidación. Excreción

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

La superfamilia del citocromo P450 comprende 57 genes (CYP). CYP • 90% del metabolismo oxidativo de fármacos. • Los más importantes: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2. • Más relevantes en farmacogenética: CYP2D6, CYP2D6 CYP2C9 y CYP2C19 (polimórficos).

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, opiáceos, betabloqueadores, ISRS. 40 variantes alélicas frecuentes. 5 relevantes. Presentes en 6 a 10% de la población. CYP2C9 Naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, fluoxetina. Fármacos de ventana terapéutica estrecha. Presentes en 0.2 a 1% de la población. CYP2C19 Omeprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína. El fenotipo P es del 6% de la población.

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

CYP3A4

- Antibióticos, antimicóticos, cortisol, hormonas. - Grandes variaciones individuales. - Variaciones individuales en relación a factores ambientales (Ej.: jugo de pomelo).

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

Ser humano: El polimorfismo genético es una regla. > 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos. Fenotipo: Metabolizadores

- Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos.

Respuesta insuficiente

Toxicidad severa

Metabolizadores de Fármacos Eritromicina Fenotipo: Metabolizadores

- Ultra rápidos. Eritromicina 1 gr QID - Rápidos. - Normales. - Lentos. Eritromicina 500 mg TID

Metabolizadores de Fármacos

- Ultra rápidos. diclofenaco CYP2C9

- Rápidos. - Normales. - Lentos.

Toxicidad

Metabolizadores

FARMACOGENETICA

CYP 2D6 Alteraciones en la secuenciación del ADN. beta bloqueadores

antidepresivos

opioides

antipsicóticos

Hepatitis fulminante, pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, otras.

FARMACOGENETICA

Alelos mutantes y/o polimorfismos en los genes que codifican: - Enzimas metabolizadoras de fármacos. - Transportadores de fármacos. - Receptores farmacológicos. - Canales iónicos. Pueden afectar: - Riesgo individual de padecer un efecto adverso. - Alterar la eficacia del medicamento. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 356, 1667-1671, 2000

Metabolizadores

Sulfas Sulfonilureas Isoniazida Procainamida

FARMACOGENETICA

acetilación N-acetiltranferasa

Metabolito acetilado es Metabolitos más tóxico

Acetiladores rápidos (europeos 50%, latinoamericanos 40%)

Acetiladores lentos (japoneses 10%)

Toxicidad por sobredosis

FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

Gen ABCB1

FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución

- El gen ABCB1 codifica una glicoproteína P que se expresa en las células del endotelio SNC, canalículos biliares, células del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. - La glicoproteína P es una molécula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados fármacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (Ej.: cerebro → luz capilares).

FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución Sustratos de glicoproteína P Eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina, ketoconazol, itraconazol Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopóxido, mitoxantrona Aldosterona, dexametasona, metilprednisolona, cortisol. Ciclosporina, tacrolimus, loperamida.

FARMACOGENETICA

Absorción y Distribución gen ABCB1

Glicoproteina P

EFECTOS SECUNDARIOS o REACCION ADVERSA a MEDICAMENTOS (RAM)

Dos enfoques: En todos los casos se aplica 1) Del Medicamento. el criterio 2) Del Paciente. CLINICO

RAM: Enfoque del Medicamento

I) Esperada

Aparece descrita en el inserto del producto.

II) No esperada

NO aparece descrita en el inserto del producto.

RAM: Enfoque del Paciente I) Leve

No afecta las actividades diarias.

II) Moderada

Afecta las actividades diarias.

II) Severa

Pone en riesgo la vida del paciente.

RAM: Idiosincracia Es una RAM no esperada severa. Factores: - Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

RAM: Idiosincracia / Medicamento Todo medicamento es potencialmente susceptible de provocar una idiosincrasia. Todo medicamento está en FASE IV. Todo medicamento está respaldado por un Registro Sanitario. Todo medicamento, antes de prescribirse es sometido a una evaluación riesgo / beneficio.

RAM: Idiosincracia / Paciente Todo paciente es potencialmente susceptible de presentar una idiosincrasia. Todo paciente puede presentar una idiosincrasia a cualquier medicamento, independientemente de cualquier antecedente o exposición previa. Todo paciente, antes de recibir un medicamento debe ser informado del riesgo / beneficio.

RAM: Idiosincracia / Administración Todo medicamento debe ser administrado según las recomendaciones del fabricante, salvo expresa indicación médica. Todo medicamento debe ser administrado en forma individual y particular. La vía intravenosa debe ser la de más cuidado y precaución.

Administración IV: Causas de reacción

- Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

Administración IV: Causas de reacción - Del medicamento: 1) Química del principio activo. 2) Química de los excipientes. 3) Fabricante.

Administración IV: Causas de reacción - Del paciente: 1) Genética. 2) Factor personal. 3) Impredecible.

Administración IV: Causas de reacción - De la administración: 1) Del que prescribe. 2) Del que administra. 3) De la técnica.

Administración IV: Causas de reacción - Tiempo de aplicación. - Temperatura. - Presencia de partículas. - Reactividad vascular. - pH - Química.

Administración IV Efecto de la administración rápida

- Liberación de histamina = hipotensión. - Vasodilatación. - Depresión del centro vasomotor. - Bradicardia. - Depresión respiratoria. - Rigidez muscular. - Aumento de enzimas hepáticas.

Administración IV y Plaquetas Degradación de mastocitos

Inmunocomplejos

Factores físicos

Anafilotoxinas

Plaquetas Acido araquidónico

Gránulos densos

PGE2 + TxA2

Serotonina

Lisosomas

Gránulos alfa

Enzimas

Fibrinógeno

Factor 3 plaquetario Protrombina

Trombina Fibrinógeno

Fibrina

Cambios hemodinámicos

Histamina Bradiquinina Leucotrienos

Capilar Torrente circulatorio

Cambios hemodinámicos

Bases anatómicas: 1) Contracción del endotelio (actina y miosina). 2) Reorganización del citoesqueleto endotelial. 3) Lesión endotelial, necrosis, desprendimiento.

Respuesta leucocitaria 7 micras

Glóbulos rojos

Circulación sanguínea normal

Vaso sanguíneo Glóbulos rojos blancos 12 a 22 micras

Respuesta leucocitaria 7 micras

Glóbulos rojos

Circulación sanguínea normal

vaso sanguíneo Glóbulos rojos blancos 12 a 22 micras

Respuesta leucocitaria Circulación sanguínea normal

Los leucocitos normalmente no salen del torrente circulatorio.

Respuesta leucocitaria Circulación sanguínea anormal Adhesión – Diapédesis – Quimiotactismo

Se expresan las moléculas de adhesión. Selectinas, integrinas

Reacción Vascular Factor Necrosis Tumoral (TNF) Citocinas: IL-6, IL-8, IL-10 Radicales libres Factor activador plaquetas Inflamación Proteasas Coagulación Prostaglandinas Baja de Leucotrienos fibrinolisis Bradicinina

Monocito TNF IL-1

Endotelio

Adhesión IL-6, IL-8

Trombosis microvascular Factor tisular

Neutrófilo

Daño endotelial

Macrófagos Sitio de inflamación: Atracción de leucocitos por quimiotaxis

Cuál utilizar? Cómo utilizar?

La decisión y la acción es del profesional de la salud.

Gracias !!!