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FARMACOGENETICA: SITIOS DE VARIACION GENETICA Varias causas genéticas y a distintos niveles en el mecanismo de acción de una droga pueden ser responsables de las variaciones inter-individuales en respuesta a un tratamiento farmacológico. Estas incluyen, por un lado, una farmacocinética diferencial debida a variaciones genéticas en los procesos de absorción, distribución, metabolismo. Más aún, combinaciones de las variaciones genéticas nombradas anteriormente, pueden derivar en factores poligénicos determinantes de la eficacia y seguridad de una droga. La concentración plasmática activa de una droga depende del genotipo de una enzima de metabolización: (A) Pacientes homocigotas wt/wt convierten el 70% de la dosis a un metabolito inactivo, dejando un 30% para ejercer su efecto sobre el receptor. (B) Pacientes heterocigotas wt/m, el 35% de la droga es inactivada. (C) Pacientes homocigotas m/m sólo metabolizan el 1% de la droga.

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Muchas enzimas de metabolización, aquellas de fase I o de modificación de grupos funcionales y las de fase II o de conjugación con sustituyentes endógenos, presentan polimorfismos clínicamente relevantes. Aquellas enzimas para las cuales se han asociado polimorfismos con el efecto de una droga han sido separadas dentro del gráfico.

Los pacientes con el genotipo wt/wt para el receptor tienen un mayor efecto farmacológico a cualquier concentración plasmática de droga, en comparación con el fenotipo wt/m. Los pacientes con el genotipo m/m son refractarios a la droga a cualquier concentración plasmática. El rango terapéutico (eficacia:toxicidad) varía desde un valor favorable de 75 en pacientes wt/wt para la enzima de metabolización y el receptor hasta un valor <1 en pacientes con el genotipo m/m. FARMACOGENÉTICA DE LAS ENZIMAS DE LA FAMILIA DEL CITOCROMO P450  

Fase I (sintética) que corresponde a las oxidorreducciones e hidrólisis de las moléculas. Fase II (no sintética) en la cual se agrega un radical químico a la droga. Son catalizadas por las UDPglucuroniltransferasas.

Reacciones de fase I (sintéticas): Se denominan en conjunto “metabolismo microsomal”, dado que las enzimas involucradas se ubican en las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso (fracción microsómica). VARIACIONES FARMACOGENÉTICAS EN LAS QUE INTERVIENEN ENZIMAS METABOLIZADORAS DE REACCIONES TIPO I Enzima Fármaco Efectodelpolimorfismo metabolizado Debrisoquina Aumento de su acción Esparteína Aumento de su acción Citocromo P-450 2D6 Nortriptilina Aumento de su acción Codeína Disminución de su acción Citocromo P-450 2C9 Warfarina Aumento de su acción Fenitoína Aumento de su acción Citocromo P-450 2C19 Omeprazol Aumento de su acción Dihidropirimidina Fluorouracilo Aumento de su acción dehidrogenasa Butilcolinesterasa Succinilcolina Aumento de su acción Reacciones de fase II (No sintéticas): Conjugación acetilación, glucuronización, sulfatación y mutilación También son numerosos los ejemplos de variaciones farmacogenéticas clínicamente relevantes en las que intervienen enzimas metabolizadoras de reacciones de tipo II. Tal es el caso de la conocida acción de la TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) sobre la azatioprina (AZ). Se han descrito al menos 100 alelos diferentes de la TPMT asociados con actividad disminuida. Un paciente que tenga niveles de actividad bajos o que no tenga actividad de la TPMT (LL) que reciba dosis estándar de AZ presentará concentraciones muy elevadas de su metabolito activo, bien correlacionadas con eficacia terapéutica pero también con el riesgo de padecer mielosupresión, en ocasiones letal. FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA - UNMSM

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Es un buen ejemplo de la individualización del tratamiento en función de los datos farmacogenéticos, recomendándose el estudio de la TPMT previo a iniciar el tratamiento con AZ. Los pacientes con genotipo de baja actividad para la TPMT tendrán que ser tratados con dosis muy reducidas si se quiere evitar la toxicidad. Uno de los mayores obstáculos que se presenta en la actualidad con el tratamiento farmacológico, corresponde a la extensa variación interindividual que se observa en el metabolismo de las drogas. Por el momento no se han identificado polimorfismos funcionalmente relevantes en el gen que codifica para CYP3A4. Cabe destacar que la distribución de los polimorfismos presentes en estas enzimas es significativamente diferente entre los distintos grupos étnicos.

ENZIMAS POLIMÓRFICAS DE LA FAMILIA DEL CITOCROMO P450 Y LA DISTRIBUCIÓN GLOBAL DE SUS VARIANTES ALÉLICAS MÁS IMPORTANTES. Enzima Variante Alélica Consecuencias Frecuencias Alélicas (%) más importante funcionales C A BA E/SA CYP2A6 CYP2A6*2 Enzima inactiva 1-3 1 ND ND CYP2A6del No hay enzima 1 15 ND ND CYP2C9*2 Afinidad reducida para 8-13 0 ND ND Oxidorreducción. CYP2C9 CYP2C9*3 Alteración en la 6-9 0 ND ND especificidad por sustrato CYP2C19 CYP2C19*2 Enzima inactiva 13 23-32 13 14-15 CYP2C19*3 Enzima inactiva 0 6-10 ND 0-2 CYP2D6*2xN Aumento de la actividad 1-5 0-2 2 10-16 enzimática CYP2D6*4 Enzima inactiva 12-21 1 2 1-4 CYP2D6 CYP2D6*5 No hay enzima 2-7 6 4 1-3 CYP2D6*10 Enzima inestable 1-2 51 6 3-9 CYP2D6*17 Alteración en la 0 ND 34 3-9 especificidad por sustrato Referencias: C: Caucásicos, A: Asiáticos, BA: Africanos negros, E: Etíopes, SA: Arabes (saudíes), ND: No determinado. BIOMARCADORES FARMACOGENÓMICOS No se sabe cuántos genes quedan implicados a partir del momento en que un fármaco y un organismo humano se ponen en contacto, pero sí se sabe que el perfil genético del individuo permanece estable a lo largo de la vida, a diferencia de otras variables demográficas, clínicas y medioambientales influyentes en respuestas farmacológicas. BIOMARCADORES QUE INCIDEN EN LA FARMACOCINÉTICA ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS. Por hacer parte de la primera línea de defensa para evitar el ingreso de sustancias exógenas potencialmente nocivas al interior del organismo, las enzimas metabolizadoras de fármacos, que forman parte de las enzimas xenobióticas, exhiben algunas características destacables.

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La primera es su amplia especificidad de sustrato, porque cada una de ellas es capaz de metabolizar muchos fármacos, así como un mismo fármaco puede ser metabolizado por varias enzimas. En segundo lugar, la mayoría de ellas son fácilmente inducibles o inhibibles por los propios xenobióticos, los cuales pueden competir entre sí por la misma enzima. Por último, existe un alto grado de polimorfismo genético en muchas de ellas, que da origen a los distintos fenotipos hallados en la población: la mayoría de los individuos tiene actividad enzimática normal y se clasifica en el fenotipo «metabolizador eficiente» (EM). Por otro lado, los polimorfismos de los genes que codifican estas enzimas son garantía de supervivencia de la especie en la medida en que si la comunidad se expone a un tóxico de gran impacto, sobrevivirán los individuos portadores de las variantes genéticas que confieren resistencia a la agresión. Estas enzimas están involucradas en distintas reacciones del metabolismo de los fármacos, las cuales tienen lugar en dos fases.  Las reacciones fase I donde se incluyen los procesos de oxidación (reacción metabólica más importante), reducción e hidrólisis del medicamento. Estos procesos inducen un aumento de la polaridad de la molécula y pueden producir cambios en la actividad farmacológica del fármaco como su inactivación, conversión de un medicamento inactivo a otro activo (profármacos), conversión de un producto activo en otro activo (metabolito activo) o conversión de un producto activo en otro tóxico.  Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las cuáles el fármaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual se inactiva el fármaco y se facilita su excreción.

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