Câncer De Próstata

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CÂNCER DE PRÓSTATA Antonio Fernandes Neto

PROLIFERAÇÃO CELULAR CÂNCER DA PRÓSTATA Antonio Fernandes Neto UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

Centro de Ciências da Saúde Departamento de Cirurgia Setor de Urologia

ANATOMIA - PRÓSTATA Peso: 15 a 20 gramas.

Localização: Abaixo da bexiga. Atravessada pelo canal uretral.

Função: Reprodutiva.

ANATOMIA - PRÓSTATA ANATOMIA ZONAL

ANATOMIA - PRÓSTATA ZONA DE TRANSIÇÃO

ANATOMIA - PRÓSTATA ZONA CENTRAL

ANATOMIA - PRÓSTATA ZONA PERIFÉRICA

PORQUE A PRÓSTATA CRESCE ?  Importância da testosterona. Nos primeiros 20 anos a próstata cresce e a testosterona é importante nesta fase. Dos 20 aos 30 anos a próstata não cresce e volta a cresce aos 30 anos.

PORQUE A PRÓSTATA CRESCE ? REDESPERTAR EMBRIOLÓGICO

TESTOSTERONA

PRODUZ FATORES DE CRESCIMENTO

DIIDROTESTOSTERONA

5 alfa redutase

PORQUE A PRÓSTATA CRESCE ?  Os estrógenos também podem ser estimuladores dos fatores de crescimento. Com a idade a quantidade sanguínea de testosterona diminui, havendo uma maior percentagem de estrógeno.

 Inflamação na próstata (linfócitos produz citosina que provoca hiperplasia). A inflamação produz expressão de genes ontogênicos que faz a próstata proliferar.

Fatores de risco - CaP  Idade;  Raça / Afro-americano;  Historia familiar;  Dieta rica em gordura / carne vermelha;

Ann Internal Med 1993;118:798-803

Fator de risco para CaP –Idade Prevalência do Câncer da Próstata em Autópsia 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

Idade

Ann Internal Med 1997;126:394-406

Fator de risco para CaP –Idade Prevalência do Câncer da Próstata em Autópsia 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

50-59

Idade

Ann Internal Med 1997;126:394-406

Fator de risco para CaP –Idade Prevalência do Câncer da Próstata em Autópsia 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

50-59

Idade

Ann Internal Med 1997;126:394-406

60-69

Fator de risco para CaP –Idade Prevalência do Câncer da Próstata em Autópsia 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

50-59

Idade

Ann Internal Med 1997;126:394-406

60-69

70-79

Fator de risco para CaP –Idade Prevalência do Câncer da Próstata em Autópsia 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

50-59

Idade

Ann Internal Med 1997;126:394-406

60-69

70-79

80+

Fator de risco para CaP – Raça Taxa de CaP por 100.000 homens 140 120 100 Branca

80

Negra

60 40 20 0 Incidência

1985 Cancer Epid, Biomarkers Prev 1997;6:763-768 J Urology 1986;136:948-954 CA Cancer J Clin 2002;52:23-47

Fator de risco para CaP – Raça Taxa de CaP por 100.000 homens 250 200 Branca

150

Negra

100 50 0 Incidência

Incidência

1985 1992-1998 Cancer Epid, Biomarkers Prev 1997;6:763-768 J Urology 1986;136:948-954 CA Cancer J Clin 2002;52:23-47

Fator de risco para CaP - Genética

Urologia: princípios e prática: 1.ed. 1999 J Urol 1993; 150(3): 797-802.

Fator de risco para CaP – Alimentação

Carne vermelha gordurosa Sinopse de Urologia 2003; 7(1):3. Urology 1999; 53(4): 769-74. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54(6): 1104-8.

Carne assada

Epidemiologia - Incidência Mundial Taxa de Incidência por 100.000 habitantes

Maior Taxa de Incidência America do Norte Cancer Biol 1998; 8(4): 219-35 Br J Urol 1987; 59(6): 493-502 London, Mosby, 1996; p. 170.

Europa Oceania

Epidemiologia - Incidência Mundial Taxa de Incidência por 100.000 habitantes

Taxa baixa

Cancer Biol 1998; 8(4): 219-35 Br J Urol 1987; 59(6): 493-502 London, Mosby, 1996; p. 170.

Asia

Epidemiologia - Incidência Mundial Taxa de Incidência por 100.000 habitantes

Taxa intermediária

Cancer Biol 1998; 8(4): 219-35 Br J Urol 1987; 59(6): 493-502 London, Mosby, 1996; p. 170.

América do Sul e Central Leste Europeu Africa

Epidemiologia – Incidência nos Estados Unidos 350.000

Incidência anual dede casos dede Câncer dede Próstata Incidência anual casos Câncer Próstata

300.000 250.000

Introdução do PSA

200.000 150.000 100.000 50.000 0

1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

CA Cancer J Clin 2003;53:5-26 CA Cancer J Clin 1985-2002

Epidemiologia - Câncer da Próstata  É o câncer não cutâneo mais comum no homem. De cada 6 homens 1 vai ter câncer na próstata. Somente 1/30 morre do CaP.

 Sério problema de saúde pública no Brasil com altas taxas de incidência e mortalidade. É o segundo tipo mais comum de câncer nos homens Brasileiros. É a segunda causa mais comum de morte por câncer nos homens Brasileiros. INCA, 2003 USPSTF, Williams and Wilkins;1996:119-131 Cancer 1997;80:1805-1807 CA Cancer J Clin 2001;51:15-36 American Cancer Society, 2003

Diagnóstico precoce

Curável quando diagnosticado precocemente.

Rastreamento - CaP Sociedade Brasileira de Urologia

 Realização anual de EDR e dosagem de PSA nos homens com mais de 50 anos ou acima de 45 anos se forem negros ou tiverem história de antecedentes de câncer de próstata em parentes de primeiro grau. I Consenso Brasileiro do Câncer de Próstata, 1998

Diagnóstico clínico do CaP Sinais e Sintomas Exame digital Retal (EDR) PSA

Sinais e Sintomas As manifestações clínicas são um evento tardio. Ocorre quando a doença avançou localmente ou metastizou. Destacam-se a retenção urinária e a hematúria. Câncer urológico. Platina, 1990; p. 460. Lancet.1991; 338(8765): 469-71.

Exame Digital Retal Nódulo ou área endurecida Problemas: Falso Positivo

 Hiperplasia prostática benigna;  Calculose prostática;  Prostatite crônica;  Fibrose;  Infarto prostático;  CaP. Câncer urológico. São Paulo, Platina, 1990; p. 460.

Exame Digital Retal Problemas  Dos nódulos prostáticos endurecidos apenas 50% são malignos.  40 a 60% não são palpáveis.  25% com doença metastática apresentam toque normal. .Brit J Urol 1993; 72(2): 173-6 Med Clin North Am 1996; 80(1):83-98.

Radiology 1981; 141(3): 757-62 Acta Oncol 1991; 31(8): 815-21.

PSA 

Alto se > que 4 ng/ml.



Entre 4 e 10 ng/ml, possibilidade de CaP em cerca de 35% dos casos.

- zona cinzenta 

> 10 ng/ml possibilidade de CaP aumenta para 60%.

Damião e Carretie, 1997

Exame Digital Retal e PSA Probabilidade de CaP de 35%

4 e 10 ng/ml

PSA

+ Nódulo

Nódulo presente

Nódulo ausente

PROBABILIDADE

PROBABILIDADE

CaP DE 80 a 90%

CaP DE 15 a 20%

PSA Problemas  PSA normal até 4.0 ng/ml. 20% de falso negativo (pode ter CaP). PSA RICO DE CaP (%) < 0,6 0,4% > 0,6 e < 2,5 4% (10x mais)

2,5 – 4,0

24% (60x mais)

 Questiona-se o ponto de corte do PSA para 2,5 ou 3,0 – 4,0 ng/ml. New Engl. J. Med 1991; 324(17): 1156-61. Jornal CFM 1997; p.13. JAMA 1996; 276(16): 1309-15.

PSA Problemas Aumenta o PSA: Falso Positivo

 Idade;  HPB;  Biópsia prostática;  Prostatite, Infecção urinária;  Ejaculação recente;  Retenção urinária;

 Massagem vigorosa. American Urological Society, 2000

PSA - Aumento da especificidade PSA ajustado pela Idade / Raça Antígeno Prostático Específico Sérico ng/ml Idade (anos)

Limite superior normal do PSA sérico Negro

Amarelo

Branco

40 - 49

2,0

2,0

2,5

50 - 59

4,0

3,0

3,5

60 - 69

4,5

4,0

4,5

70 - 79

5,5

5,0

6,5

Oesterling, JAMA 1993; 270(7): 860-4. Vashi, Mayo Clinic Proceedings, 72(4):337-344, April 1997.

PSA - Aumento da especificidade

Relação PSA livre/ PSA total Útil para pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml HPB produz mais PSA livre que CaP. CaP produz menos PSA livre que HPB.

PSA livre

PSA Complexado Sintetizariam concentrações maiores de: ∝-1-antiquimotripsina ∝-2-macroglobulina

PSA L / PSA T < 0,15 Aumenta Probabilidade de CaP

PSA - Aumento da especificidade

Relação PSA livre/ PSA total HPB produz mais PSA livre que CaP. PSA livre = 2,5

PSA total = 7,5

PSA L / PSA T = 2,5/7,5 = 0,33

> 0,15

10% probabilidade de CaP. CaP produz menos PSA livre que HPB. PSA livre = 1.0

PSA total = 7,5

PSA L / PSA T = 1,0/7,5 = 0,08

< 0,15

59% probabilidade de CaP. Catalona et al 1997, J of Urology

PSA - Aumento da especificidade

Relação PSA livre/ PSA total  Indica biópsia se < 0,15.  PSA livre diminui no CaP 60%

56%

50%

Probabilidade de CaP

40%

28%

30%

20%

16%

20%

8%

10% 0% 0-10

10-15%

% de PSA livre

15-20%

20-25%

> 25%

Catalona, JAMA 1993; 270(8): 948-54. Catalona, JAMA 1998; 279(19): 1542-7.

PSA - Aumento da especificidade  Densidade do PSA = PSA/Peso da próstata Útil para pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml.

Anormal se > que 0.15 ng/ml/cm³

PSA=7 Peso=70 gramas PSA/Peso = 0,10 Probab. CaP = 19%

PSA=7 Peso=30 gramas PSA/Peso = 0,23 Probab. CaP = 68%

 Velocidade do PSA

Anormal se > que 0,75 ng/ml/ano. JAMA 1992;267:2215-2220 Urol Clin N America 1997;24:339-350 JAMA 1998;279:1542-1547

J Urology 1992;147:815-821 Fernandes NA 2007, Tese doutorado

Diagnostico por imagem     

USTR; Tomografia computadorizada (TC);. Ressonância magnética com bobina endo-retal; Cintilografia óssea; Radiografia do esqueleto. Nenhuma modalidade de imagem efetivamente diferencia tecido prostático canceroso do normal.

USTR  É útil para guiar a agulha de biópsia.  Permite ver áreas sugestivas de CaP.  67% dos tumores são hipoecogênicos. 32% isoecogênicos. 1% hiperecogênicos. J Urol 1996; 155(4): 1299-300. Urol ClinNorth Am. 1989; 16(4): 635-55.

Diagnóstico do CaP Indicações de biópsia  EDR anormal.  e/ou PSA elevado (> 2,5 ng/ml);  PSA anormal ajustado para a idade.  e/ou velocidade aumentada do PSA;  PIN, ASAP.

Diagnóstico do CaP

Biópsia prostática – Insere agulha através da parede do reto até a próstata. – Remove fragmentos da próstata. – Exame ao microscópio.

Diagnóstico do CaP

Biópsia prostática

Diagnóstico do CaP

Biópsia prostática

Não existe ainda uma técnica aceita universalmente

sextante

J Urol 2003; 169(1): 12-9. J Urol 2000; 163(3): 179-80. J Urol 1989b; 142(1): 71-4. J Urol 2001; 165(3): 757-60. J Urol 2000 164(2):388-392

12 fragmentos

8 a 10 fragmentos

13 a 18 fragmentos

Diagnóstico Histológico do CaP

Patologia: epitélio normal,PIN e CaP

Epitélio normal Histoquímica: citoqueratina 34 beta E12 evidencia a Membrana Basal

PIN

CaP

Histoquímica: Perda parcial da Membrana Baixo grau

Seabra DDG. Tese de Doutorado 2000. Cancer 1988; 61(3): 555-61.

Histoquímica: Ausência da Membrana

Alto grau 30% de possibilidade de ter câncer

Patologia: ASAP – Imunohistoquimica ASAP = Proliferação atípica de pequenos ácinos

ASAP 50% de probabilidade de CaP

34βE12 Marcador positivo

P504S Marcador negativo

Positivo = Normal

Negativo = Normal

Negativo = CaP

Positivo = CaP

www.medscape.com/viewarticle/466981_3

Patologia

Baseada em arranjo arquitetural

Hum.Patholo 1992; 3(23): 273-9. J.Chol 1974; 111: 58-64.

História natural do CaP  Não é bem compreendida.  Grande parte não progride/ ou progride lentamente: 1 a 2 cm a cada 2 a 4 anos. Progressão do tumor com < de 5% da glândula

Após 5 anos Após 10 anos Após 15 anos 5%

J Urol 1986; 136(4): 840-3. JAMA 1992; 267(16): 2191-6.

15 a 20 %

25 a 35%

Lancet ii 1965; 1037-9. J Urol 1980; 124(5): 626-31.

História natural do CaP Estágios Epitélio prostático normal

Câncer da próstata histológico

Câncer da próstata localizado

Câncer da próstata localmente avançado

10 a 15 anos

ÓBTO

Câncer da próstata andrógeno independente

Câncer da próstata metastático

Estadiamento do CaP  Estimar a extensão da doença.  Auxiliar a decisão terapêutica.  Prever os resultados (prognósticos). Estadiamento clínico  Toque e PSA; TC ou ressonância magnética da próstata;  RX do esqueleto;  Cintilografia óssea.

Estadiamento do CaP Cintilografia óssea: Múltiplas áreas de metástases ósseas no esqueleto axial e apendicular (fêmures e úmeros). Portador de neoplasia prostática

Estadiamento do CaP Estadiamento Patológico É a confirmação da extensão da doença pós cirurgia radical com estudo da peça cirúrgica e dos gânglios.

Estadiamento do CaP - TNM Tumor Primário TX Não se pode avaliar o tumor primário T0 Nenhuma evidencia do tumor primário T1 Tumor inaparente clinicamente, pela palpação e métodos de imagem T1a Tumor achado incidentalmente em 5% ou menos de tecido ressecado T1b Achado incidental em mais de 5% do tecido ressecado T1c Tumor identificado por biópsia por agulha (p.ex., por PSA elevado) T2 Tumor confinado à próstata T2a Tumor confinado a metade de um lobo ou menos T2b Tumor em mais da metade de um lobo, ma sem atingir o outro T2c Tumor envolvendo ambos os lobos T3 Tumor extendendo-se além da cápsula prostática T3a Extensão extra-capsular T3b Extensão extra-capsular bilateral T3c Tumor invadindo as vesículas seminais T4 Tumor fixo invadindo estruturas adjacentes que não as vesículas seminais T4a Tumor invadindo colo vesical, esfíncter externo ou reto T4b Tumor invadindo músculos elevadores ou parede pélvica

Estadiamento do CaP - TNM Linfonodos Regionais NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados N0 Nenhuma metástase em linfonodos regionais N1 Metástase em um único linfonodo com menos de 2 cm de maior diâmetro N2 Metástase em um único linfonodo, com mais de 2 cm no maior diâmetro, mas menos de 5 cm no seu maior diâmetro; ou metástases em mais de um linfonodo, nenhuma com mais de 5 cm de diâmetro N3 Metástase em linfonodo com mais de 5 cm de diâmetro Metástases à Distância MX Não se pode avaliar metástases à distância M0 Ausência de metástases à distancia M1 Metástases à distancia M1a Linfonodos (exceto os regionais) M1b Ósseas M1c Em outros locais

Tratamento do CaP Localizado T1 e T2  Conduta expectante (Watchefful Waiting).  Prostatectommia radical (disf. erétil e incontinência) - Retropúbica; - Perineal; - Laparoscópica;  Radioterapia; - Externa:Tradicional (7.000 rads); - Conformacional (8.000 rads);

Qual destes tratamentos oferece benefício na sobrevida ? 10 anos de expectativa de vida em CaP localizado 90% 80% 70% 60%

radioterape utas

50%

Urologistas

40% 30% 20% 10% 0% Braquiterapia

JAMA 2000;23:3217-3222

Qual destes tratamentos oferece benefício na sobrevida 10 anos de expectativa de vida em CaP localizado 90% 80% 70%

Radioterape utas

60% 50%

Urologistas

40% 30% 20% 10% 0% Braquiterapia

JAMA 2000;23:3217-3222

radioterapia externa

Qual destes tratamentos oferece benefício na sobrevida 10 anos de expectativa de vida em CaP localizado 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

radioterape utas Urologistas

Braquiterapia

JAMA 2000;23:3217-3222

radioterapia externa

Prostatectomia radical

Tratamento do CaP Localmente avançado T3  Esquema BOLLA Hormonioterapia 4 meses seguida de radioterapia e posteriormente 6 meses de hormônio terapia.  Prostatectomia radical já seguida de radioterapia. (avisa o paciente que ele vai fazer radioterapia depois da cirurgia)

 Hormonioterpia seguida de prostatectomia radical não funciona.

Tratamento do CaP Metastático  Endocrinoterapia. Orquiectomia; Estrógenos; Análogos do LHRH; Anti-andrógenos periféricos.  Quimioterapia.  Terapia gênica – vacinas.  Terapia alternativas – PC SPES (ervas).

Tratamento do CaP Importância do PSA no seguimento  Recidiva de PSA - Maior 0,2 após 30 dias de cirurgia radical. - Maior 0,4 após 6 a 12 meses da radioterapia.  Doença sistêmica - Tempo de duplicação do PSA < 10 meses.  Doença local - Tempo de duplicação do PSA > 10 meses.

Tratamento do CaP  Recidiva local. Radioterapia da loja prostática.

 Recidiva sistêmica. Endocrinoterapia.

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

DISCUSSÃO DE CASO • • • • • • • •

Manoel 70 anos, negro. Assintomático vem para check-up. AP: hipertensão leve. AF: irmão com CaP. EF: próstata com 30 gramas sem nódulo. PSA total: 5,5 ng/ml. PSA livre:0,5 ng/ml (relação PSA T/ PSA L = 0,09 PSA do ano anterior: 3,5 ng/ml.

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

•Manoel 70 anos. • A idade é fator de risco? 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

40-49

50-59

60-69

70-79

80+

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•Manoel negro. •A raça é fator de risco? 250 200 Branca

150

Negra

100 50 0 Incidência

Mortalidade

Incidência

Mortalidade

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• AF: irmão com CaP. • Antecedentes familiares é fator de risco?

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• PSA idade 70 anos / raça negra. • O PSA ajustado para a idade e raça é fator de risco? PSA ajustado pela Idade / Raça Antígeno Prostático Específico Sérico ng/ml Idade (anos)

Limite superior normal do PSA sérico Negro

Amarelo

Branco

40 - 49

2,0

2,0

2,5

50 - 59

4,0

3,0

3,5

60 - 69

4,5

4,0

4,5

70 - 79

5,5

5,0

6,5

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

• PSA 5,5. • Qual risco de ter CaP ? 

Entre 4 e 10 ng/ml, possibilidade de CaP em cerca de 35% dos casos.

- zona cinzenta -

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• PSA total: 5,5 ng/ml. • PSA livre:0,5 ng/ml • Relação PSA T/ PSA L = 0,09 é fator de risco ?

60%

56%

50%

Probabilidade de CaP

40%

28%

30%

20%

16%

20%

8%

10% 0% 0-10

10-15%

% de PSA livre

15-20%

20-25%

> 25%

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• Velocidade do PSA. • PSA: 5,5 ng/ml. • PSA do ano anterior: 3,5 ng/ml. • A velocidade do PSA é normal ou anormal ?  Velocidade do PSA

Anormal se maior que 0,75 ng/ml/ano.

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• • • • •

Densidade do PSA. PSA: 5,5 ng/ml. Volume da próstata: 30 g PSA / Volume da próstata: 5,5 / 30 = 0,18 A densidade do PSA = 0,18 é fator de risco ?

Útil para pacientes com PSA entre 4 e 10 ng/ml.

Anormal se > que 0.15 ng/ml/cm³

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Qual a probabilidade de CaP baseado no PSA e toque retal ? PSA: 5,5 ng/ml. Toque retal: normal

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Probabilidade de CaP de 35%

4 e 10 ng/ml

PSA

+ Nódulo

Nódulo presente

Nódulo ausente

PROBABILIDADE

PROBABILIDADE

CaP DE 80 a 90%

CaP DE 15 a 20%

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Conduta ?

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Biópsia da próstata Quantos fragmentos deve ser retirado?

12 fragmentos

 Cada fragmento identificado. (em frasco separado )

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• Resultado do anatomopatógico. • Adenocarcinoma de próstata Gleason 3+4 = 7 Baseado no anatomopatológico podemos afirmar que este é um tumor? • Bem diferenciado • Moderadamente diferenciado • Indiferenciado

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Gleason 3+3 = 7

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Conduta ?

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

 Conduta expectante (Watchefful Waiting).  Prostatectommia radical. - Retropúbica; - Perineal; - Laparoscópica;  Radioterapia; - Externa:Tradicional (7.000 rads); - Conformacional (8.000 rads); - Braquiterapia.

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Paciente realizou prostatectomia radical. Opção 1

PSA 2 meses após cirurgia = 0,2 PSA 2 anos após cirurgia

= 1,3

Recidiva local ou sistêmica?

Importância do PSA no seguimento

 Doença local - Tempo de duplicação do PSA > 10 meses.

Conduta ? Opção 1

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Opção 1 Radioterapia da loja prostática

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Paciente realizou prostatectomia radical. Opção 2

PSA 30 dias após cirurgia = 0,2 PSA 6 meses após cirurgia = 1,3

Recidiva local ou sistêmica?

Importância do PSA no seguimento

 Doença sistêmica - Tempo de duplicação do PSA < 10 meses.

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Conduta ? Opção 2

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA

Opção 2 Endocrinoterapia. Orquiectomia; Estrógenos; Análogos do LHRH; Anti-andrógenos periféricos.