UNIVERZA V LJUBLJANI Medicinska fakulteta Inštitut za patološko fiziologijo
BOLEČINA seminar pri predmetu Patološka fiziologija
mentorica: prof. dr. Mara Bresjanac, dr. med.
Urška Kožar Gaja Leban Manja Leban Metka Luznar Tina Lozej Jasna Rodman Monika Turk Črt Jamšek Tomaž Matjašič Aleš Maver Ljubljana, april 2006
Kaj je bolečina? Je neprijetno senzorično in čustveno doživetje, povezano z dejansko ali potencialno okvaro tkiva. Bolečina je vedno subjektivno doživetje, ne pomeni pa vedno poškodbe ali okvare tkiva. Nocicepcija pomeni aktivnost na živčnih poteh, ki sodelujejo pri prevajanju bolečinskih dražljajev.
Fiziologija bolečine Receptorji za bolečino (nociceptorji) so prosti periferni živčni končiči, telesa katerih se nahajajo v spinalnih ganglijih. Ob vstopu v hrbtenjačni kanal pride do preklopa na nevrone drugega reda. Bolečinski signali nato potujejo v centralni živčni sistem (CŽS) po neo- in paleospinotalamični poti (za podrobnosti glej Izbrana poglavja, str. 254-257). Bolečinski signali vzdražijo nociceptorje, ki so večinoma prosti živčni končiči in jih delimo glede na tip vlakna, ki prenaša živčne impulze do centralnega živčevja, na: •
Hitro prevajajoča Aδ vlakna
•
Počasi prevajajoča C vlakna.
Čeprav za patološke bolečine velja, da jih lahko izzovejo tudi šibkejši dražljaji, ki vzburijo debela mielinizirana vlakna, velja tudi, da blokada vlaken Aδ in vlaken C pri zdravem posamezniku onemogoči, da bi zaznal bolečino. Tip vlakna: mielinska ovojnica debelina (μm) hitrost prevajanja (m/s) senzitizacija vpliv lokalnih anestetikov aktivnost pri visoki temperaturi tip receptorja
Aδ Da 2-5 20
C Ne 0,2-1,5 2
Možna Ne
možna da
višje temperature jih inaktivirajo
inaktivirana pri 55 °C
Mehanoreceptorji
prag draženja
Visok
tip bolečine
hitra, ostra, začetna, kratkotrajna, Epikritična
mehanotermoreceptorji, večina kožnih nociceptorjev je polimodalnih (mehano-, termo- in kemoreceptorji) visok (kožni nociceptorji še višji prag) topa, pekoča, zakasnjena in dolgotrajna, Protopatična
Tabela 1: Primerjava nociceptorjev z vlakni Aδ in C Nociceptorji se od drugih vrst receptorjev ločijo po tem, da imajo visok prag vzdražnosti, se slabo adaptirajo na dražljaje in se lahko senzitizirajo. Dražljaj, ki ga zaznamo kot bolečino, privede do nastanka senzorno-čustvenega doživetja bolečine v centralnem živčevju skozi več faz: 1) transdukcija (začetni dražljaj se pretvori v frekvenco proženja akcijskih potencialov (AP) na aksonu nociceptorja), 2) transmisija AP po aksonu do sinapse v centralnem živčevju, 3) percepcija, ki je senzorno-čustveno doživetje bolečine; možna je tudi modulacija bolečine.
Senzitizacija Senzitizacija je pojav, pri katerem se prag Dejavnik Izvor vzdražnosti nociceptorjev zniža, zaradi Poškodovane celice ponavljajočega ali intenzivnega draženja v Kalij Trombociti vnetem ali poškodovanem tkivu (na primer Serotonin opečena koža). Proženje akcijskih potencialov na Bradikinin Plazemski kininogen aksonu nociceptorja torej aktivira že manjši Histamin Mastociti dražljaj, poveča pa se tudi frekvenca proženja Prostaglandini Poškodovane celice akcijskih potencialov ob istem dražljaju. Klinično je pomembna predvsem zato, ker pomembno Snov P Primarni aferentni nevron prispeva k občutljivosti in bolečnosti določenega Tabela 2: Dejavniki senzitizacije in njihov izvor predela telesa. To je posebej pomembno v visceralnih predelih, ki so v normalnem stanju bolj ali manj neobčutljivi. Vlakna Aδ in C v nepoškodovanem in nevnetem tkivu večinoma niso vzdražena in niso spontano aktivna (ti. »tihi« nocireceptorji). Stanje se spremeni ob sproščanju številnih vnetnih dejavnikov, v prisotnosti katerih postanejo ta vlakna bolj vzdražna in občutljiva na mehanske in ostale dražljaje (za vzdraženje je lahko dovolj že samo dotik). Senzitizacijo povzročajo različne snovi, ki se sprostijo ob vnetju (glej Tabelo 2).
2
Nociceptorji in vnetje Nociceptorji nimajo zgolj vloge v aferentnem dotoku informacij v centralno živčevje ampak lahko delujejo tudi kot efektorji, in sicer tako da inducirajo vnetje preko mediatorjev, ki se ob vzdraženju izločajo na njihovem perifernem delu, primer takega mediatorja pa je snov P. Snov P je močan vazodilatator, povzroča degranulacijo mastocitov in privlači levkocite na mesto vnetja. (Sliki 1 in 2). Prek tega mehanizma, ki mu pravimo sekundarna aktivacija nociceptorjev, ali aksonski refleks, se ojači vnetni odziv na okvaro tkiva. Primarna aktivacija
A
Sekundarna aktivacija
B
Mastocit
Trombocit
Slika 1: Primarna aktivacija z močnim pritiskom in posledičnimi poškodbami celic. Poškodbe privedejo do znjižanja pH in do sproščanja K+, sinteze prostaglandinov in bradikinina. Prostaglandini povečajo občutljivost živčnih končičev za bradikinin in ostale modulatorje njihove vzdražnosti.
Teorije bolečine in modulacija bolečine na nivoju CŽS
Slika 2: Impulz na končiču ne sproži le aferentnega dotoka informacij ampak tudi sproščanje različnih peptidov, med njimi substance P. Ta povzroči vazodilatacijo in nevrogeni edem in še poveča količino bradikinina. Poleg tega sproži tudi izločanje histamina iz mastocitov in serotonina iz trombocitov. (PG prostaglandini; BK - bradikinin; SP - snov P; 5HT – serotonin). Vzeto iz Harrison's principles of internal medicine, glej literaturo
V 17. stoletju je francoski filozof in matematik Renè Descartes predlagal eno prvih teorij bolečine. Čeprav enostavna, je njegova teorija specifičnih modalnosti že zajemala obstoj posebnih bolečinskih receptorjev, nociceptivnih vlaken in prenos bolečinskih impulzov po hrbtenjači do centra za bolečino v možganih. Intenzivnost bolečine, ki jo občutimo ob poškodbi, je bila po njegovi teoriji neposredno povezana s količino poškodovanega tkiva. Tako naj bi bila npr. bolečina ob vbodu z iglo minimalna, pri amputaciji pa naj bi bila zaradi večje površine poškodovanega tkiva bolečina občutno hujša. Na podlagi te teorije so pri terapiji bolečine pričeli uporabljati drastične nevrokirurške posege za prekinitev bolečinske poti (npr. kordotomije), ki so sicer prinesli kratkotrajno olajšanje bolečine, dolgoročno pa niso bili uspešni. Ta opažanja so znanstvenike privedla do razmišljanja, da CŽS mogoče pri procesiranju bolečine nima le pasivne vloge prejemanja impulzov preko perifernih vlaken, temveč tudi sam sodeluje z modulacijo, filtracijo in selekcijo impulzov. Leta 1965 sta Patrick D. Wall in Ronald Melzack predstavila novo teorijo, imenovano teorija vrat (The gate control theory of pain). Novost te teorije je v tem, da predpostavlja, da obstajajo v zadajšnjih rogovih hrbtenjače, natančno v substanci želatinozi, inhibicijski internevroni (danes vemo, da so GABAergični in glicinergični), ki modulirajo nociceptivno transmisijo. Ti nevroni normalno zavirajo prenos informacije med nociceptivnimi nevroni prvega reda in sekundarnimi nevroni. Ali bomo periferni dražljaj sploh zaznali kot bolečino, je torej odvisno od aferentnih prilivov k sekundarnim nevronom po različnih perifernih vlaknih. Glavne predpostavke teorije vrat so povzete v naslednjih točkah (glej tudi sliko): 1. Prenos impulzov od primarnih aferentnih nevronov na sekundarne nevrone je modulirano na nivoju sistema vrat v zadajšnjih rogovih hrbtenjače. 2. Spinalni vratni mehanizem je pod vplivom razmerja aktivnosti v debelih in tankih vlaknih: aktivnost v debelih vlaknih teži k inhibiciji prenosa s tem, da stimulira inhibicijske internevrone (zapiranje vrat), tanka vlakna pa facilitirajo prenos z inhibicijo internevronov (odpiranje vrat). 3. Spinalni vratni mehanizem je tudi pod vplivom descendentnih živčnih poti iz možganov (poti iz periakveduktalne sivine v mezencefalonu, periventrikularne sivine v hipotalamusu, nukleusa Slika 3: Teorija vrat raphe magnus, locusa coeruleusa, verjetno pa tudi iz Legenda: L = debela vlakna (taktilna), S = tanka vlakna (nociceptivna), SG = internevron v substanci želatinozi, T =3 sekundarni nociceptivni nevron, AS = akcijski sistem
limbičnega sistema in somatosenzornega predela možganske skorje). To modulacijo poznamo pod pojmom endogena analgezija, saj te poti s sproščanjem opioidnih peptidov (enkefalini, endorfini, dinorfin) in biogenih aminov (noradrenalin, serotonin) vplivajo na nociceptivni priliv v osrednje živčevje. 4. Priliv po debelih vlaknih aktivira določene kognitivne procese, ki nato preko descendentnih poti prispevajo k modulaciji bolečine v hrbtenjači (npr. pretekle izkušnje lahko vplivajo na zaznavo bolečine). 5. Šele po ustreznem vzdraženju sekundarnih nevronov se aktivira t.i. akcijski sistem, ki povzroči zaznavo bolečine in aktivacijo ustreznih vzorcev obnašanja ob bolečini. Ta teorija je prinesla nove možnosti terapije bolečine (npr. akupunktura, masaža, TENS … ).
Tipi bolečin Bolečino lahko razdelimo glede na različne kriterije: 1.
2.
3.
4.
5.
Glede na lokalizacijo • somatska • visceralna • prenesena • projicirana • lokalna Glede na čas trajanja • akutna (trajanje nekaj dni ali tednov, navadno povezana z okvaro tkiva, izzveni s celjenjem) • kronična (prisotna še več kot en mesec po zdravljenju akutne bolezni ali poškodbe) Po pomenu • fiziološka (zaščitna in opozorilna vloga) • patološka (kronična bolečina, ki otežuje življenje bolnikov) Glede na mehanizem nastanka • nociceptivna • nevropatska • psihogena Glede na naravo • ostra • topa • krčevita • zbadajoča • pekoča • difuzna
Fiziološka bolečina Fiziološka bolečina je tista, ki ima opozorilno in zaščitno vlogo. Nastane zaradi draženja (kemičnega, mehanskega ali termičnega) nociceptivnih receptorjev, kar spremeni prepustnost njihove membrane za ione in se kot frekvenca akcijskih potencialov prevede po aksonih živčnih vlaken (vlakna tipa Aδ ali C) v predele centralnega živčevja, ki omogočajo zaznavo bolečine. S prenehanjem delovanja bolečinskega dražljaja, zacelitvijo rane ali resolucijo vnetja, preneha. Bolnika ne izčrpava in ne ovira njegovega življenja.
Somatska bolečina Bolečina, ki nastane zaradi aktivacije primarnih somatskih aferentnih poti (npr. iz kože). Je dobro lokalizirana, zbadajoča, stiskajoča ali pulzirajoča.
Visceralna bolečina Bolečina, ki nastane kot posledica aktivacije visceralnih nociceptorjev. Je slabo lokalizirana, krčevita, različne intenzitete tekom dneva in pogosto povezana s pojavom prenesene bolečine.
Prenesena bolečina O njej govorimo, kadar patološki proces v notranjem organu povzroči slabo lokalizirano, difuzno bolečino na površini telesa, na predelih, ki nimajo na prvi pogled nobene povezave s prizadetim organom. Pomembno je torej poznati mesta, kamor se prenese bolečina iz notranjih organov. Najpogostejši primeri so: •
angina pektoris: vrat, leva roka
•
trebušna prepona: rama 4
•
vnetje slepiča: zgornji abdomen nad popkom
Vzrok za nastanek prenesene bolečine leži v embrionalnem razvoju. Bolnik zazna bolečino na predelu površine, ki se je razvil iz istega segmenta zarodka kot okvarjen organ in ima zato enako segmentno oživčenje iz hrbtenjače. Somatska in visceralna nociceptivna vlakna vodijo tako do istega segmenta v hrbtenjači in v zadajšnjem rogu hrbtenjače preklopijo na skupne sekundarne nevrone (konvergenca), po katarih se vzdraženje prenese v višja področja CŽS. Skozi življenje v možgane večina impulzov prihaja iz somatskih receptorjev, tako da ob vzdraženju visceralnih nociceptorjev pride do napačne interpretacije izvora impulzov, ki prihajajo iz skupnega sekundarnega nevrona.
Projicirana bolečina (npr. nevralgije) Pri projicirani bolečini gre za direktno draženje bolečinskih vlaken na nekem mestu v poteku senzornega živca, ki izzove bolečino v njegovem inervacijskem področju na periferiji.
Patološka bolečina Za patološko štejemo vsako bolečino, ki ni v okviru fiziološkega namena bolečine. Take so torej vse kronične bolečine, ki jih glede na mehanizem nastanka lahko razdelimo v tri skupine: nociceptiva, nevropatska in psihogena bolečina (glej poglavje Bolečina v Izbranih poglavjih iz patološke fiziologije). V okviru patološke bolečine lahko obravnavamo tudi sledeče pojave: •
alodinija: bolečina, ki jo sprožijo sicer nebolečinski dražljaji: Obstaja več mehanizmov nastanka alodinije, in sicer se lahko pojavi zaradi centralne senzitizacije, centralne reorganizacije ali izgube inhibitorne kontrole. Centralna senzitizacija sproži povečanje senzoričnega receptivnega polja, zniža prag vzdraženja za bolečinske dražljaje ter poveča občutljivost za različne neškodljive dražljaje. Pri reorganizaciji, ki je posledica poškodbe živca, pride do brstenja ne-nociceptivnih vlaken v področje zadajšnjih rogov hrbtenjače, kjer se primarni nociceptivni nevroni preklopijo na sekundarne. Zaradi tega nastopi bolečina tudi po nebolečinskem draženju. Z izgubo inhibitorne kontrole v zadajšnjih rogovih hrbtenjače pa se odprejo vrata za prenos bolečinskih dražljajev.
•
hiperpatija: pretiran odgovor na nociceptivni dražljaj, ki traja tudi po prenehanju delovanja le-tega;
•
hiperalgezija: gre za prekomeren (jakost, trajanje) občutek bolečine, ki je posledica prevelike vzdražnosti bolečinske živčne poti. Glede na mehanizem nastanka ločimo: o primarno hiperalgezijo: je posledica poškodbe tkiva, pri čemer vnetni mediatorji (algogene snovi) senzitizirajo periferne nociceptorje, katerih vzdražni prag se zniža. To se zgodi npr. pri opeklinah. S procesom celjenja hiperalgezija postopoma izgine. o sekundarno hiperalgezijo: je prav tako povezana s poškodbo tkiva, le da se dogaja v področju nepoškodovanega tkiva v bližini poškodbe. Verjetno je poledica senzitizacije centralnega nociceptivnega nevrona, ki prejema senzorične informacije tako iz poškodovanega kot iz zdravega področja (isto receptivno polje). Velik priliv nociceptivnih dražljajev iz poškodovanega tkiva poveča občutljivost centralnega nevrona tudi za šibke signale iz okolnega zdravega tkiva, ki jih zaznamo kot bolj boleče kot bi jih sicer v odsotnosti vnetja.
Kavzalgija (kompleksni regionalni bolečinski sindrom tip II) Gre za bolečinski sindrom, za katerega je značilna trajna, pekoča in sevajoča bolečina, ki jo povzroča in vzdržuje nenormalno delovanje simpatičnega sistema. Pojavi se po poškodbi (največkrat po nepopolni prekinitvi) perifernega živca pri globokem vrezu, zlomu uda ali strelni rani. Poškodba živca namreč sproži povečanje števila α-adrenergičnih receptorjev na nociceptorjih prizadetega območja, ki se zaradi tega vzdražijo pod vplivom adrenalina in noradrenalina. Bolečina se torej pojavi pri stresu, čustvenem vzburjenju, naporu, lahko pa jo sprožijo tudi normalno neboleči dražljaji, npr. rahel dotik prizadetega dela, ali pa se sproži spontano. Najprimernejša terapija je simpatektomija.
Nevralgija Gre za kronično nevropatsko bolečino, ki je omejena na regijo, ki jo oživčuje določen živec, skupina živcev ali spinalni segment (primer projicirane bolečine). Opisujejo jo kot eno najbolj neznosnih oblik bolečine, ki nastane zaradi draženja, poškodbe ali virusne infekcije živca. Pri tem je ključna okvara debelih vlaken in posledični izpad njihovega modulatornega aferentnega priliva (po teoriji vrat). Ločimo več tipov nevralgij. Kompresijska nevralgija Živčno vlakno zaradi kompresije degenerira in pridobi lastnosti senzornih receptorjev, ki nepretrgoma pošiljajo bolečinske impulze v možgane. Primer: trigeminalna nevralgija (ti. tic douloureux), katere najpogostejši vzrok je kompresija V. možganskega živca s krvnimi žilami, tumorji. Dolgotrajno draženje namreč povzroča erozivne spremembe mielinske ovojnice in posledično večjo vzdražnost nevronov. Zbadajočo bolečino sproži že mehanoreceptivni dražljaj na predelu obraza ali v ustih, npr. rahel dotik, žvečenje. Postherpetična nevralgija 5
Je kronična nevropatska bolečina, pekoča ali zbadajoča, ki se pojavi kot zaplet pasavca pri 25% bolnikov več mesecev ali let po bolezni. Nastane zaradi propada nevronov v z virusom prizadetih ganglijih, atrofije zadajšnjih rogov hrbtenjače, demielinizacije in degeneracije aksonov, pri čemer lahko pride do tvorbe novih povezav med bolečinskimi nevroni v CŽS in posledične alodinije ali pa do povečane aktivnosti deaferentiranih centralnih nevronov, kar pa vodi v hudo bolečino brez alodinije.
Fantomska bolečina Pojavi se nekaj tednov po amputaciji uda oz. po prekinitvi njegovega senzoričnega oživčenja. Kronična, pekoča in krčevita bolečina (pojavljajo se tudi neboleče zaznave iz fantoma: srbenje ter mravljinčenje) se projicira v odstranjeni ud, distalno od mesta amputacije. Teden po amputaciji čuti bolečino do 75% bolnikov, 5 do 10% jo zaznava še desetletja. Fantomske zaznave se lahko pojavijo tudi po odstranitvi drugih delov telesa (dojke, sečnega mehurja,…). Ena izmed teorij predpostavlja, da je izvor fantomske bolečine v možganih v odsotnosti senzoričnega dotoka iz uda. Če se senzorični dotok prekine, se poveča aktivnost deaferentiranih centralnih nevronov hrbtenjače, kar povzroča zaznavo bolečine. Poslabša se ob močnem vzburjenju, najverjetneje zaradi zvečane občutljivosti prekinjenih živčnih vlaken na kateholamine. Zanimivo je, da pogosto spominja na bolečino, ki jo je bolnik občutil v udu pred amputacijo. Čeprav so poskusili že številne metode terapij, se nobena ni izkazala kot posebno učinkovita, npr. prerezanje spinotalamične proge na ustrezni strani, odstranitev dela primarne somatosenzorične skorje, ki zastopa boleč ud.
Ocenjevanje bolečine McDowell in Newell sta poudarila, da je bolečina doživetje, ki ne more biti merjeno direktno. Žal ne obstajajo fiziološki ali vedenjski parametri, ki bi označevali le bolečino. Ocenjujemo jo iz pacientovega odziva, na katerega vplivajo psihološki dejavniki, kultura, okolje, vzgoja, trenutna situacija … Nekatere strokovnjake bremeni pomanjkanje objektivnih meritev, vendar je konec koncev subjektivno občutenje tisto, ki določa posledice za prizadetega posameznika in družbo. Pri izgradnji slike bolečine moramo zajeti številne nivoje. Sledeče metode bi bilo vredno pretehtati in jih uporabiti pri merjenju bolečine: 1. Jakost bolečine Subjektivni pripomočki za merjenje bolečine vključujejo preproste enodimenzionalne lestvice (npr. VAS-Visual Analogue Scale (bolnik na 10 cm črti brez številčnih oznak označi jakost bolečine), večdimenzionalne vprašalnike (npr. MPQ – McGill Pain Questionnaire (prikazan v navodilih za vaje) ali bolečinske diagrame. 2. Opazovanje vedenja, ki ga inducira bolečina: a. Poskus lajšanja bolečine (uporaba analgetikov, ležalni čas). b. Motnje opravilne sposobnosti in kakovosti življenja (sposobnost opravljanja del, ki jih je bil pacient nekdaj sposoben, pregled s fizikalnimi meritvami, vprašalniki o kakovosti življenja). 3. Bolezensko specifični vprašalniki. 4. Globalna percepcija spremenjenega počutja (pomen pozitivne usmerjenosti, težnja k dramatiziranju stanja, s strahom pogojeno izogibanje dejavnostim, prevzem odgovornosti za okrevanje). Medtem, ko akutna bolečina povzroči spremembe vedenja, ki so v grobem proporcionalne jakosti bolečine, to pri kronični bolečini ne velja. Tej je pogosto pridruženo stanje depresije, ki prične, skupaj z drugimi psihološkimi faktorji, usmerjati tako doživljanje kot posledice bolečine.
Terapija bolečine a) Farmakološka Sredstva, ki delujejo v osrednjem živčevju: Opiatni analgetiki (npr. morfin, kodein, heroin … ) so substance, ki povzročijo morfinu podobne učinke in imajo analgetično aktivnost. Končna posledica vezave opioidov je zmanjšana ekscitabilnost nevronov in zavrto sproščanje nevrotransmiterjev. Triciklične antidepresive (npr. amitriptilin) uporabljamo kot dodatna zdravila pri nekaterih kroničnih bolečinah (tumorska bolečina, diabetična polinevropatija, nevralgija trigeminusa). Imajo štiri glavne komponente delovanja: izboljšanje razpoloženja, psihomotorično uravnoteženje, anksiolitično in antisuicidalno delovanje.
Sredstva, ki delujejo na periferna tkiva: Nesteroidna protivnetna zdravila (= NSAR) (npr. aspirin, andol) so med najbolj predpisovanimi zdravili na svetu. Vsi NSAR delujejo antipiretsko, analgetsko in protivnetno. Tako posredno ublažijo bolečino in vnetje. Steroidna zdravila (npr. deksametazon): lokalni kortikosteroidi zmanjšujejo vnetje. 6
Lokalni anestetiki (npr. lidokain) blokirajo začetek in širjenje akcijskega potenciala. Lokalna blokada inhibira prevajanje živčnih signalov iz poškodovanega tkiva in zmanjša nevrogeno vnetje z blokado aksonalnega refleksa in simpatičnega eferentnega odgovora.
b) Nefarmakološka •
kirurški posegi (nevrokirurgija – prekinitev nociceptivne transmisije)
•
akupunktura
•
masaža
TENS (iz ang.: transcutaneous electrical neurostimulation)
• •
kiropraktika
•
homeopatija
•
kognitivno vedenjska terapija
Literatura -
-
Melzack R. Pain: Past, Present and Future. Can J Exp Psychol. 1993; 47:615-29. Bharwani L. I., Rajagopal A., Ray B. J. Use of calcitonin to treat phantom limb pain. Hospital physician 2003; 49-50 (pdf dosegljiv na medmrežnem naslovu: http://www.turnerwhite.com/pdf/hp_jun03_treat.pdf) Datum dostopa: 21.04.2006 Perl R. E. Causalgia, pathological pain, and adrenergic receptors. Dosegljivo na: http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=33598. Datum dostopa: 18.4.2006 Neuralgia. Dosegljivo na: http://www.helixexams.com/medical/detail/620. Datum dostopa: 18.4.2006 Hempenstall K., Nurmikko J T., Johnson W R. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: A quantitative systematic review. Dosegljivo na: http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1181872. Datum dostopa: 18.4.2006 Phantom Pain. Dosegljivo na: http://www.e-neurosurgery.ws/phantompain.htm. Datum dostopa: 18.4.2006 Melzack R. Phantom limbs and the concept of a neuromatrix. Trends Neurosci. 1990;13:88-92. Melzack R. From the gate to the neuromatrix. Pain. 1999;Suppl 6:S121-6. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL., Eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 2005: Chapter 11. Leullmann, H. (2005). Color atlas of pharmacology. Stuttgart; New York, Thieme. White A. Measuring pain. Acupuncture in Medicine 1998;16. Bresjanac M. Bolečina. V: Ribarič S., ur. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. Ljubljana: Inštitut za patološko fiziologijo, 2003: 251-63. Guyton AC. And Hall JE. Textbook of medical physiology. 10th ed. Somatic sensation: Pain, headache and thermal sensations W.B. Saunders Company, 2000: 552-63.
7