Oncogenes Is

NOMENCLATURA Neoplasia: nuevo crecimiento Tumor: tumefacción .... Neoplasias pueden generar tumefacción Cáncer: tumores malignos

Neoplasia • Masa anormal de tejido en crecimiento que sobre pasa al tejido normal, • No es coordinado • Conserva el carácter excesivo una vez finalizado el estimulo

Tumores Poseen 2 componentes básicos Parénquima: células neoplásicas en proliferación Estroma: TC y vasos

(células del parénquima estimulan la proliferación de estroma de TC ( desmoplacia))

Tumores Benignos • Se les agrega el sufijo –oma Cel del mesenquima Fibroma Condroma Osteoma Cel epiteliales (según la cel de la cual se originan, arquitectura) Adenomas: forman patrones glandulares aunque no se produzca Papiloma: crecen reproduciendo una estructura en forma de guante (macro y micro) Cistadenomas: masas quísticas en el ovario Pólipo: crece en la superficie de la mucosa y se propaga hacia la luz

TUMORES MALIGNOS • cel del mesenquima: se denominan sarcoma (sar = carnoso) poseen poco estroma y son blandos • Cel epiteliales, de cualquier de las 3 hojas embrionarias se denominan carcinomas Carnosos con patrón de crecimiento glandular....adenocarcinoma Carnosos con patrón de crecimiento en cel escamosas ...epidermoides Carnosos de melanocitos...melanoma Masas aberrantes y funcionales de tejido ....HEMARTOMAS

TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS DIFERENCIAS MORFOLOGICAS •

DIFERENCIACION Y NEOPLACIA

2) VELOCIDAD DE CRECIMIENTO 3) INVACION LOCAL Y METASTASIS

Diferenciación y Neoplasia DIFERENCIACION: grado en el que las células del parénquima imitan a las cel´s normales (funcional y morfológicamente) Benignos: bien diferenciado, se asemejan a cel´s normales, se reconocen por su agrupación en nódulos Malignos: pueden ser diferenciados o anaplasicos La ausencia de diferenciación es características de estos, hay retroceso desde niveles altos de diferenciación a niveles bajos. Las células pierden su “polaridad” ; pueden tener 2 o mas nucleos o uno gigante y polimorfico Pleomorfismo.... Cambio de tamaño y forma Desplacía.... Crecimiento desordenado, se caracteriza por perdida de la uniformidad de cel´s individuales y perdida de la orientación arquitectónica

Velocidad de Crecimiento Los T. malignos crecen mas rápido ( mayor mitosis por la gran actividad de proliferación de las cel´s del parénquima) y de manera errática, pueden diseminarse Están influenciados por: Irrigación Hormonas Otras sustancias La velocidad de crecimiento es proporcional al grado de diferenciación.

Invacion Local y Metástasis Los T. benignos forman masas cohesivas y expansivas, localizadas, no infiltrantes ni invasibas, palpables, móviles Forman un ribete de TC comprimido (cápsula fibrosa) que los separa del Tej. adyacente en el que se encuentran Los T. malignos infiltran, invaden y destruyen el tej. Adyacente Están mal delimitados circundante; pueden desarrollar cápsula aparente que infiltran a cel´s vecinas

METASTASIS Es una manera de diferenciar a neoplasmas Implantes que no son continuos al tumor primario. Son pocos los canceres que no metastatisan (gliomas y epiteliomas baso celulares de la piel) Cuanto mayor crecimiento y tamaño, mayor será la probabilidad de metástasis

Vías de diseminación 2) Siembra directa en cavidades o superficie 2) Linfática 3) Hematina

INCIDENCIA DEL CANCER FACTORES AMBIENTALES Y GEOGRAFICOS EDAD HERENCIA TRASTORNOS PRENEOPALSICOS ADQUIRIDOS

HERENCIA DEPENDE DE LA PENETRANCIA DEL GEN DOMINANTE Síndromes cancerosos hereditarios: La trasmisión de un solo gen aumenta el riesgo a desarrollar un tumor. La predisposición es autosómica dominante La patogenia se asocia a genes supresores del cáncer Los tumores afectan a tejidos y regiones determinadas Se asocian al fenotipo De penetrancia incompleta y expresividad variable

Canceres familiares: Se manifiestan a temprana edad Afecta a 2 o mas parientes Son bilaterales o múltiples No asociados al fenotipo

Síndromes autosómicos recesitos con defecto en la reparación del ADN Caracterizados por inestabilidad de los cromosomas o del ADN

CANCER BASES MOLECULARES

EL LA CARCINOGENESIS SE ENCUENTRA UNA LESION GENETICA NO LETAL: La mutación se puede adquirir por distintos factores (ambientales, físicos, químicos, virales, etc.). Al parecer el tumor se origina de una sola célula progenitora que sufrió una alteración. LOS LUGARES DE LESION GENETICA SON 3 CLASES DE GENES REGULADORES: Protooncogenes las mutaciones son dominantes Genes supresores del cáncer Genes que regulan la apóptosis ALTERACION DE LOS GENES QUE REPARAN EL ADN Esta alteración predispone al desarrollo de cáncer al predisponer mutaciones y a transformaciones neoplásicas

• Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogen. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer. • La activación de un protooncogen puede ser por I) Mutación II) Inserciones, translocaciones y amplificaciones

Producto proteico de los oncogenes • Los oncogenes codifican proteínas (oncoproteínas) similares a las codificadas por los protooncogenes, excepto porque: Las oncoproteínas carecen de elementos reguladores Su producción no depende de factores de crecimiento Las oncoproteínas actúan de diferentes maneras favoreciendo el desarrollo de cáncer

Factores de crecimiento: estimulan la proliferación de cel´s normales. Pero lo mas frecuente es que productos de otros oncogenes,(Ej. ras ) induzca a la expresión excesiva de los genes de los factores de crecimiento o al aumento del n° de genes que expresan receptores para esos factores. Receptores de factores de crecimiento: hay un aumento en el numero de receptores expresados por oncogenes, a la ves que persiste su activación en el proceso de transmisión de señales Proteínas de transducción de señales: oncoproteínas con función de transducción de señales (ras). se unen proteínas que fostorilan a las GTP que actúan regulando la mitosis Proteínas nucleares de trascripción: factores de trascripción contienen secuencias de Aa. (o motivos = dedos de Zn , cremalleras de leucina) que les permite unirse al ADN Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: son proteínas que actúan regulando el ciclo celular. Las mutaciones actúa favoreciendo la proliferación celular, dando así transformaciones neoplásicas

Genes Supresores del Cáncer Los productos de los genes supresores del cáncer actúan frenando la proliferación celular Proteínas supresoras del cáncer Las señales de inhibición del crecimiento se originan fuera de la célula y utilizan receptores, transmisores de señal y el ciclo celular junto con reguladores de la transcripción nuclear para alcanzar su objetivo

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Moléculas que regulan la trascripción nuclear y el ciclo Señales en el núcleo deciden si la célula se divide o no Los productos de estos genes supresores del cáncer pueden ser: Gen Rb: Su producto es la fofoproteina nuclear pRb que regula el ciclo celular. Se encuentra en forma hipófosforilada (forma activa) y forma hiperfosforilada (forma inactiva) En su forma activa se opone al progreso de G1 a S. Actúa uniéndose y secuestrando a la familia de factores de trascripción E2F. El complejo pRb-E2F se une de manera activa al ADN e inhibe la trascripción de genes de la fase S. De tal manera que si esta proteína falta o se encuentra alterada, no hay un control sobre el ciclo celular. De manera que la perdida del control normal del ciclo es esencial para la transformación maligna y en la mayoría de los canceres humanos existen mutaciones en al menos uno de los cuatro reguladores claves del ciclo (p16; ciclina D; CDK4; Rb)

Gen p53 (17p13.1) La perdida homocigota de p53 aparece en la mayoría de los canceres de pulmón, colon, mama. Las mutaciones inactibadora afectan a los dos alelos. Es raro que el gen mutante de p53 sea heredado La función de p53 es de impedir la progresión de células genéticamente dañadas. Se encuentra en el núcleo. Controla la trascripción de otros genes. No controla el ciclo celular normal, pero actúa cuando hay emergencia rápidas (rayo UV, radiaciones fscas o qcas). La p53 actúa transcribiendo al CDK p21, que inhibe los complejos ciclinas/CDK, se evita la fosforilación de Rb (para q la célula entre en el ciclo S). Esta pausa se efectúa para reparar la lesión del agente mutágeno. P53 induce trascripción de GADD45( parada del crecimiento y alteración del ADN), proteína que repara al ADN. Si la reparación es satisfactoria, p53 activa a un gen ( gen mdm2),y el producto de este inhibe a la p53. Si no se repara de manera correcta, la proteína p53 activa a genes favorecedores de la apóptosis (bax, que se une a la bcl-2)

Genes BRCA-1 y BRCA-2 Personas que heredan mutaciones de BRCA-1 y BRCA-2 son susceptibles a desarrollar cáncer de mama. Mutaciones BRCA-1 se acompañan de riesgo a cáncer de ovario, colon, próstata. Mutaciones en BRCA-2 se asocian a riesgo de cáncer de mama en el varón, próstata, páncreas. Estos codifican proteínas que se unen Rad 51y este complejo al ADN reparándolo. Las mutaciones de estos. Predisponen la aparición de errores del ADN

Genes que Regulan la Apóptosis Gen antiapoptotico bcl-2 pertenece a una gran familia de proteínas que inhiben la apóptosis (ej. La propia bcl-2 y bcl-xL); otras, como la bax, bad y bcl-xS, favorecen a la apóptosis. la familia de la bcl-2 regula la activación de las caspazas. Cuando hay lesión mitocondrias, hay liberación de ciotcromo C; este activa a las caspasa 9. bax actúa formando canales en la membrana de la mitocondria, favoreciendo la salida de citocromo. Bcl-2 , bloquea la actividad de bax. Cuando ay alteraciones, se produce un sobrecrecimiento de las células.

Genes que regulan la reparación del ADN El ADN de las células que se dividen esta sujeto a alteraciones espontáneas durante su replicación. También puede haber daños en el ADN producto de agentes que lo dañan (radiaciones, R uv) Personas que nacen con mutaciones en genes que reparan al ADN sufren riesgo de desarrollar cáncer.

Telomeros y Cáncer Después de un n° determinado de divisiones, las células normales se detienen en un estado conocido como senectud celular, en el cual ya no pueden dividirse. Esto se da por perdida de Telomeros tras cada ciclo de división celular. Esto causa la perdida de la función celular. En células germinales, exciten mecanismos que evitan estas perdidas. Células somáticas casi no poseen estas encimas y sufren perdidas progresivas. En células cancerosas, se pierde la actividad reguladora sobre las telonerazas, a la ves que podría haber una reactivación de las mismas

Bases moleculares de la carcinogenesis de multiples pasos La tumorigenesis necesita la sucesión de 5 o 6 pasos independientes. 2) Ningun oncogen puede transformar por si solo a una célula. Por lo general se necesita la acción conjunta de con otro o varios mas 3) Todos los canceres humanos presenta multiples alteraciones genéticas que implica la activación de varios oncogenes y perdida de 2 o mas genes supresores del cáncer

Alteraciones del cariotipo En algunas neoplasias las alteraciones del cariotipo son aleatorias. Pero en otras son especificas Anomalías estructurales no aleatorias: IV) Translocación V) Delaciones manifestaciones de amplificación de genes VI) Perdidas o adquisición de cromosomas

Crecimiento Tumoral La evolucion de tumores malgnos se dibide en 4 fases 1)Cambio maligno 2) Crecimiento de la célula transformada 3)Invacion local 4) Metastasis a distancia

Crecimiento de la célula tumoral La una sola célula transformada se divide hasta alcanzar un peso aproximado de 1gr.(mínimo peso clínicamente detectable) Esto lleva a la célula a dividirse unas 30 veces para alcanzar una masa aproximada de 109 . Otras pueden dividirse hasta 1012 y llegar a pesar 1Kg. (peso máximo compatible con la vida) Las células en división no cumplen el ciclo celular a mayor velocidad que las normales. De manera que el crecimiento no se asocia a la duración menor del ciclo La velocidad de crecimiento tumoral depende de la fracción de crecimiento y el desequilibrio entre producción y perdida.

Angiogénesis tumoral El crecimiento depende de otros factores, entre ellos la irrigación. No pueden crecer mas de 2 mm sin irrigación (distancia máxima de difucion del oxigeno) Neo vascularizaciones, tienen 2 efectos: nutritivos y estimulan la prolifecacion adyacente mediante la liberacion de factores de crecimiento. También funcionan como medio de propagacion del tumor en la metastasis. Las nuevos vasos crecen debido a la secrecion de factores por parte de la propia célula cancerosa o de factoras procedentes de la inflamación. Los mas importantes son factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento fibroblastico. Cuando inician su crecimiento células no son angiogenicas. Persisten por meses hasta que acumulan mutaciones, y así la célula cambia a un fenotipo angiogenico

Progrecion tumoral y heterogeneidad Progresión ordenada desde tumores benignos hasta malignos. Este acontecimiento se relaciona con la aparición de células que difieren en atributos fenotipitos ( capacidad de invasión, velc. De crecimiento, sensibilidad ante antineoplasicos. Factores que predisponen: 1)Las células son inestables ( tal vez por perdida de p 53) 2)Mutaciones heredadas o adquiridas 3)Factores no identificados podrían inducir a la célula a ser propensa a mutaciones

Mecanismos de Invacion y metástasis Para que células tumorales se desprendan, penetren a vasos y produzcan colonias a distancia. Deben pasar por varias fases. Un tumor primario libera a la circulación millones de células, pero solo algunas que poseen combinación de subclones genéticos permite la producción de metástasis Las fases de la metástasis se pueden dividir en 2: 4) Invacion de la matriz extracelular Separación de la célula del resto de la masa primaria Fijación a los componentes de la matriz Degradación de la matriz Emigración 2)

Diseminación vascular

Invacion Células tumorales deben ejercer interacción con la matriz extracelular Primero rompe la membrana basal, atravesar el TC intersticial, acceder a la circulación Las células se encuentran pegadas mediante moleculas de adhesion, entre ellas las cadherinas epiteliales E. En tumores epiteliales la exprecion de estas estan muy disminuidas, y se facilita su despprendimiento. Las cadherinas E se relacionan con el citoesqueleto con cateninas las expresion afectada por mutaciones de estas dificulta la union Células epiteliales normales expresan receptores e laminina en la superf basal a los cuales se les une las células tumorales. Estas crean un paso para la emigracion, debida a la degradacion encimatica de componentes de la matriz ( metaloproteinasas, colagenasaserina, cisteinas.)

Emigracion En esta eintervienen dos clases de moleculas 1)Factores de motilidad procedentes de células tumorales ( factores e motilidad autocrinos, tirosina beta 15) 2) Productos de degradacion de la matriz( tienen propiedades promotoras del crecimiento, angiogenicas y quimiotacticas)

DISEMINACION En la circulacion las células tumorales son vulnerables a la destruccion por parte de las defensas naturales y adquiridas ( NK, LINF T) En la circulacion se agrupan por adhesion homotipica y heterotipica (especialmente a plaquetas) El lugar en donde la célula tumoral abandona el capilar depende de la localizacion del tumor primario

Agentes Carcinogenos 1) Carcinogenos quimicos 2)Energia radiante 3)m.o oncogenicos

MICROORGANISMOS ONCOGENICOS Virus ADN oncogenicos • Inducen la formacion de trasformaciones formando asociacion estable con el genoma huesped. De esta manera la integracion hace q el virus no complete el ciclode replicación • Genes precoses se transcriben primero en el ciclo viral y son necesarios para la transformación

VIRUS DE PAPILOMA HUMANO • 70 tipos • 1,2,4,7 papilomas escamosos benignos (verrugas) 16,18 31,33,35 carcinomas epidermoides infiltrantes 6 ..... Condiloma genital con escasa malignidad

VIRUS DE PAPILOMA HUMANO En los condilomas benignos, el genoma de VPH se mantiene en forma episodica. En los canceres, se encuentra integrado al genoma huesped, esta integracion favorece la transformación maligna El lugar donde se interrumpe la integracion es cerca del marco de E1/E2 La region E2 del ADN viral inhibe la trascripción de los genes E6 y E7, esto lleva a la expresion excesiva de proteínas E6 y E7 Proteina E7 se une a la forma hipofosforilaca de la proteína supresora del cáncer Rb La proteína E6 se une al producto del gen p53 y facilita la degradacion

VIRUS EPSTEIN-BARR AFECTA A 2 TIPOS DE CELULAS: Células de la orofaringe y linfocitos Da 4 tipos de cáncer Linfoma de burkitt Linfoma de cel B en paciente inmuno deprimidos Emfermedad de Hodgkin Carcinoma nasofaringeo

VEB se une a CD 21, al entrar el genoma lineal se hace circular (produce un episoma en el nucleo) La infeccion el latente, el virus no se replica y la célula no muere Cel B se propagan de manera indefinida porque genes alterados son aquellos que regulan las señales de supervivencia y proliferación de cel B infectadas La proteína de membrana latente 1 (LMP-1) induce al crecimiento y asegura la supervivencia, evita la apóptosis porq estimula la exprecion de bcl-2 EBNA-2 produce transactivacion de ciclin D y activa la trasncripcion de LMP-1

Virus de la hepatitis B El ADN del virus se encuentra integrado al genoma huesped, los tumores son clonales. El genoma del VHB no codifica uhna proteína. Por esto es provable que el efecto del VHB sea indirecto: 3) Lesionm hepatocelular cronica y la hiperplacia regenerativa, hacce que las células hepaticas sufran alteraciones geneticas 4) Codifica la proteína HBx, que altera el control del crecimiento mediante la activación de factoteres de crecimiento tipo insulina I y II