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01.- EXPLICACIÓN FISIOPATOLÓGICA MOLECULAR Y CELULAR OBESIDAD

La obesidad es un síndrome caracterizado por la acumulación excesiva de grasa que compromete la salud. Se define mediante el índice de masa corporal (IMC), calculado con la ecuación: IMC = peso (kg)/ altura (m)2. El IMC permite diagnosticar diversos grados de obesidad con implicaciones pronosticas y terapéuticas Pruebas convincentes indican que la regulación del peso corporal depende tanto de factores endocrinos como nerviosos que, en último término, influyen en los brazos efectores del consumo y gasto energético. Este complejo sistema regulador resulta necesario porque incluso desequilibrios pequeños entre el consumo y el gasto energético terminan por tener importantes efectos en el peso corporal. Por ejemplo, un desequilibrio positivo de 0.3% durante 30 años daría lugar a un aumento de peso de 9 kg.

REGULACIÓN BIOLÓGICA DE LA INGESTA

El control de la ingesta se localiza en el hipotálamo, donde se reciben e integran señales metabólicas aferentes «crónicas» como la leptina. Concentraciones disminuidas de leptina y/o disminución de su actividad son interpretadas por el SNC como estados de depleción nutricional y activan los mecanismos hipotalámicos conducentes a aumentar la ingesta y disminuir el gasto. Además de estas señales crónicas, existen señales «agudas» procedentes del páncreas endocrino y del tracto gastrointestinal (p. ej., glucosa, insulina, CCK, GLP-1, PYY o grelina) que regulan el metabolismo hipotalámico y modulan la expresión de neuropéptidos que controlan el inicio y la finalización de la ingesta

Los grupos neuronales hipotalámicos tienen receptores para la leptina y la insulina y expresan neuropéptidos que controlan la respuesta orexigénica (neuropéptido Y [NPY]; péptido relacionado con la proteína Agouti [AgRP]; orexinas; hormona concentradora de melanina [MCH]) y anorexigénicas (hormona estimulante de los melanocitos [a-MSH], péptido derivado de la POMC, proopiomelanocortina y CART). Estas neuronas están conectadas a otras con receptores específicos para estos neuropéptidos; los más importantes son los receptores del sistema melanocortina, especialmente el tipo 4 (MC4R). Las mutaciones en el receptor MC4R son la causa de la forma de obesidad monogénica más importante (5%) en niños con obesidad mórbida. Además, se han identificado otras formas monogénicas de obesidad, menos frecuentes, que incluyen mutaciones enla molécula de leptina, en su receptor y en la POMC

FUNCION MOLECULAR DEL ADIPOCITO El tejido adiposo está formado por células adiposas que almacenan lípidos y un componente estromático/vascular en el que residen los preadipocitos. El aumento de la masa adiposa se debe al incremento de tamaño de las células adiposas por depósito de lípidos y también al incremento del número de adipocitos. El tejido adiposo obeso se caracteriza también por mayor número de macrófagos infiltrantes. El proceso por el que estos últimos se forman a partir de los preadipocitos mesenquimatosos supone un conjunto de pasos de diferenciación en los que participa una cascada de factores de transcripción específicos. Uno de los factores clave es el receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma), un receptor nuclear que se une a los fármacos del grupo de las tiazolidinedionas sensibilizantes a la insulina utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque, en general, se considera que los adipocitos actúan como depósito para el almacenamiento de la grasa, también son células endocrinas que liberan múltiples moléculas de forma regular

SINDROMES GENETICOS El desarrollo de la forma común de obesidad requiere la interacción entre un componente genético poligénico y otro ambiental (p. ej., nutrición, actividad física, flora intestinal). La masa grasa del individuo viene condicionada por su genoma en el 60%-70%. La importancia relativa del componente genético aumenta proporcionalmente al grado y el desarrollo temprano de obesidad; es fundamental en la obesidad mórbida infantil. La mayor parte de las mutaciones de un solo gen producen tanto hiperfagia como disminución del gasto energético, lo que indica la existencia de un nexo entre ambos parámetros del homeostasis de la energía. La identificación de la mutación del gen ob en los ratones genéticamente obesos (ob/ ob) fue un importante avance en este campo. El ratón ob/ob acaba padeciendo una obesidad grave con resistencia a la insulina e hiperfagia, así como un metabolismo eficiente (p. ej., engorda aun cuando recibe el mismo número de calorías que sus compañeros de camada delgados). El producto del gen ob es el péptido leptina, nombre derivado de la raíz griega leptos, que significa delgado.