Patomekanisme Nefritis Lupus

PATOMEKANISME NEFRITIS LUPUS

LUPUS ERITEMATOUS SISTEMIK

MULTIORGAN (SENDI, KULIT, GINJAL,OTAK)

>> GINJAL (NEFRITIS LUPUS) >>  LESI DASAR (VASKULITIS)  KOMPLEKS ANTIGENANTIBODI

#

DEFINISI NEFRITIS LUPUS : -Manifestasi >> serius dari LES -Timbul dalam waktu 5 tahun dari diagnosis - Diagnosis yang terlihat secara histologis tanpa manifestasi kilnis peny.ginjal - Gejala umum:hipertensi,hematuri,proteinuri,gagal ginjal

EPIDEMIOLOGI -

Sering >10 tahun, jarang <5 tahun USA : 0.6 kasus per 100,000 Indonesia (1995-2005): 41 kasus di 6 RS Stat.USA : 1 kasus per 2000 populasi umum 1 kasus per 500-1000 populasi Prevalensi keterlibatan ginjal 30-90% Prevalensi 50% pada orang dg LES # > tinggi pada etnis tertentu & anak-anak

- Stat.Internasional : > tinggi dalam populasi kulit putih Prevalensi >rendah di Jepang Prevalensi tertinggi LES di Swedia, Islandia, Spanyol Demografi : berhubungan dg usia: - LESnefritis lupus di awal penyakit - >> wanita usia dekade III - usia 20-30 thn - Anak-anak:resiko >tinggi kerusakan peny.sekunder>agresif toksisitas pengobatan >tinggi

#

Demografi : berhubungan dg seks: - >> wanita - Laki-laki dengan peny ginjal kronis:prognosis >buruk Demografi : berhubungan dg ras: - >> umum di Afrika Amerika & hispanik dibanding kulit putih - >> berat di Afrika Amerika & Asia dibanding etnis lain #

ETIOLOGI GENETIK Insidens tinggi (30%)

NON GENETIK Pemakaian obat lama

Kembar monozigot

Hormon seks estrogen

Asosiasi dg HLA-DR2 dan HLA-DR3

>> pada perempuan

Berhubungan dg defisisensi komplemen C2

Pajanan sinar matahari (sinar UV)

#

PATOGENESIS IMUNOPATOLOGI LUPUS ERITEMATOUS SISTEMIK AUTOANTIBODI >> THD DNA TUBUH (anti ds-DNA)

THD ANTIGEN PERMUKAAN JARINGAN SPESIFIK

AUTOANTIBODI NEPHRITOGENIK Autoantibodi afinitas tinggi membentuk kompleks imun intravaskular, disimpan di glomeruli Autoantibodi kationik dengan afinitas labih tinggi utk membran basal glomerulus yang anionik

Autoantibodi dari isotype tertentu (IgG1 dan IgG3) mudah mengaktifkan komplemen

Autoantibodi –autoantibodi membentuk kompleks imun patogen intravaskuler disimpan dalam glomeruli. Kompleks imun mempromosikan respon inflamasi mengaktifkan komplemenmenarik sel inflamasi termsk limfosit, makrofag,neutrofil #

MANIFESTASI KLINIK RINGAN/MINIMAL • Proteinuri • Dengan/tanpa hematuri • Fungsi ginjal (kreatinin serum normal) • Hipertensi (-)

BERAT • Glomerulonefritis( Proteinuri,hematu ri,peningkatan kratinin serum >1,2 mg/dl,dengan/tan pa hipertensi) • Dapat Disertai gejala sindr.nefrotik(pro teinuri masif >40 mg/m2/jam,hipoal buminemia < 2,5 gr/dl,hiperkoleste rolemia)

Gejala lain LES : • Kelelahan • Demam • Ruam • Arthritis • Serositis • Gejala SSP • Gejala yg berhubungan dg nefritis aktif:edema perifer • Gejala lain yg berhub dg hipertensi spt sakitkepala,pusing,gan gguan penglihatan, tanda dekompensasi jantung #

DIAGNOSIS Diagnosis Nefritis Lupus ditegakkan bila ditemukan LES berdasarkan kriteria ARA (American Rheumatism Association) yaitu 4 dari 11 kriteria ditambah manifestasi klinik yang telah disebutkan LES berdasarkan kriteria ARA •Ruam kupu-kupu di muka (malar/ butterfly rash) •Ruam diskoid di kulit •Foto sensitif •Ulkus di mulut •Artritis •Serositis (pleuritis atau perikarditis) •Kelainan ginjal (proteinuria > 0,5 gr/hari atau >+++ atau silinder selular: sel darah merah/ granular/tubular •Kelainan neurologik : kejang atau psikosis •Kelainan hematologik anemia hemolitik dengan retikulosis atau lekopenia (<400/µl pada ≥ 2 pemeriksaan) atau limfopenia (> 1500/µl) atau trombositopenia (<100.000/µl) •Kelainan imunologik: sel LE positid=f atau titer abnormal anti DNA terhadap DNAtubuh atau anti-Sm positif atau uji serologi sifilis positif palsu (dalam 6 bulan terakhir) # •Pemeriksaan antibodi antinuklir (ANA) positif

PEMERIKSAAN PENUNJANG  TES LABORATORIUM FUNGSI GINJAL PADA LES - Nitrogen urea darah (BUN) - Serum kreatinin - Urinalisis (protein, sel darah merah, dan sel epitel)  TES LABORATORIUM AKTIVITAS PENYAKIT LES -

Antibodi terhadap DNA beruntai ganda (dsDNA) Komplemen (C3,C4,CH%O) Tingkat sedimentasi eritrosit (ESR) Tingkat C-reactive Protein (CRP) Antibodi Anti-C1q

#

HISTOPATOLOGI (PA)

KLASIFIKASI HISTOPATOLOGI NEFRITIS LUPUS MENURUT WHO

#

Kelas I. Normal a.Normal pada semua pemeriksaan b.Normal dengan pemeriksaan mikroskop cahaya, tetapi ditemukan deposit pada pemeriksaan mikroskop imunofluoresensi atau elektron Kelas II. Glomerulonefritis mesangia a.Pelebaran daerah mesangium dengan atau tanpa hiperselular ringan b.Hiperselular sedang Kelas III.Glomerulonefritis proliferatif lokal segmentasi a.Dengan lesi nekrosi aktif b.Dengan lesi sklerosis aktif c.Dengan lesi sklerosis Kelas IV.Glomerulonefritis proliferatif difus a.Tanpa lesi segmental b.Dengan lesi nekrosis aktif c.Dengan lesi sklerosis aktif d.Dengan lesi sklerosis Kelas V. Glomerulonefritis membranosa a.Murni b.Disertai gambaran klas II (a atau b) # Kelas VI.Gomerulonefritis sklerosis kronik

KELAS I

KELAS II

• Mikroskop cahaya : nefritis lupus minimal mesangial dengan glomeruli normal • Mikroskop elektron/ imunofluoresensi : deposit imun mesangial

• Mikroskop cahaya : nefritis lupus proliferatif mesangial dengan hypercellularity mesangial dan deposit kekebalan mesangial • Mikroskop elektron/ imunoflurosesensi : deposit mesangial sedangkan dinding glomerulus normal • Pemeriksaan urine : normal atau mengungkapkan hematuria mikroskopik dan proteinuria moderat • Prognosis : sangat baik kecuali dalam kasus-kasus transformasi ke bentuk yang lebih parah #

KELAS I

#

KELAS II

#

KELAS III

• Mikroskop cahaya : nefritis lupus focal melibatkan kurang dari 50% dari glomeruli. Glomerulus yang terkena menunjukkan lesi segmental proliferasi endokapiler atau bekas lesi segmental tidak aktif. Lesi nekrotik dan crescent selular dapat hadir • Mikroskop elektron/ imunofluoresensi : deposit subendothelial sepanjang dinding kapiler glomerulus dengan fokal atau difus deposit kekebalan mesangial • Gejala : Lesi tubulointerstitial atau vaskuler sering hadir di samping lesi glomerulus, bila <20% dari glomeruli dipengaruhi oleh lesi segmental kecil, pasien biasanya memiliki gejala ginjal ringan dengan grade rendah proteinuria tanpa sindrom nefrotik dan GFR normal. Bila proliferasi sel, nekrosis dan deposit subendothelial besar melibatkan lebih dari 40% dari glomeruli, gejala klinis yang lebih parah dengan sedimen urin aktif, sindrom nefrotik, hipertensi dan insufisiensi ginjal sedang pada beberapa pasien • Prognosis : Prognosis jangka panjang menguntungkan dengan mungkin kurang dari 5% dari risiko perkembangan untuk gagal ginjal stadium akhir setelah 5 tahun. Prognosis sama dengan nefritis lupus difus #

KELAS III

#

KELAS IV

• Mikroskop cahaya : nefritis lupus difus yang melibatkan lebih dari 50% dari glomeruli, Lesi mungkin segmental, mempengaruhi kurang dari 50% dari seberkas glomerulus, atau global, yang mempengaruhi lebih dari 50% dari seberkas glomerulus, dibagi dalam: • nefritis lupus difus segmental (IV-s)  >50% dari glomeruli menunjukkan lesi segmental proliferasi endocapiler dengan atau tanpa nekrosis dan dengan atau tanpa bekas lesi segmental • nefritis lupus global (IV-g) >50% dari glomeruli menunjukkan global dan lesi proliferatif endocapiler yang menyebar dengan proliferasi extracapiler yang lebih sering • lesi aktif sering dilihat seperti lesi nekrotik, karyorrhexys, badan hematoxylic, infiltrat leukocytic, loop kawat dan hialin thrombi • Proporsi glomeruli dengan crescent epitel merupakan faktor prognostik penting. Lesi tubulointerstitial dengan infiltrat sel mononuklear yang umum #

KELAS IV

• Mikroskop elektron/ imunofluoresensi : deposit kekebalan berdifusi mesangial dan lebih atau kurang luas di subendothelial. Depositojuga ditemukan sering di sepanjang membran basal tubular dan dinding kapiler • Gejala : hematuria dengan gips, sindrom nefrotik, hipertensi dan insufisiensi ginjal sedang atau berat. • Prognosis : Pasien dengan nefritis IV kelas beresiko tinggi untuk perkembangan penyakit ginjal stadium akhir jika terapi yang memadai tidak dilakukan

#

KELAS IV

#

KELAS V

• Mikroskop Cahaya : nefritis lupus membranosa, ditandai dengan penebalan dinding kapiler glomeruli dan keberadaan global atau deposit kekebalan segmental terus menerus di subepitel yang dipisahkan oleh "paku" • Mikroskop elektron : ada proliferasi sel sedikit atau tidak ada. dibandingkan dengan bentuk idiopatik membranous nephropathy, deposit mesangial hampir konstan. Pada beberapa pasien, hypercellularitas mesangial dan sub-endotel deposit yang hadir. Dikaitkan dengan lesi kelas II, kelas III atau kelas IV nefritis lupus • Gejala : Nefritis membranosa mungkin mendahului manifestasi lain dari lupus, proteinuria moderat disertai pada 50% pasien dengan hematuria. Sindrom nefrotik sering berkembang. Gagal ginjal moderat dan hipertensi terjadi pada 25% pasien #

KELAS V

#

KELAS VI

• Mikroskop Cahaya : sesuai dengan stadium lanjut dari nefritis lupus di mana sebagian besar glomeruli sklerotik tetapi tanpa bukti lesi glomerulus aktif. Selain lesi glomerulus, perubahan tubulointerstitial dan pembuluh darah sering diamati termasuk vaskulitis inflamasi, trombosis pembuluh darah, peradangan interstisial, fibrosis interstisial dan perubahan tubular • Mikroskop elektron : komposisi deposit yang luar biasa di mana pun mereka berada. Dalam deposit, IgG dominan, sebagian besar IGG1 dan IgG3. IgA dan IgM juga hadir, serta komponen pelengkap awal, C4 C1q bersama dengan C3. Positif tersebut untuk ketiga kelas Ig dan C3, C4, dan C1q disebut host penuh dan sangat sugestif dari nefritis lupus. Deposit fibrin juga ditemukan

#

KELAS VI

#

 BIOPSI GINJAL

berguna pada pasien dengan episode berulang

dari nefritis, tergantung pada keadaan klinis mengungkapkan pola histologis & stadium penyakit (aktivitas dan kronisitas) berguna  menentukan prognosis dan pengobatan

aturan yang baik  melakukan biopsi ginjal jika temuan berpotensi akan mengubah manajemen

pasien

#

 BIOPSI GINJAL

pasien tertentu memiliki manifestasi lain dari LES (misalnya, sistem saraf pusat yang parah (SSP)/ keterlibatan hematologi)& akan diterapi dengan

cyclophosphamide, biopsi mungkin tidak diperlukan tetapi masih harus dipertimbangkan k/ dapat membantu memprediksi hasil ginjal

#

 BIOPSI GINJAL

sampling error dapat terjadi selama biopsi ginjal dengan demikian, hasil biopsi harus selalu dievaluasi untuk kesesuaian dengan presentasi

klinis dan laboratorium pasien pengalaman patolog dalam membaca spesimen biopsi nefritis lupus bervariasi

#

 BIOPSI GINJAL

Biopsi ginjal terindikasi pada semua pasien NL karena meskipun manifestasi klinisnya ringan, kadang-kadang hasil PA nya dapat menunjukkan

kelas III atau IV dan dalam waktu singkat dapat menjadi berat Yang paling buruk prognosisnya adalah klas IV dengan gejala klinik glomerulonefritis akut, hipertensi, azotemia, dengan/ tanpa sindrom #

nefritik

 BIOPSI GINJAL

Yang paling buruk prognosisnya adalah klas IV dengan gejala klinik glomerulonefritis akut, hipertensi, azotemia, dengan/ tanpa sindrom

nefritik

#

PENGOBATAN

 Tujuan utama  untuk menormalkan fungsi ginjal /setidaknya, untuk mencegah hilangnya fungsi ginjal secara progresif .  Terapi berbeda tergantung pada lesi patologis.  Hal ini penting untuk mengobati manifestasi extrarenal dan variabel lain yang dapat mempengaruhi ginjal

#

PENGOBATAN Tergantung pada jenis gambaran histopatologi & manifestasi klinik : Pasien NL dengan gambaran PA klas I dan II dengan urinalisis minimal tanpa hipertensi, fungsi ginjal normal, pemberian steroid segera masih diperdebatkan. Bila tidak diberikan steroid perlu dilakukan evaluasi berkala yang ketat NL dengan gambaran PA klas III tetapi proliferasi glomerulus <20% pemberian steroid juga masih kontroversi. Tetapi bila proliferasi atau nekrosis glomerulus >40% prognosisnya buruk (sama dengan klas IV) dan memerlukan terapi agresif NL klas IV (glomerulonefritis proliferatif difus) bersifat progresif menjadi gagal ginjalbila pengobatan tidak adekuat. Pengobatan agresif yaitu dengan prednison oral dikombinasi dengan obat sitostatika. Pemberian prednison dapat diawali dengan metilprednisolon puls (10-30mg/kgBB) dalam 50-100 ml glukosa 5% selama 30-60 menit selang sehari sebanyak 3x lalu dilanjutkan prednison oral atau sejak awal diberi prednison oral dengan dosis 2mg/kgBB (60mg/m2/hari) NL klas V juga kontroversial, diberi steroid atau tidak. Ada yang menganjurkan pemberian prednison 60mg/m2/hari selang sehari #

PENGOBATAN Pemberian CPA jangka panjang yang dapat menyebabkan toksisitas gonad yaitu Azospermia dan Amenorhea maka cara pengobatan NL, akhir-akhir ini dibagi menjadi 2 tahap: 1. Tahap induksi (6 bulan pertama) 2. Tahap rumat Terapi NL dikatakan berhasil bila: - Manifestasi ekstrarenal ↓↓ - C3/C4 dan anti dsDNA normal - Proteinuria menurun - Kreatinin plasma stabil #

KOMPLIKASI        

Infeksi Kematian Krisis hipertensi Gagal jantung Gagal ginjal Perikarditis Trombosis/ emboli Kelainan SSP

PROGNOSIS  Survival rate 10 thn stlh dipakai kombinasi kortikosteroid & sitostatika : 80%  Gagal ginjal tahap akhir : 10-20%  Dengan transplantasi ginjal gejala klinik akan hilang # & angka rekurensi sangat kecil

KESIMPULAN

Nefritis Lupus sebagai bagian dari akibat penyakit Lupus Eritematous Sistemik merupakan kejadian yang paling sering terjadi dan paling sering menyebabkan kematian, untuk itu penanganan yang cepat, tepat dan adekuat sangat diperlukan dan sangat menentukan prognosis pada pasien dengan penyakit ini.

#

TERIMA KASIH #

Normal glomerulus M=mesangial cell E=endothelial cell MS=mesangial matrix C=capillary loop BM=basement membrane BS=Bowman’s space

#

Lupus nephropathy. T=thromosis, M= mesangial cell proliferation

l= wire loop lesion

#

#

#

Lupus nephropathy. Extensive scarring with glomerular destruction.

#