P8 Cinetica.docx

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

FARMACOCINÉTICA PRÁCTICA VIII: CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE

DOCENTE: RUBEN ARO DIAZ AUTORES: CABANILLAS CHAVEZ, CARLOS BOBADILLA PASTOR, GERALDINE

TRUJILLO – PERÚ 2019

RESUMEN Tradicionalmente, los métodos de administración IV se han definido atendiendo al volumen a inyectar y/o perfundir y al tiempo de administración. La diferencia entre la perfusión IV continua o larga e intermitente o corta, se ha simplificado a si es necesario o no alcanzar la situación de equilibrio estacionario durante su administración. Por otra parte, la diferencia entre inyección IV rápida y perfusión IV corta, la marca el tiempo durante el que se prolonga la administración. Se recurre a los regímenes de dosis múltiples con el objetivo de conseguir un efecto terapéutico duradero, es necesario que las concentraciones del fármaco se encuentren dentro de un margen terapéutico, que es el rango de concentraciones del fármaco en el que existe probabilidad que se produzca la respuesta terapéutica deseada relativamente alta, mientras que la posibilidad de toxicidad inadmisible, es relativamente baja. Tras la administración de una dosis única por vía intravenosa rápida de un medicamento, que se distribuye en el organismo de forma instantánea y homogénea y se elimina siguiendo una cinética de primer orden. Cuando se administran dosis múltiples, se produce una acumulación de fármaco en el organismo, este parámetro depende de la constante de velocidad de eliminación, keI, y del intervalo posológico, pero es independiente de la dosis utilizada. Objetivo: Determinar los parámetros farmacocinéticos de dosis múltiples y evaluar la importancia de estos parámetros en farmacocinética clínica. Conclusiones: Se determinó la importancia de estos parámetros farmacocinéticos analizando la farmacocinética de dosis múltiple

ABSTRACT Traditionally, IV administration methods have been defined according to the volume to be injected and / or perfused and at the time of administration. The difference between continuous or long and intermittent or short IV infusion has been simplified to whether it is necessary or not to reach the situation of steady equilibrium during its administration. On the other hand, the difference between rapid IV injection and short IV perfusion marks the time during which the administration is prolonged. Multiple dose regimens are used in order to achieve a lasting therapeutic effect, it is necessary that the concentrations of the drug are within a therapeutic range, which is the range of concentrations of the drug in which there is a probability that the The relatively high desired therapeutic response, while the possibility of unacceptable toxicity, is relatively low. After the administration of a single rapid intravenous dose of a drug, which is distributed in the body instantaneously and homogeneously and is eliminated following a first-order kinetics. When multiple doses are administered, an accumulation of drug occurs in the body, this parameter depends on the elimination rate constant, keI, and the dose range, but is independent of the dose used.

INTRODUCCIÓN Aunque hay fármacos que se administran en dosis única la mayoría de ellos ha de administrarse repetidamente; como es el caso de los cardiotónicos, antiepilépticos, entre otros. Se recurre a los regímenes de dosis múltiples con el objetivo de conseguir un efecto terapéutico duradero. Es necesario que las concentraciones del fármaco se encuentren dentro de un margen terapéutico, que es el rango de concentraciones del fármaco en el que existe probabilidad que se produzca la respuesta terapéutica deseada relativamente alta, mientras que la posibilidad de toxicidad inadmisible, es relativamente baja. Por lo tanto, este margen está definido por una concentración mínima efectiva o necesaria para producir el efecto terapéutico y una concentración máxima tolerada que al ser sobrepasada da lugar a la aparición de efectos tóxicos. 1 La administración de un fármaco en dosis múltiple determina un incremento progresivo de las concentraciones del mismo en el organismo hasta alcanzar un estado de equilibrio, el mismo que se obtiene después de 7 vidas medias. 1 En el estado de equilibrio la velocidad de absorción del fármaco es igual a su velocidad de eliminación y por lo tanto la evolución de las concentraciones frente al tiempo es siempre la misma, mientras no se modifique el régimen posológico utilizado. Para la administración de dosis múltiple de un fármaco debe tenerse en cuenta la dosis que se debe administrar y la frecuencia de administración.2 La situación más sencilla que se puede plantear en un régimen de dosis múltiple es la administración intravenosa de dosis idénticas a intervalos de tiempos fijos.

Si el tiempo transcurrido entre la administración de una dosis y otra dosis, es más corto que el tiempo necesario para que se elimine todo el fármaco se producirá una acumulación de este en el organismo, es decir la cantidad del fármaco en el organismo es mayor que con la dosis previa, esto se debe a que la cantidad de fármaco administrada supera la cantidad de fármaco eliminado. Cuando se alcanza el equilibrio los niveles plasmáticos del fármaco para cada dosis oscilan entre una concentración máxima y una concentración mínima, y se ha de cumplir que en cada intervalo posológico se elimine la cantidad equivalente a una dosis.1

Para un modelo monocompartimental la cantidad de fármaco en el organismo en función del tiempo viene dada por la expresión

Q  D.e -kt Como se sabe el Índice de acumulación depende de la constante de velocidad de eliminación del fármaco y del intervalo posológico y es independiente de la dosis administrada El tiempo necesario para alcanzar una determinada fracción del estado de equilibrio (ƒee) es independiente del número de dosis administradas y del intervalo de dosificación, depende únicamente de t½ del fármaco. La acumulación del fármaco administrado en un régimen de dosis múltiple nunca finaliza, aunque se alcanza el 99% del equilibrio un tiempo aproximado de 7 t½. 1

DOSIS DE CHOQUE: D*  En situaciones clínicas interesa conseguir, con la primera dosis, la cantidad de fármaco terapéuticamente efectiva en lugar de esperar el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio.2  Esta dosis es conocida como dosis de choque (D*), luego se mantendrá con la dosis de mantenimiento (Dm), a intervalos posológico establecidos. 2

Evolución de los niveles plasmáticos tras la administración de una dosis de mantenimiento Dm (-----) y tras la administración de una dosis de choque D* (10.008 mg )

PERFUSIÓN INTRAVENOSA (Incorporación orden cero) •

La perfusión intravenosa a velocidad constante (orden cero) puede ser considerado como de dosis múltiple con intervalos de dosificación infinitamente

•

pequeños.

Alcanzar el estado de equilibrio (aproximadamente 95% de ello), demora 5 t1/2.

•

Además, para el propósito terapéutico es esencial administrar una dosis de carga IV para inmediatamente alcanzar el estado de equilibrio.

•

Una vez obtenido el estado de equilibrio, la constante de velocidad de infusión IV es el método más preciso de dosificación para alcanzar y mantener una concentración terapéutica requerida.2

Únicamente con la perfusión IV las concentraciones al estado de equilibrio son idénticas durante el curso de la terapia, es decir en otras palabras no se producen fluctuaciones. Sin embargo, una onda sinuosa de fluctuaciones se puede observar para algunos fármacos en un ciclo de 24 horas debido a los cambios de los parámetros farmacocinéticas debido a los ritmos circadianos2 Después de terminar la infusión, la curva de concentración de fármaco vs tiempo disminuye de la misma manera que después de las inyecciones vía intravenosa

• Los ensayos realizados con perfusiones intravenosas puede ser convenientes para determinar el Vd de un medicamento. Conociendo K 0, k y la concentración plasmática en el estado de equilibrio estacionario del medicamento, puede calcularse Vd con facilidad. • La representación gráfica de la concentración plasmática respecto a 1 - ekt,

dará una línea recta con una pendiente igual a k 0/Vd k, a partir de la cual

puede calcularse Vd, siempre que se conozca la K0 y de k. • La Cp en la meseta puede calcularse a partir de haciendo t=∞, cuando el término exponencial tiende a cero. 2

I.

OBJETIVOS

1. Determinar parámetros farmacocinéticos para una cinética de dosis múltiple de fármacos administrado por vía intravenosa tipo bolus, que se ajusta a un modelo monocompartimental. 2. Interpretar la variación de las concentraciones plasmáticas del fármaco para alcanzar el estado estacionario en un régimen de administración de dosis múltiples. 3. Evaluar la relación entre la semivida biológica del fármaco y el tiempo para alcanzar el estado estacionario. 4. Determinar parámetros farmacocinéticas tras la administración intravascular (bolus) del fármaco en un régimen de dosis múltiples 5. Determinar parámetros farmacocinéticas tras una perfusión intravenosa. 6. Determinar

parámetros

farmacocinéticas

tras

una

administración

extravascular 7. Evaluar la importancia de estos parámetros en el establecimiento de los regímenes de dosificación.

II.

MATERIAL Y MÉTODO

MATERIAL 

Datos de concentración plasmática



Calculadora científica



Lapiceros



Lápiz



Borrador



Tajador



Regla

MÉTODO El modelo de trabajo fue monocompartimental de un fármaco administrado por vía intravascular y extravascular con datos de concentración sanguínea. Para ello se representó las concentraciones obtenidas tras la primera dosis y deducir el modelo de distribución al que ajustan los puntos experimentales. Luego calcular los parámetros farmacocinéticos dentro de ellos la constante de eliminación y los demás mediante las formulas. Cada formula en acorde a la vía sea por intravenosa o extravascularmente.3

Dosis de choque

RESULTADOS CUADRO 1: Resultados de parámetros cinéticos del problema 1

Co

1.003

Dosis

25 mg

Kel

0.0575 h-1

Vd

24.925 L

C1min

0.506 mg/mL

C1max

1.003 mg/mL

C2min

0.5030 mg/mL

C2max

1.5060 mg/mL

C ee min

1.0091 mg/mL

C ee max

2.0123 mg/mL

Dosis de choque (1° dosis)

50.1581 mg

CUADRO 2: Resultados de parámetros cinéticos del problema 2 K0

2 ug/h

Kel, después de la perfusión

0.2 h-1

Cee

9.98 ug

Cl

0.2004 ml/h

Vd

1.002 ml

D*

10 ug

Tee

17 h

K0 25% Cee

2 ug/h

t_((n)) 99.2% Cee

6.963 h

K0

2 ug/h

Kel, después de la perfusión

0.2 h-1

CUADRO 3: Resultados de parámetros cinéticos del problema 3 Velocidad

1,3 g/h

Kel

0.151 h-1

Vd Cl Tiempo medio de eliminación

37.899 L/h 4,6 h

CUADRO 4: Resultados de parámetros cinéticos del problema 4 T1/2

( h)

Kel ( h-1 )

Cee (mg/ L)

0.1936

7.6000

3.5795

CUADRO 5: Resultados de parámetros cinéticos del problema 5 C ee max

50.0580

C ee min

39.188

C ee promedio

44.402

N tiempo

56.446

Índice de

4.605

acumulación

CUADRO 6: Resultados de parámetros cinéticos del problema 6

C ee promedio

5,8204

C ee a las 3 horas luego

4,347

de la 3° dosis C ee max

20,2851

C ee min

2,3318

DISCUSIÓN La administración diaria de dosis múltiples de un medicamento, lleva generalmente, a su acumulación en el organismo. Debido a esto, las concentraciones plasmáticas se elevan y el efecto farmacológico es mayor. Al iniciar un régimen terapéutico y decidir la dosis total diaria a administrar, es importante tener en cuenta esta acumulación, para evitar posibles casos de intoxicación.1, 2 Es por eso que es importante saber cuándo usar una administración de dosis múltiples, ya que la cantidad de medicamento acumulado en el organismo depende de su volumen de distribución y del clearence.1, 4 Es importante saber que como la velocidad de excreción depende del clearance, si hay un cambio en este también se verá modificado el tiempo. De modo que si el clearence aumenta el valor de la velocidad de excreción aumenta también. Se alcanza el estado estacionario cuando la velocidad de entrada (Ko) del fármaco es igual a la de la salida (dc/dt).3 Para el ejercicio Nº 1, el valor de Kel es 0.0575 h-1, e indica que el fármaco se distribuye con poca velocidad tanto en el compartimento central como en el compartimento periférico, y el valor de Vd es 24.9252 mL. La concentración en estado estacionario de equilibrio máximo y mínimo fueron respectivamente C máx cee=2.0123

mg/mL, C min

cee=1.0091

mg/mL. El fármaco tenía la dosis de choche

de 50.1581 mg , por lo que no atravesará los tejidos con facilidad, concluyendo a que es un fármaco Hidrofilico. 3 En el ejercicio N° 2, los parámetros farmacocinéticas de dicho fármaco son los siguientes: índice de acumulación (K0) 2 ug/h, constante de velocidad de eliminacion (Kel) 0.2 h-1, concentración en estado de equilibrio (Cee) 9.98 ug, cleancen (Cl) 0.2004 ml/h, volumen de distribución (Vd) 1.002 ml, dosis de ataque (D*) 10 ug, tiempo en estado de equilibrio (Tee) 17 h, índice de acumulación (K0) al 25% de Cee 2 ug/h y numero de vidas t(n) para alcanzar 99.2% de Cee 6.963 h. El objetivo principal de la terapia IV consiste en alcanzar la respuesta deseada en el menor tiempo posible y mantener las concentraciones plasmáticas (terapéuticas)

durante el periodo que se requiera. Cuando se administran dosis múltiples, se produce una acumulación de fármaco en el organismo. Esta acumulación se cuantifica mediante el índice de acumulación, Ra, que se define como el cociente entre la concentración plasmática en estado estacionario y la concentración plasmática correspondiente a la primera dosis, ambas medidas cuando ha transcurrido el mismo tiempo desde la administración de la dosis correspondiente. Este parámetro depende de la constante de velocidad de eliminación, kel, y del intervalo posológico r, pero es independiente de la dosis utilizada.3 En el ejercicio Nº 03 se determinó el volumen de distribución aparente que fue de 250 L/h, esto representa un factor que estima la cantidad de fármaco en el cuerpo a partir de la concentración de este en la sangre u otro compartimiento de distribución y el clearance que fue de 37.899 L/h esto indica el proceso de eliminación del fármaco desde el organismo. La depuración total del fármaco es el resultado de la eliminación de este por todos los mecanismos eliminatorios del organismo por lo tanto, está relacionado con la constante de velocidad de eliminación total.3 En el ejercicio Nº 04 se determinó la constante de eliminación que fue de 0.1936 h 1,

que representa la eliminación total del fármaco desde el cuerpo. Incluye, por lo

tanto, la eliminación por excreción urinaria, biliar, por biotransformación y todos los mecanismos posibles de remoción del fármaco desde el organismo. Íntimamente relacionada con la constante de velocidad de eliminación se encuentra la vida media biológica que fue de 3,5795 h, que representa el tiempo necesario para que la cantidad de fármaco presente en el cuerpo se reduzca a la mitad, y el nuevo estado estacionario cuando la velocidad de infusión se duplico y fue de 10 mg/L de un fármaco que se administró por perfusión intravenosa a una velocidad de 7.600 mg/h, esto nos indica que hay una relación directa entre estos dos parámetros por lo tanto si el estado estacionario de un fármaco va a aumentar si es que se aumenta la velocidad de infusión o viceversa.3 En el ejercicio N° 5 hallamos los siguientes resultados de un paciente de 50 Kg de peso y 30 años de edad al cual se le administró Sulfadiazina a una dosis de 500 mg cada 6 horas: fluctuación del Cmáx y Cmín es de 50,0580 y 39, 188

respectivamente, el Cee: 44,402, tiempo al 90% en el estado estacionario es de 56,446h, R: 4,605.3 En el ejercicio N° 6 en el cual intervinieron 10 pacientes se les administró un cápsula de ampicilina de 500 mg a cada uno encontramos los siguientes resultados: la Cee: 5,8204; Cn: 4.347 mg/L y la fluctuación de Cmáx y Cmín: 20,2851 y 2,3318 respectivamente.3

CONCLUSIONES 1. Se interpretó la variación de las concentraciones plasmáticas del fármaco para alcanzar el estado estacionario en un régimen de administración de dosis múltiples. 2. Se evaluó la relación entre la semivida biológica del fármaco y el tiempo para alcanzar el estado estacionario. 3. Se determinó parámetros farmacocinéticas

tras la administración

intravascular (bolus) del fármaco en un régimen de dosis múltiples 4. Se determinó parámetros farmacocinéticas tras una perfusión intravenosa. 5. Se determinó parámetros farmacocinéticas tras una administración extravascular 6. Se evaluó la importancia de estos parámetros en el establecimiento de los regímenes de dosificación.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. J. Domenech Berrozpe, J. Martínez Lanao, J.M. Plá Delfina. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. Editorial Síntesis.1997.

2. Cid Cárcamo, E.: Introducción a la Farmacocinética. Secretaría General de la Organización de los Estados Americanos. Washington. D.C. 1982. Pp: 23 – 27. 3. Administración de fármacos en dosis múltiples. Acceso el 26 de febrero del 2019.

Disponible

en:

https://docs.google.com/document/d/1OVKBLlAaZE_qQepyG6I4p2frgzLNzsug5fyqqjRj5E/edit#

4. Técnicas de Enfermería en Neonatología: Administración de Fármacos en Neonatología. Acceso el 26 de febrero del 2019. Disponible en: http://www.aibarra.org/Tecnica/Ad_farmacos/default.ht