Parameter.docx

Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat digunakan untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi didalam tubuh. Parameter farmakokinetik terdiri dari : 1. 3. 5. 7.

Ka Volume Distribusi Clearance Loading dose

2. 4. 6. 8.

Maintenance dose Waktu Paruh Kecepatan Eliminasi Bioavaibilitas



Ka (kecepatan absorspi) dapat didefinisikan sebagai nilai tercapainya penyerapan suatu

Ka

zat persatuan waktu, dimana biasanya mekanisme ini dipengaruhi oleh kehadiran enzim untuk selanjutnya didistribusikan dan dimetabolisme dapat didefinisikan sebagai nilai tercapainya penyerapan suatu zat persatuan waktu, dimana biasanya mekanisme ini



dipengaruhi oleh kehadiran enzim untuk selanjutnya didistribusikan dan dimetabolisme Absorpsi per oral ke dalam tubuh manusia selalu dianggap mengikuti kinetika orde pertama, seperti halnya absorpsi ekstravaskular lainnya (Nasution, 2015). Penggunaan orde nol pada perhitungan laju absosrpsi dapat mempermudah karena biasanya hanya terfokus pada sifat fisik difusi obat. Orde nol juga dapat digunakan untuk menghitung laju



absorpsi obat dengan sustained release. Harga Ka dapat dihitung dengan rumus: Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atau

Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b) b = slope = K (tetapan laju eliminasi) Bisa juga dihitung dari rumus t½ t½ = 0, 693/Ka Sementara unuk memghitung persentase obat yang terabsorpsi, dapat dibagi ke dalam dua jenis, Metode residual dan metode Wagner – Nelson.

a. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat

dihitung dengan menggunakan

rumus: Cp + Ke [AUC]t

Ab = ~



Ab Ke [AUC]o b. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung dengan menggunakan rumus: Ab % terabsorpsi = x 100% ~ Ab c. Persen obat tidak terabsorpsi : % obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi Contoh Soal dan Penyelesaian Hitung nilai laju absorpsi teofilin jika nilai tetapan laju eliminasinya = 5.0 Penyelesaian : Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) KA = 2.303 x (-5.0) KA = 11.515

Volume Distribusi 

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang mengaitkan konsentrasi plasma



dengan jumlah obat dalam tubuh (Shargel, 2005). Volume distribusi menyatakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam



kompartemen sampel (Shargel, 2005). Volume distribusi (VD) berguna untuk mengaitkan konsentrasi obat dalam plasma (Cp) dengan jumlah obat dalam tubuh (DB), seperti dalam persamaan berikut : D B = V D . Cp (Shargel, 2005). Dalam suatu model kompartemen-satu (Pemberian IV),Vd dihitung dengan persamaan berikut : Vd =



dosis C 0p

0

=

DB 0 Cp (Shargel, 2005).

Contoh Soal dan penyelesaian Suatu obat parasetamol tepat 0,5 gram dilarutkan dalam air yang volumenya tidak diketahui. Berdasarkan penetapan kadar, konsentrasi larutan ini 1 mg/mL. Berapa volume sebenarnya dari larutan ini? Penyelesaian : Volume sebenarnya dari larutan dapat diperoleh dengan perbandingan berikut dan ingat bahwa 1 g = 1000 mg; jadi 0,5 gram = 500 mg. 500 mg 1 mg = → x=500 mL x mL mL

Jadi volume sebenarnya adalah 500 mL atau 0,5 L. Clearance 

Clearance adalah ukuran kecepatan pembersihan atau penghilangan obat dari cairan

 

tubuh, umumnya yaitu dari darah (plasma). Satuan dari Clearance yaitu volume per satuan waktu, contoh L/jam, mL/menit. Clearance obat menganggap bahwa obat dalam tubuh terlarut secara merata dalam suatu volume cairan (Volum distribusi, Vd) dimana konsentrasi obat dapat diukur



dengan mudah. Konsentrasi cairan plasma diukur dan Clearance obat dihitung sebagai volume cairan plasma yang tetap (yang mengandung obat) yang dibersihkan dari obat per satuan



waktu. Clearance dinyatakan dalam volume plasma yang yang mengandung obat yang



dieliminasi per satuan waktu Kemampuan suatu organ untuk membersihkan atau mengekstrak obat proporsional denngan jumlah obat yang hilang dengan jumlah obat yang masuk (perfusi) disebut Rasio Ekstraksi (E). Semakin efisien suatu organ mengekstraksi obat, maka semakin



tinggi nilai E. Harga Clearance sering dinormalisasikan pada dasar berat badan per kilogram, seperti milimeter per menit kilogram. Pendekatain ini serupa dengan metode untuk menyatakan Vd, oleh karena kedua parameter farmakokinetika dapat berbeda menurut



berat badan Perhitungan kuantitatif a. learance, Konstanta CL =K Vd Ket: K = Konstanta reaksi orde 1 CL = Clearance Vd = Volum distribusi b. CL = CLH + CLR + CL OTHER Ket:

CL = Clearance CLH = Clearance Hepatik CLR = Clearance Ginjal CL OTHER = Clearance organ lain c. Clearance Per Organ X ×CL CL H ¿ X0 CL = Clearance Total CLH = Clearance Organ (Hepatik, Ginjal, dll) d. CL ¿

laju eliminasi kadar dalam plasma(Cp)

(dDE /dt) X = (µg/menit) / (µg/mL) = mL/menit Cp Ket: DE adalah jumlah obat yang dieliminasi dan dDE /dt CL ¿

adalah laju eliminasi

obat.

C∈¿ C ∈−C out ¿ CL = Q . E Q = aliran darah (volume/ waktu) D0 f. CL ¿ AUC Ket : D0 = dosis Contoh soal dan Penyelesaian 1. Suatu obat diberikan secara intravena dengan dosis 100 mg. Clearance untuk e. E =



ginjal yaitu sebesar 8L/ jam dan Clearance hepatik sebesar 24 L/ jam. Jika diasumsikan ahana ada dua jalur untuk eliminasi kedua obat tersebut, maka berapa nilai total Clearance? san berapa banyak obat yang dimetabolisme? Penyelesaian : Clearance total = CL ginjal + CL Hepatik = 8 + 24 = 32 L/ jam Xm × CL CL H ¿ X0 24 =

Xm 100

Xm = 75

×32

2. Tentukan Clearance tubuh total untuk suatu obat pada pasienlaki-laki 70 kg. Obat mengikuti kinetika model kompartemen satu dan mempunyai waktu paruh eliminai 4 jam dengan volume distribusi 100mL/ kg. Penyelesaian : 0,693 0,693 k= = = 0,17325 jam-1 t 1/2 4 CL = k. Vd = 0,17325 jam-1 × 100mL/ kg = 17,325 mL/kg jam Untuk pasien 70 kg CL = 17,325 mL/kg jam × 70 kg = 1212,75 mL/jam. Loading Dose 

Loading dose adalah dosis awal yang diberikan dengan tujuan agar konsentrasi obat yang diinginkan terca[ai dengan cepat, sehingga dapat menghasilkan efek terapeutik



(Suwita, 2016). Steady state (SS) atau kondisi tunak adalah suatu keadaan yang mana tidak terjadi perubahan jumlah atau konsentrasi obat di dalam tubuh dengan bertambahnya waktu. Bila kecepatan masuknya (input rate) obat ke dalam tubuh adalah konstan (orde nol) sedangkan kecepatan eliminasi (output rate) adalah eksponensial, maka obat akan terakumulasi sampai kondisi tunak dicapai. Dengan demikian steady state dapat



dipertahankan apabila kecepatan infus dipertahankan (Nasution, 2015). Css (Concentration Steady State) adalah keadaan dimana laju masuknya obat (input rate) dengan laju keluarnya obat (output rate) adalah sama. Css akan dicapai setelah 4 sampai 5 kali dari t1/2 (Suwita, 2016). Css dapat diketahui dengan membandingkan



antara kecepatan pemberian infus (R) dengan Clearance (Cl). Perhitungan LD = CP max x V bisa dicari melalui rumus Cp maintenancedose Cp max = V x (1−R) R sendiri merupakan perbandingan dari konsentrasi minimal dan konsentrasi maksimal. R = Cp min / Cp max



Contoh soal dan Penyelesaian Diketahui V= 25 liter dan Kel = 0.15 / jam ingin didapat konsentrasi dalam plasma maksima sebesar 35 mg/L dan minimal sebesar 10 mg/L. Berapakah LD ? Penyelesaian : Dicari R terlebih dahulu:

R = Cp min / Cp max = 10/35 = 0.286 LD = Cp max x V = 35 x 25 = 875 mg Maintenance Dose



Maintenance dose atau dosis pemeliharaan adalah dosis obat yang diberikan untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam kondisi stady stage di dalam darah sehingga efek terapi obat yang



diinginkan tercapai dan efektifitas obat terjaga. Kecepatan maintenance dose ditentukan oleh

klirens

obat,

berdasarkan prinsip kecepatan masuk sama dengan kecepatan



keluar pada kondisi stady stage [ CITATION Gol08 \l 1057 ]. Perhitungan MD=Cl ×C ss

atau

M D=C ss ×V d × k

Keterangan: MD :maintenance dose Cl :klirens ( bersihan )

L μg /mL ataumg/¿ C ss :konsentrasi Steady stage ¿ V d :volume distribusi (L) k :konstanta eliminasi(¿ jam) [ CITATION Gol08 \l 1057 ]. 

Contoh soal dan Penyelesaian Seorang pasien laki-laki (58 tahun, 85 kg) dirawat di ruang ICU, pasien menunjukkan gejala takik kardia ventrikular berulang yang tidak merespon terhadap lidokain, maka diberikanlah infus IV prokain (Vd 2,0 L/kg; t1/2 4 jam) hitung laju maintenance dose untuk mencapai Css prokain sebesar 4,0 μg/mL. Penyelesaian Diketahui: V d =2 L/kg ×85 kg=170 L

t 1 =4 jam 2

0,693 =0,173 jam 4 μg C ss =4 =4 mg/L mL Jawab: MD=Css ×V d × k ¿ 4 mg/L ×170 L× 0,173/ jam ¿ 117,64 mg/ jam=1,960 mg/menit k=

Waktu Paruh (t1/2) 

Waktu paruh menyatakan waktu yang diperlukan oleh sejum;lah obat atau konsentrasi



obat untuk berkurang menjadi separuhnya. Waktu Paruh o Reaksi order kesatu Harga (t1/2) untuk reaksi order kesatu dapat diperoleh dari persamaan berikut: 0,693 k Dari persamaam itu tampak bahwa untuk reaksi order kesana, t 1/2 t1/2 =

adalah konstan. Waktu yang diperlukan untuk meluruh separuhnya adalah konstan tanpa perlu diperhatikan berapa jumlah atau konsentrasi obat pada keadaan awal (Shargel, 2005). o Reaksi order nol Harga (t1/2) reaksi nol adalah sebanding dengan jumlah atau konsentrasi awal obat dan berbanding terbalik dengan tetapan laju reaksi order nol. t1/2 =



0,5 A 0 K0 (Shargel, 2005).

Contoh soal dan Penyelesaian Seorang farmasis menimbang tepat 10 gram obat dan dilarutkan dalam 100 ml air. larutan disimpan pada suhu kamar dan diambil cuplikan larutan itu secara berkala untuk ditentukan kadarnya. Farmasis tersebut memperoleh data berikut : Konsentrasi obat (mg/ml) 100 85 70 55 40

Waktu (Jam) 0 2 4 6 8

25 10 10 12 Dari data tersebut dibuat grafik hubungan konsentrasi obat terhadap waktu, dan diperoleh suatu garis lurus. Dengan demikian, laju penurunan konsentrasi obat adalah mengikuti reaksi orde nol. A0 = 100 mg/ml pada t = 0 A = 70 mg/ml pada t = 4 jam Maka 70 = -K0 (4) + 100 100−70 30 mg = =7,5 . jam K0 = 4 4 ml Karena berdasarkan data di atas penurunan konsentrasinya adalah 15 mg/ml dan penurunan setiap jarak waktu adalah 2 jam maka dapat dihitung dengan cara membagi 15 mg/ml dengan 2 jam : K0 =

15 mg =7,5 . jam 2 ml

Kecepatan Eliminasi 

Kecepatan eliminasi merupakan laju perubahan jumlah obat dalam tubuh terkait pengeluaran obat dari dalam tubuh, perubahan jumlah obat per satuan waktu.



Konstanta kecepatan eliminasi (Ke) merupakan fraksi obat yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu, misalnya Ke obat bernilai 0,02/ menit memiliki arti 2% dari obat dieliminasi dalam waktu 1 menit (Neal, 2005).



Perhitungan dD E =C p ×Cl p dl Obat yang mengikuti eliminasi orde satu, laju eliminasi bergantung Kecepatan Eliminasi Obat=

pada jumlah obat yang tertinggal di dalam tubuh: dD E =k D B=k C p V d dl (Shargel, 2005). Konstanta eliminasi ke=

0,693 t 1/ 2 [ CITATION Nea05 \l 1057 ].

Keterangan: C p :konsentrasi plasma Cl p :klirens ( bersihan ) plasma DB : jumlah obat dalam tubuh Vd

: Volume distribusi

ke

: Konstanta eliminasi

t1/2 : waktu paruh obat 

Contoh Soal dan Penyelesaian Amoksisilin memiliki ClT 12 mL/ menit. Hitung kecepatan eliminasi apabila konsentrasi amoksisilin dalam plasma adalah 8μg/mL. Penyelesaian : Diketahui: ClT

: 12 mL/menit

Cp

: 8μg/mL

K ecepatan Eliminasi amoksisilin=C p ×Cl p ¿ 8 μ/ mL×12 mL /menit ¿ 96 μg/menit Bioavaibilitas 

Bioavailabilitas (BA atau dapat disebut pula ketersediaan hayati) adalah fraksi dari dosis obat diberikan yang dapat mencapai sirkulasi sistemik, salah satu profil penting



dari farmakokinetika obat. Bioavailabilitas absolut merupakan perbandingan dari bioavailabilitas dari zat aktif obat di sirkulasi sistemik pada pemberian obat non-intravena (seperti pemberian per oral, rektal, transdermal, subkutan, atau sublingual), terhadap bioavailabilitas obat



yang sama pada pemberian intravena Bioavailabilitas relatif mengukur bioavailabilitas (sebagai AUC) dari suatu formulasi (A) obat tertentu yang dibandingkan dengan formulasi yang lain (B) pada obat yang sama, biasanya dengan standar yang telah ditetapkan, atau melalui rute pemberian



yang berbeda. Perhitungan F=

AUC po AUC iv

(Nasution, 2015). 

Contoh soal dan penyelesaian Berapa nilai Bioavailibilitas untuk obat oral M dengan zat aktif yang sama dengan obat intravena M dan dengan dosis yang setara, obat intravena M memiliki nilai AUC 7,450 sedangkan obat oral memiliki nilai AUC 5,5875? Penyelesaian : AUC po 5,5875 F= = = 0,75 (75%) AUC iv 7,450

Daftar Pustaka Golan,

David

E.,

W.Amstrong.

Armen 2008.

H.Tashijan., Principle

Ehrin

of

J.Amstrong.,

Pharmacology.

dan

April

Philadelphia :

LippincottWilliams & Wilkins. Nasution, Azizah. 2015. Farmakokinetika Klinis. Medan: USU Press. Neal, Michael J. 2005. At a Glance Farmakologi Medis Edisi Lima. Jakarta : Erlangga. Shargel, Leon; Susanna Wu-Pong and Andrew Yu. 2005. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fifth Edition. New York: McGraw-Hill Medical. Suwita,

ZV

2016,

Menghitung

Loading

Dose,

available

at

http://zollavs.com/2016/01/menghitung-loading-dose.html [Diakses pada tanggal 13 maret 2017].