Osteoporosis Actualizada

MENOPAUSIA Y OSTEOPOROSIS Desde la publicación del capítulo de Menopausia y osteoporosis en la entrega III de PROFAM 2ª edición, se han producido cambios relevantes, a la luz de diversos trabajos de investigación, básicamente en el enfoque terapéutico de la osteoporosis. El presente texto está dirigido a actualizar el tratamiento y el manejo de esta entidad prevalente. El objetivo de PROFAM es brindar a sus alumnos herramientas sencillas, accesibles y actualizadas de la problemática prevalente en atención primaria, por lo tanto nos vemos en la obligación de acercarles en este formato la información que complementa y reemplaza a la brindada en dicha entrega III. Generalidades de la osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad muy importante en los ancianos y en las mujeres posmenopáusicas. La consecuencia más temida de esta entidad son las fracturas, dentro de las cuales la que tiene más impacto sobre la salud es la fractura de cadera (o de cuello de fémur). Las fracturas vertebrales ocupan el segundo lugar en importancia clínica produciendo dolor y deformidad. Con respecto a la información sobre la osteoporosis a la que accede la población, es sabido que es de calidad variada. Habitualmente, somos los médicos los que informamos a nuestros pacientes sobre sus problemas de salud: les decimos cuando tienen que vacunarse, cuando deben tomar un antibiótico, etc. Sin embargo, con la osteoporosis esto no sucede. La mayoría de las mujeres recibe información proveniente de alguna amiga o de algún medio de comunicación. Es muy frecuente que en los medios gráficos de comunicación aparezcan artículos sobre la osteoporosis y sus temibles consecuencias. Los médicos no somos los únicos que informamos a nuestras pacientes sobre la osteoporosis. Ellas reciben gran cantidad de información de los medios de comunicación que no siempre está bien seleccionada o que no puede ser extrapolada a cada caso particular. Cambios en la evaluación diagnóstica Si bien las causas más frecuentes de densitometría (DMO) anormal o de fracturas son la osteoporosis posmenopáusica y la senil (las llamadas tipo 1 y 2), hay que tener en cuenta en la valoración de una paciente con osteoporosis, las causas secundarias (muy raras) como el hipertiroidismo, el síndrome de Cushing, el uso crónico de corticoides, el hiperparatiroidismo, el hipogonadismo, algunas neoplasias, el síndrome de mala absorción, los trastornos renales o el mieloma múltiple. No hay acuerdo entre los expertos de que estrategia diagnóstica utilizar para descartar osteoporosis secundaria. Nosotros recomendamos hacerlo mediante el interrogatorio, el examen físico y, eventualmente, análisis de laboratorio. No obstante las pacientes con osteoporosis secundaria siempre se benefician con un tratamiento antirresortivo, independientemente del tratamiento de su enfermedad de base.

Cambios en el rastreo de la osteoporosis La Fuerza de Tareas Americana (USPSTF) plantea las siguientes recomendaciones de rastreo (recomendación grado B): a) Mujeres mayores de 65 años de edad; b) Mujeres luego de los 60 años si tienen riesgo aumentado de osteoporosis. Con respecto al grupo de mujeres menores de 64 años sin factores de riesgo para osteoporosis (ver abajo) hay insuficiente evidencia a favor o en contra para recomendar el rastreo (recomendación grado C).

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Hay otras indicaciones de rastreo que son más discutidas; algunos expertos plantean rastrear a las mujeres con evidencia radiológica de osteopenia encontrada como hallazgo accidental en una radiografía y a las mujeres menores de 60 años con factores de riesgo para osteoporosis (ver abajo). Factores de riesgo para osteoporosis: a) Dependientes: son los factores que afectan directamente la densidad ósea valorada por DMO (ya por sea por hipoestrogenismo, déficit de absorción de calcio, aumento de la resorción ósea, etc.) y que a su vez favorece al desarrollo de la osteoporosis. Por ejemplo: menopausia precoz (antes de los 45 años), amenorrea secundaria prolongada, hipogonadismo primario, terapia con corticoides (más de 5 a 7.5 mg de metil prednisolona por día durante un año o más), anorexia nerviosa, síndrome de malabsorción, hiperparatiroidismo, insuficiencia renal crónica, mieloma múltiple, hipertiroidismo, inmovilización prolongada, artritis reumatoidea, trasplantes, tratamiento crónico con heparina e hiperprolactinemia. b) Independientes: son los factores que se asocian directamente a la osteoporosis, independientemente de la DMO; son: 1) Baja densidad mineral ósea como hallazgo en una DMO sin otro antecedente; 2) Tabaquismo severo; 3) Fracturas de extremidad inferior del radio, columna o cadera; 4) Antecedente familiar de primer grado de fracturas de columna o cadera; 5) Peso menor a 52 kilos (algunos autores consideran un índice de masa corporal menor de 20 kg/m2 y otros, un peso actual menor del que tenía la mujer a los 25 años). Drogas para la prevención de la osteoporosis El principal cambio es que se dejó de utilizar TRH como droga de primera elección para la prevención de la osteoporosis por sus efectos adversos y colaterales (ver luego). Actualmente solo se indica esta terapia en algunas mujeres con menopausia precoz. Los bifosfonatos aparecen como una alternativa válida, aunque la evidencia no es suficiente. Tratamiento de la osteoporosis: principales modificaciones Indicaciones de tratamiento farmacológico: a) DMO con T score de –2.5 SD (desvío estándar). b) DMO con T score de –1 a –2.5 con dos factores de riesgo independientes. c) Mujeres posmenopáusicas con varios factores de riesgo independientes (aún sin realizar DMO). El principal cambio con respecto al tratamiento de la osteoporosis es el inherente a la indicación de TRH (terapia de reemplazo hormonal). Hasta el año 2002 la TRH era el tratamiento de primera elección en la mujer posmenopáusica para la prevención de enfermedades cardiovasculares, para los síntomas vasomotores del climaterio y para el tratamiento de la osteoporosis. En vista a la aparición de los primeros ensayos clínicos randomizados (en los últimos años) el paradigma de la indicación de TRH sobre el cual estaban basados los textos y las recomendaciones se han modificado sustancialmente. En lo que se refiere al tratamiento y prevención de la osteoporosis, la TRH ha dejado de ser el tratamiento de elección. Por lo tanto debido a que existen otros tratamientos eficaces (por ejemplo los bifosfonatos) no se justifica mantener la indicación de TRH. Como dijimos estos cambios han ocurrido en relación a los últimos trabajos de investigación. En 1998 se publicó el estudio HERS (el primer ensayo clínico randomizado de TRH) que demostró un aumento en los eventos cardiovasculares y tromboembólicos en las pacientes con enfermedad coronaria (EC) establecida. El primer concepto que cambió es que la TRH no debe indicarse en mujeres con EC establecida (prevención secundaria) ya que aumentaría el riesgo tromboembólico sin otorgar ningún beneficio adicional.

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Posteriormente se publicó el estudio llamado Women´s Health Initiative (WHI), que evaluó la TRH en la población general de mujeres posmenopáusicas. Este estudio mostró un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama a partir del tercer año de seguimiento. Es importante destacar que los eventos ocurridos en esta población fueron muy infrecuentes y que, aunque en términos relativos el exceso de riesgo pueda aparecer impactante, el exceso de riesgo absoluto individual es pequeño. Con relación al estudio, la estimación del impacto absoluto nos dice que por cada 10.000 mujeres expuestas a la TRH combinada por año, el riesgo atribuible a la TRH será de 7 eventos cardiovasculares, 8 cánceres de mama invasivos, 8 accidentes cerebrovasculares y 18 eventos tromboembólicos. Si trasladamos estos datos a la práctica diaria implicaría que las mujeres que hoy están recibiendo TRH desde hace algunos años van a tener un muy pequeño aumento de riesgo de eventos adversos. De acuerdo a los resultados del HERS, (TRH en prevención secundaria) y del WHI, (TRH en prevención primaria), la TRH se asocia con un aumento del número de eventos cardiovasculares y trombóticos y un aumento de la incidencia de cáncer de mama. Los eventos cardiovasculares aparecen durante el primer año de tomar TRH y el riesgo de cáncer de mama se incrementa luego de los tres años de recibirla. Si bien el impacto clínico es pequeño, el impacto poblacional (por lo que significa la enfermedad cardiovascular y el cáncer de mama en la población de mujeres) es importante. Debido a que las indicaciones de la TRH han cambiado, es probable que el médico de atención primaria se encuentre ante pacientes que según los criterios anteriores tenían indicado comenzar una TRH y que, a la luz de la nueva evidencia, ahora la tienen contraindicada, o bien la están recibiendo desde hace muchos años. Es probable que el médico se pregunte: ¿Qué hacer con las pacientes que se encuentran realizando una TRH? En este punto es donde el médico debería evaluar cuál fue la indicación de la terapia de reemplazo, y cuánto tiempo hace que la esta recibiendo. El médico de atención primaria debería suspender la TRH en las pacientes con enfermedad coronaria o con un riesgo cardiovascular global aumentado y, también, en las mujeres que estén recibiendo TRH desde hace más de 5 años. En las pacientes que no toleran ningún bifosfonato, en las mujeres con menopausia precoz o en las mujeres con síntomas de vasomotores durante la menopausia y que no tenga contraindicaciones para recibir TRH (antecedentes de cáncer de mama o endometrio, enfermedad hepática, antecedentes de enfermedad tromboembólica), pueden iniciar un tratamiento hormonal y este debe limitarse a 3 ó 5 años como máximo, ya que a partir de los 5 años aumenta el riesgo de cáncer de mama invasivo. Una vez planteado el cambio sustancial en cuanto a la indicación de TRH, comentaremos algunos cambios con respecto al tratamiento farmacológico de elección. a) Bifosfonatos Cada vez se cuenta con mayor evidencia sobre la eficacia del alendronato en el tratamiento de la osteoporosis; este ha demostrado ser eficaz para disminuir el riesgo de fractura de cuello de fémur, de muñeca y de vértebras. Los bifosfonatos forman parte de un grupo de drogas sobre las que más se ha investigado en los últimos años. Su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis ya ha sido demostrada, constituyéndose en el tratamiento de primera línea.

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b) Risedronato: es otro de los análogos del pirofosfato y al igual que el alendronato presenta acción antiresortiva. A pesar de ser de muy reciente aparición, demostró disminuir el riesgo de fracturas (vertebrales y de huesos largos) en pacientes con antecedente de fracturas vertebrales no traumáticas previas. Se diferencia del alendronato ya que casi no presenta efectos adversos (igual al placebo). La dosis usual es de 5 mg/día y, al igual que el alendronato, debe acompañarse con calcio . El risedronato parece ser tan eficaz como el alendronato pero con menos efectos adversos. c) Raloxifeno Últimamente se han desarrollado derivados sintéticos que intentan lograr los efectos beneficiosos de la TRH evitando los riesgos de los estrógenos. A este grupo de derivados sintéticos con acción estrogénica parcial se los denomina moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o SERM. Ellos ejercen una acción estrogénica en el sistema óseo, en el metabolismo lipídico y en la coagulación inhibiendo la acción en los órganos de la reproducción (mama y útero). El más conocido es el raloxifeno. El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos logrando producir los efectos beneficiosos de los estrógenos en los lípidos y en el hueso, evitando los del endometrio y la mama. Fue aprobado en EE.UU. en 1997 para su uso en el tratamiento de la osteoporosis. Su uso sólo fue evaluado en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis aunque se están realizando estudios para evaluar su efecto sobre el riesgo cardiovascular. El raloxifeno es un derivado sintético de acción estrogénica parcial o SERM. Presenta efecto estrogénico sobre el sistema óseo, sobre el perfil lipídico y sobre la coagulación, con un efecto antiestrógeno sobre el tejido mamario y el endometrio. Está aprobado su uso para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. El estudio MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) evaluó el efecto del raloxifeno sobre la densidad ósea en mujeres con osteoporosis vertebral. En este estudio randomizado, el raloxifeno redujo las fracturas vertebrales (0.6% en grupo raloxifeno comparda con 1.4% en el grupo placebo) y mejoró la densidad ósea en la densitometría mineral ósea (DMO) y redujo los niveles de colesterol total y LDL. El número necesario para tratar (NNT) fue de 123. El raloxifeno no induce la proliferación endometrial en el útero aunque se necesita de más estudios para decidir si no induce estimulación endometrial o cáncer de endometrio. Aparentemente, tampoco produciría proliferación de células del tejido mamario, pudiendo ser una alternativa para mujeres con osteoporosis y riesgo aumentado de cáncer de mama. La dosis usual es de 60 mg por día en una toma diaria en cualquier momento (EVISTA, envase por 28 comprimidos de 60 mg, $57; LOXIFEM, envase por 28 comprimidos de 60 mg, $51) acompañada con calcio (500 mg/día) y vitamina D (400-600UI de colecalciferol). Los efectos adversos más comunes son calores o sofocos y calambres en miembros inferiores. Aunque raro, el efecto adverso más importante fue un pequeño incremento en la tasa de eventos tromboembólicos. El raloxifeno aparece como una buena alternativa para mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y riesgo aumentado de fracturas es quienes la TRH está contraindicada o que presentan intolerancia a los bifosfonatos. Demostró ser efectivo para reducir las fracturas vertebrales (no hay datos sobre la reducción de las de fémur) , el colesterol y el colesterol LDL como también para incrementar la densidad ósea en la DMO. d) Nuevas drogas

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El ranelato de strontium es una droga evaluada pero que aparentemente no ofrece beneficios adicionales respecto del alendronato, y sólo se publicó un trabajo que se realizó contra placebo y no contra alendronato u otro bifosfonato conocido. Otra droga es el ácido zaledrónico, que se esta investigando como una variante para las pacientes que tienen intolerancia oral, pero por ahora se evaluaron puntos finales intermedios (porcentaje de cambio en la densitometría). Por el momento no hay evidencia suficiente para recomendarlas. .

Conclusiones respecto al tratamiento de la osteoporosis 1) La TRH dejó de ser el tratamiento de elección para las mujeres con osteoporosis. 2) El tratamiento actual de elección son los bifosfonatos. El alendronato es el más conocido y ofrece seguridad por 10 años de uso. 3) Si bien la TRH es efectiva para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, su indicación se limita a pacientes con menopausia precoz y a pacientes con síntomas vasomotores durante la menopausia. La duración del tratamiento no debería exceder los 5 años, realizando control mamario anual con mamografía. Nuevas recomendaciones para la prevención y el manejo de la osteoporosis En las pacientes con osteopenia diagnosticada por DMO (T score entre -1 y -2.5), se debería indicar calcio y reforzar pautas preventivas (actividad física, evitar el tabaco y el alcohol). En las pacientes que además presentan dos factores de riesgo independientes se recomienda comenzar con bifosfonatos. En las pacientes con osteoporosis diagnosticada por DMO (T score menor a -2.5) sin evidencias de fractura, además de reforzar las pautas preventivas, indicar calcio y vitamina D, deben recibir tratamiento con 10 mg por día, o, 70 mg semanales de alendronato. En las pacientes con fractura vertebral y de cadera el tratamiento farmacológico es indispensable y se recomienda usar bifosfonatos (estos mostraron reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales). En las pacientes con varios factores de riesgo sin DMO el médico estaría autorizado a realizar tratamiento con bifosfonatos. Cambios en la evaluación del tratamiento de la osteoporosis Es frecuente observar una disminución de la densidad ósea en la DMO al año de comenzado el tratamiento. Este hallazgo no implica que el tratamiento instaurado sea ineficaz. Además en estos pacientes se observa que si se continúa el tratamiento con el mismo fármaco se produce posteriormente un incremento de la densidad ósea. En base a estos datos no se recomienda cambiar de fármaco ante un resultado desfavorable en una DMO al año de comenzado el tratamiento, y se sugiere monitorear a las pacientes cada dos años con DMO. Parece que el tiempo óptimo para evaluar la efectividad del tratamiento para la osteoporosis es con DMO cada dos años.

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Nuevo algoritmo final Recomendaciones universales 1) Dieta con aporte de vitamina D y calcio de acuerdo a la edad y momento de la vida 2) Actividad física 3) Suspensión del tabaco

Mujeres postmenopausicas

Mujeres premenopáusicas

Evaluar: factores de riesgo para osteoporosis e indicaciones de DMO

Hacer DMO >65 años 60-64 si FR+

Osteopenia

Ofrecer bifosfonatos

Osteoporosis

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Indicar calcio en forma farmacológica Vitamina D

No toler a

¿Antecedentes de cáncer de mama?

Si

Indicar raloxifeno

G) BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Ettinger B, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282(7): 637-45 Harris ST, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999; 282(14): 1344-52 Herrington DM, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343(8): 522-9. Hu FB, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000; 343(8): 530-7. Hulley S, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280(7): 605-13 Khovidhunkit W, et al. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 1999; 130(5): 431-9. National Osteoporosis Foundation. Physician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis / developed by the National Osteoporosis Foundation in collaboration with American Academy of Orthopaedic Surgeons ... [et al.]. Washington, DC : National Osteoporosis Foundation, c1998. Scott JA, et al. Raloxifene: a selective estrogen receptor modulator. Am Fam Physician 1999; 60(4): 1131-9.

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