Obat Anti Diabetes: Metformin

Obat Anti Diabetes

METFORMIN

Dipresentasikan oleh: kelompok DM 42-E

Definisi  Metformin merupakan obat antidiabetes oral yang umumnya direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama pada diabetes melitus tipe 2 apabila kadar glukosa darah masih tidak terkontrol dengan modifikasi gaya hidup.  Termasuk golongan biguanid yang bekerja memperbaiki sensitivitas insulin, menghambat pembentukan glukosa dalam hati, dapat menurunkan kolesterol Low Density Lipoprotein (LDL) dan trigliserida serta berdaya menekan nafsu makan.  Sering menimbulkan reaksi obat yang merugikan (ROM) yang berupa efek samping gangguan gastrointestinal.

Farmakokinetik Absorbsi  Diabsorbsi melalui transporter plasma membrane monoamine di traktus gastrointestinal yang terletak di enterosit lumen.  Bioavailabilitas absolut dari metformin hidroklorida tablet 500 mg yg diberikan pada kondisi pasien berpuasa, adalah sekitar 50% ‒ 60%.  Makanan menurunkan kecepatan absorpsi metformin.  Waktu puncak plasma sediaan regular adalah 2-3 jam, sedangkan sediaan extended release adalah 4-8 jam. Konsentrasi plasma secara stabil dapat dicapai dalam waktu 24‒48 jam, umumnya <1 µg/mL.

 Pada uji klinis, pemberian metformin hidroklorida tablet, bahkan pada dosis maksimum sekalipun, kadar plasma maksimum tidak melebihi 5 mcg/mL. Pada dosis reguler, efek maksimum metformin dapat terjadi dalam dua minggu.

Farmakokinetik Distribusi  Metformin tidak terikat pada protein plasma. Volume distribusi: 650 L, pada obat kerja reguler. Metformin dapat terdistribusi masuk ke dalam eritrosit. Metabolisme  Metformin tidak melalui efek lintas pertama di hepar jadi tidak mengalami metabolisme oleh hepar.

Farmakokinetik Eliminasi  Ekskresi metformin 90% terjadi di urin, dalam bentuk tidak berubah. Sekitar 90% dari dosis obat yang diabsorpsi, diekskresikan ke urin dalam waktu 24 jam pertama, setelah konsumsi metformin per oral. Metformin diekskresikan dalam bentuk senyawa aktif.

 Renal clearance berkisar 3,5 kali lebih besar daripada creatinine clearance. Pada penggunaan tablet metformin kerja reguler, renal clearance sekitar 450‒540 mL/menit.  Waktu paruh plasma sekitar 6,2 jam. Waktu paruh dalam darah adalah sekitar 17,6 jam. Hal ini berkenaan dengan massa eritrosit yang dapat menjadi kompartemen dalam pendistribusian obat ini.

Farmakodinamik  Merupakan first line therapy untuk DM tipe 2, golongan biguanide → dapat menurunkan basal glucose maupun post prandial glucose (PPG).  Cara kerja: mensupresi proses glukoneogenesis hepar → menurunkan produksi gula hepar.  Efek lain :

-

meningkatkan uptake dan pemakaian glukosa pada berbagai jaringan terkait fungsinya sebagai insulin sensitizer

-

meningkatkan signaling insulin

-

menurunkan sintesis dari asam lemak dan trigliserida

-

meningkatkan oksidasi asam lemak.

 Sebagai insulin sensitizer (bukan insulin secretagogus) → tidak menyebabkan hipoglikemia / hiperinsulinemia.

Farmakodinamik  Mekanisme molekuler metformin masih diperdebatkan.  Di beberapa penelitian menunjukkan adanya peran dari pengaktifan enzim AMPK (Activated Protein Kinase) di hepar yang memberi efek beragam terutama pada sintesis glukosa dan lemak di hepar. AMPK yang teraktivasi akan meningkatkan uptake glukosa pada jaringan otot skeletal dengan meningkatkan aktivitas GLUT 4.

 -

Mekanisme minor lain: menghambat proses glukoneogenesis di ginjal menghambat absorbsi glukosa di saluran cerna peningkatan konversi glukosa menjadi laktat oleh enterosit stimulasi langsung glikolisis di jaringan peningkatan pengeluaran glukosa dari darah menurunkan kadar glucagon plasma.

 Sifat: hemat insulin → tidak meningkatkan berat badan penderita dan tidak memicu terjadinya hipoglikemia.  Metformin juga menurunkan maupun mikrovaskular.

resiko

penyakit

makrovaskular

Indikasi  Pengobatan diabetes mellitus tipe 2 pada orang dewasa, terutama pada pasien yang kelebihan berat badan, ketika manajemen diet dan olahraga saja tidak menghasilkan kontrol glikemik yang memadai.  Digunakan sebagai pengobatan awal atau kegagalan sulfonylurea baik sendiri atau dalam kombinasi dengan sulfonylurea dan agen oral lainnya.

 Terapi ajuvan pada diabetes tergantung insulin terutama jika kelebihan berat badan.

Dosis  Monoterapi dan kombinasi dengan agen antidiabetik oral lainnya pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal: Dosis awal: 500 mg 1x atau 2x sehari, (jika perlu) meningkat selama beberapa minggu hingga maksimum 1 g tiga kali sehari. Dosis harus dititrasi dengan penambahan dosis bertahap sampai efek yang diinginkan diperoleh. Seringkali 500 mg tiga kali sehari cukup untuk mendapatkan kontrol diabetes. Setelah kontrol telah diperoleh, dosis harus ditinjau dan dikurangi ke tingkat perawatan terendah sesuai dengan kontrol diabetes yang baik.

Dosis maksimum 3 g setiap hari hanya boleh digunakan pada pasien dengan fungsi ginjal yang baik (creatinin clearance > 120 ml / menit).  Faktor risiko spt gangguan ginjal, usia tua dan dosis metformin di atas 2 g per hari → akumulasi metformin → asidosis laktat yang mengancam jiwa.  Penting bahwa tablet diminum dalam dosis terbagi dengan makanan.

Kontra Indikasi  Wanita hamil  Penderita penyakit hepar berat  penderita penyakit ginjal dengan uremia  Penderita penyakit jantung kongestif dan penyakit paru dengan hipooksia kronik.  Pada pasien yang akan diberikan zat kontras intravena atau yang atau yang akan dioperasi, pemberian obat ini harus dihentikan. Setelah lebih dari 48 jam, obat ini dapat diberikan dengan catatan bahwa fungsi ginjal harus tetap normal. Hal ini untuk mencegah terjadinya pembentukan laktat yang berlebihan dan dapat berakhir fatal akibat terjadinya asidosis laktat.

Bentuk Sediaan  Tablet 500 mg

 Tablet 750 mg

Efek Samping dan Toksisitas  Gangguan saluran cerna seperti rasa logam di mulut, mual, muntah, kembung, nausea, anoreksia , dyspepsia, keluhan abdominal, perubahan pola konsistensi feses (konstipasi, diare), dan darah pada feses. Efek samping pada saluran cerna ini akan membaik setelah metformin dihentikan. Tetapi penggunaan metformin tidak perlu langsung dihentikan, krn biasanya efek samping demikian tersebut akan hilang pada penggunaan selanjutnya.

 Mengganggu penyerapan vitamin B12 dan asam folat GI, tetapi tidak menimbulkan anemia hemolitik akut karena anemia hemolitik dikonfirmasi oleh: anemia, peningkatan dehidrogenase laktat (LDH), jumlah retikulosit yang tinggi dan adanya schistocytes atau nilai prediktif dari tes Coomb positif untuk pasien dengan anemia hemolitik adalah 83%. Meskipun penyebab anemia hemolitik dapat dimediasi imun atau karena defisiensi G6PD yang disebabkan oleh metformin.

Efek Samping dan Toksisitas  AAL (Acidosis Asam Laktat). Usus adalah sumber utama laktat yang konsentrasinya akan diperbesar oleh hepar bila ambilan glukosa di hepar meningkat sesudah makan. Asidosis laktat ini jarang ditemukan dan dapat dikurangi dengan mematuhi aturan pakai dan kontraindikasinya (pada gagal ginjal, hepar, pemakaian bersama obat yang meningkatkan produksi asam laktat).  Pankreatitis yang diinduksi metformin jarang dilaporkan sebagai komplikasi langsung. Bisa didiagnosis secara serologis dan dengan CT-scan. Komplikasi ini dapat ditemukan pada penderita gagal ginjal atau pada pasien yang mengkonsumsi berbagai macam obat.

Kesimpulan  Metformin merupakan antidiabetik oral yang termasuk ke dalam golongan biguanida. Obat antidiabetes oral yang umumnya direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama pada diabetes melitus tipe 2 apabila kadar glukosa darah tidak terkontrol dengan modifikasi gaya hidup. Sediaannya ada 2 yaitu tablet 500 mg dan 750 mg XR.

 Metformin diabsorbsi melalui traktus gastrointestinal, tidak dimetabolisme di hepar, dan dieksresikan melalui ginjal. Fungsi utama dari metformin adalah mensupresi proses glukoneogenesis di hepar, meningkatkan uptake dan pemakaian glukosa pada berbagai jaringan terkait fungsinya sebagai insulin sensitizer, meningkatkan signaling insulin, menurunkan sintesis dari asam lemak dan trigliserida serta meningkatkan oksidasi asam lemak.  Metrofmin/ Biguanid (bimethylguaide) tidak boleh diberikan pada kehamilan, pasien penyakit hepar berat, penyakit ginjal dengan uremia, penyakit jantung kongestif dan penyakit paru dengan hipooksia kronik. Efek samping metformin antara lain gangguan saluran pencernaan, merusak penyerapan vit B12 dan asam folat, asidosis asam laktat, dan pankreatitis.

Terimakasih!