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978-950-06-0156-6

Correale,

Jorge

Neuroinrnunologia Villa; Orlando Medica

c1iniea / Jorge Correale;

Gareea.

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Andres

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Panamerieana

468 p.; 28x20

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ISBN 978-950-06-0156-6

1. Neurologia. Gareea,

EN LA ARGENTINA

Orlando

2. Inrnunologla.

I. Villa, Andre,

T'

Ill. Titulo

CDD 616.079

~II.

81

EDITORIAL MEDTCA PANAMERICANA S.A.C.F. Marcelo T. de Alvear 2145 - Buenos Aires - Argentina Esta edici6n se termin6 de irnprirnir y encuadernar en el rnes de enero de 20 I I en los talleres de Compafiia Grafica Internacional S.A. Agustin de Vedia 2948, Buenos Aires. Argentina

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INDICE

KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Prefacio

IX

PARTE I ASPECTOS BAsICOS Capitulo 1 Avances en inmunobiologia e integraci6n del universo de celulas efectoras y reguladoras Gabriel A. Rabinovich, Susana A. Pesoa, y Diego O. Croci

3

Capitulo 2 Respuesta inmunitaria celular y humoral en el sistema nervioso Jorge Correale y Andres M. Villa

15

Capitulo 3 Interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino

33

Maria Celica Ysrraelit

Capitulo 4 Papel del sistema inmunitario en los mecanismos de reparaci6n del sistema nervioso Jorge Correale y Andres M. Villa

47

Capitulo 5 Fundamentos de autoinmunidad

61

Jorge Correale

Capitulo 6 Conceptos basicos de inmunoterapia Orlando Garcea, Andres M. Villa y Jorge Correale

75

Capitulo 7 Genetica de las enfermedades neurol6gicas inmunomediadas

93

Marcelo Andres Kauffman, Liliana Patrucco, Luciana Melamud, Florencia Aguirre

Capitulo 8 Respuesta inmunitaria en las enfermedades neurodegenerativas

107

Amaicha Depino, Patricia Mathieu, Carina Ferrari y Fernando Pitossi

------------------------------------------------------------------Xl

indice

PARTE II ENFERMEDADES NERVIOSO CENTRAL

NEUROIMUNOLOGICAS

DEL SISTEMA

Capitulo 9 Esclerosis multiple, neuromielitis 6ptica y otras enfermedades desmielinizantes Jorge Correale, Orlando Garcea, Andres M. Villa, Luciana Melamud y Carlos Rugilo

127

Capitulo 10 Encefalomielitis aguda diseminada Silvia N. Tenembaum

165

Capitulo 11 Infecci6n por el virus linfotr6pico de celulas T humano de tipo 1 Maria Emilia Eirin, Carolina Berini, Cecilia Delfino y Mirna M. Biglione

179

Capitulo 12 Enfermedades vasculares inmunomediadas Raul Rey, Sebastian F. Ameriso y Marina Romano

191

Capitulo 13 Otras enfermedades autoinmunes del sistema nervioso

207

Maria Celica Ysrraelit y Marcela Paula Pial

PARTE III ENFERMEDADES NERVIOSO PERIFERICO

NEUROIMUNOLOGICAS

DEL SISTEMA

Capitulo 14 Sindrome de Guillain-Barre Cintia L. Marchesani y Ricardo C. Reisin

233

Capitulo 15 Neuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica Andres M. Villa

245

Capitulo 16 Neuropatias asociadas con paraproteinemias

259

Jorge Correale

Capitulo 17 Neuropatias perifericas asociadas con anticuerpos antiglucoesfingolipidos Andres M. Villa y Pablo H. L6pez

271

Capitulo 18 Miastenia grave y sindrome miastenico de Lambert-Eaton Claudio G. Mazia XII

285

__

indice

Capitulo 19 y sindrome de persona rigida Fabio Barroso, Martin Nogues y Alberto Rivero

Neuromiotonia

299

Capitulo 20 Miopatias inflamatorias autoinmunes

313

Laura Pirra y Alberto Dubrovsky

PARTE IV COMPROMISO NEUROIMUNOLOGICO ENFERMEDADES SISTEMICAS

EN LAS

Capitulo 21 Compromiso del sistema nervioso en las enfermedades reumatologicas

327

large Correale

Capitulo 22 Compromiso neurologico en la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana Anabel [aureguiberry y Marcelo H. Lasso

345

Capitulo 23 Enfermedad de Lyme

369

Orlando Garcea

Capitulo 24 Sindromes neurologicos paraneoplasicos

377

Alejandro Muggeri y Blanca Diez

Capitulo 25 Suefio e inmunologia

403

Daniel P Cardinali

Capitulo 26 Embarazo y enfermedades neuroinmunologicas

421

Nora Fernandez Liguori Laminas en color Indice analitico

_________________________________

445

XIII

AVANCES EN INMUNOBIOLOGIA E INTEGRACION DEL UNIVERSO DE ULAS EFECTORAS Y REGULADORAS Gabriel A. Rabinovich, Susana A. Pesoa y Diego O. Croci

EL SISTEMA INMUNITARIO COMO ORQUESTA COORDINADA DE CELULAS Y MOLECULAS

una gran diversidad de mecanismos efectores y que tiene, ademas, una exquisita especificidad. Tradicionalmente, y sobre la base de estos dos aspectos, se 10divide en innato y adaptativo. Sin embargo, el sistema inmunitario responde a las senales de peligro externas 0 internas en forma unificada y bidireccional, por 10 cual esta division es mas teorica que real. Asi, la inmunidad innata orienta el perfil que desarrollara la inmunidad adaptativa y,a su vez, los mediadores de la inmunidad adaptativa determinan la activaci6n 0 el silenciamiento de los componentes del sistema innato. Si bien el sistema inmunitario adaptativo provee una inmunidad especifica duradera, la primera linea de defensa esta constituida por el sistema inrnunitario innato que responde de manera consistente y rapida a una exposici6n antigenica en forma independiente de las exposiciones previas, Por otro lado, el sistema inmunitario adaptativo desarrolla una memoria, la cual deterrnina mayor eficiencia en la respuesta frente a exposiciones antigenicas subsiguientes. Es interesante destacar que los cornponentes celulares del sistema inmunitario innate, en su mayoria celulas de origen mieloide, no requieren sensibilizaci6n previa para activarse; pOl' 10 tanto, 1a respuesta se rnanifiesta con rapidez y sus caracteristicas son similares frente a estirnulaciones repetidas. Estas celulas basan su estrategia para reconocer a los pat6genos en el ernpleo de un nurnero lirnitado de receptores, cuya especificidad no involucra fen6menos de recombinaci6n 0 reordenamiento de segmentos genicos, pero les permite reconocer patrones moleculares globales asociados con senales de peligro (p. ej., lipopolisacaridos, flageLina bacteriana, RNA viral). Los componentes celulares del sistema inmunitario innate -neutrofilos, eosin6filos, macrofagos, mastocitos y celulas dendriticas (DC)- exhiben el mismo tipo de receptores llamados patrones de reconocimiento de pat6genos (PRP), los cuales permiten el reconocimiento de estructuras moleculares conservadas en un arnplio espectro de microorganismos denominadas patrones molecu1ares asociados con pat6genos (PMAP). La identificacion de estas interacciones puso en duda el concepto clasico de inespecificidad de la respuesta inmunitaria innata con la dernostracion de que existe cierto grado de especificidad en e1funcionamiento de la inmunidad innata. En este contexte, gozan de un particular protagonismo las DC, las cuales cumplen una funci6n critica en la indue-

EI sistema inmunitario ha evolucionado como una red intrincada de celulas especializadas que se hallan en constante cornunicacion con el arnbiente, captando las senales de peligro para el organismo. La respuesta de defensa contra esos agentes es rnediada por una gran variedad de mecanismos efectores rnediados, a su vez, por celulas y moleculas pertenecientes al sistema inrnunitario innato y adaptativo. Una caracteristica impllcita en eI control eficazde los diversos agentes nocivos que invaden diariamente el organismo es la capacidad de discrirninar entre componentes propios y extrafios, fenorneno que constituyo, durante muchas decadas, e1paradigms fundamental de la inmunologia. Los estudios recientes que utilizaron estrategias de genornica, prote6mica y glucornica, asi como los experimentos de bioquimica, biologia ce1uJary genetica clasica, han reve1ado la complejidad de estos circuitos y cedes celuJares. Estos experimentos han permitido discurir numerosos para digmas y preconceptos, abrir nuevas fronteras y emprender desarrollos biotecnologicos. Los avances mas importantes incluyen la identificacion de una coleccion de nuevos receptores, citocinas y quimiocinas, como tarnbien la descripcion de las vias moleculares que llevan a la diferenciaci6n de nuevas celulas efectoras y reguladoras que controlan la erradicacion de microbios y tumores, y la homeostasis de la respuesta inflamatoria. EI conocimiento acerca de la diversidad, la plasticidad y la especializacion de estas interacciones celulares revoluciono la vision que se tenia del sistema inmunitario y permitio el diseno de nuevas estrategias terapeuticas en las patologias originadas en el. En el presente capitulo se intenta integrar el universo de las subpoblaciones celulares efectoras y reguladoras (fig. 1-1) que participan en el desarrollo, la ejecuci6n yel control de la respuesta inmunitaria, centrandose en los progresos de la ultima decada que desafiaron a los paradigmas tradicionales.

..

REPERTORIO DE CELULAS DE LA INMUNIDAD INNATA El sistema inrnunitario de los mamiferos ha evolucionado como un complejo mecanismo de defensa que involucra

3

Parte I Aspectos bosicos

IFN-Y TNF

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IL-2

IL·12

IL-12

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TGF-~

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IL-12

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82

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Fig. 1-1. Distintas poblaeiones eelulares efeetoras y reguladoras que partieipan en la respuesta inmunitaria. Veanse aclaraciones en el texto. CP: celula ptasmatica (plasmoeito). (Vease tarnbien Laminas en eolor.)

cion, regulacion y especializacion de la respuesta inmunitaria adaptativa debido a su capacidad de estimuLar a los linfocitos T virgenes (naive) e iniciar la respuesta inmunitaria primaria.P Las DC constituyen una poblacion heterogenea de celulas cuyos precursores migran desde la medula osea y residen en la mayoria de los tejidos perifericos, particularmente en sitios de contacto con el ambiente, como la piel y las mucosas. La caracteristica COl11Un de las DC es su capacidad de captar, procesar y presentar antlgenos a los linfocitos T vtrgenes, perfiJando el desarrollo de La respuesta inmunitaria efectora hacia diferentes fenotipos de celulas T CD4 (Thl, Th2, Th17, 1'h9, Th22 Y ThF),J COIllO se vera mas adeJante. Esto dependera de: a) el subtipo de DC involucradas; b) los receptores estirnulados; c) el tipo y la dosis del antigeno; d) la via de ingreso del antigeno y e) el microambiente circundante a la celula presentadora (citocinas y facto res de transcripcion predorninantes). La captacion de antigeno se realiza por macropinocitosis 0 endocitosis y de este modo, segun la localizacion y ellinaje particular, las DC expresan diferentes cornbinaciones de PRP que reconocen estructuras moleculares, conservadas en grupos IllUY arnplios de microorganismos. Algunos PRP, como los receptores de lectina de tipo C (RLC), reconocen antigenos glucosilados presentes en las celulas eucariontes y proca-

4

riontes y pueden endocitarlos. POl' otro lado, los receptores de tipo Toll (1'LR) no son capaces de traducir senales de internalizacion en sf mismos pero, al reconocer un PMAP, activan vias de senalizacion intracelular que determinan la maduracion de las DC, la secreci6n de citocinas proinflamatorias y la posterior inducci6n y diferenciacion de la respuesta inrnunitaria adaptativa.' Asirnismo, hay otro grupo de receptores que pueden reconocer microorganismos opsonizados. En este contexte, se destacan los receptores para la porei6n Fe de inrnunoglobulinas (FcR), componentes del cornplemento (p. ej., CR1), cuerpos apoptoticos y lipoproteinas (scavengers y LOX-i) 0 protcinas provenientes de celulas necroticas, COIllO CD91. Cabe destacar que otras senales de alerta en el microarnbiente, como los mediadores de la respuesta inflamatoria (1'NF, IL-J~, PGE2, etc.) 0 moleculas intracelulares provenientes de celulas necroticas o dafiadas (l-ISP, ATP, UTP, acido urico) pueden tambien inducir la activacion indirecta de las DC. Estas moleculas, denominadas alarminas 0 DAMP (patrones moleculares asociados con el peligro), han logrado desafiar la hipotesis de "10 propio y 10 no propio', promoviendo la idea de que el sistema inrnunitario reacciona frente a situaciones de alerta y peligros intern os 0 externos mas que a una distincion entre molecules propias 0 extrafias.

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Cl • AVANCES

EN INMUNOBIOLOGIA

E INTEGRACTON

Adernas del pape! fundamental que desernpenan las DC en el inicio de la respucsta y la generaci6n de memoria inmunitaria, estas celulas cumplen un papel critico en la inducci6n y el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria, tanto central como periferica. Hoy se sabe que las DC inmaduras 0 sernimaduras residentes en los tejidos

perifericos migran constantcmente hacia los ganglios linfaticos en ausencia de senales inflamatorias. Estas celulas expresan niveles reducidos de CD40, CD80 YCD86, capacidad limirada para producir 1L-12 y un aurnento en la producci6n de IL-IO. La presentaci6n antigenica por parte de dichas DC conduce al silenciamiento de los linfocitos T activados, fenorneno que se denomina anergia clonal. Recientemente se ha dernostrado que las DC semimaduras pueden inducir la expresion de las rnoleculas inhibitorias PD-l y CTLA-4 para prornover la tolerancia periferica en las celulas T CD8+. Las DC tolerogenicas pueden encontrarse en diferentes estadios de maduracion y activacion e inhibir la polarizacion de la respuesta inmunitaria hacia perfiles inflamatorios, a la vez que facilitan la expansion de las celulas T reguladoras (T Re) naturales y son capaces de generar celulas TReg inducibles CD4+CD25+FoxP3+(iT Reg) 0 celulas Tr1 productoras de IL-10.5.6Debido a su marcada plasticidad, las DC tolerogenicas se originan como resultado de distintas interacciones de estas celulas con microambientes inmunosupresores y sitios inmuno16gicamente privilegiados. POl' ejcrnplo, el reconocimiento por parte de los receptores de lectina de tipo C en ausencia de procesos inflarnatorios conduce a Ja diferenciaci6n de las DC tolerogenicas, Asirnismo, estudios recientes demuestran que diferentes factores de crecimiento, neuropeptidos y citocinas son capaces de originar DC tolerogenicas. Estos incluyen [L-IO, TGF-~, peptide vasoactivo intestinal (VIP), vitamina D3 y galectina- J. Las DC pueden estimular la proliferaci6n de celulas T Reg a traves de TGF-~ y la induecion de celulas Trl mediante la secreci6n de IL-27. Como ya se menciono, las DC representan una poblacion heterogenea de celulas con funciones biologicas diversas. Un subgrupo muy estudiado 10 constituyen las DC plasmacitoides (DCp) que, a diferencia de las anteriores, conocidas como DC convencionales 0 mieloides, se originan de progenitores linfoides.' Estas celulas circulan en l1lUY bajo mirnero y cxpresan selectivarnente los receptores TLR7 y TLR9. Estos receptores perrniten captar la presencia de acidos nucleicos virales dentro de los endosomas tempranos desencadenando la produccion de altos niveles de interferones (IFN) de tipo I, que constituyen importantes mediad ores de la inrnunidad antiviral. Adernas, mediante la producci6n de esta citocina, las DCp promueven una respuesta inmunitaria protectora al actival' las DC convencionales, las celulas T, las celulas NK y los linfocitos B. Una vez activadas, las DCp pueden diferenciarse en DC maduras, 10 cual contribuye a la regulacion de la activaci6n de linfocitos T. La contribuci6n potencial de las DCp a la presentacion antigenica in vivo

DEL UNIVERSO

DE CELULAS

EFECTORAS

es todavia motivo de controversia y la mayorfa de los estudios asignan a estas celulas una funci6n inrnunomoduladora mediada por la producci6n de [FN de tipo 1. Otra poblaci6n celular que ha despertado gran interes en el contexte de la respuesta inmunitaria innata se halJa representada par las celulas mieloides supresoras (MDSC, myeloid derived suppressor cells) que se definen fenotipicamente en forma general como celulas CDllb+Gr-1+.8 Estas celulas pertenecen allinaje mieloide, son inmaduras y present.an propiedades inmunosupresoras, como la producci6n de arginasa, [L-I0 y TGF-~. Se observ6 un incremento importante de MDSC en la mayoria de los pacientes con cancer yen varios modelos turnorales murinos, en los cuales estas celulas ejercen potentes efectos inrnunosupresores sobre las celulas T efectoras.? En modelos experimentales, se dernostro que la IL-13 induce la secreci6n de TGF-~ por parte de las MDSC, con 10 que suprime la activacion y la funcion efectora de las celulas T CD8+ especificas. En este contexto, las MDSC incubadas con peptidos antigenicos no logran inducir la activaci6n de los linfocitos T CD8+ previniendo, adernas, la activaci6n subsiguiente de dichas celulas citot6xicas por parte de DC pulsadas con el rnisrno peptide. Hallazgos recientes indican que las MDSC pueden inducir tolerancia espedfica de antigeno de celulas T CD8+a traves de un mecanismo postranscripcional que involucra la modificacion 0 nitraci6n del receptor de linfocitos T (TGR). Se observ6 que la incubacion de MDSC con celulas T CD8+ promovi6 la disociacion del TCR respecto de las rnoleculas CD3-S del complejo TCR a traves de la nitraci6n de residuos tirosina. POI' otro lade, un mecanismo alternative ernpleado por estas celulas se relaciona con Ia capacidad de las MDSC de secuestrar cistina, limitando la disponibilidad extracelular de este arninoacido, Se demostr6 que la cistina producida y exportada al medio extracelular por las celulas presentadoras de antigenos (CPA), como los macr6fagos y las DC, es esencial para la activaci6n de las celulas T, dada su incapacidad de producirlas, Las MDSC consumen cistina y no la retornan al microarnbiente, con 10 que privan a las celulas T de este metabolito necesario para su activaci6n y funcion. La inducci6n de estas celulas constituye un rnecanismo clave de inrnunosupresion, control horneostatico de la inflamaci6n y escape tumoral.

CELULAS NK: UN NEXO EVOLUTIVO Y FUNCIONAL ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO Y EL ADAPTATIVO Las celulas natural killer (NK) desernpenan lin papel central en la d.efensafrente a las infecciones virales yen los procesos de transformaci6n neoplasica." Estas celulas fueron descritas hace ya tres decadas y su nombre refleja su capacidad de lisar en forma espontanea a las celulas tumo-

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5

Parte I Aspectos bosicos

rales sin condicionamiento previo. Mas recientemente, se les asign6 funciones imporrantes durante el embarazo, EI estudio detallado de los mecanismos efectores implicados en funciones tan diversas revel6la capacidad de estas celulas de inducir la apoptosis de celulas diana 0 de producir citocinas y quimiocinas, como IFN-y, IL-12 e IL-8. Sin embargo, el analisis de las fases de reconocimiento yactivacion de las celulas NK ha sido mucho mas cornplicado debido, al menos en parte, a la alta complejidad y diversidad del repertorio de receptores que utili zan estas celulas para detectar su microambiente. A diferencia de los linfocitos T y B, las celulas NK no se reorganizan por recombinaci6n sus genes y expresan una gran variedad de receptores activadores e inhibidores. La evoluci6n ha seleccionado genes relacionados con funciones de celulas NK conservados, semiconservados 0 en rapida evoluci6n para codificar sus receptores de membrana. Una caracterlstica cornpartida, aunque no exclusiva de los ligandos de estos receptores tan diversos, es que la gran mayoria de ellos son moleculas de c1ase I del complejo mayor de histocornpatibilidad (CMH) 0 estructuralrnente relacionadas.!':" De estas familias se destacan los receptores de tipo lectina, como NKG2 (NKG2A, NKG2B Y NKG2D); los receptores naturales de citotoxicidad (NCR), como NKp30, NKp44 Y NKp46; Y la familia de receptores KIR (killer cells immunoglobulin-like receptors), asi llamados por presentar dorninios analogos a las inmunoglobulinas. Esros receptores, cuya funcion es controlar la actividad de las celulas NK, interaccionan en forma especifica con diversas molecules de clase 1 del CMH. La gran diversidad de los genes KIR surge de la combinaci6n de varios facto res: a) el numero de genes en un cromosoma (haplotipo) varia arnpliamente entre los individ uos de una misma especie; b) los genes com unes a diferentes haplotipos exhiben un extenso polirnorfismo alelico, 10 cual. deriva en importantes consecuencias funcionales; c) la expresi6n estocastica en las celulas NK individuales, 10 cual implica que cada celula expresa diferentes combinaciones de genes KIR y genera asi una poblaci6n de celulas NK altamente heterogenea, capaz de erradicar infecciones virales y de eliminar tumores. En su conjunto, estos receptores les perrniten a las celulas NK dctectar los cambios en la expresion de las rnoleculas de clase 1 del CMH e integrar las senales de receptores activadores 0 inhibidores. En este sentido, diversos estudios dernostraron que el estres metabolico producido por las infecciones virales 0 bacterianas 0 por transformaci6n malign a induce cambios en las glucoproteinas de la superficie celular y en la expresi6n de las rnoleculas del CMH. La expresi6n de moleculas de clase I del CMH constituye uno de los mecanismos por los cuales las celulas NK reconocen a las celulas infectadas 0 norrnales, Esta hip6tesis, conocida como la teo ria del missing self, fue propuesta por Klas Karre en 1984, en un intento por esclarecer los rnecanismos que regulan la funci6n de las celulas NK. Las celulas NK comprenden entre el 5 Y el 15% de los linfocitos de la sangre periferica. Se desarrollan dentro del

6

microambiente de la medula osea, si bien estudios recientes han dernostrado que pueden hacerlo en otros 6rganos. Dos subpoblaciones de celulas NK han sido definidas fenotipicamente en la sangre periferica. Por un lado, se destacan las que expresan altos niveles de CDl6 y niveles intermedios de CD56 (CD56dimCDI6+), las cuales comprenden el 90 a 95% y presentan actividad citotoxica predorninante, y aquellas que no expresan CD 16 pero producen nivcles altos de CD56. Estas ultirnas comprenden el 10% en la sangre periferica y son una fuente prima ria de prod ucci6n de citocinas inmunorreguladoras. Ambas subpoblaciones tambien difieren en cuanto a su capacidad proliferativa, expresion de receptores, moleculas de adhcsi6n y receptores para quimiocinas. Un perfil diferencial de trafico y adhesi6n celular Ie confiere a esta ultima poblaci6n la capacidad de migrar a diferentes 6rganos, incluida la decidua, tejido donde se la ha estudiado de manera particular. Las cclulas NK cumplen una funci6n central en la defensa del huesped en las prirneras etapas de las infecciones por diversos pat6genos intracelulares. Se demostr6 que tanto el IFN-y C01110 el IFN de tipo I, al igual que otras citocinas, como IL-12 0 TNF producidos por DC 0 macr6fagos, contribuyen a la activaci6n de las celulas NK. La secreci6n ternprana de IFN-y por parte de las celulas NK es critica para el control de algunas infecciones, antes del desarrollo de la inmunidad adaptativa mediad a por los linfocitos T CD8+. Ademas, contribuye a la diferenciaci6n de los linfocitos Th l , los que subsecuentemente activan a los macr6fagos para que se desarrollen mecanismos de hipersensibilidad dernorada, En cuanto a los rnecanismos de citotoxicidad, estas celulas utilizan rnecanismos similares a los ernpleados por los linfocitos T CD8+, incluida la liberacion de granules citotoxicos (perforinas y granzimas) sobre la superficie de la celula diana. La combinaci6n de las citocinas proinflamatorias IL-12 y TNF estimula a las celulas NK a producir IFN-y. Como ya se dijo, diversos estudios demostraron que las celulas NK CD56brightse acurnulan en la decidua materna durante el embarazo y residen en contacto directo con el trofoblasto fetal. Se propusieron diversos mecanismos para explicar la incapacidad de estas celulas de reconocer y lisar las celulas fetales alogenicas, Se sugiri6 que la falta de actividad citotoxica de las celulas NK deciduales (dNK) hacia las celulas trofoblasricas podria ser el resultado de interacciones inhibitorias entre las moleculas HLA-E y HLA-G Y los receptores expresados sobre las celulas dNK, como LlR-l, CD94/NKG2A y KIR2DL4. Se serialo, ademas, que las celulas dNK no podrian forrnar sinapsis de activaci6n madura, 10 cual determinaria una falla para dirigir los granules citot6xicos hacia la zona de sinapsis. Sin embargo, el verdadero papel de las celulas dNK durante el embarazo se desconoce. Investigaciones recientes han demostrado que las celulas dNK, pero no las celulas NK de la sangre periferica, son capaces de regular la invasi6n del trofoblasto, tanto in vitro como in vivo, a traves de la pro-

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Cl • AVANCES EN INMUNOBIOLOGiA

E INTEGRACION

ducci6n de IL-8 e IL-lO. Mas interesante aun: se ha descubierto que las celulas dNK secretan una amplia variedad de factores angiogenicos que inducen neovascularizaci6n en la decidua. Estas funciones son reguladas por interacciones especificas entre receptores activadores e inhibitorios de dNK y ligandos expresados exclusivamente en la interfaz maternofetal. En este contexto, las celulas dNK pueden producir niveles elevados de galectina-l, una proteina que participa en los procesos de tolerancia y angiogenesis. Estas observaciones permiten generar un "mode10 pacifista", en el cual se han incorporado elementos de la "inrnunidad innata" de una manera constructiva para sostener el desarrollo de los tejidos reproductivos. Los resultados obtenidos en una serie de estudios mas recientes permitieron desafiar uno de los paradigmas mas ancestrales de la inmunologia al demostrar colectivarnente que las celulas NK -cuya diversidad de receptores no se genera por recombinaci6n sornatica, sino en la linea germinal a traves de variaciones en la estructura de los haplotipos, el contenido de los genes y el polimorfismo alelicopresentan caracteristicas de memoria y especificidad. En un modele de hipersensibiJidad de contacto, Von Andrian y cols. comprobaron que las celulas NK pueden generar memoria a antigenos especificos, opuestamente a 10que se pensaba hasta hace muy poco. Esta memoria especifica pudo ser transferida in vivo. Mas sorprendente aun es el hecho de que las celulas NK inmaduras requieren interacciones entre sus receptores inhibitorios y rnoleculas de dase I del CMH para adquirir funcionalidad plena en los tejidos perifericos, En ausencia de estas interacciones, las celulas NK no pueden ejercer sus funciones efectoras. Por otro lado, de manera analoga a la selecci6n negativa de timocitos y a los mecanismos de anergia periferica que operan en los linfocitos T, se observ6 que la presencia de ligandos virales especificos en la medula 6sea durante la ontogenia pone en marcha mecanismos de tolerancia que llevan a la deleci6n de estas celulas NK inmaduras 0 las mantienen anergicas en la periferia." Los mecanismos reguladores que operan en el control de la tolerancia de las celulas NK aLinno han sido definidos.":" En sintesis, las similitudes fenotipicas y funcionales entre el cornpartimento de celulas T y NK permiten postular a estas ultimas como "el eslab6n evolutivo perdido" entre la inmunidad innata y la adaptativa.

OTROS ESLABONES CELULARES EN LAS FRONTERAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA: CELULAS NKT, Ty 0 Y MAlT En los ultimos anos se ha comprobado que otros tipos celulares tarnbien contribuyen activamente a los mecanismos de defensa en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa. En este contexto, las celulas NKT desernpefian

DEL UNIVERSO DE CELULAS EFECTORAS

funciones cnticas en ambos cornpartimentos." Al igual que los linfocitos T, estas celulas expresan el receptor especifico para eI antigeno (TCR), pero a diferencia de los linfocitos T convencionales, que detectan peptidos antigenicos presentados por molecules CMH convencionales 0 clasicas, las celulas NKT reconocen antigenos glucolipidicos presentados por la molecula CMH no clasica CDld. Asi, estas celulas constituyen una pobJaci6n celular unica que le permite al sistema inmunitario reconocer estructuras glucolipidicas. Por otro lado, las celulas NKT pueden generar una respuesta rapida frente a diferentes estirnulos, 10cual caracteriza la respuesta inmunitaria innata, reclutando posteriorrnente a otros componentes, como las celulas NK y las celulas T CD4+ 0 CD8+. Estas celulas, aun cuando expresan el marcador CD3 caracteristico de Joslinfocitos T, fueron definidas originalmente sobre la base de la expresi6n de marcadores de celulas NK como NKl.l (CD161). Esta definicion gener6 confusi6n, ya que las funciones de estas celulas son diametralmente diferentes de las asignadas a la poblaci6n NK. Por otra parte, algunas celulas que podian definirse como NKT por la expresi6n del complejo TCRlCD3 y restricci6n por CDld fueron, en varias ocasiones, negativas para eJ marcador NKl.l. Adernas, algunas eelulas T convencionales pueden llegar a expresar NKl.l como marcador de activaci6n. En consecuencia, NKl.l no constituye un marcador fiable para distinguir las celulas NKT de las celulas T convencionales restringidas por el CMH de clase I 0 IJ. Por estas razones, la definicion de celulas NKT fue modificada recientemente y se aplica 5610 a las celulas T que expresan TCRa~ restringidos poria rnolecula CMH no clasica CDld. Dentro de la poblaci6n de celulas NKT se han distinguido diferentes subgrupos; los mas irnportantes son: a) la poblaci6n NKT clasica, tarnbien llamadas celulas NKT de tipo I 0 NKT invariables (iNKT), las cuales expresan el TCR invariable 0 can6nico Va14Ja18 TCR y un mimero limitado de cadenas TCR~ Va24Ja18 y vsu en los seres humanos, y b) las celulas NKT de tipo II, tarnbien restrictas al reconocimiento de CDld con expresi6n de un repertorio de TCR mas diverso, el cual no induye el TCR can6nico expresado por las celulas NKT de tipo 1. Estudios realizados antes de su identificaci6n fenotipica caracterizaron a las celulas NKT por su produccion abundante y rapida de citocinas de tipo Thl, como IFN 'Y o Th2 como IL-4 e IL-13. Mas aun, estudios recientes revelaron que un subgrupo de celulas NKT de tipo I, negativas para NKl.l, son capaces de producir IL-17 y contribuyen asi aI reclutamiento de neutrofilos, en forma similar a 10 que sucede con las celulas Thl7 (vease la secci6n siguiente). Se propuso la producci6n temprana de citocinas por parte de las celulas NKT como una posible soluci6n al dilema planteado acerca del origen de la IL-4 requerida para inducir una respuesta de tipo Th2. Adernas, se demostr6 que la lL-4 producida pOl' las celulas NKT no s610 prornueve las respuestas de tipo Th2, sino que ade-

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mas favorece la producci6n de inmunoglobulina E, isotipo caracteristico de las respuestas alergicas, Como ya se explic6, las celulas NKT desernpefian tarnbien funciones asociadas con la respuesta inmunitaria adaptativa. Es importante destacar que los receptores expresados en esta poblaci6n, al reconocer antigenos de naturaleza lipldica, perrniten completar y expandir el repertorio de celulas T convencionales que, como es ampliamente conocido, reconocen s610 epitopes peptidicos, En este contexto, la capacidad de reconocer glucollpidos bacterianos provee al cornpartimento adaptativo una estrategia adicional para defenderse de microorganismos invasores, detectando no s610 sus componentes proteicos sino, adernas, sus estructuras glucolipidicas, Por otro lade, la capacidad de algunas subpoblaciones de celulas NKT de reconocer antigenos glucolipidicos propios determina que estas celulas tengan un profundo efecto en la aparici6n de algunas enfermedades autoinmunes, como la esclerosis m ultiple Se inform6 que diferentes subpoblaciones de celulas NKT desempefian papeles opuestos en diversas condiciones fisiol6gicas y pato16gicas.En el cancer, por ejemplo, las celulas NKT de tipo I estimulan la inmunidad antitumoral a traves de la producci6n de IFN-y, que a su vez activa celulas NK, celulas T CD8+ y DC productoras de IL-12. Opuestamente, las celulas NKT de tipo II inhiben la inmunidad frente a los tumores mediante la producci6n de IL13 capaz de inducir macr6fagos de tipo M2 productores de arginasa (activados alternativamente) e inhibiendo la producci6n de 6xido nitrico por parte de los macr6fagos de tipo Ml. En resumen, las celulas NKT cumplen tanto funciones efectoras como reguladoras en una amplia variedad de situaciones patol6gicas, como cancer, infecciones, alergia y autoinmunidad. Se demostr6 que las celulas NKT de tipo I y tipo II pueden regularse en forma reciproca y establecer asi un nuevo circuito inmunorregulador. Ademas de las celulas NKT existen otras subpoblaciones celulares que cumplen funciones especializadas en la interfaz de la respuesta innata y la adaptativa. Entre las que presentan caracteristicas inherentes al compartimento T se destacan las celulas Tyo y las celulas Ta~ asociadas con las mucosas (MAlT). Los linfocitos Tyo constituyen un subgrupo minoritario de celulas, esencialmente homogeneas, que residen en los epitelios como la piel 0 los aparatos reproductivo, genitourinario y gastrointestinal, expresando un repertorio de receptores de diversidad muy limitada. Sobre la base de estas caracteristicas se propuso que estas celulas reconocerian ligandos derivados del epitelio en eJ que residen y que se expresan s610 con posterioridad a la entrada de los agentes infecciosos. Es decir, en lugar de reconocer antlgenos especificos presentes en los pat6genos o peptidos antigenicos en el contexte de las moleculas CMH, como los linfocitos Ta~, los linfocitos Tyo detectan rnoleculas alteradas 0 neoexpresadas como consecuencia de la infecci6n. EJ hecho de reconocer a sus antigenos especificos directamente les perrnite responder con rapi-

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dez a las alteraciones producidas en tipos celulares diferentes, 10cuallas conecta con el cornpartimento inmunitario innato. Las celulas MAlT, de manera similar a las celulas NKT, expresan un TCR can6nico, en este caso, la cadena Va7.2Ja33, y desernpefian un papel critico en la regulaci6n de la respuesta inmunitaria. A diferencia de las celulas NKT, su desarrollo depende de la flora intestinal y se hallan ausentes en los ratones lib res de gerrnenes. En sintesis, las poblaciones celulares expuestas, denominadas en su conjunto ILL ('innate like' Lymphocytes) expresan receptores generados pOl' reordenamiento de segmentos genicos de diversidad limitada y residen en areas anat6micas particulares. Esto les perrnite responder de manera eficaz a su antigeno especificc sin necesidad de expandirse clonalmente en la misma magnitud que los linfocitos T y B convencionales.

EL UNIVERSO DE CELULAS T CD4+ EFECTORAS Y REGULADORAS EI paradigma clasico planteado por Mossman en 1986 postula que las celulas T CD4+ (helper) se diferencian en celulas Thl y Th2 con distintas funciones efectoras en la erradicaci6n de pat6genos y tumores, y en la generacion de manifestaciones inmunopatol6gicas, como autoinmunidad y alergiaY Sin embargo, una variedad de nuevos linajes diferentes de las subpoblaciones clasicas Thl y Th2 se han incorporado recienternente al universo de celulas T efectoras. Este nuevo repertorio de celulas T CD4+ incluye las celulas Th17, .lascelulas T helper foliculares (Thf) y las recien descritas celulas Th9 y Th22, que han enriquecido el espectro de celulas T helper.IS Cada linaje efector moviliza un m6dulo distinto de inmunidad innata/adaptativa que no 5610protege contra los pat6genos invasores, sino que, adernas, modula la respuesta inmunitaria antitumoral 0 genera inmunopatologia. La subpoblaci6n ciasica Th l conduce a Ja eliminaci6n de pat6genos intravesiculares, virus y tumores, y ha side involucrada durante muchos afios en la iniciaci6n de las enfermedades autoinmunes y el rechazo de los trasplan tes. Por otro lado, la subpoblacion Th2 induce la erradicaci6n de helmintos intestinales y contribuye a la patogenia de los trastornos alergicos. Por su parte, las celulas Th 17 promueven la resistencia a las bacterias intracelulares y los hongos, y son claves para perpetual' las alteraciones autoinmunes. POI' ultimo, las celulas CD4+ T reguladoras (TReg), encargadas de suprimir las reacciones exacerbadas, permiten la homeostasis del sistema inmunitario yaseguran que los linfocitos autoagresivos no generen respuestas contra los tejidos propios 0 los antigenos inocuos del ambiente. Aunque las distintas subpoblaciones de celulas T helper sueJen definirse segun las citocinas que secretan, estas difieren, ademas, en su forma de inducci6n, patrones de

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circulaci6n y mecanismos efectores. Como se ilustra en 1a figura 1-2, sefiales derivadas del TCR en conjunci6n con lL-12 producida por CPA, particularmente DC, activan el factor de transcripci6n STAT4 que induce la expresi6n del factor de transcripci6n T-bet espedfico dellinaje Th1. El factor T-bet promueve la sintesis de IFN-y y la expresi6n de los receptores de quimiocinas CCR6 y CXCR3. Por otro lado, la activaci6n de linfocitos T CD4+virgenes (naive) en

presencia de lL-4 producida por celulas NKT y mastocitos es capaz de activar, a traves de la via dependiente de STAT6, los factores de transcripci6n GATA-3 y c-Maf especificos dellinaje Th2. Esto !leva a la producci6n de lL4, lL-5 e IL-13 y a la expresi6n del receptor para quimiocinas CCR4, un marcador de migraci6n caracteristico de esta poblaci6n celular." Las celulas Th17, por su parte, se desarrollan a partir de celulas T CD4+ virgenes en presencia de TGF-~ e lL_6.20,21 La IL-6 activa el factor de transcripci6n STAT3 que aumenta la expresi6n del factor de transcripci6n ROR"(t,el cual, a su vez, prornueve la transcripci6n de 1L-J 7A, lL17F, IL-21 e IL-22, y de los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR6. La IL-23, una citocina de la familia de IL-

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12producida por las DC y los macrofagos, estabiliza dicho fenotipo y contribuye a la expansion de las celulas Th17 aumentando su patogenicidad." La IL-21, una citocina tambien producida por las celulas Th 17, puede sustituir a la lL-6 en la inducci6n del linaje Th17 y, a traves de una retroalimentaci6n autocrina analogs a la observada en las celulas Th 1 con IFN -y yen Th2 con 1L-4,es critica para la diferenciaci6n eficaz de los linfocitos Th17. Cabe destacar que en los seres humanos la inducci6n de celulas Th17 in vitro requiere las citocinas TGF-~ e IL-l ~ reemplazando los efectos de 1L-6. Hace poco se describi6 que TGF-~, la citocina central para la diferenciaci6n de Th 17, en combinaci6n con IL-4, puede reprogramar a los linfocitos Th2 para que pierdan su perfil caracteristico y comiencen a secretar [L-9 que, junto con lL- JOy la activaci6n del factor de transcripci6n STAT6, generan una nueva subpoblacion efectora denominada Th9. Mas aun, TGF-~ e IL-4 pueden conducir directamente a los precursores virgenes a diferenciarse en Th9.23 La funci6n fisiol6gica de IL-9 parece estar conectada, de alguna manera, a las respuestas Th2, ya que lL-9 es importante en la defensa contra los helmintos. Las celulas

Fig. 1-2. Citocinas y factores de transcripcicn que inducen distintas subpoblaciones de celulas T helper. (veanse explicaciones en el texto y vease tarnbien Laminas en color.)

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Th9 tarnbien aparecerian durante las reacciones alergicas en el tejido pulrnonar, 10 que confirma su clara asociaci6n con Lasrespuestas de tipo Th2. Asi, TGF-~ constituye una "llave" reguladora central que, en combinaci6n con otras citocinas, reprograma Ladiferenciaci6n de celulas T CD4 efectoras a 10 largo de diferentes vias. Segun estudios recientes efectuados en nuestro Iaboratorio, estas subpoblaciones celulares exhiben en su superficie un perfil de glucanos distintivos que mod ulan, en forma diferencial, la supervivencia y la funci6n efectora de estas celulas." La cooperaci6n de celulas T CD4+ con las celulas B es un aspecto fundamental para la producci6n de anticuerpos. Aunque esta funci6n se ha asignado clasicarnente a las celulas Th2 en forma global, los estudios recientes muestran que un subgrupo de celulas T CD4+, Uamadas celulas T helper foliculares (ThF), proveen una funci6n cooperadora a las celulas B y representan una de las subpoblaciones mas numerosas en eJ tejido linfoide." En este contexto, y principaLnente vinculada con las funciones de estimular los linfocitos B y promover su diferenciaci6n en celulas productoras de anticuerpos (celulas plasmaticas), esta la producci6n de lL-21. Otra caracteristica fundamental de las celulas ThF es la expresi6n de CXCRS,que determina la migraci6n y localizacion de estas celulas en los foliculos secundarios 0 centros gerrninales, y la expresi6n de la molecula coestimuladora inducible (ICOS), que es crucial para la funci6n de estas celulas. Las alteraciones en la funci6n de las celulas ThF, as] como eI aumento 0 la disminuci6n de lCOS 0 lL-21, contribuyen a la patogenia de las inmunodeficiencias 0 las enfermedades autoinrnunitarias. A nivel molecular, BcI-6, un factor de transcripcion critico en la formaci6n de centros gerrninales, constituye el factor de transcripcion caracteristico de las celulas ThF. Mas recienternente, la IL-22, un miernbro perteneciente a la familia de la lL-l 0, ha cobrado especial interes por su capacidad de actuar sobre las celulas no hematopoyeticas, como las celulas epiteliales del tubo digestive, y tarnbien C0l110 un modulador potente de la inducci6n de la respuesta inmunitaria innata y de la homeostasis epitelial." Aunque la producci6n de lL-22 suele considerarse una caracteristica del linaje Th 17, dos estudios recientes han identificado un subgrupo de celulas T CD4+ que producen lL-22 y cantidades despreciables 0 no detectables de lL-17.26Dada la importancia de lL-22 en la fisiopatologia de piel, ambos grupos anaIizaron el perfil de producci6n de citocinas de linfocitos T CD4+ purificados a partir de la presencia 0 la ausencia de expresi6n de los receptores de quimiocinas CCR6, CCR4 YCCRIO caracteristicos de las celulas T que infiltran la piel. Los resultados de ambos estudios fueron concordantes y dernostraron que los linfocitos T que expresan estes receptores de quimiocinas producen altos niveles de IL-22, pero no de IL-I7 ni LFN-y.Mas aun, Trifari y cols. demostraron que la producci6n de lL-17 e lL-22 se halla regulada diferencialmente a nivel transcripcional e involucra, ademas de RORC (el equivalente hurnano de RORyt), al factor de 10

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transcripci6n AHR (receptor de aril-hidrocarbono), el cual interactua con diversos ligandos que incluyen varias toxinas del arnbiente.":" Aun queda rnucho por investigar para dilucidar si esta poblaci6n de linfocitos 'Th22' constituye una nueva subpoblaci6n en el conjunto de linfocitos T helper efectores. Por ultimo, las celulas T CD4+ reguladoras (T Reg) son fundamentales para controlar el desarrollo y la homeostasis de la respuesta inmunitaria." Aunque varias subpoblaciones celulares pueden ejercer funciones supresoras, las celulas TRegse dividen, de acuerdo con su ontogenia, en celulas TReg naturales 0 inducibles. Las T,,_ ~s naturales (nT Reg)se desarrollan directarnente a partir de precursores timicos, se hallan presentes desde el nacimiento y representan alrededor del 1 al 2% del total de linfocitos T CD4+ de la sangre periferica en los seres humanos. Son cruciales para mantener la tolerancia periferica al suprimir las respuestas inmunitarias no deseadas 0 exacerbadas contra antigenos propios 0 extranos. EI factor de transcripci6n especifico que caracteriza a estas celulas es el FoxP3 y el fenotipo caracteristico es CD4+ CD2Shigh CD1271ow• Este ultimo marcador, que corresponde a la cadena alfa del receptor de lL-7, permite diferenciar nTRegdelinfocitos T CD4+CD2S+, efectores recientemente activados. Se ha demostrado que las celulas nTReg(CD4+CD2S+ FoxP3+) son centrales en el mantenimiento de la tolerancia a 10 propio, ya que el silenciarniento del factor de transcripcion especifico de linaje FoxP3 lIeva a la aparici6n ternprana de la enferrnedad autoinmune linfoproliferativa rnultiorganica mortal (sindrorne denominado IPEX). Un sindrome similar se genera por deficiencia en el factor de transcripci6n AIRE (autoimmune regulator), cuya activaci6n perrnite la expresi6n de autoantigenos ect6picos (p. ej., proteina S de retina, proteina basica de mielina) en el epitelio timico, 10 que contribuye a la selecci6n negativa y la tolerancia central. La ausencia de este factor deterrnina el desarrollo de una poliendocrinopatia autoinmune denominada APECED. En la periferia, los linfocitos T CD4 +CD2S' vlrgenes pueden diferenciarse en celulas TRegen presencia de TGF-~ e IL-2, que a traves del factor de transcripci6n STATS, induce la expresi6n de FoxP3. Estas celulas son conocidas como iT Reg (T Reg inducibles) y secretan altos niveles de 1L-10 y TGF-~. Evidencias recientes revelaron que una subpoblaci6n de celulas TReg con caracteristicas supresoras particulares producen altos tenores de lL-35. Los estudios in vitro indican que estas celulas median la supresion por un mecanismo aLlJ1no definido que involucra eI contacto celulacelula, Sin embargo, la supresi6n in vivo podria ser mediada por citocinas inrnunosupresoras, como TGF-~ e IL-10. Aunque se observaron nurnerosas subpoblaciones supresoras diferentes de las celulas T Reg (FoxP3-) en organos linfoides y tejidos perifericos, las celulas Trl son las mas estudiadas. Dichas celulas surgen enla periferia luego del encuentro con el antigeno en presencia de lL-10 e 1L-27; esta ultima es una nueva citocina de la familia lL-12 con __

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propiedades tolerogenicas. EI perfil unico de las citocinas que producen estas celulas (IL-2, IL-lO YTGF-~) perrnite distinguir, en ausencia de marcadores fenotipicos exclusivos, los linfocitos Trl de otras celulas T CD4+.Estas celulas ejercen su actividad inmunosupresora a traves de la secreci6n de Il.-I 0 YTGF-~, no s610sobre las celulas T virgenes sino tambien sobre las celulas T de memoria. Es importante destacar que las celulas Trl son inducibles por el antigeno especifico y necesitan ser activadas a traves de su TCR para ejercer su funci6n. Sin embargo, una vez activadas logran mediar la supresi6n en forma colateral (bystander supression) de manera independiente del antigeno especifico que las gener6. Con respecto a la regulaci6n de la funci6n de los linfocitos T helper, esta perfectamente demostrado que las citocinas producidas por las subclases principales de celulas Thl (IFN-y) y Th2 OL-4 e IL-5) controlan en forma reelproca el desarrollo de la subpoblaci6n opuesta. Recientemente, se ha establecido que las citocinas de tipo Thl y Th2 inhiben, adernas, el desarrollo de las celulas Th17. Considerando el extraordinario potencial inflamatorio y patogenico de las celulas Th17 no es sorprendente que su desarrollo este sujeto a varias influencias reguladoras. Diversos estudios in vitro e in vivo demuestran que la lL-27 es el mas potente inmunosupresor de las celulas Th17 patogenicas, probablemente a traves de la producci6n de lL-lO. En este contexte, estudios recientes han perrnitido identificar un circuito tolerogenico, mediado por galectina-l, lL-27 e IL-lO, que se perpetua desde las DC hacia las celulas Trl favoreciendo microambientes inmunosupresores y promoviendo la resolucion de patologias inflamatorias cr6nicas. Cabe destacar que si bien las celulas iT Reg FoxP3+son reguladoras centrales de la respuesta inmunitaria y controlan con eficacia la proliferaci6n y la activaci6n de las celulas Th l , no esta claro aun si pueden suprimir la producci6n de 11-17. Mas sorprendente es el hecho de que el desarrollo de las celulas Th 17 e i T R
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EXPLORACION DEL COMPARTIMENTO DE CELULAS T CD8+ CITOTOXICAS Los linfocitos T CD8+ desernpenan un papel central en la inmunidad antiviral y participan, adernas, en la respuesta inmunitaria generada contra ciertas bacterias y parasitos que se localizan en el compartimento citosolico, reconociendo peptidos antigenicos en el contexte del CMH de clase po Estas celulas ejercen su funci6n efectora a traves de dos mecanismos: a) destruyen las celulas infectadas por citotoxicidad mediante interacciones reguladas por Fas (CD9S)/Fas ligando (mecanismo no secretorio) 0 a traves de la exocitosis de granules que contienen granzimas y perforinas (mecanisme secretorio) y b) producen la secreci6n de citocinas proinflamatoiras (IFN-y). Estudios recientes han identificado los factores de transcripci6n importantes en la generaci6n de efectores citot6xicos. Los factores esenciales que participan en estos procesos son T-bet yeomesodermina (EOMES), los cuales son los reguladores claves de los programas de genes involucrados en la citotoxicidad. Por 10 tanto, el factor T-bet no es exclusivo de los linfocitos Thl sino que se expresa, ademas, en Linajesde celulas T citot6xicas T CD8+ YNK regulando la transcripci6n del gen de lFN-y. Por otro lado, el factor EOMES se expresa en forma selectiva en los linfocitos T CD8+ que cumplen una funci6n citot6xica y son de importancia crucial para la producci6n de perforinas y granzimas. Aun queda un largo camino por recorrer para poder dilucidar si el amplio espectro de celulas efectoras y reguladoras identificadas en el compartimento de celulas T CD4+podria ser extrapolable al compartimento de celulas T CD8+.

DELINEACION DE NUEVOS PERFILES Y FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CELULAS B Las celulas B se diferencian a partir un progenitor linfoide cornun PU.l + en estrecho contacto con las celulas estromales de la rnedula 6sea. A diferencia de los linfocitos T, que completan su maduraci6n en el organo Linfoideprimario (tirno), las celulas B emigran en forma inmadura al cornpartimento periferico y terminan de madurar en el bazo. Durante su ontogenia atraviesan diferentes estadios madurativos desde celulas pro-B a celulas pre-B, B inmaduras y B transicionales, de acuerdo con los reordenamientos efectivos de los segrnentos genicos de las cadenas livianas y pesadas de inmunoglobulinas y la expresi6n diferencial de IgM e IgD en su superficie, 10cual constituye el receptor antigenico de estas celulas (BCR). Diversos factores de transcripci6n participan en el compromiso hacia ellinaje B,entre los que se destacan E2A, EBFYPaxS,

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cuyas mutaciones impiden la generaci6n de celulas B funcionales. Las celulas B, de acuerdo con la concepci6n actual, se dividen en tres poblaciones (B1, BZM YB2) en funci6n del tipo de antfgeno que reconocen, su locaLizaci6n anat6mica y los requerimientos particulares de celulas T helper para su activaci6n. Las celulas B1 se generan en el htgado durante el periodo fetal y en la rnedula 6sea durante la adultez y migran hacia la cavidad pleural y peritoneal, donde constituyen una primera linea de defensa para eliminar las bacterias que invaden el organismo a traves de las mucosas. Estas celulas, que representan una interfaz entre la inmunidad innata y la adaptativa, reconocen epitopes repetitivos de polisacaridos bacteria nos capaces de inducir un entrecruzamiento rnarcado del BCR.Este fen6meno no requiere la colaboracion de los linfocitos Th2 y, por 10 tanto, la mayoria de los anticuerpos producidos por las eelulas plasmaticas diferenciadas a partir de las celulas B1 son de tipo IgM y contribuyen ala reserva de los Ilamados "anticuerpos naturales". En funci6n de estas caracteristicas, las celulas B1 son analogas a las celulas Ty8, ya que surgen en forma temprana en el desarrollo embrionario, utilizan un conjunto distintivo y lirnitado de segmentos geneticos para generar sus receptores y pueden autorrenovarse fuera de los 6rganos linfaticos centrales. En forma similar a los linfocitos B1, los linfocitos B de la zona marginal del bazo (BZM) responden de preferencia a los polisacaridos de las bacterias capsulares y se hallan especialmente adaptados para producir grandes cantidades de

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IgM especificas en los primeros 3 a 4 dias de estimulaci6n antigenica, Sin embargo, su localizaci6n anatomica es diferente de la de los linfocitos B1 y se alojan sobre todo en la zona marginal del bazo. Estos linfocitos son cruciales como primera linea de defensa antibacteriana, ya que pueden responder a las bacterias encapsuladas que ingresan por la sangre y producir anticuerpos en forma rapida sin la activaci6n previa por parte de los linfocitos Th2. En los ultimos afios se han realizado importantes avances en el estudio de las citocinas que modulan de manera seJectiva el comportamiento de las celulas B y se identific6 la citocina BAFF como un factor critico involucrado en su supervivencia; su objetivo principal son las celulas B transicionales y las celulas BZM. En este contexto, las celulas B inrnaduras que emergen de la medula 6sea se diferencian en celulas B transicionales (tipo I y tipo II), que luego se diferencian en celulas BZM 0 celulas B2 maduras. Las celulas B2 representan las celulas B convencionales (> 90% en Ja sangre periferica), cuya funci6n principal es reconocer los antfgenos proteicos en su forma nativa y diferenciarse en celulas productoras de anticuerpos merced a la colaboraci6n de los linfocitos Th2. La primera cooperaci6n entre linfocitos Th2 y B2 sucede en la zona paracortical de los ganglios linfaticos debido a la acci6n de quimiocinas (CCLl9 y CCL21) y citocinas (lL-4) que permiten el acercamiento y establecimiento de interacciones entre estas celulas. Luego de esta prirnera colaboracion, las celulas B2 pueden alojarse en los senos medulares del ganglio para producir el primer estallido de anticuerpos de

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En el capitulo se ha intentado resumir alqunos de los avances mas importantes de los ultirnos afios y que han revolucionado el campo de la inmunobiologfa. Dichos avances han permitido expandir en forma espectacular el universe de las celulas efectoras y reguladoras que tienen a su car_gocontrolar el desarrollo, la elecuci6n y;,lahomeostasis de la respuesta inmuffitaria innata y adapta~Va,arnpllaf el espectre de citocinas, quimiocinas y molecules encargadas de su funcion biol6gica, comprender los mecanismos moleculares involucrados en la dlterenciaclon y la tuncton efectora de estas celulas e introducir conceptos de plasticidad y regulaci6n recfproca en cuanto a las funciones efectoras y reguladoras de estas celulas." Fundamentalmente, se han puestd'en duda los paradigmas y preconceptos de la inmunologfa claslca, 10 que permit~a acercarse cada vez mas al disefio de estrategias terapeuticas racionales en las patologfas autoinmunes, infecciosas y neoplasicas, basadas en la comprension de los mecanismos moleculares que controlan la diterenciacicn. expansion, activacion 'i< homeostasis de este amplio univer?o de redes y eircuitos s-~IUJ.ares.'" ~

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EN INMUNOBIOLOGIA

E INTEGRACl6N

tipo 19M (producci6n rapids y de baja afinidad) 0 migrar a los foliculos primarios en respuesta a la quimiocina CXCLl3 (BLC) para formal' los centros gerrninales, En estas estructuras funcionales, los linfocitos B2 (tambien llamados centroblastos al ingresar en el centro germinal) podran llevar a cabo procesos de hipermutaci6n sornatica que les permitiran incrementar la afinidad de su BCR y procesos de cambios de isotipo que les posibilitaran adaptar la inrnunoglobulina secretada a la funei6n biol6gica requerida. En este proceso intervienen diferentes tipos celulares, como las celulas foliculares dendriticas (CFD), capaces de hacer un "muestreo" del antigeno (sin procesarlo ni presentarlo) y exponerlo en su superficie a traves de los receptores para la porci6n Fe de inmunoglobulinas y del cornplemento, y celulas ThF que contribuyen a seleccionar a los linfocitos B2 cuyo BCR increment6 la afinidad por el antigeno. A partir de est os procesos, los linfocitos B2 seleccionados por su incrernentada afinidad podran diferenciarse en celulas B de memoria 0 celulas plasmaticas, que migraran a la medula 6sea para producir anticuerpos de larga vida. La diferenciaci6n hacia celulas B de memoria involucrara la activaci6n sostenida del factor de transcripci6n Bcl-6, mientras que el pasaje a celulas plasrnaticas sindecan-I + involucrara la activaci6n de los facto res Blimp-I y XBP- L

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13

Parte I Aspectos bosicos

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RESPUESTA

INMUNITARIA

CELULAR Y

RAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

Jorge Correale y Andres Villa

cuando reciben un segundo estimuJo coestimulador; de 10 contrario, entran en un estado de anergia. Existen CPA "profesionales" capaces de iniciar una respuesta inmunitaria prirnaria presentando el antigeno a celulas virgenes (naive), y CPA"no profesionales" que s610pueden generar respuestas inmunitarias secundarias a traves de la presentaci6n antigenica a celulas previarnente estimuladas.P La mayoria de los tejidos cuentan con CPA, las cuales pueden iniciar la activaci6n de las celulas T en los ganglios locales de drenaje. Una vez activadas, las celulas T preliferan, se diferencian e incrernentan su sensibilidad a los antigenos para reestimularse en los respectivos tejidos. Esta funci6n, coordinada y eficaz en la mayoria de los tejidos perifericos, se creyo limitada en el 5NC, fundamental mente por la presencia de la barrera hernatoencefalica, la cual limitarla el pasaje de linfocitos, anticuerpos y cornplemento. AI principio se pensaba que el 5NC carecia de CPA locales y de un drenaje linfatico convencional. Los estudios mas recientes dernostraron que el SNC, en realidad, no es un sitio inmunol6gicamente privilegiado (cuadro 2-4).3 Asi,1a activaci6n del 51 dentro del 5NC puede ser perjudicial,

INTRODUCCION Las celulas del sistema inmunitario (51) y las celulas del sistema nervioso (5N) comparten diferentes propiedades: a) son capaces de funcionar como celulas presentadoras de antigenos (CPA), b) pueden producir citocinas inrnunorreguladoras y c) expresan receptores para diferentes rnoleculas (quimiocinas, citocinas, neurotransmisores) que les permiten tener una interacci6n directa y deterrninar una mutua regulaci6n (cuadros 2-l a 2-3). La presentaci6n antigenica es un proceso crucial en el sistema inmunitario para la generaci6n de una respuesta protectora contra los agentes pat6genos. Este proceso requiere la presencia de CPA capaces de fagocitar microorganismos ex6genos y expresar peptidos antigenicos junto con el complejo mayor de histocornpatibilidad (CMH) en la superficie celular. Las celulas T CD4 reconocen estos antigenos cuando estan asociados con las moleculas del cJase ITdel CMH, mientras que las celulas T CDS 10hacen en el contexte de las moleculas de clase [del CMH. Ambas celulas, tanto CD4 como CDS, se activan totalmente 5610 r

IL-l

Microglia, macr6fagos, celulas de Schwann

IL-2

Celulas T activadas

IL-6

Astrocitos, celulas T y celulas de Schwann

IL-l0

Astrocitos, microglia, macr6fagos, celulas de Schwann

IL-12

Astrocitos, microglia y macr6fagos

IL-18

Astrocitos, microglia y macr6fagos

IL-23

Microglia, macr6fagos, celulas T

IFN-y

Celulas T activadas

TNF-a.

Astrocitos, microglia, macr6fagos, celulas de Schwann

Linfotoxina

Astrocitos, microglia y macr6fagos

TGF·~

Astrocitos, microglia, macr6fagos, celulas de Schwann

IL: interleucina; IFN: interferon; TNF:factor de necrosis tumoral; TGF:factor de crecimiento transformador.

15

Parte I Aspectos bcsicos

Cuadro 2-2

Funciones de las citocinas en el sistema nervioso

• Control de la proliferaci6n celular • Control de la diferenciaci6n y fenotipo celular • Regulaci6n de la respuesta inflamatoria • Remodelaci6n tisular • Participaci6n en los mecanismos de reparaci6n tisular

ci6n de factores citotoxicos por parte de las celulas C08.4 Por el contrario, otras investigaciones demostraron que, en algunas circunstancias, las celulas T pueden participar en el proceso de reparacion tisular en el SNC (vease cap. 4).5Las investigaciones recientes han dernostrado que el SN cuenta con mecanismos de defensa con caracteristicas propias a pcsar de compartir ciertas propiedades con el S1. En este capitulo se analiza como contribuyen las celulas gJialesdentro del SN ala respuesta inmunitaria y como pueden regularla durante eJ curso de diferentes patologlas neurol6gicas.

PROPIEDADES INMUNOLOGICAS DE LAS CELULAS RESIDENTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL IL-la,~ IL-2,IL-7 IL-S, IL-10, IL-12(p35) GM-CSF,CSFl LlF IFN-y TNF-a,~

IL-la,~, IL-12 IL-3,IL-4 IL-5,IL-6 G-CSF,GM-CSF IL-7, IL-12 (p40) IFN-y TNF-a,~

Superfamilia IgG, CDS,BIG-l Cinasas SCr (Scr, Fyn) Cinasas Janus (Jak 1,2,3) Molsculas familia STAT G-CSF:factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos. Veanse tarnbien aclaraciones del cuadro 2-1.

posiblernente cuando los mecanismos reguladores se pierden 0 son ineficaces (vease cap. 5). Por ejemplo, la mayorfa de las investigaciones sostienen que en la patogenia de la esclerosis multiple la destrucci6n de la mielina es consecuencia de un ataque err6neo de las celulas T CD4 a traves de la secreci6n de citocinas proinflamatorias y la produc16

Los espacios perivasculares de Virchow-Robin, las leptomeninges y los plexos coroideos contienen celulas fagociticas, las cuales han sido identificadas como macr6fagos o celulas dendriticas segun sus fenotipos y sus caracteristicas moleculares." Estas celulas, generadas en la medula osea pueden, en ciertas circunstancias patol6gicas, incrementar su nurnero por perlcdos prolongados,? AJ igual que los macrofagos perifericos, expresan constitutivamente altos niveles de moleculas de clase II del CMH, COl J by CD45, 10 cuallas diferencia de las celulas microgliales del parenquima." Cuando este grupo de CPA se aisla del SNC en los roedores, puede activar celulas CD4 virgenes 0 previa mente estimuladas con la misma eficacia que las CPA esplcnicas 0 provenientes de los ganglios linfaticos y con mucha mayor eficacia que las celulas microgliales aisladas de los mismos ani males. Dados su localizaci6n y Sll perfil similar al de las celulas dendriticas y los macr6fagos, las CPA asociadas con los espacios perivasculares, las meninges 0 los plexos coroideos son candidatas ideales para la presentaci6n antigenica, tanto a celulas T virgenes como a aquellas previa mente estimuladas. Su posici6n estrategica tambien influye de manera sustancial en el trafico celuJar dentro del parenquima del SNC. Cuando su funci6n esta perturbada 0 falta, la migraci6n linfocitaria dentro del SNC se bloquea y puede preverse el desarrollo de reacciones inrnunitarias nocivas. Adernas, este grupo de CPA es la principal Fuente de TNF-a, e induce la producci6n glial de guimiocinas, como TCA3 y MCP, las cuales desencadenan el recJutamiento de linfocitos que median, a su vez, la respuesta inflamatoria en el parenquima del SNC9 Las CPA asociadas con el SNC pueden migrar a los 6rganos linfaticos locales, como los linfaricos nasales 0 cervicalcs, y contribuir a la activaci6n de las cclulas T.10 Tarnbien pueden alcanzar el bazo migrando por via hernatica. Si bien las CPA que contienen antigenos de mielina, como la glucoproteina de mielina del oligodendrocito (MOG), pueden ser aisladas de los ganglios linfaticos cervicales, no esta claro si la presentaci6n antigenica en estos __

C2 • RESPUESTA

,

INMUNITARlA

CELULAR

Y HUMORAL

EN EL SISTEMA

NERVIOSO

,

Cuadro 2-4

EI sistema nervioso central no es un sitio lnmunclogicamente privilegiado

" { • La BHE no es totalmente herrnetica • Se pueden inducir molecules de clase II del CMH en astrocitos, microglia y cslulas endoteliales • Se pueden inducir moleculas de clase I del CMH en neuronas • Celulas de la microglia y astrocitos pueden funcionar como celulas presentadoras de antigenos • Existedrenaje lintatico del sistema nervioso a ganglios lintaticos cervicales.

1"

ganglios ubicados fuera del SNC deriva en la progresion 0 la modulacion de la respuesta inmunitaria en el SNC. Hay numerosas evidencias de que las citocinas en el SN median diversos procesos, que van desde la ernbriogenesis hasta la defensa contra agentes infecciosos." Caracteristicos de las citocinas son su pleitropisrno funcional Ysu redundancia. La mayoria de las citocinas ejercen un amplio rango de efectos en distintos tejidos y grupos celulares.Asimismo, diferentes citocinas pueden actuar sobre el mismo grupo celular mediando efectos similares. Estas funciones pleiotropicas y redundantes se basan en la diversidad de receptores capaces de unir diversas citocinas. Los astrocitos activados y las celulas de la microglia son las principales Fuentes de citocinas; sin embargo, los oligodendrocitos y las celulas de Schwarm tarnbien pueden expresar citocinas como IL-l, TGF-B e 1L-6.Existen complejos circuitos de comunicaci6n entre el SI y el SN mediados por diferentes citocinas. La activaci6n, tanto de la microglia como de los astrocitos, puede inducir la secreci6n de citocinas que contribuyen ala propagacion de la respuesta inflamatoria iniciada por las celulas del S1.Esta cascada de eventos puede ser suprimida por la presencia de citocinas inhibitorias, 0 perpetuada y llevar a la progresi6n de la patologia. La propagacion 0 la supresi6n de las respuestas inflamatorias dependen de diversos factores: a) el estado de activaci6n celular, b) el grado de expresi6n de receptores de citocinas en las celulas gliales, c) la presencia de citocinas inrnunosupresoras y proinflamatorias, d) la concentraci6n y localizaci6n de dichas citocinas, e) la secuencia temporal en la cual un grupo celular es expuesto a diversas citocinas. La interrelacion de estos factores deterrninara la respuesta tisular final.

CELULAS DE LA MICROGLIA Las celulas microgliales representan alrededor del 10% de la poblaci6n glial del SNC. A diferencia de las CPA asociadas con los espacios perivasculares, las leptomeninges 0 los plexos coroideos, las celulas de la microglia no recolonizan el parenquima encefalico desde la medula 6sea durante la etapa adulta. Las observaciones realizadas durante el periodo de ernbriogenesis sugieren que Ia microglia en el adulto se origina a partir de precursores de monocitos/macrofagos que migran desde el saco vitelino

hacia el SNC en desarrollo, donde luego proliferan y dan origen a las celulas microgliales residentes.":" Los mecanismos de reclutarniento de la microglia en el SNC no estan aun bien determinados. En modelos con animales el proceso de colonizaci6n del SN requiere la expresi6n de receptores de M-CSF. En realidad, M-CSF representa el mayor factor de creci.miento de las celulas de la microglia. Adernas, la colonizaci6n del SNC por parte de estas celulas puede ser inducida como consecuencia de la muerte neuronal que se genera durante el desarrollo del SNC, dado que durante la lesi6n celular la microglia migra con la finalidad de fagocitar los residuos celulares." En ausencia de patologia, la microglia existe en el SNC en un estado quiescente y es caracterizada morfol6gicamente por un pequerio soma acornpanado de multiples rarnificaciones. En situaciones de activaci6n, por ejemplo la invasi6n de microorganismos 0 la lesi6n del SNC, la microglia modifica su morfologia, acorta sus rarnificaciones, agranda su soma y cobra un estado denominado "ameboide", en el cual produce un arnplio repertorio de citocinas, quimiocinas y radicales libres, y adquiere actividad fagodtica (fig. 2-1). La microglia ramificada (reposo) en el SNC normal del adulto expresa menores niveles de molecules de clase 11del CMH, asl como de otros receptores de superficie que median la fagocitosis, en comparaci6n con los macr6fagos activados de otros tejidos, 0 CPA asociadas con los plexos coroideos 0 las meninges, compatible con un estado de mayor quiescencia de este grupo celular."

REGULACION DE LAS CELULAS DE LA MICROGLIA POR LAS NEURONAS En condiciones norm ales las neuronas pueden mantener las celulas de la microglia en estado quiescente a traves de interacciones celulares, como las mediadas por CD200. En los roedores deficientes en CD200 se incrementa la expresion de CD45 y CDllb, y se pierde su morfologia ramificada." Asimismo, eJ bloqueo de la actividad neuronal por tetradotoxina 0 antagonistas de los receptores de glutamate facilita la inducci6n de moleculas de clase II del CMH en celulas de la microglia a traves de un mecanismo mediado por IFN-yI7 Se observ6 que la liberacion de cier-

17

Parte I Aspectos bosicos

tos neurotransrnisores, como noradrenalina 0 glutamate, o de neurotrofinas, como NGF, BDNF Y neurotrofina 3, suprirne la expresi6n de moleculas de clase II del CMH 0 rnoleculas coestimuladoras, como CD40 0 CD86, las cuales son criticas para la presentaci6n antigenica." Los astrocitos tarnbien pueden contribuir a mantener el estado de guiescencia de las celulas de la microglia a traves de la producci6n de TGF-~ 0 lL-10.'5 Asi, tanto las neuronas como los astrocitos contribuyen, en condiciones fisiol6gicas, a mantener la microglia

dsRNAviral

guiescente. Cuando se produce una lesi6n neuronal, la microglia se activa con rapidez, tal vez como consecuencia de Ia perdida de los mecanismos inhibitorios.":" Paradojicarnente, la activaci6n de la microglia puede ser un mecanisme "sensor" de dana neuronal con capacidad restauradora. Durante eJ dana neuronal, su numero se incrementa, ya sea por proliferaci6n 0 reclutamiento, con la finalidad de eliminar los restos de parenquirna destruido, 10 cual promueve los fen6menos de reparaci6n (vease cap. 4).5 Sin embargo, si esta funci6n es inadecuada 0 se

~ Microglia en reposo (ramificada)

Inmunidad

"!-_C?~_~. Colcnlzacron del SN Activaclon y proliferaci6n

IL-l IL-l0 IL-12 IL-1S IL·23 TNF-a

IL-S MIP

TGF·p

Fig. 2-1. Mecanismos que explican la quiescencia y la activacion de la microglia. La microglia ha sido involucrada en diferentes procesos, como la ernbrtoqenesis, la respuesta inflamatoria y el control del desarrollo de las sinapsis. M-CSF es el principal factor que regula la proliteracton y migracion de la microglia. Las celulas de la microglia responden a una amplia variedad de citocinas y agentes patoqenos que estimulan TLR. En respuesta a estos estimulos, las celulas de la microglia modifican su morfologia (microglia ameboide), se activan e incrementan la expresion de rnoteculas de clase II del CMH y la produccton de diversas citocinas, quimiocinas, radicales libres (RSO) y facto res neurotroficos. Asimismo, la microglia fagocita los restos de celulas dariadas contribuyendo al proceso de reparacion tisular. En condiciones normales, las neuronas pueden mantener las celulas de la microglia en estado quiescente a traves de interacciones celulares, como las mediadas por CD200, 0 la expreslon de fractalcina (FKN) unida a la membrana 0 en forma soluble, la cual interactua con el receptor CX3CR1. Finalmente, la microglia expresa receptores de complemento y puede eliminar las dendritas neuronales redundantes que expresan facto res del complemento, participando asl en el refinamiento de las sinapsis. Rcs: receptor del complemento; Pg: prostaglandinas/prostanoides; SN: sistema nervioso. TLR: receptores de tipo Toll. CMH: complejo mayor de histocompatibilidad. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; MIP: proteinas inflamatorias de macrotanos: RANTES: regulado en acnvacion, expresado y secretado por linfocitos T normales; MCP: proteinas qulmiotactlcas de los macrotaqos; TGF: factor de crecimiento transformador; ON: oxlno nitrico; IFN: interferon; NGF: factor de erecimiento nervioso; BDNF: factor neurotrotico derivado del cerebro. Las lineas de puntos representan las vias inhibitorias. 18

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C2 • RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

encuentra exrenuada, como sucede en ciertas parologias neurodegenerativas, el dafio neurol6gico puede perpetuarse debido a la liberacion de sustancias citot6xicas y proinflarnatorias (TNF-cx, IL-l, IL-6, 1L-12, IL-18), quirniocinas (lL-8, MIP, MCP 0 RANTES), radicales libres 0 prostanoides (PGD2, PGE2, tromboxano B). En la figura 2-[ se resumen los mecanismos que explican la quiescencia y la activaci6n de la microglia.

ACTIVACION DE LA MICROGLIA POR ESTIMULOS EXTERNOS En respuesta a los estimulos infecciosos 0 inflamatorios las celulas de la microglia incrementan la expresi6n de receptores constitutivos 0 inducibles que amplifican tanto la respuesta inrnunitaria innata como la respuesta inmunitaria adquirida. La inmunidad innata distingue las rnoleculas propias de aqueJlas asociadas con agentes pat6genos a traves de estructuras moleculares, como los recepto res de tipo Toll (TLR), los cuaLes se expresan en la superficie de las celulas dendriticas y los macrofagos." El reconocimiento de agentes pat6genos por TLR inicia una cascada de eventos que inducen la expresi6n de rnoleculas como citocinas, quirniocinas y rnoleculas coestimuladoras, que controlan luego la activaci6n de las celulas 1'.

fnmunidad innata Hasta ahora se han identificado al menos 11 TLR en los mamiferos. Cada TLR reconoce patrones moleculares asociados con pat6genos (PAMP), los cuales se hallan representados pOI' estructuras virales, bacterianas, parasitarias 0 rnic6ticas especfficas, Todos los TLR, a excepci6n de TLR3, traducen sus signos a traves de La proteina adaptadora MyD88, y llevan a la activaci6n del factor de transcripcion K.8 (NF-K.8). Los TLR son fundamentales para el control temprano de la replicacion de los agentes pat6genos y el reclutarniento y la activaci6n de las celulas del sistema inmunitario adaptativo que deterrninan su eliminacion." Debido a estas funciones, las celulas de la microglia expresan W1a amplia variedad de TLR, sobre todo en las regiones circunventriculares y las meninges." En cornparacion, los niveles de expresi6n en los astrocitos son mucho rnenores. Recientes investigaciones han relacionado tambien el sistema de TLR con los fenornenos de neurodegeneraci6n y neuroprotecci6n. POl' ejernplo, en los roedores, la inyecci6n de lipopolisacaridos (LPS) induce la expresi6n de TLR2, TLR4 Y CD14 en las celulas de la microglia en areas donde la barrera hernatoencefalica esta interrumpida." Asimismo, en modelos con animales, LPS puede inducir la rnuerte de los oligodendrocitos a traves de un mecanisme que implica la expresion de TLR4. Los ratones carentes de TLR4 no presentan este fenomeno."

En el encefalo de anirnales de experimentacion el incremento de TLR4 y CD14 se asocia con un incremento de la actividad de NF-lCB, el cual aumenta la actividad transcripcional requerida para la sintesis de numerosas citocinas proinflarnatorias." Asimismo, en las personas sanas la expresi6n de mRNA que codifican TLR en celulas de la microglia es sustancialrnente rnenor que la observada en los pacientes con enferrnedades neurodegenerativas." Si bien el papel de los TLR en la microglia no esta aun dilucidado por completo, es posibLe que la presencia de estas moleculas permita homologarlas a CPA perifericas y desarrollar una respuesta de inmunidad innata que facilite la activaci6n antlgeno-especlfica en el SNC. Asi, pOI' ejernplo.Ia microglia murina que expresa TLR9 puede ser activada por CpG-DNA a expresar moleculas de clase 1 del CMH, moleculas coestirnuladoras y las citocinas proinflamatorias TNF-cx e IL-12. Dado que la IL-12 prornueve la diferenciaci6n de celulas Th1, el DNA bacteriano no s610 desernpefia un importante papel durante la infecci6n bacteriana, sino que tarnbien induce y mantiene LLl1apoblaci6n linfocitaria Th1, la cual cumple una funci6n relevante durante el curso de la patologia." Asimismo, la infecci6n por el virus del Nilo Occidental, un retrovirus que produce dsRNA durante su cido de reproducci6n, determina una activaci6n importante de la microglia, evidenciada por el incremento de la secreci6n de citocinas proinflarnatorias in vitro y la expresi6n de marcadores de activaci6n in vivo. Ambos efectos se reducen en forma notable en ausencia de TLR3.l5 EI papel de los TLR en la autoinmunidad se ha asociado con la posibilidad de que estos receptores puedan ser activados no s610 por productos derivados de microorganismos, sino tambien pOI' ligandos end6genos que pueden liberarse durante el proccso de lisis celular." La Iiberaci6n de antigenos de mielina "sccuestrados" puede perpetual' el proceso inflamatorio y permitir la inducci6n de una reacci6n inmunitaria especifica contra un antigeno de novo en el SN, que inicia un proceso autoinrnune. En este modelo, cuando la reacci6n inmunitaria se inicia, es autosostenida y no requiere la presencia del agente pat6geno original. Ademas de la secreci6n de diferentes citocinas y la expresi6n de distintas molecules de superficie, el fen6meno de fagocitosis es un marcador critico del proceso de activaci6n innato.

Inmunidad adquirida Las celulas de la microglia infectadas por el virus Theiler pueden procesar y presentar con eficacia no s610 peptidos virales sino tambien peptidos de mielina a linfocitos T CD4 Y llevar a su activaci6n. Las celulas microgliales humanas, ex vivo 0 cultivadas por varios dias, pueden actuar como CPA e inducir respuestas proliferativas de celulas T CD4, tanto primarias como secundanas.v" Por el contra rio, las celulas microgliales aisladas de roedores

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Parte I Aspectos bosicos

adulros no pudieron presentar antigenos a celulas T virgenes si antes no habfan sido tratadas con IFN_y.28 En cualquier caso, estas celulas presentan limitaciones en la activaci6n de las celulas T: luego de la exposicion a esta poblaci6n de celulas gliales las celulas T se transforrnan en blastos, expresan C025 y CD134, y producen TNF-a e [FN-y, pero no proliferan." Incluso en otros modelos pueden inducir la apoptosis de las celulas T.30 Estas observaciones autorizan a pensar que la proliferacion de celulas T en el parenquirna encefalico responde a otros mecanismos, Esta claro que la activacion de las celulas CD4 requiere tanto el reconocimiento antigenico en el contexto de las molecules de clase I del CMH como la coestirnulacion mediada por C040, C080/86 y CO 134.31 En condiciones de reposo, las celulas de la microglia expresan bajos niveles de C040; sin embargo, su expresion se incrementa hasta 20 veces bajo el estirnulo con IFN-y, TNF-ao LPS.32En condiciones en las cuales no existe un infiltrado marcado de celulas T, la mayor fuente delligando para C040 son los astrocitos, ya que la expresi6n de esta molecula en esas celulas se incrementa sustancialmente luego de la lesion del SN. Asi, las celulas de Ia microglia pueden verse estimuladas de manera franca en ausencia de infiltrados por celulas T.33 La interacci6n C040-C040L ha sido implicada en diversas enfermedades neurol6gicas con un componente inflarnatorio." La expresion aberrante de CD40 y C040L se detect6 en la dernencia rnediada por HIV-l. Los estudios recientes demostraron que durante el cursu de la encefalitis alergica experimental, la expresion de CD40 en las celulas de la microglia en el parenquima encefalico resulta fundamental para la reactivaci6n de las celulas T encefalitogenicas previamente activadas en la periferia, y la consecuente produccion de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Asimisrno, en modelos experimentales de enfermedad de Alzheimer, la afectaci6n del gen de CD40 0 CD40L reduce la carga de amiolide y la activacion astroglial. Estos estudios proveen evidencia del efecto de CD40lC040L sobre la progresi6n de la enferrnedad de Alzheimer. En el material de autopsia de estos enferrnos se observe una intensa inrnunorreactividad para C040L en astrocitos hipertrofiados distribuidos a 10 largo de la corteza frontal, en la peri feria de las placas amiloides. Recienternente, se cornprobo que la produccion de lL-23 es crttica en la activacion de los macrofagos en el SNC durante el curse de las respuestas inflamatorias en los roedores." Si bien IL-23 es producida tanto pOl' los macr6fagos como pOI' las celulas de la microglia, solo los macrofagos responden a esta cirocina." A partir de estas observaciones es posible que la interrelacion entre microglia y macrofagos a traves de IL-23 pueda regular la inflarnacion del SNC rnediada por celulas T autorreactivas activadas. Las celulas T CD4 que expresan elligando para CD40 (CDI54) pueden estimular a las celulas microgliales que expresan CD40 a incremental' la producci6n de IL-23 y activar los macrMagos asociados con el SNC para producir citocinas proinflamatorias ([L-l, TNF-a, 0 [FN-y), Y probablemente molecu-

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las coestirnuladoras adicionales (CD80/86 y CDI34). Esta serie de eventos sugiere que la produccion de IL-23 por los macr6fagos y las celulas microgliales puede perpetuar los fen6menos inflamatorios del SNC, con independencia de la migraci6n linfocitaria."

PRODUCCION DE CITOCINAS POR LAS CELULAS DE LA MICROGLIA Segun los resultados de los estudios in vitro, las celulas de la microglia purificadas pueden ser Fuente de diferentes citocinas, algunas con propiedades proinflarnarorias y otras capaces de inhibir la respuesta inrnunitaria (cuadro 1-1). Las citocinas pueden actuar en forma paracrina regulando la funci6n de las celulas T autorreactivas, 0 en forma autocrina regulando la actividad de las rnismas celulas microgliales." Entre las citocinas proinflamatorias, la microglia puede producir IL-l, la cual puede acruar como un factor coestirnulador de las celulas T; [L-6, la cual induce el incremento de la producci6n de inmunoglobulinas al activar las celulas B; y TNF-a, que puede causar dano neuronal 0 del oligodendrocito.!':" La IL-12 y la lL23 producidas por las celulas de la microglia activada son rnoleculas importantes en la producci6n de citocinas Thl y Th 17 por parte de las celulas T CD4.38,39 Las rcspucstas Th 1 YThl7 son caracteristicas de la respucsta inrnunitaria celular observada durante el cursu de los fen6menos inf1amatorios agudos, como los observados en la encefalitis alergica experimental. Sin embargo, las citocinas proinflamatorias liberadas por las celulas de la microglia pueden tarnbien provocar la muerte neuronal en forma indirecta induciendo la produccion de glutamate, 6xido nil rico (NO) 0 radicales libres. POI' ejemplo, el peroxinitrito, formado por NO y radicales lib res, desernpena un papel sustancial en la neurotoxicidad mediada pOI' betaarniloide." En otros modelos se dernostro que el efecto de citocinas como TNF-a e IFN-yes sinergico con las acciones del glutamato en la induccion de la degeneraci6n neuronal. Por el contrario, lL-10 y TGF-~ son ejemplos de citocinas antiinflamatorias producidas por las celulas de la rnicroglia.!':" La IL-I0 puede inhibir la expresion de las rnoleculas de clase I del CMH en las celulas de la microglia y limitar asi su capacidad como CPA. EI TGF-~ es un potente inhibidor de las respuestas mediadas por las celulas T autorreactivas y es la causa de algunos fen6menos de supresi6n inespedficos. Tanto la lL-10 como el TGF-~ se expresan en el SNC de animales en fase de recuperacion durante el cursu de la encefalitis alergica experimental, y la administraci6n sisternica de ambas citocinas bloquea el desarrollo de la enfermedadYA3 Ademas de citocinas, las celulas de la microglia pueden producir una importante cantidad de facto res neurotroficos, como NGF, GDNF, BDNF Y neurotrofina 3, y participan, parad6jicamente, tanto en los procesos de supervi-

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C2· RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

vencia celular, como en el desarrollo del SN.' Por ejemplo, las celulas de la microglia pueden liberar factores que regulan la angiogenesis 0 la migraci6n axonal a traves de la producci6n de trornbospondina." Asimismo, la secreci6n embrionaria de 1L-I puede inducir la mitogenesis de los astrocitos, mientras que en el mismo periodo la producci6n de TNF-(Xregula el proceso de sinaptogenesis."

como in situ dernuestran que los astrocitos expresan altos niveles de molcculas de clase [ del CMH, rnoleculas eoestimuladoras (CDSO/S6, CD40) Y molecules de adhesi6n (lCAM-I, VICAM-l) luego de la exposici6n al IFN-y.~6 Cabe destaear que 13expresi6n de CDSO y CDS6 en los astrocitos es regulada de manera diferente durante el curso de la eneefalitis alcrgica experimental: CDS6 se incrementa en el pico de la enfermedad y CDSO 10 haee durante la Iase de remision." Linfocitos T especificos para diferentes peptidos de mielina pudieron ser activados in vitro por astrocitos y transferir la encefalitis alergica a los rcedores. Tanto los astrocitos tratados con IFN-y, como los no tratados iniciaron una respuesta secundaria. Sin embargo, los linfocitos T virgenes fueron cstirnulados s610 por astrocitos previamente tratados con lFN-y."('No obstante, otros estudios no pudieron verificar que los astrocitos sean CPA eficientes; ineluso, algunos sugieren que pueden producir factores solubles que inhiben la actividad de

PROPIEDADES INMUNOLOGICAS DE LOS ASTROCITOS Los astroeitos proveen un importante soporte estructural, trofico y metab61ieo a las neuronas (cuadro 2-5). Si bien representan la mayor poblacion glial en el SNC, su papel en la activaei6n de las cclulas T dentro del parenquima enccfalico es controvertido. Evidencias tanto in vivo

..

Principales funciones de los astrocitos en condiciones fisiologicas V patoloqicas

Mantenimiento de la homeostasis extracelular y el pH Modulacion de los niveles de Glu Provision de sustratos rnetabolicos a las neuronas Participacion en la estructura de la BHE Mantenimiento de la sinapsis

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liberacicn de 6xido nitrico Mediacion del edema citotoxico Promoci6n de la intlarnacinn Inhibici6n de la reqeneracion axonal '!ii>.'

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Regulacion de la intlamacion Reparaci6n de la SHE Control del edema citotoxico Requlacion del flujo sanguineo Hequlacion de los niveles de Glu Migraci6n de POGO Proliferaci6n de POGO Diferenciacion y maduracion de OGO Glu:glutamato; BHE:barrera hematoencefalica; POGO:precursores de oligodendrocitos; OGO:oligodendrocitos.

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Parte I Aspectos bosicos otras CPA.48,49 De rnanera similar, la expresi6n de moleculas coestimuladoras en astrocitos no ha sido verificada en otros estudios, 10 que indica que los astrocitos pueden inducir anergia en las celulas T autorreactivas.P A diferencia de las celulas de la microglia, es probable que los astrocitos requieran otros estimulos, como el mediado por 1FN-y, para poder funcionar como CPA. Adernas, dada la heterogeneidad de estas celulas, es posible que diferentes grupos de astrocitos difieran en su funci6n como CPA. Tanto las sinapsis como los axones se generan en grandes cantidades durante el desarrollo. Los astrocitos y las moleculas producidas por ellos tienen un importante papel en la regulaci6n de estos procesos." Los astrocitos inrnaduros pueden inducir el cornponente de! cornplemento CIq en las sinapsis y desempefian un papel critico en Ia eliminaci6n de las sinapsis redundantes." La acci6n de C1 q es complementada por la fagocitosis mediada pOl' las celulas de Ia microglia, las cuales expresan receptores para CIq y C3Y Si bien los animales con desactivaci6n genica (knockout) de Cl q y C3 tienen menor cantidad de sin apsis, expresan aun un numero remanente de sinapsis redundantes, 10 que sugiere la participaci6n de mecanismos adicionales en este proceso de refinamiento sinaptico, La expresi6n de TNF-a e IFN-y puede tarnbien inhibir el crecimiento de dendritas 0 provocar su retracci6n en cultivos celulares. Esto sefiala que ambas citocinas pueden participar en el control del desarrollo de las sinapsis."

PRODUCCION DE CITOCINAS POR LOS ASTROCITOS Los astrocitos pueden tam bien producir un extenso grupo de citocinas (cuadro 2-1). Las celulas astrogliales malign as producen importantes cantidades de IL-l, 1L-6 Y fundamentalrnente TGF-~.'I Se aisl6 1L-6 y TGF-~ en cultivos cclulares de astrocitos inmaduros derivados de seres hurnanos 0 de roedores luego de la activaci6n con ILl~, IFN-y 0 Iipopolisacaridos." Sin embargo, la expresi6n de 1L-6 es mucho menor en los astrocitos adultos que en las celulas de la microglia 0 los astrocitos fetales, incluso luego de la estimulaci6n con 1FN-y,54 Estas observaciones indican que las condiciones de maduraci6n celular condicionan la secreci6n de aJgunas de Jas citocinas y que la microglia es la principal Fuente de producci6n de citocinas reguladoras en el SNC. Las citocinas producidas pOl' diferentes poblaciones ceJulares deJ 5NC tienen la posibilidad de inducir diferentes respuestas celulares (cuadro 2-2). La IL-l~ y la 1L-6 inducen astrogliosis al menos en eJ SNC de roedores inmaduros y estimulan la producci6n de beta amiloide, sobre todo durante Ja enfermedad de Alzheimer.v-" Por su parte, TGF-~ suprime la proliferaci6n astrogJial e induce la angiogenesis."

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En las enfermedades neurodegenerativas los astrocitos tambien pueden liberar factores neurotr6ficos (vease cap. 4). NGF, BDNF Y neurotrofina 3 promueven la supervivencia neuronal actuando a traves de receptores de tirosincinasa." GDNF inhibe la expresi6n de NO sintetasa durante la isquernia y ejerce un efecto protector contra la apoptosis inducida por amiloide" Las citocinas tarnbien pueden regular la producci6n de diferentes factores neurotr6ficos por parte de los astrocitos; por ejemplo, 1L-I ~ induce la secreci6n de CNTF 0 IGF-1.5 Otros estudios sugieren que facto res neurotr6ficos como NGF pueden bloquear la accion infJamatoria, por ejemplo, inhibiendo la acci6n de celulas gliales que expresan moleculas de clase II del CMH. Asimismo, se inform6 que NGF puede regular la supervivencia de las celulas microgliales actuando a traves de sus dos receptores, TrkA y p75, expresados por las celulas gliales."

REGULACION DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL La destrucci6n de celulas T autorreactivas y de neuronas que han sufrido un dano a traves del mecanismo de apoptosis contribuye a la regulaci6n de 13 respuesta infJamatoria en el SNC. Las celulas apopt6ticas liberan proteinas neurot6xicas y citocinas; por 10 tanto, se deben detectar y eliminar con rapidez antes de que agraven el dafio tisular. Estas celulas expresan receptores espedficos denominados ACAMP, los cuaJes son reconocidos por receptores de patrones de reconocimiento (PPR). Esto facilita la eliminaci6n eficaz de las celulas apopt6ticas y protege al SNC de una Jesi6n adicional." Tanto las celulas de la gila como las neuronas expresan una serie de moleculas capaces de iniciar la apoptosis celular. Las principales moleculas involucradas en esta funcion inc1uyen el sistema Fas/Fasl., TNF/TNFRl, eJ ligando inductor de apoptosis asociado con TNF (TRAIL) Y el sistema de perforinas." Las celulas sometidas a apoptosis se transforman en celulas propias alteradas que expresan ACAMP, 10 cual promueve su rapida e1iminaci6n por las celulas fagodticas. El ACAMP mas conocido es la fosfatidilserina (PS), que se localiza en 13 membrana interna. Durante el proceso de apoptosis, la PS se expresa en la membrana extern a y determina e! reconocimiento celular." Tanto Jas celulas gliaJes como las neuron as expresan diferentes PPR capaces de reconocer ACAMP en las celulas apopt6ticas. Estos PPR incluyen el receptor de la av~3 integrina vitronectina, el receptor de manosa, y los receptores CD14, CD36 y CD91. Adernas, los componentes del complemento, como Cl q, pueden unirse a un arnplio rango de ligandos, C01110 C3 Y C4, e incrementar asi 13 eficacia del proceso de fagocitosis/" Estos receptores han sido reconocidos no s610 por Sll funci6n en la eliminaci6n de las celulas apoptoticas sino tarnbien por su papeJ en la fagocitosis de amiloide A~4 en la enfermedad de Alzheimer.

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C2 • RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

EIproceso de reconocimiento de las celulas apoptoticas es seguido de la fagocitosis a traves de un proceso de macropinocitosis.? el cual tam bien promueve la liberacion de moleculas antiinflamatorias, como TGF-~, IL-I0, prostaglandina E2 y factor de crecimiento vascular endotelial, todos ellos capaces de reducir la respuesta inflarnatoria y prom over la reparacion tisular." Como ya se menciono, tanto las neuronas C0l110 las celulas gliales expresan moleculas que se unen a PPR en la microglia y las protegen de eventuales respuestas autoinmunitarias. Estas moleculas, que incluyen el acido sialico, los reguladores del complemento (CD55 y CD46), Ylas moleculas CD200 y CD47,64disminuyen su expresion durante el proceso de apoptosis, crean un mecanisme que faciJita la accion fagocltica de la microglia e incrementan la respuesta inflamatoria. En otras situaciones, moleculas como CD31 expresadas en el endotelio vascular no modifican su nivel de expresion, perc carnbian su funcionalidad y se transforman en moleculas de adhesion que facilitan el proceso de fagocitosis en lugar de inhibirlo."

PROPIEDADES INMUNOLOGICAS DE LAS CELULAS DE SCHWANN La celula de Schwarm es la encargada de la mielinizaci6n yel soporte axonal en el SNP y es el blanco frecuente de las respuestas inmunitarias, tanto primarias como secundarias. Asi, las neuropatias inflarnatorias surgen como consecuencia de las respuestas generadas contra auroanngenos del SNP que, en rnuchas ocasiones, no estan claramente identificados." Incluso durante eL curso de neuropatias hereditarias, como la enfermedad de CharcotMarie-Tooth, se desencadenan respuestas inmunitarias secundarias caracterizadas por la infilrracion de linfocitos y macr6fagos del nervio periferico que contribuyen al fen6meno de desrnielinizacion y perdida axonal secundaria." La conrribucion de la celula de Schwann al inicio y regulaci6n de la respuesta inm unita ria en el SNP es a (111 terna de debate. En principio, se ha dernostrado que expresa las moleculas necesarias para interactuar con las celulas T autorreactivas. Las celulas de Schwarm in vitro expresan constitutivamente moleculas de c1aseI del CMH en bajos niveles, pero no rnoleculas de clase ll. Es posible lograr el incremento en la expresi6n de moleculas de c1ase I del CMH y la induccion de rnoleculas de clase II luego del estirnulo con IFN-y 0 cocultivando las celulas de Schwarm con linfocitos T activados. EI TNF-u se sinergiza con el IFN-yen estas acciones.68•69 Arnbas citocinas incrementan la expresi6n de la molecula de adhesi6n ICAM-I, la cual se expresa constitutivamente." Las celulas de Schwarm tratadas antes con IFN-y 0 TNF-u pueden procesar la protein a P2 exogena 0 sus peptidos y actuar como CPA. Si bien este papel ha sido cuestionado en eJ curso de la neuritis alergica experimental, existen evidencias de que las celulas de

Schwarm pueden expresar, adernas, moleculas coestirnuladoras y sustentar su funcion como CPA in vivo. Adernas, en las biopsias de nervio periferico de los pacientes con sindrome de Guillain-Barre y polineuropatia inflamatoria desmielinizante cr6nica (ClDP), las celulas de Schwarm muestran una extensa tincion para las rnoleculas de clase II del CMH, 10 que sustenta la posibilidad de que estas celulas actuen como CPA facultativas en los trastornos inrnunomediados del SNP.70.71 Las celulas de Schwarm tambien producen diferentes citocinas, como IL-l y TNF-u, con actividad tanto paracrina como autocrina, por 10 que pueden generar rnecanismos de control sobre sl rnismas y sobre las celulas autorreactivas presentes en su entorno durante los procesos inflarnatorios." Tambien pueden expresar moleculas que limiten la actividad inflamatoria en el nervio periferico e inducir la apoptosis de Lascelulas T autorreactivas. Si bien no expresan constitutivamente el sistema Fas/Pasl., las citocinas Th 1 pueden incrementar su expresi6n dentro de un pedodo de 48 horas, 10 cual plantea dos posibles escenarios:" a) Lainteracci6n entre Fas presente en la superficie de celulas T autorreactivas y FasL expresado en Lasuperficie celular de las celulas de Schwarm 0 secretado en forma soluble puede inducir la apoptosis de las celulas T autorreactivas y lirnitar el proceso inflarnatorio; b) la expresion de Fas en la superficie de las celulas de Schwann las torna mas vulnerabJes al dana tisular, un fenorneno evidente durante el curso de la neuritis alergica experimental y que es mas ostensibLeen presencia de TNF-u. La produccion por parte de las celulas de Schwarm de IL-l e IL-6 puede incrementar tanto la respuesta inmunitaria celular como humoral 0, incluso, i.nducir la rernision del cuadro inflarnatorio, segun el entorno en el cual se desarrolle el proceso inflamatorio (vease cap. 4).66.74 La produccion de la citocina antiinflamatoria IL-I0 aurnenta tam bien luego de la lesi6n del nervio periferico. Si bien existe un incremento inicial en la expresi6n del mRNA de IL-IO, los estudios inmunohistoquimicos muestran que la proteina decrece luego de 3 dias, aumenta nuevamente su expresi6n 7 dias despues de la lesi6n y se mantiene en niveles elevados durante 28 dlas." Aunque la IL-IO es producida por las celulas de Schwann y los fibroblastos, su mayor Fuente de produccion son los macrofagos que se observan durante el proceso de degeneracion walleriana (DW). Esto indica que, durante los procesos inflamatorios del SNP, los macrofagos tienen rnecanismos de autorregulaci6n para inhibir la respuesta proinflarnatoria." Los mecanisrnos que determinan la transici6n de los macro fagos de un estado proinflamatorio a un estado anriinflarnatorio aun se desconocen. Frente a la lesi6n del nervio periferico las celulas de Schwann pueden incrementar la expresi6n de la enzima NO sintetasa inducible, cuya concentraci6n aurnenta en presencia de IFN-y y TNF-u, con el consiguiente incremento en la producci6n de NO, el cual puede ejercer, in vitro, un poderoso efecto supresor

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Parte I Aspectos bcsicos

sobre la activaci6n de las celulas T autorreactivas y limitar el proceso inflamatorio." Las celulas de Schwarm pueden tambien accionar sobre el sistema del complernento. Por un lado, son capaces de expresar en sus mernbranas proteinas reguladoras del complernento, como CRl, CD46 y CD59, las cuales limitan la acci6n proinflamatoria y desmielinizante del complernento." Por otro lado, si bien durante el proceso inflarnatorio los macr6fagos representan la principal fuente de complemento, las celulas de Schwarm pueden inducir su produccion a traves de la secreci6n de IFN-a, TNF-a e ILl~. Una vez mas, las condiciones del entorno en el cual se produce la respuesta inflamatoria pueden deterrninar el cursu de esta en una direcci6n u otra.

INTERACCIONES ENTRE LAS CELULAS DE SCHWANN Y LOS MACROFAGOS DURANTE LA LESION DEL NERVIO PERIFERICO Las interacciones entre la celula de Schwarm y los macr6fagos son de fundamental importancia durante la DW del nervio periferico y su reparaci6n ulterior." En la Figura 2-2 se resumen las principales moleculas y vias involucradas en estos procesos, que se describen con mayor detalle en el texto. La lesi6n del nervio periferico se asocia, en las primeras horas, con un fen6meno de degeneraci6n axonal que desencadena la degradaci6n de la mielina, asi como el reclutarniento y la acrivacion de los macr6fagos. Articulos recientes han informado que la degeneraci6n axonal puede estimuJar diferentes TLR. Las evidencias in vitro dernostraron que los productos de degeneraci6n axonal estimulan la expresion de MCP-l a traves de mecanisrnos mediados por TLR2 y TLR3.79 Asimismo, en experimentos in vivo se comprob6 que la producci6n de IL-1~, generada tambien durante la lesi6n del nervio periferico, se reduce en el extrema distal del nervio ciatico en los roedores que carecen de TLR2, TLR4 Y MyD88, mientras que la expresi6n de MCP-l esta ausente en los animales con desactivacion genica de MyD88. Estos cambios se acompanaron de una irnportante reduccion del reclutamiento de rnacrofagos. Otras citocinas, como TNF-a e Ill-a, tarnbien se expresan en las primeras etapas luego de la lesion, siguiendo la expresion de IL_l~.80 La mielina puede danarse, incluso, antes del reclutamiento de los macr6fagos en el nervio periferico por la acci6n de las propias celulas de Schwarm. La producci6n de MCP-I, TNF-a e 1L-1~ estimula la expresion de miembros de la familia de la fosfolipasa A2 (FLA2), la cual puede expresarse en las celulas de Schwann en las primeras 5 horas de iniciado el dana tisular. La hidrolisis de FLA2 determina la producci6n de lisofosfatidilcolina

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(LPC), un agente con potente actividad mielinolitica. Ademas de su acci6n perjudicial sobre la mielina, la LPC induce la expresi6n de MCP-l y MIP-la, como tambien de GM-CSF y TNF-a. Ast, la LPC actua no s610 como un agente mielinolitico, sino que adernas induce la secreci6n de citocinas y quimiocinas que promueven, en gran medida, el reclutamiento de rnacrofagos." Este papel ha quedado demostrado en modelos in vivo en los cuales el uso de inhibidores de FLA2 deriva en la preservaci6n de la mielina a pesar del dano axonal inducido." El incremento de TNF-a e Ill-a se ha asociado tarnbien con la induccion de la metaloproteinasa 9, la cual puede estimular la migraci6n linfocitaria y, consecuentemente, la destrucci6n de la rnielina." La etapa final en la DW es la fagocitosis de los restos de mielina por parte de los rnacrofagos. Este evento es crucial para el inicio de los fen6menos de reparacion (vease cap. 4). Se requieren diversos procesos para que la fagocitosis de los restos de mielina y axones sea eficaz. EI primer paso en el proceso de fagocitosis implica que los macr6fagos abandonen la celula de Scbwann a traves de la lamina basal. Los estudios recientes han dernostrado que este proceso esta condicionado par la expresi6n del receptor de Nogo (NgR) por parte de los macr6fagos. NgR es un receptor cornun para tres inhibidores del crecimiento axonal: la glucoproteina asociada can la mielina (MAG), la glucoprotefna de la mielina del oligodendrocito (OMgp) y Nogo-A, el cual ha sido ampliamente caracterizado pOl'su papel en desencadenar el colapso del cono de crecimiento axonal lirnitando el crecimiento de neuritas y axones. La expresi6n de NgRI y NgR2 en la superFicie de los macrofagos se incrementa en forma progresiva luego de la lesion del nervio periferico." Los estudios in vivo mostraron que los macr6fagos que expresan NgR abandonan la celula de Schwann a traves de la lamina basal cuando entran en contacto con MAG 0 OMgp, a partir de la sintesis de nueva rnielina." Nogo-A, el otro Ligando para NgR, no se expresa en la mielina del nervio periferico, Asirnismo, numerosos rnacrofagos perrnanecen en contacto con La lamina basal de la celula de Schwarm en animales que no expresan MAG 0 NgR1, 0 en los tratados con inhibidores de la cinasa Rho, la cual se activa cuando el NgR reconoce algunos de los ligandos especificos que estimulan la salida de los macrofagos.v" La IL-l ~ Y el TNF-a estimulan la fagocitosis de los restos de mielina por los macr6fagos. Los estudios in vivo dernostraron que la neutralizacion de MCP-J IMIP-la 0 ILl ~ reduce el numero de macr6fagos fagociticos en el nervio danado mas de un 70%,10 que limita el proceso de reparacion." Estas rnoleculas pueden estimular la fagocitosis mediante la LPC, la cual se une a la proteina C reactiva y activa la via clasica del complemento, contribuyendo asl al proceso de fagocitosis." Una vez mas, las mismas moleculas, en ciertas condiciones, pueden ser nocivas para el nervio periferico y, en otras circunstancias, contribuir a su reparacion, Los receptores del complemento Mac-I, Mac-2

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C2 • RESI'UESTA INMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

y SRA IIII, expresados en los macrofagos, son claves en este proeeso de fagocitosis." Las celulas de Schwarm tarnbien expresan Mae-2 y, en eiertas cireunstaneias, participan en el proeeso de fagocitosis de los restos de mielina." En resumen, de aeuerdo con los eonocimientos actuales sobre la inmunocornpetencia de las celulas de Schwann, estas pueden deseneadenar una respuesta inflamatoria mediada por celulas T a traves de la presentacion antigenica en el contexto de las rnoleculas de clase II del CMH y en presencia de rnoleculas coestimuladoras asociadas. Por otra parte, las celulas de Schwarm pueden tambien, a traves de la liberaci6n de diferentes inmunomoduladores, regular la respuesta inflamatoria in situ y, mediante la inducci6n de la apoptosis de las celulas T autorreactivas, finalizar una respuesta inrnunitaria en curso. Estos hallazgos indican que la celula de Schwann desernpefia una serie de funciones adicionales, adem as de la sintesis de rnielina en el SNP.

00- ~

Heclutarnlento de macr6fagos

_

~

l

ACTIVIDAD DE LAS CELULAS B EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL En condiciones fisiol6gicas los linfoeitos pueden migrar desde la circuJaci6n periferica y alcanzar el LCR, los ventriculos y el espacio subaracnoideo, pasando a traves de las celulas endoteliales de la barrera hernatoencefalica, las celulas epiteliales de los plexos eoroideos y las venulas poscapilares de Jas leptomeninges. En condiciones patol6gieas, se puede acumular una cantidad importante de linfocitos en las meninges y el LCR, Yalcanzar el parenquirna encefalico a traves de la barrera hernatoenccfalica. EI estimulo antigenico de estas celulas lIeva a su rapida expansi6n clonal y, en oeasiones, son retenidas dentro del SNC, 10 que genera la formaei6n de estructuras linfoides ect6picas (vease mas adelante).

e

~

tv

Cilocinas/quimiocinas

l

t

Fi~

GMCS~

j Mac2

•

Macl

+

Fagocilosis de mielina

Fig. 2-2. Sfntesis de los mecanismos propuestos para explicar la interacci6n entre las celulas de Schwann y los macr6fagos durante el curso de la respuesta inflamatoria en el SNP. TLR: receptores de tipo Toll; MyD88: gen 88 de la respuesta mieloide de diferenciaci6n; MMP-9: metaloproteinasa-9; MCP-1: protelna ouirniotacftca 1 para monocitos; FLA2: fosfolipasa A2; LPC: lisofosfatidilcolina; MIP-1 a: protelna inflamatoria de los macr6fagos 1a; Mac-1, Mac-2, SRAI/II: receptores del complemento. ____________________________________________________________________

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Parte I Aspectos bcsicos

Cuadro 2·6

Alteraciones de las celulas B halladas en la esclerosis multiple

• Elevados niveles de inmunoglobulinas producidas en el SNC

• Produccicn de bandas oligoclonales* • Acumulacion de celulas B y plasmocitos en el LCR y lesiones desmielinizantes • Depositos de anticuerpos y complemento en areas de deqradacion de la mielina

* Bandas oligoclonales: se retiers a inmunoglobulinas de origen desconocido, con limitada especiticidad, producidas por un numero restringido de clones celulares, que migran como discretas bandas luego de la separacion electrotoretlca, y que se encuentran en el LCRde los pacientes pero que estan ausentes en el suero de

astos.

Se describieron diferentes anornalias de las celulas B en la esclerosis multiple (cuadro 2-6). Una de elias, la sintesis intratecal de inmunoglobulinas (Tg), se observa tarnbien durante el curso de diferentes enfermedades infecciosas, como la panencefalitis esclerosante subaguda 0 la encefalitis herpetica, en las cuales la presencia de band as oligoclonales representa anticuerpos (Ac) dirigidos especificamente contra diferentes proteinas del agente infeccioso. La sintesis intretecal de Ac tarnbien se observe en pacientes con otras afecciones neurologicas, como los sindromes paraneoplasicos, las complicaciones neurol6gicas del lupus eritematoso sisternico, el sindrorne antifosfolipidico y la encefalitis de Rasmussen, entre otras." El trafico de celulas B dentro del SNC esta dererrninado por tres grupos de moleculas: a) la liberacion de metaloproteinasas, las cuales degradan la membrana basal de la barrera hematoencefalica; b) la expresion de moleculas de adhesion en las celulas B, y c) la liberacion de quimiocinas."? Se describieron diferentes quimiocinas durante el curso de procesos inflamatorios (CCL2) y durante la homeostasis (CCLl9, CCL21, CXCLl2 y CXCLl3) que se ocuparian de la migraci6n de las celulas B dentro del SNC. Estas ultimas sedan las encargadas de mantener un proceso inflamatorio cronico y el desarrollo de un entorno linfoide alterado. Dentro del SNC los astrocitos reactivos han sido identificados como la mayor Fuente de CCL2 y CXCLl2.91,92 Si bien los Iinfocitos B que ingresan en el parenquima ericefalico pueden expresar una variedad importante de quimiocinas, CCR1, CCR2 y CCR4 presentan una mayor expresion en las celulas infiltrantes del SNC en cornparacion con las celulas B circulantes en la sangre periferica, 10 que sugiere que son reclutadas luego de estlmulos especificos." La IL-6, la IL-I 0 Yel factor activador de celulas B (BAFF) son producidos en el SNC.

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Estas rnoleculas cumplen funciones criticas en los procesos de diferenciaci6n, proliferacion y supervivencia de las celulas By son inducidas durante el curso de la encefalitis alergica experimental y la esclerosis multiple." Estas observaciones senalan que el SNC esra equipado con un panel de factores que favorecen la migracion y supervivencia de las celulas B y que su producci6n favorece la producci6n de Ac en el compartimento intratecal durante el desarrollo de los fenomenos inflamatorios. La expansion de las celulas B se detecto en el LCR y en el parenquirna de pacientes con esclerosis multiple y otras enfermedades inflamatorias neurol6gicas. Paralelamente, se observaron celulas plasmaticas CD 138+ CD 19- en menor proporcion en los pacientes con esas otras enfermedades que en los pacientes con esclerosis multiple. Este hallazgo, que se correlaciona con una limitada presencia de bandas oligoclonales, autoriza a pensar que la estirnulacion antigenica cronica puede ser la causa de la expansi6n de celulas plasrnaticas en los pacientes con esclerosis multiple." A pesar de estos hallazgos, el sitio en el cual se producen los cambios de inmunofenotipo de las celulas B y donde ocurren las mutaciones del gen de la regi6n variable de las Ig permanece desconocido. Investigaciones recientes demostraron que estos cambios, que condicionan la diferenciaci6n de las celulas B, ocurren en 6rganos linfoides secundarios. En concordancia con estos resultados, Serafin y cols. identificaron, hace poco, foliculos linfoides intramenfngeos en un grupo de pacientes con esclerosis multiple, 10 que demuestra anatornicarnentc la ubicaci6n de los sitios donde se producen las mutaciones de la region variable de las Ig y donde se localizan los centros germinales locales durante los procesos inflamatorios del SNC (fig. 2_3).94 Estos centros folicuJares se ubican en las meninges del SNC de animales con encefalitis alergica experimental y en un subgrupo de pacientes con formas secundarias progresivas. Estas agrupaciones intrameningeas reminisccntes de tejido linfoide contienen celulas B proliferantes, celulas T y una red reticular constituida por celulas estrornales y foliculares dendriticas que liberan la quimiocina CXXLl3, la cual atrae celulas B que expresan CXCR5.9; Otras quimiocinas (CCLI9, CCL21 y CXCLl2), que se expresan constitutivamente en organos linfoides secundarios y SOil inducidas durante la inf1amaci6n, tambien fueron involucradas en la migraci6n de las celulas B y la organizaci6n de estructuras foliculares localizadas en los 6rganos diana. En estas estructuras tarnbien se detectaron celulas plasmaticas parafoliculares, 10 que apoya la idea de que los folfculos ectopicos sostienen la diferenciaci6n de las celulas B.95 La proximidad entre los vasos leptomeningeos y los foliculos linfaticos ect6picos sefiala que la formaci6n de centros germinales meningeos surge a partir de celulas de memoria B circulantes que se extravasan al tej ido meningeo conectivo y originan estructuras similares a 6rganos linfoides, en los cuales se forman las celulas plasrnaticas precursoras. El acurnulo de celulas B y la forrnacion de tejido linfoide ect6pico son tarnbien

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C2 • RESPUESTA

INMUNJTARIA

CELULAR

Y HUMORAL

/I

EN EL SISTEMA

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Mutaci6n somatica gen IgV

NERV]OSO

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Aracnoides Duramadre

Fig. 2-3. Estructura y tocalizaclon de los folfculos linfoides ectopicos en el sistema nervioso central. Estos folfculos suelen localizarse cerca de las venulas menfngeas adyacentes a la piamadre. Por esta vfa pueden penetrar celulas B con memoria inmunitaria 0 bien celulas vfrgenes (naive) que luego sufren la mutacion genetica de la region variable de las inmunoglobulinas. Las celulas dendrfticas estromales/foliculares secretan CXCL13, la cual determina una potente rnolecula quirniotactica para celulas B, sobre todo las que expresan CXCR5. La presencia de celulas B proliferantes que luego se diferencian en celulas plasrnaticas capaces de producir anticuerpos es sugestiva de la formaci6n de un centro germinal. En el caso de la esclerosis multiple, la infecci6n por el virus de Epstein-Barr (EBV) ha sido sugerida como desencadenante para la formaci6n de estas estructuras linfoides ect6picas. CP: celuta plasrnatica; PB: plasmoblasto; CDp: celula dendrftica plasmocitoide; S/FDC: celula dendrftica estromal/folicular.

caracteristicos de otras enfermedades autoinmnunes, como la miastenia grave, la artritis reumatoide 0 la tiroiditis autoinmune. En el caso de las infecciones, estos centros germinales determinan respuestas humorales especificas a traves de la migracion de celulas B, su expansi6n y diferenciaci6n en celulas plasmaticas que producen anticuerpos COil alta afinidad. La identificacion de los foliculos ecropicos en los pacientes con esclerosis multiple ha llevado a sugerir que su formaci6n puede ser consecueneia de una infeeei6n asociada con el virus de Epstein-Barr (EBV).96.97 Esta posibilidad se sustenta en que el EBY caractertsticamente infecta en forma latente las celulas B, 10 cual induce su proliferacion y maduracion. Estas observaciones dejan entrever que los foliculos linfoides ectopicos podri-

an ser consecuencia de una expansi6n deseontro.lada de clones de celulas B infeetados por el EBY y podrian determinar un sitio de persistencia del virus y de reactivaci6n durante los estadios avanzados de Ja enfermedad." En las mutaeiones de las regiones variables de las inmunoglobulinas y Ja maduraci6n de Ja afinidad de los Ae intervienen dos mecanismos: a) las celulas B virgenes activadas por el contacto con las celulas T y las celulas dendriticas (DC) son reclutadas en el SNC, entran en los centros germinales locales y se diferencian local mente en celulas plasmaticas; b) las celulas B de memoria migran desde la periferia, ingresan en el SNC, pasan a traves de los centros germinales y se diferencian en celulas plasmatieas.

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Parte I Aspectos bosicos

RESUMEN

Las celulas T autorreactivas activadas pueden cruzar la barrera hernatoencetalica a traves de mecanismos especfficamente controlados, y alcanzar el espacio perivascular 0 el espacio subaracnoideo. Existen celulas dendrfticas y macrotaqos localizados en las leptomeninges y los plexos coroides que contribuyen a este pasaje y a la reactivacion y diterenciacion ulterior de estas celulas, Asimismo, en el SNC, las celulas residentes de la microglia y probablemente los astrocitos pueden mediar estas respuestas secundarias. En rescuesta a los estfmulos infecciosos 0 inflamatorios las celulas de la microglia modifican su morfologia, se actlvan, incrementan la expresion de diferentes rnoleculas constitutivas 0 inducibles, y adquieren capacidad fagocftica, amplificando asi tanto la respuesta inmunitaria innata como la respuesta inmunitaria adquirida. EI reconocimiento de gran parte de los agentes patoqenos es mediado por receptores de tipo Toll (TLR), los cuales se expresan en la superficie de los macr6fagos, las celulas dendrfticas y las celulas de la microglia. Este reconocimiento inicial desencadena una raoida respuesta protectora contra los agentes pat6genos, pero implica el riesgo de dane tisular asociado. Adernas de participar en la presentaci6n antiqenica, las celulas gliales producen diversas citocinas y factores neurotr6ficos que participan tanto en los procesos de dano como de reparaci6n tisular, Las condiciones del entorno en el que se produce la respuesta inflamatoria pueden determinar el curso de esta en una u otra direccion. En tal sentido, el SN ha desarrollado un sistema de defensa mediado principalmente por neuronas, el cual procura mantener las celulas de la microglia en estado quiescente limitando las respuestas inflamatorias mediadas mrnunotoqlcamente. Las celulas de Schwann son las encargadas de la rnleltnlzacion y el soporte axonal en el SNP y son blanco frecuente de las respuestas inmunitarias primarias y secundarias. Sin embargo, diferentes evidencias demuestran que pueden participar tarnbien en la presentacion antioenica, liberar diferentes citocinas reguladoras de la respuesta inflamatoria e inducir la apoptosis de celulas T autorreactivas, 10 que limita la respuesta inflamatoria en curso. La expansion de celulas B y la producci6n intratecal de anticuerpos se han detectado en diferentes patologias inflamatorias del SNC. Las investigaciones recientes han demostrado que las celulas B se diferencian en los folfculos linfoides intrameningeos. La identificaci6n de estas estructuras linfoides ect6picas en el SNC como fuente de cetulas B y celulas plasmaticas refuerza el concepto de que la inmunidad humoral desempefia un papel importante en la patogenia de diferentes afecciones del SNC. Un mayor conocimiento de los mecanismos que Ilevan a la formaci6n y modulaci6n de estos centros linfoides ect6picos perrnitira disefiar terapias mas especificas y eficaces contra este grupo de patologias.

Las celulas B que se acumulan en el SNC pueden participar en la patogenia de las enfermedades inflamatorias por diferentes mecanismos: a) produccion de Ac; b) fijacion del cornplemento; c) redes idiotipo-antiidiotipo: d) presentacion anrigenica, c) produccion de citocinas proinflarnatorias." La identificacion de estructuras linfoides ectopicas en el SNC C0l110 fuente de generacion de celulas By celulas plasrnaticas refuerza eJ concepto de que la inmunidad humoral desernpcna un papel importante en la patogenia de diferentes afecciones. Otras evidencias que apoyan esta idea surgen

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del uso de sustancias que deplecionan selectivamente las celulas B. En un estudio de fase II, el tratarniento con rituximab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra el marcador de celulas B CD20) en pacientes con esclerosis multiple obtuvo una sustancial disminucion en el nurnero total de lesiones activas." Sin embargo, estos hallazgos no se asociaron con una nip ida calda en los niveles de Ac potencialmente patogenicos y parecen indicar que la caida en el numero de celulas B puede afectar otras funciones mediadas por este grupo de celulas, como la presentacion antigenica 0 la secrecion de citocinas proinflamatorias.

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C2 • RESPUESTA 1NMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

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C2 • RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR Y HUMORAL EN EL SISTEMA NERVIOSO

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INTERACCIONES ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO Maria Celica Ysrraelit

especfficos que se han detectado en diferentes celulas y tejidos del sistema inmunitario (cuadro 3-1). Estos productos actuan en forma autocrina, paracrina yendocrina como mediadores bidireccionales de comunicaci6n entre los distintos sistemas'> Las principales citocinas que mod ulan la liberaci6n de horrnonas de la hipofisis anterior son IL-J, I L-2, IL-6, TNF-a y los interferones (I FN). Sus principales efectos incluyen la estimulaci6n del eje HHS, la inhibicion de los ejes hipotalamo-hipofiso-gonadal e hipotalarno-hipofiso-tiroideo, y la supresi6n de la secrecion de la horrnona del crecirnicnto (GI"I). En resumen, es evidente que existen redcs multidireccionales entre los sistemas inmunitario y neuroendocrine que perrniten una cornunicacion ante situaciones de est res, infecciones, alteraciones metabolicas, crnbarazo y complicaciones del envejecimiento y del deterioro fisico. EI conj unto de estas interacciones perrnite cornprender, al menos en parte, los efectos observados en los pacientes con enfermedades cr6nicas en el crecimiento, y las funciones reproductiva, suprarrenal y tiroidea. A SLl vez, explica por que el estado emocional )' los diferentes tipos de respuestas al est res pueden modificar la evolucion de diversas enfermedades infecciosas, oncologicas y autoinrnunes )' por que la administraci6n ex6gena de horrnonas esteroideas y sustancias derivadas de los opiaceos puede afectar la funci6n inmunitaria y la sensibilidad a ciertas infecciones o al desarrollo de enfermedades autoinmunes,

INTRODUCCION Celso describi6 cuatro de los cinco sign os cardinales del proceso inflamatorio hace 2.000 aiios )' Eustaquio descubri6 las glandulas suprarrenales hace mas de 500 afios, pero recien en 1936 Seyle not6 que, en ratas sornetidas a est res, las glandulas suprarrenales aumentaban de tarnano, rnientras que el timo y los ganglios linfaticos se encogian. La cortisona, el producto activo originado en esas glandulas, fue aislado por Kendall y Reichstein en 1940 y se comprobaron sus propiedades inmunosupresoras, Estos cientificos, junto con Hench, recibieron el prernio Nobel de Medicina luego de demostrar que la cortisona podia mejorar la artritis reurnatoidea.':' En los ultirnos veinte anos, numerosas investigaciones cornprobaron que el sistema inmunitario y el sistema nervioso central (SNC) se encuentran estrechamente asociados )' no funcionan como dos sistemas independientes.' Los primeros estudios surgieron a partir de la observaci6n de los efectos iniciados por diversas forrnas de est res a traves del eje hipotalamo-hipofiso-suprarrenal (HHS) y del sistema nervioso simpatico (SNS). La activaci6n del eje llHS desencadena la liberaci6n de glucocorticoides (GC) y la estimulacion del SNC produce la liberaci6n de catecolaminas, adrenalina )' noradrenalina.' Sill embargo, existen otros factores neuroendocrinos que tambien son Jiberados en situaciones de estres y que cumplen importantes funciones inmunorreguladoras e incluyen, entre otros, las hormonas sexuales, la prolactina, la hormona del crecirniento y las horrnonas tiro ideas. Las interacciones entre el sistema neuroendocrino y el sistema inmunitario son bidireccionales, ya que el sistema neuroendocrino puede modular en forma directa e indirecta el desarrollo y la actividad funcional del sistema inmunitario yeste ultimo, a su vez; puede colaborar en la regulaci6n de la actividad endocrina. Esta serie de conexiones son rnediadas por las vias nerviosas, los circuitos hormonalcs, las citocinas, los neuropeptidos y las quimiocinas. Las hormonas y los neuropeptidos no son s610 producidos en las glandulas endocrinas, sino tambien en numerosos sitios extraglandulares que incluyen las celulas del sistema inmunitario. A su vez, estas moleculas pueden estimular 0 suprimir la actividad de las celulas inrnunes, endocrinas 0 neuronales a traves de la uni6n a receptores

EL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISOSUPRARRENAL EN EL CONTROL DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Y EL ESTRES La activacion del sistema de respuesta al estres estimula el estado de alerta, acelera los reflejos motores, mejora la atenci6n y la funcion cognitiva, disminuye el apetito y el interes sexual, y aumenta la tolerancia al dolor. Tarnbien se producen cam bios en la funci6n cardiovascular, y en el metabolismo y la inhibici6n de los procesos inflamatorios inmunomediados. Asi, en respuesta al cstres se desencadena la sintesis y liberacion de citocinas sisternicas proinflarnatorias, como

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Parte I Aspectos bosicos

Adreno corti cotrofin a

Celulas T y B de bazo

~-endorfina

Bazo

Tirotrofina

Neutr6filos, monocitos y celulas B

Prolactina

Celulas T y B

Hormona del crecimiento

Linfocitos de sangre periterica, bazo y timo

GHRH

Linfocitos de sangre periferica y bazo

CRF

Linfocitos de sangre periferica

TRH

Lineas celulares T

LHRH

Timocitos

SOM

Linfocitos de sangre periterica

GHRH:hormona liberadora de la hormona del crecimiento; CRF:factor de Iiberaci6n de corticotrofina; TRH: hormona liberadora de tirotrofina; LHRH:hormona liberadora de gonadotrofinas; SOM: somatostatina.

IL-I a/~, IL-6 y TNF-a, que actuan en el higado estimulando la producci6n de reactantes de fase aguda y en el SNC en los 6rganos circunventriculares, en neuronas del nucleo pre6ptico del hipotalarno anterior u organum vasculosum de la lamina terminalis y del nucleo paraventricular del hipotalarno estimulando ia sintesis y secreci6n de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), vasopresina y otros neuropeptidos. Las tres citocinas inflarnatorias activan el eje HHS en forma independiente y, en combinaci6n, sus efectos se sinergizan. La CRH y las neuronas noradrenergicas del SNC se inervan y estimulan en forma reciproca. La CRH estirnula la secreci6n de noradrenalina (NA) a traves de receptores especificos y la NA estimula la secreci6n de CRH a traves de receptores al noradrenergicos. La TL-I es un poten te activador del eje H HS. Su efecto es central y especifico para la CRH, ya que otras horrnonas que se elevan en situaciones de estres, como la prolactina, no se modifican por su adrninistracion. En cambio, si se observa un aumento de las concentraciones del catabolito de la NE, el 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MHPG). Dado que las neuronas noradrenergicas con terminaciones en el hipotalamo regulan la secreci6n de CRH, se propane que la acci6n de la IL-I estaria rnediada por la activacion de esas neuron as. Otras areas involucradas en esa acci6n son la arnigdala y el nervio vago, el cual actuaria como transmisor de las senales perifericas al SNC en caso de infecci6n o inflamaci6n sisternica." La 1L-l y los glucocorticoides representan piezas claves involucradas en Ia respuesta neuroinrnunoendocrina al estres. Los GC, a su vez, mod ulan la producci6n de IL-1 y la expresi6n y sintesis de receprores para dicha citocina, y

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representa un mecanisme de retroalimentaci6n y control. Otras interleucinas, como IL-2, IL-3, IL-6 elL-10, pueden tarnbien activar el eje HHS. EI efecto estimulador de la IL-3 parece depender de la via de la lipoxigenasa y el de la 1L-6, de un mecanisme dependiente de cox. La CRH actua en la hip6fisis estimulando la Iiberacion de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y esta, a su vez, induce la sintesis y secreci6n de cortisol en las glandulas suprarrenales. La ACTH tarnbien esrirnula la sintesis de aldosterona y andr6genos suprarrenales. La producci6n de estero ides esta sometida a regulaci6n por un mecanisme de retroalimentaci6n negativo en el que el cortisol inhibc la sintesis de CRF y ACTH. La CRH tarnbien es inducida por los sistemas seroroninergicos, colinergicos y catecolam inergicos (fig. 3-1). Adernas de estimular la liberaci6n de la horrnona ACTH, la 1L-2estimula la liberaci6n de tirotrofina (TSH) y prolactina (PRL), e inhibe la secreci6n de GH y de la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH).7 EI TNF-a tarnbien estimula la liberaci6n de ACTH, PRL YGH, pero seria rnenos potente que la IL-1. Adernas, rnediaria la inhibici6n de los ejes hipotalarno-hipofiso-tiroideo e hipotalamo- hip6fiso-gonadal. La liberaci6n de GC par la corteza suprarrenal representa una de las principales respuestas de adaptaci6n al estres. Los GC son potentes agentes catab61icos que promueven el metabolisrno de los hidratos de carbone, las proteinas y los lipidos, movilizan las reservas de energia y actuan como antagonistas fisiol6gicos de la insulina." En niveles fisiologicos, los GC actuarian como inrnunornoduladores y ante situaciones de estres presentan una acci6n inmunosupresora. Los esteroides ejercen una poderosa

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C3 • INTERACCIONES

ENTRE El SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO

Cerebro Factores liberadores de neuropeptidos ~.

Hormonas metab61icas Hormonas sexuales Hormonas de estres

/

nervloso autonorno

\

Ganglio

Neuropeptldos

linfatico

I

Glandula suprarrenal

~ AdrenalinaiNoradrenalina Cortisol

CQ)

Citocinas como IL-1 Factores de crecimiento

Hormonas sexuales Hormonas metab61icas

Celulas del sistema inmunitario

Fig. 3-1. Ante situaciones de estres, se activa el eje hipotalamo-hip6fiso-suprarrenal y el sistema nervioso simpatico, 10 que conduce a la liberaci6n de glucocorticoides y catecolaminas que pueden modular diferentes aspectos del sistema inmunitario. Tarnbien se liberan factores liberadores de neuropeptidos, neurotransmisores y oplaceos, que pueden modular la respuesta inmunitaria. La comunicaci6n entre los distintos subsistemas es multidireccional y permite el desarrollo de una respuesta integral del organismo ante situaciones de estres 0 enfermedad.

acci6n antiinAamatoria a traves de la inhibici6n de la producci6n de diferentes mediadores que incluyen citocinas, proteasas y metabolites del oxigeno. Los glucocorticoides ejercen su actividad inmunomoduladora a traves de la uni6n a receptores especlficos para glucocorricoides (GR) localizados en el citoplasrna, unidos a un complejo con proteinas de estres terrnico en Sll forma inactiva. La union delligando a los GR intracelulares conduce ala liberaci6n del complejo; asi, el complejo esteroidelreceptor se transloca al nucleo celular, donde se une a secuencias especificas del DNA denominadas elementos de respuesta a los GC, para regular la transcripci6n de genes relacionados con NF-KB y activador de la proteina-J (AP-l).9 Se cree que pOI' este mecanisme se produce la mayor parte de las acciones antiinflamatorias de los Gc. Las evidencias recientes sugieren que los GR tam bien actuarian inhibiendo las respuestas inflarnarorias por afectaci6n del complejo del factor regulador p65/interfer6n (IRF) requerido para los receptores de tipo Toll TLR4 y TLR9.10 POI' otro lado, es importante mencionar que existen variantes del GR: GRu y GR~. EI GR~ no puede unirsc al ligando, pero

sl al DNA y no puedc activar los mecanismos de transcripci6n de genes. ASI, actuaria como un inhibidor 0 represor de los GR. Se describi6 un aumento en la expresi6n de GR~ en varias cnfermedades inflarnatorias, como el asrna, II la enferrnedad inflamatoria intestinal" y la artrititis

reumatoidea.!' A traves de los mecanismos mencionados, los GC disminuyen la expresi6n de diversas citocinas y mediadores de la inflamacion, C0l110 IL- I, lL-2, IFN-,,{, IL-3, GM-CSF YTNF-u, lL-4, IL-6 e lL-8.14 Tambien regulan el rrafico de los leucocitos circulantes, inhiben la funci6n de los linfocitos T helper (Th) 1 Y estimulan la apoptosis de los eosinofilos y de ciertos grupos de celulas T. Asimismo, inhiben la expresi6n de las moleculas de adhesion y sus correspondientes receptores y suprimen la actividad de La fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa 2 y la 6xido nltrico sintetasa 2. En consecuencia, se produce una disminuci6n en la sintesis de prostanoides, factor activador de plaquetas y 6xido nitrico, los cuales son componentes centrales de Ia respuesta inflamatoria, Por otro lado, actuan en los rnacrofagos y las celulas T induciendo la producci6n del factor

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Parte I Aspectos b6sicos

inhibidor de macr6fagos (MIF), una citocina inflamatoria que podria actuar como un mecanisme de control de la actividad antiinflamaroria de esta horrnona." En oposicion al efecto inhibidor de la inmunidad celular, los GC aurnenran la produccion de inmunoglobulinas ya niveles que inbiben la produccion de IL-2 se registra un aumento en la sintesis de IL-4 e IL-10.16Los esteroides tarnbien aurnentan la expresion del mRNA de TGF-~17y prornueven asf la diferenciacion de las celulas T CD4+ en un perfil inrnunologico celular de tipo Th2.IMLas citocinas Th2 mantienen la integridad del sistema microvascular conservando la permeabilidad e inhibiendo la expresion de moleculas de adhesion, con 10 que lirnitan la activacion endotelial y la migraci6n leucocitaria a los focos inflarnatorios." La estirnulacion cr6nica del eje HHS que se observa en situaciones de estres prolongado, como eJ que sufren los cuidadores de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, las personas con conflictos maritalcs y los cstudiantes en epocas de exarnen, suele asociarse con un aurnento cr6nico de los niveles de GC, con incremento de las respuestas de Th2 y disminucion de las rcspuestas de Th I. Este fen6meno produce multiples efectos en la actividad del sistema inmunitar io, con el consecuente aumento de la scnsibilidad a las infecciones virales, disminucion de la produccion de anti cuerpos luego de inmunizaciones y retraso en Ia curacion de las heridas (fig. 3-2). Adernas del cortisol, otras horrnonas del eje HIlS tienen propiedades inrnunornoduladoras. Se han detectado receptores para CRH, ACTH, hormonas gonadotr6ficas y tirorroficas, GH y prolactina en diferentes celulas del sistema inrnunitario (cuadro 3-1). La CRH inhibe Ia producci6n de IL-J e IL-6 en monocitos humanos y la ACTH suprirne la producci6n linfocitaria de IFN-y.20

Estres

Desrequlacionde la funci6ninmunitaria

V

Retrasoen la curaci6nde heridas Alteraci6nen la respuesta a la aoministracionde vacunas Reaclivaci6nde infeccioneslatentes Desarrollode procesos autoinmunitarios

Fig. 3-2. EI estres afecta las funciones inmunitarias, 10 cual puede tener como consecuencia el retraso en la curaci6n de las heridas, la alteraci6n de la respuesta a las vacunas, la aparici6n de enfermedades oncol6gicas y autoinmunes, y la reactivaci6n de infecciones latentes.

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Como ya se menciono, estas sustancias actuan como intermediaries en el proceso de comunicaci6n bidireccional entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino. De hecho, las celulas del sistema inmunitario tambien pueden producir horruonas, como ACTH, TSH, hormona luteinizante (UI), hormona foliculoestimulante (FSH), hormona del crecimiento y prolactina, y se detecto la producci6n de factores liberadores como CRF, GHRH Y LHRH en celulas rnononuclcares perifcricas (CMP).21 La importancia del papel del eje H HS en el desarrollo de fen6menos autoinmunes sc dernuestra por cl hecho de que diversas alteraciones en su funcionamiento se asocian, en modelos con ani males, a una mayor sensibilidad a las enfermedades inflamatorias/autoinmunes. Por ejemplo, las ratas Lewis (LEWIN) son vulnerables al desarrollo de un arnplio rango de enfermedades autoinmunes luego de la exposicion a ciertos estimulos, mientras que las ratas Fischer (F344/N) son relativamente rcsistentes a estas patologias tras la exposicion ala misma dosis de antigenos o estlmulos proinflamatorios. En las ratas LE\I\TIN sc observe la presencia de un eje HHS hiporreactivo yen las ratas F344/N, una respuesta exagerada de este eje." Ademas, se describieron diferencias en la expresi6n de CRH hipotalamica y propiornelanocortina, asi como en la expresi6n y activaci6n de los GC y sus receptores. Mas interesante aun cs la mejoria de las enfermedades inflamatorias luego de la corrcccion farrnacologica de diversas alteraciones del eje HHS en los animales susceptibles." En los seres hurnanos se utilizan CRH sintetica, pruebas de induccion de hipoglucemia y cxposicion a situaciones de estres psicologico como estimuladores del eje H HS. Se describieron diversas alteraciones en la funcionalidad del eje HHS en distintas enferrnedades inflamatorias, infecciosas y alergicas, como la dermatitis at6pica, el asma, la fibromialgia, el sind rome de fatiga cronica, el sindrorne de Sjogren, el lupus eritematoso sisternico (LES), la artritis reurnatoidca y la esclerosis multiple." En algunos trabajos se dernuestra hipoactividad del eje HHS con perdida del ritrno circadiano del cortisol" y, en otros casos, hipcrcortisolismo con respuestas disminuidas a la prueba de supresi6n con dexametasona." En conjunto, cstas observaciones sugieren que la alteraci6n de la actividad del eje HHS pod ria explicarse por una regulacion negativa (down-regulation) de los GR 0, en forma alternativa, por el desarrollo de resistencia a los GR. La resistencia a los GC se inform6 en diversas enferrnedades autoinmunes e inflamatorias, como la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sisrernico, la enfermedad de Crohn y el asma.":" La resistencia a los efectos anti inflarnatorios de los GC puede ser inducida por distintos rnecanisrnos: a) disminuci6n en el nurnero de GR, b) cambios en la afinidad delligando por los GR, c) disminuci6n en la sensibilidad de los GC, d) alteraci6n en la translocacion nuclear de los GR y e) aumento en la expresi6n de factores de transcripci6n inflamatorios, como el AP-l, que cornpitc con los esteroides por la uni6n al DNA.ls

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C3 • INTERACCIONES

ENTRE

EL SISTEMA INMUNITARIO

En resumen, diversos estudios indican que las interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino podrian contribuir a la patogenia de enfermedades infecciosas, autoinrnunes e inflamatorias. Dado que los GC son una de las opciones para el tratamiento de los pacientes con esas enferrnedades, el conocimiento de los mecanismos involucrados en el sistema de cornunicacion inmunoneuroendocrino podria conducir al disefio de terapias bcneficiosas para el abordaje clinico de estos pacicntcs,

SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO Los efcrentes del sistema nervioso simpatico (SNS) inervan los 6rganos linfaticos prirnarios (rnedula 6sea y timo) y secundarios (bazo y ganglios linfaricos), EI SNS se activa durante la respuesta clasica de lucha 0 huida y desencadena la liberaci6n de catecolaminas de la rncdula suprarrenal y de las terminaciones nerviosas simpaticas, Los efectos de estas sustancias estan mediados por adrenorreccprorcs (AR) presentes en numerosos tejidos yen las celulas del sistema inrnunitario, como los linfocitos T y B, los macrofagos/rnonocitos, las celulas NK y los granulocitos que expresan, entre otros, receptores para adrenaline (A), noradrenaline (NA), dopamina (DA), bistamina (H), acetilcolina (ACH), sustancia P (SP), prostaglandinas (PG) y opioides end6genos, que pueden ser, de ese modo, influenciadas pOl' los nive!es de catecolarninas circulantcs. Por otro lado, el SNS puede regular en forma mas especifica el sistema inrnunitario, ya que el tejido linfoide esta inervado por fibras simpaticas noradrenergicas posganglionares que se encuentran en estrecho contacto con las celulas linfoides e, incluso, pueden establecer conexiones de tipo sinaptico con determinadas poblaciones celulares e instituir una conexion directa entre el SNC y el sistema inrnunitario." En respuesta a la estirnulacion simpatica, las fibras nerviosas sirnpaticas noradrenergicas del bazo liberan noradrenalina y adrenalina. Estas catecolarninas han sido irnplicadas como importantes neurornoduladores del sistema inrnunitario en respuesta al estres. Las catecolarninas pueden estirnular 0 suprimir un amplio range de actividades inmunitarias, como la proliferacion celular, la producci6n de citocinas y anticuerpos, la activacion lttica y la migracion celular, Se ha detectado AR ~2 en linfocitos T y B humanos y murinos, celulas NK y macr6fagos. Es irnportante destacar que en los linfocitos T se detect6 AR ~2 en los clones Th l, pero no en los Th2. [n vitro, los agonistas adrenergicos pueden modular lodos los aspectos de la respuesta inmlU1itaria (iniciacion, proliferaci6n y fases efectoras). La estimlllaci6n de AR ~ inhibe la proliferacion de celulas T inducida por anticuerpos 0 mit6genos y, en particular, la diferenciaci6n en celulas Th I. Estos efectos pueden estar mediados, al menos en parte, por a) la capacidad de los beta agonistas de inhibir

Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO

la producci6n de IL-2 y la expresi6n del receptor de lL-2 por las celulas T activadas y b) la modulaci6n en la produccion de IFN-y.31 La adrenalina y la noradrenalina, a rraves de la union a AR de tipo beta, pueden au men tar el numero de leucocitos circulantes y la expresi6n de antigenos de superficie. En las celulas B mod ulan las respuestas hurnorales au mentando 0 disminuyendo la capacidad de producci6n de anticuerpos, segun el tipo de mit6geno utilizado. Asi, la activacion de receptores P2 inhibe la proliferacion de LB y la produccion de anticuerpos inducida por los lipopolisacaridos (LPS), pero aumenta la inducida por ionomicina (un ionoforo del calcio). Tarnbien es importante el momenta en el que se ejeree la estirnulacion, ya que la adici6n de NE 0 terbutalina aurnenta la producci6n de anticuerpos IgM solo si se adiciona en las prirneras seis horas de la exposici6n inicial al antlgeno." Con respecto a la estimulacion alfa adrenergica, la activaci6n de receptores Ct.1y Ct.2parece aumentar 0 disminuir respectivamente la produccion de anticuerpos dependientes de T. La adrenalina puede inhibir la aetivaci6n del cornplemento y la actividad litica maer6fagica en celulas tumorales 0 infectadas por herpesvirus. Se sugiere que la estimulacion de los reeeptores adrenergicos Ct.z aumentaria la producci6n de TNF y la actividad fagocitica, mientras que la activaci6n de AR ~2 la inhibirla." La noradrenalina puede inhibir la citotoxicidad mediada por celulas NK actuando en multiples niveles, entre ellos, la modificacion de receptores de uni6n de celulas NK y sus ligandos, el blogueo de la secreci6n de citocinas necesarias para la maduracion y diferenciaci6n de las celulas NK y la inhibicion de los mecanismos citot6xicos espe-

cificos." Las catecolaminas pueden tarnbien inhibir la producci6n de citocinas proinflamatorias, como IL-12, I TNF-Ct. e IFN-y, y estimular la de citocinas antiinflamatorias, como lL-IO y TGF-~.3; A traves de esos mecanismos producen una supresion selectiva de las respucstas Th J Y un aurnento de las Th2. Sin embargo, en ciertas respuestas locales y en ciertas condiciones, las catecolaminas pueden aumentar las respuestas inmunitarias regionales por induccion de lL-l, TNF-Ct. e lL-8.36 Asi, la interrupcion de la inervacion simpatica de los 6rganos inmunes rnodula la sensibilidad a las enfermedades inflarnatorias e infecciosas. EI SNS desempefia un papel fundamental en el control de las enfermedades infecciosas, la evoluci6n de los cuadros de sepsis sistemica, lesi6n mayor, shock septico, Falla multiorganica y crecimiento tumoral, yen el desarrollo de numerosas enfermedades autoinmunes en las cuales se produce un desequilibrio entre la inmunidad Thl y Th2. Considerando el efeeto favorecedor de la respuesta de Th2 de las catecolaminas mediante la estimulacion de AR ~2' Ull SNS bipoactivo favoreceria el desarrollo de respuestas exageradas de la inmunidad ce[ular, como se ve ell la esclerosis multiple 0 la artritis reul11atoidea, y una hiperactividad adrenergica se asociarfa con ulla potenciaci6n de la

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Parte I Aspectos bosicos

respuesta

de Th2, como se observa en las reactivaciones de artritis reumatoidea, el tratamiento con agonistas beta adrenergicos 0 antagonistas alfa adrenergicos exacerba la evoluci6n de la enferrnedad, pero si se utilizan en forma combinada mejoran la histopatologia. Esto senala que el papel del SNS en los procesos inflamatorios cronicos es complejo e involucra multiples mecanismos inhibitorios y facilitadores de la respuesta inmunitaria." Se ha demostrado que la desnervacion noradrenergica de los ganglios linfaticos se asocia con una exacerbacion de las respuestas inflamatorias, mientras que la simpatectomia sisternica produce una disminucion de estas." Sin embargo, los ratones carentes de receptores adrenergicos desde el desarrollo temprano (raton ~2AR -/-) pueden mantener la homeostasis de la respuesta inrnuniiaria, 10 que indica que se requiere una actividad dual del SNS y del eje HHS para lograr una completa modulacion de las respuestas de defensa del organismo." En la medula osea las catecolaminas estimulan la proliferaci6n y diferenciaci6n celular. En ratas sometidas a est res aumenta la proporcion y el numero de subpoblaciones celulares especlficas. Este fen6meno puede inhibirse con los antagonistas de los receptores de esteroides, como RU-486, y aumentar mediante una simpatectomia qulmica con 6-hidroxidopamina. ESlO indica que los GC y las catecolarninas tendrian un efecto opuesto estimulante e inhibidor, respectivamente, en la regulaci6n de la acumulaci6n celular en la medula osea, Los antagonistas alfa y beta protegen contra la muerte celular inducida por radiaci6n inhibiendo la proliferacion celular, ya que disrninuyen el numero de celulas que entran en fase S y enlentecen la formacion del factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos (GM-CFU). Los antagonistas alfa suprirnen la linfopoyesis y aumentan la rnielopoyesis." EI SNS tarnbien regula la rnigracion de las celulas inmunitarias desde la rnedula osea hacia la periferia. Por ejernplo, 24 horas despues de la transeccion del nervio femoral se observa una disminuci6n en la celularidad de la rnedula 6sea debido al egreso de celulas hernatopoyeticas maduras y progenitoras de la sangre periferica." En los animales j6venes, el tirno presenta una compleja inervacion por el SNS. La liberaci6n t6nica de adrenalina y noradrenalina se encuentra sornetida a estrictos mecanismos de control que incluyen receptores alfa, receptores colinergicos nicotinicos y rnuscarinicos, y receptores para prostaglandina Ez. Diversos carnbios en las funciones biologicas pueden inducir carnbios en los receptores adrenergicos de las celulas timicas. Asi, el nurnero de receptores ~2 que expresan los timocitos se modifica durante eI desarrollo de una respuesta inmunitaria )' expresa menor numero de receptores al tercer dia de la vacunaci6n y un aurnento entre los dias 7 y 15. EI SNS participa en el desarrollo y la diferenciaci6n del timo. El uso del beta bloqueante propranolol durante 4 a 16 dlas aumenta la proliferacion y la apoptosis de los timocitos )' causa alteraciones en la dife-

Iupicas, Sin embargo, en modelos experimentales

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renciacion celular con expansion de la reserva celular de CD4-CD8+ y CD8~CD25~. Sin embargo, no modi fica la proporci6n de linfocitos perifericos circulantes CD4+ 0 CD8 t. Algunos estudios destacan que estos efectos se observan solo en anirnales adultos, 10 que sugiere diferencias asociadas con la edad y los procesos de envejecimiento celular. Por ejemp!o, el tratamiento cronico con urapidilo, un antagonista de los receptores aI' disminuye el peso del timo en ratas prepuberales debido a una disminucion en el volumen cortical y en el numero de timocitos SP CD4+8- y un aumento de las celulas SP CD4~8\ 10 que indica una desregulacion en las ultimas eta pas del proceso de seleccion positiva. En forma opuesta, en ratas adultas el mismo bloqueante produce aumento de peso del tirno, la cortical y aumento de la celularidad CD4+8-~ El SNS puede regular tarnbien la actividad timica mediante la modulacion de citocinas como IL-2 e lL-6, las wales afectan la diferenciacion y maduracion de las celulas '[38 Otros neuropeptidos que coexisten en las terrninaciones nerviosas con 13 noradrenalina, co 1110 el neuropeptido Y (NPY), el adenosintrifosfato (ATP), los peptidos opiaceos, la CRH y el peptide intestinal vasoactive (VIP), tambien presentan actividad moduladora de la respuesta inmunitaria. Sus efectos aun no son bien conocidos; pueden modificar las senales noradrenergicas y actual' sobre el SNS, C0l110 antes se mencion6.

HORMONAS SEXUALES Nurncrosas evidencias demuestran las diferencias que existen entre hombres y mujeres en las respuestas inmunitarias, las cuales condicionan variaciones en la sensibilidad a las enfermedades autoinmunes, distintas respuestas a las infecciones y cambios en la mortalidad luego de una lesion. En la etapa reproductiva, las rnujeres presentan respuestas humorales y celulares mas pronunciadas y es interesante destacar que presentan mayor desarrollo timico, mayores titulos de anticuerpos y mayor capacidad de rechazar turnores. Las celulas del sistema inrnunitario expresan receptores para estrogenos y androgenos, 10 que sugiere que las horrnonas sexuales afectan tanto el desarrollo como la funcion de las celulas del sistema inmunitario innato y adaptativo a traves de acciones autocrinas 0 involucrando la activacion del eje hipotalamo-hipofiso-gonadal (HPG). El estres tiene una acci6n inhibitoria sobre el eje HPG y, debido a e110, en situaciones de enfermedad grave se evidencia una disminucion de la funcion gonadal. Estos efectos estan mediados por citocinas que actuan en las neuronas hiporalarnicas secretoras de LH 0 CRH, de opioides endogenos y de acciones directas en las gonadas. . Los organos linfaticos y las celulas inmunitarias perifericas expresan GnRH y su receptor (GnRH-R), el cual esra involucrado en Ia maduraci6n tirnica y tiene una potente accion inmunoestimuladora a traves del aumento de los niveles de TL-2R, IFN-a y celulas Th. En respuesta a la hor-

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C3 • INTERACCIONES

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ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO

mona liberadora de hormonas luteneizantes (LHRH) los linfocitos humanos y murinos pueden producir hormona luteneizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) biol6gicamente activas y se ha demostrado la existencia de receptores para dicbas hormonas en celulas linfoides T.' La LH modula la produccion de inmunoglobulinas y citocinas en ratones y aumenta la respuesta proliferativa a mitogenos, interviniendo asi en el control de la inrnunidad humoral y celular, La inhibina y la activina, cuya funcion principal es la regulaci6n de la liberaci6n de la FSH de la hipofisis, tarnbien pueden modular la funcion linfocitaria. La inhibina produce un aumento de la quimiotaxis dependiente de la dosis en los monocitos y disminuye la produccion de TFN-y,y la activina aumenta la migraci6n de monocitos.' Los linfocitos B y T maduros circulantes expresan receptores para estrogen os, pero no para andr6genos. Los estr6genos son importantes estimuladores de la inmunidad humoral y actuan tanto en la medula osea como en las celulas B perifericas aumentando la producci6n de IL-I0 y de anticuerpos circulantes. Los estr6genos tambien actuan en las celulas T estimulando la diferenciacion en LT CD4+ CD8- Y LT CD4+ CD8+. Ademas, pueden activar una via extratimica de diferenciaci6n de celulas T autorreactivas. En concentraciones fisiol6gicas, los estr6genos aumentan la producci6n de citocinas proinflamatorias y, en concentraciones farrnacologicas, disminuyen su sintesis." Numerosos estudios experimentales intentan demostrar el mecanismo por el cuallos estr6genos aumentan las respuestas inrnunitarias e inflamatorias. En modelos de artritis reumatoidea el aumento de las concentraciones de estr6genos indujo la proliferaci6n de celulas sinoviales, incluidos macr6fagos y fibroblastos que liberan distintas citocinas que pueden ser moduladas por las hormonas sexuales a traves de la modulacion de la expresi6n del receptor Fcyde tipo lilA (CDI6a). Existe evidencia de un efecto directo de los estrogenos sobre el funcionamiento de los linfocitos B en formas experirnentales de lupus a traves de una inhibici6n en la tolerancia de LB, que induce un fenotipo seudolupico con expansi6n de la producci6n de anti cuerpos anti-DNA y dep6sito glomerular de inmunoglobulinas. EI aumento sostenido de los niveles de estr6genos produce la redistribucion de la poblacion linfocitaria B, con disminuci6n de las poblaciones transiciona1esy aumento de los LB de la zona marginal. Inforrnaci6n reciente sugiere que los estr6genos facilitarian la rnaduracion del repertorio celular B autorreactivo e interferirian en el desarrollo de las celulas potencialrnente protectoras; por 10 tanto, tendrian efectos tanto en los mecanisrnos de seleccion positiva como negativa." POl'otro lado, en modelos con anirnales con deficit de estrogenos, COmoel rat6n ArKo deficiente en arornatasa, se han inforrnado exocrinopatias autoinmunes graves semejantes al sindrorne de Sjogren, 10 que indica que estas horrnonas podrian tener algun efecto en la prevenci6n 0 el tratamiento de este tipo de enfermedades.?

Numerosos estudios clinicos senalan que las hormonas sexuales cumplen un papel importante en la aparicion de las enfermedades autoinmunes. Asi, en pacientes con lupus se han detectado niveles sericos elevados de J6a-hidroxiesterona yen pacientes con artritis reumatoidea se ha demostrado un aumento en el indice de producci6n entre estr6genos y andr6genos en el llquido sinovial, probablemente secundario a un aumento de la actividad de la enzima arornatasa. En pacientes con artritis reumatoidea se ha detectado una disminucion de los valores de DHEAS y estrona con aumento de los niveles de estrogen os que se correlacionan con los indices de inflarnacion 0 actividad de la enfermedad." Los niveles elevados de estrogen os y progesterona observados en el embarazo se asocian con una disminuci6n de la respuesta celular ThI, con el consiguiente aumento de la predisposici6n a las infecciones y la disminuci6n en la tasa de nuevas exacerbaciones en enfermedades autoinmune mediadas por celulas T, como la artritis reumatoidea, la esclerosis multiple 0 la tiroiditis autoinmune. Los androgenos tarnbien provocan una variedad de efectos inrnunitarios in vitro, en modelos con ani males y en los seres humanos. En modelos con animales de enfermedades auroinrnunes, los andr6genos afectan la rnaduracion de las celulas del sistema inrnunitario, modifican el tarnario y la composici6n del timo, inhiben la maduraci6n de las celulas B y T, Ydisminuyen la sintesis de anticuerpos. Los andr6genos disminuyen la produccion de IL-J en los macr6fagos y monocitos y en estos ultimos tarnbien afectan la producci6n de IL-6. Tarnbien inducen la apoptosis de las celulas T tirnicas CD8+ CD4+ a traves de un aumento de la produccion de TNF-a. En los pacientes con artritis reumatoidea se han identificado receptores androgenicos funcionales en las celulas sinoviales y se dernostro un efecto inmunornodulador de la DHT, 10 que sugiere que existe una relaci6n directa entre el hipoandrogenismo y 1aevolucion de la enfermedad. Se han asociado deficits de DHEA y DHEAS a otras enfermedades, como el lupus eritematoso sisternico y la polimialgia reurnatica." Los andr6genos modulan el tarnano y la composici6n del timo aumentando la presencia de celulas T CD4- CD8+. La testosterona inhibe la secrecion de IL-I~ en CMP y la dihidrotestosterona sup rime la expresion del gen de la IL-6. Por otra parte, en las celulas B perifericas, los andr6genos parecerian disrninuir la producci6n de autoanticuerpos. En resumen, las horrnonas sexuales desempenan un papel importante en la regulaci6n del sistema inmunitario yen el desarrollo de las enfermedades autoinrnunes. Los efectos de los estr6genos y andr6genos en el sistema inmunitario se muestran en el cuadro 3-2.

PROLACTINA La prolactina (PRL) es una hormona polipeptidica de 23 Kda producida por la hip6fisis anterior, que estimula el crecimiento y diferenciacion de las glandulas rnamarias.

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Parte I Aspectos bosicos

• Estimulaci6nde la actividad B policlonal • Reducci6n de la respuesta a la fitohemaglutinina • Aumento de la reacci6n mixta linfocitaria • Aumento del rechazo a trasplante de msdula 6sea • Aumento de la actividad Th2 • Aumento de la liberaci6n de citocinas proinflamatorias

• Depleci6n de precursores B en la madula 6sea • Supresi6n de la transformaci6n de linfocitos inducidos por fitohemaglutinina • Atrofiatirnica, apoptosis de timocitos • Retraso del rechazo de rnedula 6sea • Aumento de la

citos T supresores

• Disminuci6nde la producci6n de citocinas proinflamatorias

La succi6n y el estres estimulan la liberaci6n de PRL, mientras que la dopamina la inhibe. Existen numerosos sitios de producci6n extraglandular de esta hormona, incluidas las celulas del sistema inmunitario. Todas las funciones de la PRL estan mediadas por el receptor para PRL, un miembro de la superfamilia de receptores de hematopoyetina-citocina. En las celulas del sistema inrnunita rio se han detectado tanto PRL como sus receptores, 10 que sugiere que esta horrnona podrta actuar en forma autocrina 0 paracrina. La PIU estimula la producci6n de 6xido nitrico, la liberaci6n de inmunoglobulinas y la expresi6n de citocinas en los leucocitos humanos. Adernas, es un mit6geno de las celulas T que actua por activacion de cinasas de la via JAK/Stat/LRF-l 0 NF-K~.45 Por otra parte, la PRL aumenta la expresi6n de CD69, CD25 y CD154; la secreci6n de citocinas; y el desarrollo de las celulas B. La supresion, en ratones, de la secreci6n de PRL mediante el tratamiento con bromocriptina indujo: a) aumento de la mortalidad por Listeria monocytogenes; b) alteraci6n de la activaci6n macrofagica y linfocitaria dependiente de T luego de la inoculaci6n con Listeria 0 micobacterias; c) supresi6n de la proliferaci6n linfocitaria T sin afectar la producci6n de IL-2. Todos estos cambios podlan revertirse con la administraci6n de PRL, y d) protecci6n del desarrollo de encefalitis alergica en un modele experimental de esclerosis multiple." En respuesta a un estirnulo inflamatorio/estresante se observa un aurnento inmediato de los niveles plasmaticos

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de GC, adrenalina y noradrenalina. Sin embargo, la activaci6n prolongada del eje HHS conduce a una rapida disminuci6n de los mediadores antiinflamatorios y a un aumento de los proinflamatorios, como PRL, 17-~ estradiol y sustancia P. La PRL esta involucrada en la patogenia y evoluci6n de modelos de artritis autoinrnune, lupus eritematoso sistemico humano y murino y diabetes tipo 1. En modelos experimentales de lupus eritematoso sisternico el aurnento de los niveles sericos de PRL se asoci6 con un aurnento de las concentraciones de IgG, anticuerpos anti-DNA, dep6sito de complejos inrnunes, glomerulonefritis y de la mortalidad, Ademas, la inhibici6n de la actividad de la PRL por medio del usa de bromocriptina mejora la actividad de la enfermedad y aurnenta la supervivencia de los animales afectados." Es importante mencionar que el efecto acelerador de las enfermedades autoinmunes asociado con la hiperprolactinemia se incrementa con la administraci6n concornitante de estr6genos y muchos de los efectos perjudiciales de estes pueden revertirse con la administraci6n de brornocriptina, 10 que indica que muchas de las acciones de los estr6genos retlejan un aumento en la secreci6n de PRL. Se ha detectado hiperprolactinernia en el 20 a 30% de los pacientes con lupus eritematoso sisternico, particularmente en aquellos con enfermedades activas y hay una correlaci6n significativa entre los niveles de PRL bioactivos y la actividad lupica." Existe una relaci6n entre la hiperprolactinernia y la presencia de varios anticuerpos, como ANA, anti-DNA, anticuerpos anricardiolipinas y la hipocornplementemia. La PRL participaria en el desarrollo de nefritis lupica y lupus neuropsiquiatrico, y en el compromiso articular y cutaneo de la enfennedad. Estudios recientes sugieren que los linfocitos infiltrantes podrian producir PRL directamente en los 6rganos afectados. En relaci6n con ella, se ha demostrado que las CMP de pacientes con lupus eritematoso sisternico activo producen una sustancia similar a la PRL, con diferente peso molecular (11,60 KDa), que pareceria derivar de los LB.Asi, el hallazgo de hiperprolactinemia en los pacientes con lupus eritematoso sistemico podrta provenir de la PRL de origen linfocitario y se ha demostrado un descenso de los niveles de PRL luego de tratamientos inmunosupresores." EI gen para la PRL se encuentra muy pr6ximo al gen HLA en el brazo corto del cromosoma 6 y se describieron desequilibrios entre HLA-DRBl (alelos asociados con mayor susceptibilidad para lupus eritematoso sisternico y artritis reumatoidea) y los genes de PRL. Sin embargo, los estudios recientes sobre lupus eritematoso sisternico y esclerosis multiple no encontraron diferencias significativas en la distribuci6n de los alelos." Tambien se demostr6 la presencia de hiperprolactinemia en pacientes con artritis rewnatoidea, artritis reactiva, esclerosis sisternica, sindrome de Sjogren y artritis cr6nica juvenil. La cornbinacion de susceptibilidad genetica, sexo fernenino, multiples enferrnedades autoinmunes y

C3 • INTERACCIONES

ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRlNO

J aumento de los niveles de PRL es un ejernplo del concepto de autoinrnunidad desarrollada como un rnosaico, en eI que inrervienen multiples factores que dernuestran las interacciones neuroinrnunoendocrinas."

HORMONA DEL CRECIMIENTO

J

.)

La horrnona del crecimiento (GH) tiene nurnerosos efectos en las celulas y 6rganos del sistema inmunitario. La GH es una hormona peptidica sintetizada por las celulas somatotr6picas de la hipofisis anterior. La producci6n de GH es principalmente pulsatil y nocturna y esta controlada por horrnonas hiporalarnicas, como el factor liberador de GH (GHRH), el factor hipotalamico inhibidor de la liberaci6n de hormona del crecimiento y somatostatina; y las horrnonas rnetabolicas, como la grelina y la leptina. Los niveles circulantes de GH aumentan en el periodo neonatal, disminuyen en la infancia y tienen un segundo pico en la pubertad. La secreci6n de GH deelina abruptamente en la adultez. La GH induce la proliferaci6n de numerosas lineas celulares incluidos condrocitos, fibroblastos, adipocitos, mioblastos y linfocitos T. La mayor parte de los efectos de la GH parecen estar mediados por la producci6n del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-l). Varies estudios sugieren que la GH cum pIe un papel en el control de la respuesta inmunitaria e induce la proliferaci6n 0 supervivencia de las celulas linfoides. En ratones enanos 0 en ratas hipofisectomizadas (ambos deficitarios en GH, PRL Yhormonas tiroideas) se observa atrofia timica y deficiencias en el desarrollo y la funci6n linfocitaria, las cuales pueden ser corregidas, en parte, tras la administraci6n de GH. EI uso de GH tambien se asocia con un aumento del desarrollo del timo en ratones adultos y un mayor nivel de actividad de celulas T humanas y rnurinas. Todos estos efectos parecen estar mediados por IGF-I, ya que se hallaron receptores para este factor en celulas inmunitarias, incluidos linfocitos T, B Y celulas mononucleares.v-" Luego de unirse a estos receptores la GH activa las vias de la fosfoinositol 3-cinasa/Akt y NF-lCBYregula la expresi6n de genes involucrados en el cielo celular." Sin embargo, existe controversia acerca de! papel de la GH en la regulaci6n del sistema inmunitario, ya que los estudios en animales con desactivacion genica (knockout) demostraron que la fun cion de esta hormona es minimamente necesaria para el desarrollo de la funcion inmunitaria. Eso lIev6 al planteo de hip6tesis alternativas, segun las cuales Ja funcion de la GH seria indirecta a traves de la rnodulacion de otros sistemas hormonaJes y la potenciacion de otras citocinas, como el GM-CSF. Asi, el aumento de GC en situaciones de cstres agudo conduce a un incremento de la liberaci6n de GH, pero la activacion prolongada del eje HHS y el aumento cronico de 1L-1 disminuyen la funcion del eje hipotalamo-Of-l e incluso ninos con enfermedades inflamatorias cronicas sufren retraso del creeimiento. 53

HORMONAS TIROIDEAS La relaci6n entre el sistema inmunitario y las hormonas tiroideas deriva de la observaci6n inicial de que los modelos de ratones atimicos sufrian de hipotiroidismo. La hormona tirotrofina (TSH) es un componente central del eje hipotalarno-hipofiso-tiroideo (HPT). Todos los componentes del eje HPT, como la horrnona liberadora de TSJ-l,la TSH, T3 YT4, tienen efectos sobre los componentes del sistema inmunitario. A su vez, las celulas inmunitarias pueden producir ISH con actividad biol6gica. Se postula que la produccion de TSH en situaciones de estres tiene una funcion dual que consiste, por un lado, en establecer una comunicaci6n entre el eje HPT y el sistema inrnunitario y, por el otro, modular la homeostasis por medio de la regulacion de la funcion tiroidea. La TSl-l puede aurnentar en forma dependiente e independiente de la produccion de anti cuerpos. Los cambios enla funci6n tiroidea afectan el eje HHS; en situaciones de hipotiroidismo se observa una disminuci6n de la activacion del eje I-IHS con disminucion de Ja expresi6n de los genes de CRH yen estados hipertiroideos 0 con la administraci6n ex6gena de tiroxina se evidencia activacion del eje HHS. Se observe un aumento de los niveles de T3 y T4 despues de la inrnunizacion. Asimismo, el tratamiento con T4 in vivo aumenta la produccion de anticuerpos en los primeros estadios despues de una inmunizaci6n, mientras que el tratamiento con propiltiouracilo (PTU) disminuye la respuesta inmunitaria." Lo opuesto sucede en situaciones cronicas de exposici6n a estres, en que se evidencia una disminucion en los niveles sericos de T3. Estos datos sugieren que el estres agudo 0 cr6nico induce cambios en la funcion del eje HPT que modifican la respuesta inrnunitaria adaptativa, Las situaciones de inflarnacion inhiben al eje HPT por efecto de las citocinas circulantes: [L-1 suprime la liberacion de TSH, 1L-2 la estimula e [L-6 se relaciona con el desarrollo de stndrorne de enfermedad eutiroidea en pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio."

HORMONAS METASOLICAS EI estado metabolico del organismo esta sornetido a estrictos mecanismos de control relacionados con el estado nutriciorial, el gasto energetico y la regulacion hormonal. Distintas hormonas participan en estas respuestas e incluyen GH, prolactina, 1GF-1, insulina, GLP-1 y las hormonas grelina y leptina con funcion orexigena y anorexigena respectivamente. La leptina es un polipeptido no glucosilado producido principalmente pOI'los adipocitos y liberado en la circulacion sisternica durante los estados de balance positivo de energ!a. Tiene multiples efectos reguladores en varios 6rganos sisternicos relacionados con el alrnacenamiento,

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Parte I Aspectos bosicos

la utiJizaci6n de energia, el metabolismo 6seo y la termorregulaci6n. Tarnbien participaria en la generaci6n y el mantenimiento de las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Los niveles de leptina aurnentan en los procesos inflamatorios agudos y cronicos, y tarnbien se relacionarian con varias enfermedades autoinrnunes, como la encefalomielitis aguda diseminada, la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis." La grelina es otra hormona metabolica, que se considera el ligando end6geno del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R). Se produce principalmente en el est6mago y es un potente orexigeno que controla el gasto energetico y la secreci6n de GH. Se describieron receptores para grelina en las celulas del sistema inmunitario, como linfocitos, monocitos y celulas dendriticas. En oposici6n a la leptina, la grelina parecerla ejercer un efecto antiinflamatorio y su uni6n a GHS-R inhibe la expresi6n de citocinas proinflamatorias y aumenta la supervivencia en modelos experimentaJes de enfermedades autoinrnunes." Cabe destacar el efecto que tienen tanto la grelina como la leptina en la tirnopoyesis, ya que ambas horrnonas pueden revertir la involucion timica asociada con la edad.

Esta informaci6n sugiere la presencia de redes funcionales inrnunorreguladoras que intervienen en la expresi6n de citocinas, hernatopoyesis, timopoyesis, activaci6n y supervivencia celular. Tarnbien plantea la posibilidad teorica del uso farmacol6gico de grelina 0 agonistas GHS-R en el tratamiento de la perdida de peso en los pacientes con cancer y la restauracion de la funcion timica en los sujetos inmunodeprimidos.?

OPIAcEOS Los opiaceos fueron original mente descritos en relaci6n con sus propiedades analgesicas, Sin embargo, numerosas investigaciones dernostraron que regulan la funci6n de las celulas involucradas en la respuesta inmunitaria. Los opiaceos median sus efectos a traves de tres receptores, 11amados rnu, delta y kappa, los cuales se distribuyen arnpliamente en el SNC y en las celulas del sistema inmunitario. El uso de opiaceos afecta tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa, Los opiaceos regulan la activaci6n y la funci6n inmunitaria, incluidas la producci6n de anticuerpos, la fagocitosis, la actividad litica de las celulas NK, la producci6n de

w:;,.;~,~-tr RESUMEN

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Los procesos de inflamaci6n y las respuestas inflamatorias estan modulados por una red de comunicaci6n bidireccional entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino. Diversos estudios demostraron los medios por los cuales se produce tal cornunicacion. EI SNC regula el sistema inmunitario a traves de vias normonales Que incluyen el eje HHS y hormones llberadas en situaciones de estres, y de conexi ones neuronales por medio del sistema nervioso autonorno. Sin embargo, no solo las hormonas originadas en el eje HHS tienen efectos en la regulaci6n de la respuesta inmunitaria. EI eje htpototatamo-blpoflso-qonadaf, las hormonas sexuales, las hormonas tiroideas, la melatonina, la dehidroepiandrostenadiona sulfato (DHEA-S), la sustancia P, el peptido intestinal vasoactivo (VIP), las beta endorfinas -e, incluso, la leptina, han sido implicadas como agentes inmunomoduladores cuyas funciones se resumen en el cuadro 3-3. Las celulas del sistema inmunitario expresan receptores para la mayo ria de estos ligandos y, a su vez, se han identificado receptores para citocinas y hormonas de.!crecimiento en celulas del SNC y del sistema endocrino. As~ el sistema inmunitario puede regular el SNC ,atraves de diversas citocinas Queatraviesan la barrera nernatoencetauca 0 indirectamen~te por medio de la estirnulacion vagal 0 de la produccion de segundos mensajeros. Las interacciones entre el sistema inmunitario y el sistema neuroendocrino son esenciales para Que el orqanismo genere respuestas correctas ante el estres 0 las infecciones, y para el control de las enterrnedades inflamatorias yautoinmunes.

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C3 • INTERACCIONES

Acetilcolina

ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO

Estirnulacion de celutas T y NK Aumento de la produccion de IFN-y

ACTH

lnhibicion de la produccicn de IFN-yy de Ig Bloqueo de la activacion de los rnacrotaqos por IFN-y

Adrenalina

lnhibicion de la prcduccion de IL-l e IL- 2

AMPc

Aumenta la produccion de IL-4 e IL-5 e inhibe la sintesis de IL-2

a-endorfinas

lnhibicion de la produccion de Ig

~-endorfinas

Aumentan la produccion de IFN-y y la actividad de celulas NK Inhiben la proliferacion de celulas T

Catecolaminas

Aumentan la produccion de Ig. Disminuyen el nurnero de celulas T y NK en la circulacion periferica

Inhiben la actividad de las celulas NK

)

Cortisol

Inhibe la actividad de IFN-y, IL-2, IL-6 y TNF a Aumenta la produccion de IL-4 y TGF-~ Aumenta la expresion de receptores para IL-', IL-2, IL-6 e IFN-y

CRH

Activa los rnacrotaqos Inhibe la prcduccion de IL-l e IL- 6

DHEAS

Aumenta la produccion de IFN-y y la proliteracion de celulas T

Factor de crecimiento nervioso (NGF)

Aumenta la proliferacion de calulas B, la produccion de IL-6, la expresion de IL2R y la sintesis de IgG-4

Factor inhibidor de los macrctaqos

Bloquea el efecto inhibidor de los GC sobre la proliteracion T y la produccion de citocinas

Hormona del crecimiento

Activa los rnacrofaqos y aumenta la produccion de H202

Hormona liberadora de gonadotrofinas

Aumenta la expresion de IL2R,la proliferacicn T y B y la concentracicn de Ig sericas

Histamina

Inhibe la produccion de IL-12, TNFa e IFN-y Aumenta la prcduccion de IL-10

Inhibina

Inhibe la produccion de IFN-y

IGF-l Y IGF-2

Aumentan la proliteracion de celulas mononucleares peritericas

LH

Aumenta la proliferacion de celulas T estimuladas por IL-2

Melatonina

Aumenta la pro

Metencefalinas

Aumentan la proliferacion antigeno-especifica

a-MSH

Supresion de la hipersensibilidad de tipo IV lnhibicion de la sintesis IL-l e IL-2 por inhibicion de NF-kappa B

Neuropeptido y estroqenos

Aumenta la adhesion de celulas T y estimula la sintesis de IL-2, IL-4 e IFN-y Aumenta la proliteracion de celulas T y la actividad dellFN-y

Oxitocina

Aumenta la produccion de IFN-y

Peptide relacionado con el gen de la calcitonina

Aumenta la adhesion de celulas T y estimula la produccion de IL-2, IL-4 e IFN-y

PGE2

Inhibe la produccicn de IL-2

Progesterona

Aumenta la produccion de IL-4 y la expresion de CD30

cion de IL-l, IL-2, IL-6 e IFN-y

Veanse explicaciones en el texto.

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Parte I Aspectos bcsicos

citocinas y la expresi6n de sus receptores y el desarrollo y la maduraci6n del timo. Se piensa que la activaci6n de los receptores kappa induciria potentes efectos antiinflamatorios a traves de la desensibilizaci6n de receptores de citocinas y quimiocinas en neutrofilos, monocitos y linfocitos. La morfina disminuye la respuesta proliferativa a los mit6genos y la actividad de la celula NK. En cambio, la activaci6n de los receptores mu mediaria las respuestas proinflamatorias.f Adernas de estos efectos directos, los opiaceos pueden modular la respuesta inmunitaria en forma indirecta a traves de efectos adrenergicos porque aurnentan la concentraci6n de catecolaminas circulantes en la sangre periferica y tarnbien pueden activar el eje HHS.

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C3 • INTERACCIONES

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ENTRE EL SISTEMA INMUNITARIO Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO

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PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO

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EN LOS MECANISMOS DE REPARACION DEL SISTEMA NERVIOSO Jorge Correale y Andres Villa

) celulas T CD4+ luego de la induccion de molecules de clase Tl del CMH. Esta capacidad de presentaci6n antigenica limitada hace que los astrocitos anergicen 0 supriman la actividad de las celulas T nocivas, 10 que limita el proceso inflarnatorio dentro del SNC.5 Las interacciones del sistema inmunitario con el sistema nervioso periferico (SNP) tambien contribuyen a la aparici6n de numerosas neuropatias, El SNP preserva la capacidad de regeneraci6n; sin embargo, el principa.l bianco de ataque del sistema inrnunitario en el nervio periferico son las celulas de Schawnn, las cuales, a su vez, pueden modular el sistema inmunitario a traves de la secreci6n de diferentes cirocinas y mediadores inflarnatorios. Las celulas de Schawnn producen facto res neurorroficos, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrofico ciliar (CNTf) 0 el factor neurotr6fico derivado de la glia (GDNF), todos los cuales contribuyen al crecirniento axonal, la colateralizaci6n de los axones y la supervivencia de las neuronas.?" Distintas investigaciones dernostraron que las celulas de Schwarm expresan rnoleculas de clase Il del CMH en biopsias de nervios perifericos. No obstante, la expresi6n de estas moleculas puede ser inducida en celulas de Schwarm humanas y murinas luego de la estimulaci6n con IFN-y, 0 cocultivandolas con linfoblastos T.8 EI JFN-y tambien puede inducir la molecula de adhesion intracelular ICAM-l en las celulas de Schwarm. Estos haUazgos autorizan a pensar que, colectivarnente, las celulas de Schwarm pueden actuar como CPA. Experimentos in vitro demosrraron que celulas de Schwann incubadas con IFN-y y TNF-a pueden presentar la proteina P2 a llneas celulares especificas." Sin embargo, el verdadero papel de las celulas de Schwarm como CPA in vivo es aLII1 materia de debate. EI proceso inflamatorio ha sido estudiado en el SNP en el contexto de infecciones y enferrnedades autoinrnunes. Durante el proceso de degeneraci6n walleriana secundaria a la seccion axonal, se observa una marcada respuesta inflamatoria que involucra macr6fagos circulantes, celulas de Schwann y mediadores inflamatorios en el extrema distal del axon, que condiciona las posibilidades de exito 0 de fracaso de la subsecuente regeneracion axonal. 10,11 Existen ejernplos de la participaci6n del sistema inrnunitario en reacciones secundarias a procesos de lesi6n tisular del SNC, como los observados en el ataque cerebrovas-

INTRODUCCION

)

) )

Los procesos inflarnatorios son claves en las respuestas de protecci6n del huesped. Estes procesos, estrecharnente ligados a la activacion del sistema inmunitario, son mecanismos de defensa esenciales para la limitaci6n del crecimiento de diferentes pat6genos. Sin embargo, una respuesta prolongada 0 regulada en forma inadecuada puede ser tam bien muy nociva. Tradicionalmenre se ha reconocido que Ia respuesta inflarnatoria contribuye al desarrollo de diferentes entidades, como esclerosis multiple (EM), sindrorne de Guillain-Barre, polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (CIDP), dernencia asociada con la infecci6n par HIV, enfermedad de Alzheimer y lesiones traurnaticas encefalicas, entre otras.'-' Clasicarnente, el sistema nervioso central (SNC) se ha considerado un sitio "inmunoprivilegiado"; sin embargo, numerosas evidencias recientes han confrontado este tradicional punto de vista, En realidad, el SNC desencadena una reacci6n inrnunitaria innata adecuada durante los procesos de infecci6n sisternica 0 de dana local. Los conocimientos actuales dernuestran con claridad que el SNC exhibe diferentes caracteristicas que contribuyen a generar, con variable susceptibilidad, danos inmunomediados. La barrera hernatoencefalica que separa el SNC de la circulaci6.n sisternica, crea un arnbiente unico que perrnite el normal desarrollo de la actividad neuronal. La presencia de uniones estrechas entre las celulas endoteliales de la barrera hernatoencefalica limita la entrada de moleculas grandes. Por otra parte, el pasaje de celulas inflamatorias es un proceso regulado a traves de la participaci6n de rnoleculas de adhesion, quiorniocinas, citocinas y rnetaloproteinasas. Adernas, las celulas residentes del SNC, como los astrocitos y la microglia, son capaces de regular la actividad inrnunitaria. La expresion de las moleculas de clase 1I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y ele moleculas coestimuladoras ha sido demostrada in vitro e in situ en celulas microgliales de roedores y de seres hurnanos en areas de inflamaci6n 0 lesion.' Las celulas de la microglia de roedores pueden actuar con eficacia como celulas presentadoras de antigeno (CPA),' Si bien los estuelios iniciales dernostraron que los astrocitos tienen la rnisrna capacidad, carecen de rnoleculas coestirnuladoras y, pOI' 10 tanto, no pueden promover la proliferaci6n de

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Porte I Aspectos bosicos

cular

0

en la lesi6n traurnatica

espinal

0

encefalica.!"!'

La

inflarnacion se desarrolla basicarnente como consecuencia de la liberaci6n de diferentes citocinas por parte de las celulas de la microglia luego de la lesi6n, y constituye el principal factor que determina el dana tisular secunda rio. Diferentes estudios han demostrado que bloqueando esta respuesta inflamatoria el dafio tisular se atenua de manera significative. Asirnismo, Ja activacion de los astrocitos y cclulas de la microglia indica de que la inflamaci6n cs tam bien un fen6meno presente en enfermedades clasicamente consideradas neurodegenerativas, como la cnfcrrncdad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotr6fica (ELA).'4 Cuando cl sistema inrnunitario es adecuadamente activado y regulado en los diferentes tejidos, el proceso inflarnatorio es un fen6meno beneficioso que protege al huesped de diferentes agentes patogenos, elimina las celulas dafiadas y prornueve la reparacion y recuperaci6n. Este rnismo fenomeno es tarnbien cierto en el sistema nervioso. Asi, debe considerarse que no siernpre la respuesta inflamatoria es nociva para el sistema nervioso. EI resultado final dcpcndera de la interacci6n de diferentes factorcs, algunos de ellos pcrjudiciales y otros protectores. En el presente capitulo se resumen algunos de los mecanismos protecto res de la respuesta inmunitaria en el sistema nervioso.

PAPEL PROTECTOR DE LOS MACROFAGOS Los estudios en roedores dernostraron que despues de una lesion de las fibras nerviosas dentro del SNC se puede evidenciar regeneracion axonal cuando el entorno del SNC cambia a un entorno que remeda al del SNP. Si bien las observaciones iniciales sugirieron que Lagliosis inducida pOI' los astrocitos era la causa de la Falla de la regeneracion axonal en el SNC adulto, las nuevas evidencias, tanto in vitro como in vivo, demostraron que los astrocitos son esenciales en la producci6n de facto res de crecimiento y que la presencia de macrofagos puede rcvertir la falla de reparaci6n en el SNC.15,16 De manera opuesta, el SN P puede repararse pOl' si mismo despues de una lesi6n. Las diferencias en la capacidad de reparacion entre el SNC Y el SNP se correlacionan directamente con el grado de depuracion de los residuos de rnielina y la invasion macrofagica de cada sistema.17 Luego de la lesion traumatica del nervio ciatico en roedores, un gran numero de m<1crOfagos son atraidos a la zona de probable degeneracion axonal antes y durante el maximo periodo de proliferacion de las celulas de Schwann. En cambio, la degeneracion del nervio 6ptico atrae pocos macrOfagos y la eliminaci6n de los restos de miclina es mucho menor.17 Despues de la lesion del SNC, las celulas de la microglia se toman fagociticas en los sitios de lesion, pero su capacidad es, en realidad, lilllitada, y fracasan en la eliminacion de los restos de Illielina, matriz extracelular 0 inhibidores del crecimiento axonal,

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como Nogo 0 glucoproteina asociada a la rniclina (MAG), los cuales tienen un importante efecto inhibitorio sobre el crecirniento del axon." Si bien los macrofagos circulantes puedcn acumularse de manera intensa en los sitios de lesi6n, tanto del SNC como del SNP, la migracion macrofagica remota dentro del SNC no ocurre en la mcdida adecuada y, pOI' ende, la eliminacion de los residues de mielina e inhibidores del crecimiento axonal es mas dificultosa. Otra diferencia importante entre el SNC y el SNP en respuesta al dano tisular es la velocidad de liberacion de diferentes citocinas. Despues de una lesion del SNC la liberacion de TNF-a por parte de las celulas de la microglia es lenta, rnientras que en los traurnatisrnos de los nervios pcrifericos hay una rapida liberacion dc TNF-a pOI' parte de los macrofagos locales, la cual es crucial en cl mccanis1110 de estirnulo de las celulas de la microglia para cI inicio de la fagocitosis. Estos hallazgos perrniten concluir que parte de las fallas de reparacion del SNC son consccucncia de la incapacidad del arnbiente circundante de producir una respuesta inflarnatoria adecuada util para el proccso de remielinizacion, En los ultirnos afios, se ha intentado obtener un ambiente mas propicio para la reparaci6n del SNC. POI'ejemplo, el trasplante local de macrofagos cstirnulados con fragmentos de nervios perifericos en ncrvios 6pticos que han sufrido una transeccion mcjora en gran mcdida el proceso de reparacion tisular. Asirnismo, cJ trasplante de macr6fagos estimulados con fragmenios de nervio ciatico en regiones de Lesi6n espinal induce el crecimiento axonal y mejora parcialmente la funcionalidad. Los rnacrofagos estirnulados con fragmentos del SN P fueron rnucho mas eficaces en el proceso de reparacion que los estimulados con fragmentos del SNC 0 Los no estimulados, 19,20 Por otra parte, el grado de recuperacion dependio del numero de rnacrofagos trasplantados." La asociacion entre rnacrofagos y remielinizacion se describio en diferentes modelos experimentales de desmielinizacion. POI' ejernplo, en el modele de desmielinizacion inducida por lisolccitina, la depleci6n temprana de macrofagos deterrnina una falla significativa en la rernielinizacion. De rnanera similar, si la depleci6n se difiere hasta la segunda miiad de la fase de remielinizacion no existe efecto sobre el proceso de reparacion, 10 que senala que los rnacrofagos se requieren en Ia primcra etapa del proceso de rerniclinizacion del SNC.lI Una de las principales razones de la presencia de lllacr6fagos en Los sitios de lesion es la eliminacion de los restos de mielinaY La fagocitosis de restos de mielina contribuye a que los oligodendrocitos (aGO) se unan a los axones desmielinizados, prol11ueve la maduraci6n de progenilores de OGD y facilita el crecimiento axonal. Ademas, los macrMagos pueden producir faclores de crecimiento y citocinas que en forma directa 0 indirecta, promueven la proliferacion, diferenciacion y migracion celular. POI' ejemplo, el factor de crecimiento derivado de la insulina (IGF-l) Y el factor de transformaci6n de crecimiento ~ (TGF-~l) son producidos tanto en elmodelo de

C4 • PAPEL DEL SISTEMA INMUNTTARIO EN LOS MECANISMOS

desemielinizaci6n inducido poria cuprizona como en el modelo de desrnielinizacion de lisolecitina. Ambos factores se asociaron con la diferenciacion de progenitores de OGOY Los macr6fagos y las celulas de la microglia tambien pueden producir la coiateraLizaci6n de las fibras dopaminergicas despues de lesiones del nucleo estriado, a traves de la produccion de G ONF yel factor de crecimiento derivado del cerebro (BON F). Asirnisrno, los macrofagos son capaces de producir IL-J, la cual induce astrocitosis. Los astrocitos reactivos contribuycn al crecimiento axonal mediante la produccion de rnarriz extracelular, IGF-J, CNTF y el factor basico de crecimiento de fibroblastos (bFGF).2Ho En los ultirnos anos ha cobrado gran inreres cl papel de la inflamacion en enferrncdades cronicas neurodegenerativas, como la AD. EI elernento anatornopatologico mas caracteristico en la AD es la presencia de depositos de ~-amiloide en el cerebro y los vasos encefalicos. Estos depositos, conocidos C01110 placas arniloides, junto con el deposito de placas neurofibrilares, causan una progresiva disfuncion sinaptica y rnuerte neuronal, en estrecha corrclacion con el deterioro cognitivo y los cambios de personalidad observados en estos pacientes. Diferentes estudios han provisto evidencia de que las celulas de la microglia sc encuentran presentes en estos depositos, tanto en material de autopsia proveniente de seres humanos C01110de animales. Sin embargo, el papel de la microglia en la AD es materia de controversia. Experimentos in vitro dernostraron que la microglia se activa en presencia de ~-amiloide y produce radicales de oxigeno toxicos. La proteina ~-al11iloide puede rarnbien estirnular la exprcsion de sintetasa de 6xido nitirico inducible (iNOS) en celulas neuronales e inducir la apoptosis celular mediada por NO. En contra de estas observaciones otros estudios sugieren que existe un factor de proreccion de la microglia en la AD. Cclulas activadas de la microglia pueden producir factores neurotroficos, los cuales pueden ser beneficiosos para las neuronas." La microglia tarnbien represerua un mecanisme natural para la eliminacion de agregados proteicos a partir de un proceso de fagocitosis," de manera similar a la depuracion del ~-amiloide del cerebro despues de la inrnunizacion con p-amiloide ha sido asociada con una rnarcada reactividad de la microglia alrededor de los depositos de arniloide. Se propusieron multiples mecanismos para explicar por que la activaci6n de la microglia conduce a la eliminaci6n de ~-amiloide. En primer lugar, la expresion de receptores que incrementan la eliminacion de residuos celulares, como inregrma-nb, receptor scanvenger-A y receptor scnvenger-Bl. En segundo lugar, la union del p-amiloide soluble a receptores de celulas microgliales, como heparan sulfato 0 receptores de insulina, determina la fagocitosis del ~-amioloide. En tercer lugar, mediante la liberacion de enzimas degradantes, como las metaloproteinasas. En conjunto, estas observaciones sugieren que la microglia puede ejercer un papcl protector sobre las neuronas durante el curso de la AD.

DE REPARACION

DEL SISTEMA NERVIOSO

EI eJemento anatornopatologico mas relevante en las neuroparias desrnielinizanres como el sindrorne de Guillain-Barre y la ClOP, es el infiltrado inflamatorio representado por linfocitos y macr6fagos. Caracreristicamente los macrofagos destruyen la mielina de los axones, inducen su vacuolizacion y fagocitan tanto la mielina intacta como la danada." Ademas, en formas axonales primarias inducen dafio axonal antes del cornpromiso secunda rio de la rnielina. Los macr6fagos desempcrian un papel trascendente en el modele de neuritis alergica experimental un modele animal de sindrome de Guillain-Barre. Parad6jicamente, en animales de experimentacion, la dcplecion de macrofagos reduce la gravedad de la enferrnedad" y, por el contrario, la activaci6n de los macr6fagos con IFN-y la refuerza. Los macr6fagos en el SNP no s610 participan en la destruccion risular sino rarnbien prornueven la recuperacion a traves de distintos mecanisrnos. Pueden promover la apoptosis de celulas autorreactivas a traves de 13secrecion de TNF-CI. y NO. Tambien liberan sustancias antiinflarnatorias, como TL-IOy TGF-~, y provocan una respuesta inflarnatoria lirnitada en el tiernpo, similar ala observada en otros rejidos, en los cuales la respuesta inflarnatoria inicial es seguida de un proceso que la limita.":" Los macr6fagos circulantes pueden parricipar activamente en la depuracion de la mielina por rnecanismos que involucran al receptor 3 del complernenro, Por ultimo, los macr6fagos circulantes participan en el proceso de reparaci6n del SNP. La secrecion de factores de crecimiento y citocinas induce la proliferacion de celulas de Schwann y de los componentes de la rnatriz extracelular, prornoviendo la remielinizaci6n y regeneraci6n axonal. A partir de estas observaciones es razonable proponer que en el dano del sistema nervioso, asi como en las lesiones de otros tejidos, entre ellos el rnusculo esquelerico y la picl, los macr6fagos activados y las celulas de la microglia son esenciales para obtener una adecuada cicarrizacion en los primeros estadios de la lesion. Es evidente que existen circunstancias en las cualcs los rnacrofagos son nocivos y en otras contribuyen sustancialmente ala reparacion tisular. La rclacion dano-beneficio depcndera cle su grado de activaci6n, asi como del medio en el cual se encuentren.

PAPEL PROTECTOR DE LAS CELULAST Los estudios histopatologicos sobre esclerosis multiple realizadas en anirnales con encefalitis alergica experimental, (un modelo animal de esclerosis multiple) l11uestran un papel primario de las celulas T-espcdficas para mielina en la patogenia de la enfermedad.34 Sin embargo, a pesar de su potencial patogenico, las celulas T autorreactivas que rcconocen componentes de la mielina son componentes del repertorio normal presente en las personas sanas.3' Por otra parte, se ha sefialado un papel protector de estas celulas luego de lesiones del SNC.

y las observaciones

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I Parte I Aspectos bosicos En el modelo de desmielinizaci6n inducida por lisolecitina, ratones deficientes en celulas T rnostraron una reduccion importante del proceso de rernielinizacion espontanea, 10 que indica que las celulas T son nccesarias para una remielinizaci6n eficaz. Mediante diferentes paradigmas en modelos con anirnales durante el trauma en el SNC se ha demostrado el surgimiento de respuesras neuroprotectoras mediad as por celulas T, con reducci6n de la perdida neuronal. Este fen6meno protector pudo ser transferido a animales con nuevas lesiones a rraves de esplenocitos activados ex vivo con antigenos de mielina ..l6 Este efecto se pierde si los animales adultos son timectornizados al nacer y en los ratones con inmunodeficiencia severa, que carecen de celulas T y BY Asimismo, la deplecion de las celulas reguladoras C04+CD2S+ refuerza el fenorneno de protecci6n espontanea dependiente de celulas T. Tarnbien en ratones atimicos y ratones reconstituidos con esplenocitos carentes de celulas reguladoras C04+CD2S+' un nurnero mayor de neuronas sobreviven despues de traumatismos del nervio optico, en cornparacion con aquellos animales cuya reconstituci6n se realiza con poblaciones de esplenocitos completes." Estos datos senalan que existe un mecanismo de protecci6n mediado por celulas T que se inicia fisiologicarnente despues de una lesion del SNC y se dirige contra antigenos residentes en la zona del sitio danado, Sin embargo, dicha respuesta, aunque espontanea, en ocasiones es suficienternente eficaz, La inflamacion tambien desempena un importante papel en la fisiopatologia del ataque cerebrovascular. Las celulas polirnorfonucleares penetran con rapidez en eI tejido encefalico lesionado migrando a traves de la barrera hernatoencefalica. La zona infartada es infiltrada pOl' celulas polimorfonucleares, linfocitos y macr6fagos que producen distinros metabolitos nocivos. Luego de la isquemia, las celulas endoteliales y microgliales y los astrociros producen IL-l~, TNF-a e 1L-6, las cuales pueden inducir directarnente la muerte neuronal 0 lesionar las paredes vasculares. La administracion oral 0 nasal de proteinas asociadas con la mielina del SNC reduce el tarnano del infarto en modelos experimentales de ataque cerebrovascular y prornueve una mayor supervivencia de las celulas ganglionares de la retina luego del traumatisrno del nervio optico." Experimentos de transferencia pasiva han demostrado que rnuchos de estos efectos son rnediados por celulas T que reaccionan contra la glucoproteina del oligodendrocito asociada con la mielina (MOG) cap aces de producir [L-IO. Estudios recientes han dernostrado que luego de lesion parcial del ncrvio optico 0 de la medula espinal en modelos murinos, la inyecci6n de celulas T sinergicas especificas para antigenos del SNC, como MOG 0 proteina basica de mielina (MBP), puede reducir en gran medida la degeneracion neuronal secundaria." El efecto es prolongado y se manifiesta tanto morfol6gica como funcionalmente. Las celulas T especificas para diferentes antigenos, como hsp60 o antigenos extrai'ios al tejido lesionado, no confieren pro-

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reccion a pesar de acumularse en el sitio de lesion. En este modelo, a fin de reducir el riesgo de encefalitis alergica experimental y retener el beneficio de Ja neuroprotecci6n, los anirnales fueron vacunados con celulas T especificas para MBP con peptidos alterados 0 epitopes de MBP cripticos. Estas celulas T, que presentan minima 0 nula acci6n patogenica, pudieron evitar la degeneracion neuronal secundaria inducida con las lineas originales anti-MBP. El uso de celulas T especificas para epitopes de ciertos autoantfgenos podrla ser una alternativa para inducir una respuesta inmunitaria beneficiosa sin desencadenar, al rnisrno tiernpo, un proceso autoinmune." El fen6meno de neuroprotecci6n tarnbien se observ6 en ratas con contusiones espinales que Fueron inyectadas, en forma local 0 sisternica, con celulas dendriticas que contenfan peptidos derivades de MBP u otras protein as de la mielina. Utilizando esta estrategia no se evidenciaron sintomas de enfermedad y no se observ6 el fenorneno de neuroproteccion en <1 usencia de celulas maduras T. Esto parece indicar que la proteccion mediada pOl' las celulas dendriticas se logra mediante la induccion de una respuesta dependiente de las celulas T que es especifica del antigeno." Estas observaciones demuestran que no siempre las respuestas de las celulas T contra los autoantigenos son perjudiciales, sino que, en algunas circunstancias, pueden tener un papel neuroprotector.

ANTICUERPOS COMO MEDIADORES DE LA REPARACION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Se sugirio que los anticuerpos (Ac) autorreactivos pueden ser patogenicos en diferentes enfermedades desmielinizanies, C0l110 la esclerosis multiple. Sin embargo, diferentes esrudios cornprobaron que los anticuerpos especlficos contra estructuras del SNC pueden tarnbien facilitar la reparacion de la mielina despues de la lesion. En el modele de desmielinizaci6n inducido por virus Theiler, la inrnunizacion con homogeneizado de rnedula espinal (SCH, spinal cord homogenate) induce una rcmielinizacion importante del SNC.'IJ La transferencia pasiva de antisuero 0 inrnunoglobulinas de animales inrnunizados con SCH fue tambien eficaz para inducir la rernielinizacion. Estas observaciones llevaron al aislamiento y caracterizacion de dos anti cuerpos monoclonales murinos contra SCH (SCH79.08 y SCH94.03), los cuales incrementaron Ja remielinizacion en el modele de virus Theiler, 10 que demuestra un papel beneficioso de la respuesta humoral contra SCH.44 Otros anticuerpos rnonoclonales, los cuales suelen ser marcadores de OGO (01,04, AlBS y NHK-l), tarnbien proll1ueven 1a remielinizaci6n en eJ mismo modele de animal." Como todos estos anticuerpos se unen a moleculas expresadas en la superficie celular del OGO en distintos estadios de diferenciaci6n, el fenomeno de remielinizaci6n inducido por estos anticuerpos parece implicar siempre el estimulo de las

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C4·

"

PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO

EN LOS MECANISMOS

celulas productoras de mielina en diferentes estados de diferenciaci6n. Cabe destacar que si bien todos pertenecen ala subclase IgMI(, no existe una linea germinal cornun a todos ellos. La administraci6n sisternica de anticuerpos monoclonales IgM derivados del sucro y dirigidos contra estructuras de superficie de OCD 0 de IgM humana policlonal determina tambien una significativa remielinizaci6n, tanto en el modelo de infecci6n por virus Theiler como en elmodelo de lisolecitina. Estos autoanticuerpos son naturalmentc polirreactivos y estan presentes en el suero de Jas personas sanas y de los roedores." Los anticuerpos sHigM 12 y sHigM42, que sc aislan de individuos con garnmapatias, se unen a la superficie de las neuronas promoviendo el crecimiento de neuritas en cultivos mixios de neuronas y glias, de mancra similar al erecimienro inducido por laminina." Si bien aLII1resta identificar el antigeno especifico de estos Ac, eJ tratamiento de las celulas granulares con inhibidores de la sintesis de esfingolipidos y acido sialico sugiere que los sitios de uni6n son hidratos de carbono asociados con lipidos, probablemente gangliosidos. Estos anticuerpos parecen desemperiar un papeJ importante en la supervivcncia neuronal y la reparaci6n axonal luego de las lesiones. Diferentes posibJes mecanisrnos perrniten explicar por que los anticuerpos dirigidos contra estructuras de la mielina pueden facilitar el proceso de remiclinizacion.":" En primer lugar, los anticuerpos contra esrructuras especificas de los OCD inducen carnbios en las estructuras del citoesquelcto, un fenorneno precedido por la entrada de calcio tanto en los astrocitos como en los OCD_ Las capacidadcs de estos anticuerpos para inducir transitoriarncnte incrcrnentos en la entrada de caleio en cultivos de OCD se correlacionan d.irectamente con su capacidad de inducir la reparacion en el dana de la mielina in vivo. Sin embargo, Ia diJucidaci6n de la relaci6n definitiva entre estos dos fenomenos requicre mayo res estudios. En segundo lugar, los cxperimcntos in vitro demosrraron que los anticuerpos dirigidos contra la mielina y las inmunoglobulinas humanas pueden cstirnular la remielinizaci6n y prOl11over la opzonizaci6n y la eliminacion de los restos de mielina por celulas fagociricas, una funci6n mediada por la fraccion Fe de los Ac. No obstante, en los estudios con roedores se observ6 que difcrentcs anticuerpos prornueven distintas respuestas. En algunos casos la reparaci6n de mielina es independiente de Fc y se requiere la estructura pentamerica de IgM. En tercer lugar, los anticuerpos pueden estimular la inmunidad adquirida reduciendo eJ nurnero de celulas T infiltrantes del SNC en ratones SrU) infectados por virus Theiler, suprimiendo la respuesta inrnunitaria humoral. Estos efectos han sido evidenciados can el anticuerpo SCH94.03, el cual tarnbien ha sido eficaz en modelos de transfercncia pasiva en encefalitis alergica experimental." En contraposicion a estas observaciones, el anticuerpo rHIgM22 opera a traves de mecanisrnos independientes de la inrnunomodulacion, probablernente por una accion directa sobre celulas residentes del SNC. En cuarto Ingar, el

DE REPARACJ6N

DEL SISTEMA NERVIOSO

tratamiento COilanticuerpos antimielina puede rescatar los OCD de apoptosis inducida por per6xido de hidr6geno 0 TNF-a. Este rescate dcpende de la entrada de caleio a traves de canales CNQX sensitivos. En ratones cronicarnente infectados por virus Theiler, el rescate se correlaciona con una reducci6n significativa en la expresi6n de los genes y en la actividad de caspasa-3 en la medula espinal y el tronco encefalico de animales tratados con estos Ac. Esto indica que la inducci6n de rernielinizacion puede estar mediada par un proceso dependiente de la protecci6n de las celulas gliales. Por ultimo, los anticuerpos pueden bloquear inhibidores del crecimiento axonal, como Nogo y MAC, perrnitiendo la regeneraci6n axonal y recuperaci6n funcional, como se dernostro en rnodelos de accidente cerebrovascular, transeccion espinaJ y desmielinizaci6n. Estas observaciones indican que los anti cuerpos sintetizados luego de lesiones del SNC pueden parricipar en los fenornenos de reparacion y que, por 10 tanto, puedcn ser adrninistrados en forma ex6gena como nuevas alternativas terapeuticas,

DOBLE PAPEL DE LAS CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Numerosos factores solubles, como citocinas, horrnonas, factores de crecimiento y neuropeptidos, desempenan un papcl clave ell la patogenia de diferentes afecciones del sistema nervioso. Las citocinas producidas en la peri feria del SNC acceden a traves de diferentes mecanismos: primero la barrera hernatoencefalica puede incremenrar su perrneabilidad durante los procesos inflamatorios: segundo, la circulaci6n de citocinas puede ocurrir a travcs de regiones en las cuales la clasica ban-era hernatoencefalica es reemplazada poria barrera sangre-LCR, que es mas permeable; por ultimo, las citocinas que cruzan la barrera hematocnccfalica pueden utilizar sistemas de transporte saturablcs, Las citocinas presentes en el sistema nervioso se originan 110 s610 en el sistema inmunitario sino tambien en celulas residcntes del sistema nervioso. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que tanto las celulas de la microglia co III 0 los astrocitos pueden ser Fuente de numerosas citocinas, las cuales pueden amplificar 0 suprimir la respuesta inrnunitaria." Las celulas gliales son tambien blanco de diferentcs citocinas en el SNC y pueden liberar sustancias neuroacrivas en respuesta a1 estimulo de distintas citocinas. La respuesta final en cuanto a la lesion del SNC depended, en ultima instancia, tanto de las citocinas como de las sustancias ncuroactivas producidas por las celulas gliales en respuesta a estos estimulos. Es posible apreciar que diferentes citocinas, consideradas clasicamente proinflamatorias, pueden tarnbien tener una funcion inrnunosupresora y participar en los procesos de recuperacion y reparacion deJ sistema nervioso (cuadro 4-1). EI TNF-a es UIlO de los mediadores centrales en el proceso de dafio tisular durante los procesos inflamatorios y

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Parte I Aspectos bcsicos

TNF-a

IL-l

IFN-')I

IL-6

Modelos de desrnielinizacion, isquemia y lesion trauma- Activacion preferencial de TNFR2(p75) tica encetalica en animales con desactivacion genica de TNF-a y receptores de TNF-a Muerte neuronal inducida por glutamato en cultivos celulares

travss de una via PI3K dependiente de NF-KB

Neurotoxicidad inducida por MPTP

No descrito

Modelos animales de lesion del SNP

lnduccion de NGFpor fibroblastos locales

Desrnielinizacion inducida por cuprizona en animales deficientes en IL-l

lnduccion en la produccion de IGF-l por celulas de la microglia y astrocitos

Trauma encefalico en roedores

lnduccion de la secrecion de CNTF

Muerte neuronal mediada por AMPA en cultivos de hipocampo

No descrito

Cultivos de explantes de nervio ciatico

Sintesis de NGFpor macrotaqos

Modelos animales de deqeneracion walleriana luego de lesion del SNP

lnduccion de NGFpor fibroblastos locales

Animales tratados con Ac contra IFN-')I

Incremento en el nurnero de celulas infiltrantes del SNC apoptoticas

lnhibicion de los genes de IFN-')Iy sus receptores en modelos de EAE

lnduccion de SOCs-l

lnhibicidn de EAEa traves de la administraclon de IFN-')Iintratecal

Incremento en la apoptosis de celulas infiltrantes del SNC

Modelos animales de accidente cerebrovascular

Efecto neurtrofico paracrino

Incremento en la expresion de Bcl-2 y Bel-XL a

Toxicidad inducida por glutamato en cultivos neuronales Efecto neuroprotector de IL-6 endcqena

M-CSF

Modelos animales de deqeneracion walleriana despues de una lesion del SNP

Prornocion del crecimiento axonal

Cultivos organotipicos de hipocampo expuestos a NMDA

lnhibicion de caspasa-3. Sobreexpresion de M-CSFRen celulas de la microglia y neuronas

Lesion cortical cerebral de origen isquernicn

Incremento en la expresion de M-CSFR

ha sido irnplicado en la patogenia de diferentes entidades, C0l110 esclerosis multiple, sindrome de Guillain-Barre, ClOP, enferrnedad de Alzheimer, dernencia por HIV, isquernia cerebral, y trauma espinaJ y encefalico. De manera inespcrada, eJ bloqueo de TNF-a en pacientes con esclerosis multiple lIev6 a un incremento de la respuesta inrnunitaria y a la exacerbacion de la enfermedad." Estos efectos opuestos pueden explicarse por la presencia de dos tipos distintos de vias de activaci6n mediadas, respectivamente, por dos receptores: receptor 1 (TNFRl, p55) Y TNFR2, p75)_53Estos haJlazgos clarifican eJ inesperado papel protector adjudicado a TNF-a en modelos animales de desmielinizaci6n, isquernia retiniana y lesi6n traurnatica encefalica. En ratones tratados con

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(un modele murino de desmielinizaci6n) carentes de TNF-a y su receptor asociado, se demostr6 que el TNF-a promueve la rernielinizacion y regeneraci6n de los OGO a traves de TNFR2, mientras que el TNFRI esta involucrado principalmente en el proceso de cuprizona

desmielinizacion." Asimismo, durante el curso de encefalitis alergica inducida por acci6n de MOG en ausencia de TNF-a, las celulas T activadas reactivas contra peptidos de mielina presentan una expansi6n anorrnalrnente proJongada, 10 que determina una exacerbacion sostenida de la enfermedad. Estos datos parccen indicar nuevarnente un papel dual del TNF-a: claramente es proinflamatorio durante la fase aguda pero es inrnunosupresor durante la fase cr6nica de la enfermedad.

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l C4 • PAPEl DEL SISTEMA INMUNITARrO

Los modelos de rnuerte neuronal

inducida

EN lOS MECANISMOS

por gluta-

rnato proveen nuevas evidencias de las funciones antag6nicas de los receptores de TNF-(X con respecto a la supervivencia neuronal." Ambos receprores, TNFRI y TNFR2, inducen la via de NF-KB. TNFRI induce una respuesta rapida y transitoria, mienrras que TNFR2 promueve una activacion de NF-KB mas prolongada y dependiente de PI3K, la cual media la activaci6n de las vias antiapopt6ticas BeI-2 y Bel-XI: En un modele animal de estudio del ataque cerebrovascular, los ratones con desactivaci6n genica (knockout) de TNF-u rnostraron mayor sensibilidad al dario isquernico en comparaci6n con los ratones normales. Luego de la lesi6n tisular encefalica, los ratones con deficiencia de TNF-(X exhibieron una reducci6n significativa tanto de deficits motores como sensitivos en cornparacion con los animales norrnales sometidos a lesiones similares. Desde el punto de vista histopato16gico, tarnbien los animales deficientes en TNF-a presentan mayor perdida de tcjido cortical durante el periodo cr6nico que sigue a la lesi6n encefalica. Estos datos sugieren que a pesar del dafio inducido por el TNF-a durante la fase aguda de la respuesta, en una fase tardia el TNF-a favorcceria el proceso de reparaci6n y recuperaci6n de la lesi6n encefalica, AI igual que el TNF-a, la IL-l~ es una citocina proinflamatoria asociada con diversas lesiones del SNC. Esta citocina es producida principalmente por cclulas microgliales y macrofagos, e induce la producci6n de IL-6, TNF-a y NO. Contrariamente a la noci6n de que IL-l~ puede exaccrbar enferrnedades desrnielinizantes, estudios recientes han dernosrrado que IL-l ~ promueve la remielinizaci6n del SNC en los adultos. Los animales deficientes en IL-l~ no pueden rcgenerar la mielina adecuadamente. Esta falla parece estar relacionada con la falta de producci6n de IGF-l por parte de la microglia, los macrofagos y los astrocitos, con el consecuente retraso en la diferenciaci6n de precursores del SNC en OeD rnaduros." Las lesiones traumaticas en los rocdores provocan un rnarcado incremento en la producci6n de lL-1~, seguido de un aumento en la sintesis de CNTF y NGF. Ambos facto res son de gran intcres, ya que representan facto res de supervivencia para diferentes poblaciones neuron ales. Tarnbien CNTF ha resultado irnportante en la rnaduracion de los OGD al protegerlos de los procesos de apopotosis inducidos por diferentes agentes. Asi, el incremento de CNTF y NGF en el SNC luego de una lesi6n puede ser crucial para atenuar la muerte neuronal y de los OGD. En la rnisma linea, a1tas concentraciones de J L-l ~ inducen un efecto neuroprotector en la muerte neuronal inducida por AMPA en cultivos de celulas del hipocampo. Este cfecto protector atribuido a la IL-I ~ pod ria de pender de la transcripci6n de factores neurotroficos." Utilizando explantes de nervio ciatico, el incremento de NGF inducido en el SNP es regulado por la producci6n de lL-l~ en macr6fagos activados. En conjunto, esta serie de hallazgos demuestran que, despues de una lesi6n tisular, para producir diferentes factores neurotroficos se requiere uis, 10 que sugiere que el proceso infla-

DE REPARACJ6N

I

DEL SISTEMA NERVIOSO

matorio puede scr beneficioso durante el proceso de regeneraci6n tisular. Hay numerosas evidencias de que el 1FN-y es un importante mediador en la patogenia de diferentes enfermedades autoinmunitarias, Sin embargo, el IFN-y end6geno y ex6geno puede ser un factor de proteccion en diferentes rnodelos anirnales de autoinrnunidad. Distintos estudios demostraron un incremento de la morbirnortalidad en animales con encefalitis alergica experimental tratados con anti cuerpos neutralizantes contra IFN-y.57 Otros estudios indican que la supresi6n de la expresi6n de IFN-y convierte cepas murinas resistentes a la inducci6n de encefalitis alergica en un fenotipo vulnerable al desarrollo de la enfcrrnedad." Asimismo, la aplicaci6n intratecal de IFN-y inhibe la encefalitis alergica experimental en su forma cr6nica progresiva y reduce sign ificativarnen te la desmielinizaci6n y la perdida axonal." Cabe destacar que la recuperaci6n de la encefalitis alergica experimental se asocia con un significativo incremento en el nurnero de celulas apopt6ticas y en la expresi6n de TNFR 1 en Iinfocitos infiltrantes del SNC. Esto indica que el tiernpo, la duraci6n yel lugar de exposici6n allFN-y pueden causar dano tisular 0 preservaci6n, conduciendo a una mas rapida eliminaci6n de celulas T autorreactivas a traves de la indueci6n de apoptosis. En forma alternativa, una mayor actividad de IFN-y esta asociada con Sll capacidad para inducir rnoleculas supresoras, co 1110 SOCS, las cuales representan mecanismos de retroalimentaci6n inhibitorios sobre la cascada inmunitaria generada por esta citocina. SOCSI particularrnente arenua los efectos de IFN-y. Por ejemplo, anirnales con desactivaci6n genica de SOCSI tienen una marcada inducci6n del gen de IFN-y, son hipersensibles a su acci6n y presentan niveles circulantes elevados." Asi, SOCSI representa un importante gen regulador en la funci6n de IFN-y al perrnitir que ejerza su efecto protector. No obstante esta serie de observaciones, el verdadero papel protector de IFN-y en diferentes enfermedades autoinrnunes requiere aun futuras investigaciones, sobre todo en la encefalitis alergica. En este rnodelo, la protecci6n de IFN-y se contradice clararnente con 10 observado en estudios clinicos realizados en la decada de 1990 sobre la esclerosis multiple, en los cuales la administracion de IFN-y determin6 un agravamiento de la enferrnedad que oblig6 a suspenderlos. AI igual que 1L-l y TNF-(X, 1L-6 es un rnediador clave en las respuestas del huesped durante las infecciones y media procesos como fiebre, activaci6n inrnunitaria, procesos endocrinos y metab6licos, y carnbios cardiovasculares. Nurnerosos estudios indican que IL-6 puede tener efectos perjudiciales sobre la supervivencia neuronal." Sin embargo, los estudios in vitro tarnbien demostraron que conficre una protecci6n dcpendiente de la dosis en neuronas sometidas a tratamiento con NMDA. Dicha protecci6n requiere la activaci6n del receptor de 1L-I y probablemente es mediada por NGF. En modelos ani males de ataque cerebrovascular, el uso de lL-6 perrnite reducir el

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Parte I Aspectos bosicos

tarnafio del area de isquemia. No obstante, los estudios que utiJizaron ratones con desactivaci6n genica de fL-6 mostraron resultados conflictivos. EI factor macrofagico estimulante de colonias (M-CSF) es una citocina hernatopoyetica que regula la supervivencia, proliferaci6n, diferenciaci6n y funci6n dc las celulas fagociticas. M-CSF se expresa tarnbien en las neuronas y las celulas gliales, e induce la proliferaci6n y activaci6n de las celulas microgliales, con la consiguiente producci6n de diferentes moleculas inflamatorias. Sin embargo, esta citocina, aplicada a cuJtivos organotipicos de hipocarnpo, protege las neuron as de la apoptosis inducida pOI' NMDA, a traves de un mecanismo inhibitorio de la actividad de caspasa-3. Este efecto protector esta estrechamente ligado a la sobreexpresi6n del receptor de M-CSF (M-CSFR)62 en celulas de la microglia y neuronas. Las celulas de la microglia que sobreexpresan M-CSFR se encuentran alrededor de las placas de amiloide en la enferrnedad de Alzheimer, en modelos anirnales de enfermedad del Alzheimer y luego de procesos isquernicos 0 trauma encefalico/" La ausencia de M-CSF en modelos experimentales determina un incremento de la vulnerabilidad neuronal luego de la

isquernia, 10 cual se asocia con una reducci6n importante de la activaci6n de la microglia. La lesi6n del SNP es seguida por degeneraci6n walleriana, un evento clave para una eventual regeneraci6n. Observaciones recientes en modelos con animales han dernostrado que las misrnas citocinas que causan un cfecto perjudicial durante un proceso desmielinizante tambien se expresan en la porci6n distal de axoncs com prometidos durante el proceso de degeneraci6n waUeriana. Luego de la secci6n axonal, se observan tres patrones ternporales de inducci6n en los genes de diferentes citocinas (fig. 4-1).64 La lesi6n inicial induce un rapido incremento de IL-I ~ Y TNF-a, asi como de la sintesis proteica en celulas de la microglia y celulas de Schwann, estableciendose una red de secreci6n de difcrentes citocinas. Tanto IL-l ~ como TNF-a regulan el crecimiento y la supervivencia del SNP a rraves de la producci6n de NGF por fibroblastos residentes en el SNP, actuando de rnanera sinergica. La lL-1 a se considera un factor comit6geno en cultivos de celulas de Schwarm neonatales murinas y cl bloqueo de IL-l usando antagonistas de sus receptores bloquea la regeneraci6n del nervio ciatico luego de una lesi6n traumatica. Asirnisrno,

Celula de Schwann

1

Ax6n

1

TNF-aIL-1aIP or I I I I I

·•• •

I I I

Fibroblasto

or

~

J

_

Fig. 4-1. Red de citocinas durante el curso de la deceneracion walieriana en el SNP. Las Ifneas snlidas representan la induccion

y el incremento en la proouccion de citocinas. Las Ifneas de puntos muestran la reduccion en la produccion de las citocinas representadas. La lesion axonal induce la produccion de TNF-a e IL-1a por parte de las celulas de Schwann como primer evento. Luego, los fibroblastos locales producen IL-6 y GM-CSF, seguido de la produccion de IL-1~ par celulas de Schwann residentes. AI tercer dfa de evolucion se reclutan rnacrotaqos, los cuales producen TNF-a, IL-1a, IL-1~, IL-6 e IL-10. La IL-10 reduce la produccion de las citocinas proinflamatorias, asf como su propia produccron de celutas no neuronales.

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PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO

EN LOS MECANISMOS

los fibroblastos residentes del SNP pueden secretar lL-6 y GM-CSF. Ello promueve eJ crecimiento axonal y puede ser la causa de la reducci6n en la producci6n de TNF-a.luego del primer dia de degeneraci6n walleriana. Por ultimo, ILla/~ y TNF-a inducen la producci6n de lL-10 por macrofagos reclutados, reducen asi la producci6n de ambas citocinas proinflamarorias y de la propia IL-I0 y limitan el fen6meno de degeneraci6n walleriana. Estas observaciones indican que ciertas citocinas pueden generar multiples efectos, algunos de ellos opuestos, ya sea perjudiciales, protectores 0 regenerativos.

SECRECION DE FACTORES NEUROTROFICOS POR LAS CELULAS INFLAMATORIAS Tres familias de proteinas sostienen la proliferacion, la diferenciaci6n y la supervivencia de las neuronas y las celulas gliales. La primera familia son las neurotrofinas, cuyos miernbros induyen NGF, BDNF, neurotrofina 3 (NT3) Y NT4/S, NT6 Y NT7. La actividad biol6gica de estas moleculas es mediada por la acci6n de dos receptores de superficie diferentes: uno de baja afinidad p7S, cornun a todas las NT, y uno de alta afinidad, especifico de cada molecula, los cuales son rniernbros de la familia de receptores de tirosincinasa (Trk A, TrK B, y TrK C). La segunda familia de proteinas con actividad neurotr6pica incluye GDNF y tres proteinas estructural y funcionalmente relacionadas: neurturina, artemina y persefina, Todos estos miembros utilizan el complejo receptor GFL/GFL-a. EI tercer grupo esta representado por la familia de citocinas neuropoyeticas e incluye CNTF y el factor inhibidor de leucemia (LIP). Todos los miembros de este grupo tienen dos complejos de receptores mulrirnericos que comparten el receptor gp130 como subunidad com (111. Existen tam bien otros factores neurotr6ficos que no pertenecen a ninguna de estas familias, por ejernplo, IGF-I. Adernas de sus efectos sobre el sistema nervioso, los factores neurotr6ficos desernpefian un importante papel en el

DE REPARAcrON

DEL SISTEMA NERVIOSO

sistema inrnunitario. En los ultirnos arios, diversos laboratorios demostraron la expresi6n de ARNm y la producci6n proteica de diferentes factores neurotr6ficos en celulas de los sistemas inmunitarios humane y murino, in vitro e in vivo (cuadro 4_2).65,67Por ejemplo, la activacion antigenica incrementa Ja secreci6n de NT, tanto por celulas B C0l110 por celulas T. Adernas, se cornprobo la presencia de receptores Trk y p7S en celulas B, celulas Ty monocitos (cuadro 4-2). El incremento en la produccion de NT se demostro en infiltrados inflamatorios durante el curso de la encefalitis alergica experimental: NGF es expresado por los macrofagos, rnientras que altos niveles de ARNm de BDNF, NT3 Y GDNF fueron observados en celulas T y celulas naturaJ killer (NK). La presencia de BDNF ha sido tambien demostrada en infiltrados inflamatorios, particularmente celulas T y macrofagos en material de autopsia de pacientes con encefalitis aguda diserninada, y en la periferia de pJacas activas de esclerosis multiple en estadios tempranos de su desarrollo." Por el contra rio, en lesiones cr6nicas e inactivas se observaron solo pocas celulas BDNP. Asimismo, se hallo una marcada reactividad por eI receptor Trk B en neuronas adyacentes a celulas inflamatorias BDNP. EI hallazgo de que macr6fagos y celulas de la microglia expresen receptores Trk A, Trk B, Trk C y p7S, sobre to do en lesiones de esclerosis multiple, sugiere que las NT pueden ejercer un importante efecto inmunornodulador autocrino." Funciones inmunitarias esenciales, como la proliferaci6n de celulas B, la secrecion de inmunogiobulinas, la presentaci6n antigenica por macr6fagos y la expresion de moleculas coestimuladoras, son influidas por NGE Los datos provenientes de estudios en primates con encefalitis alergica experimental demuestran que luego de la administracion intratecal de NGF, las celulas infiltrantes del SNC expresan menores niveles de IFN-y y mayores cantidades de IL-IO. Esto indica que la respuesta del SNC inmunoespecifica carnbio a un fenotipo antiinflamatorio Th2. Cabe destacar que las celulas gliales en la sustancia blanca no afectada ex pres an altos niveles de IL-IO, incluso en areas remoras de Ja zona de inflamaci6n, 10 que sefiala que NGF induce un ambiente inmunosupresor extenso.

Monocitos/macr6fagos

BDNF, NGF,NT3

TrkA, TrkB, TrkC, p75

Eosin6filos

BDNF, NGF

TrkA, TrkB, TrkC, p75

Bas6filos

NGF,NT3

TrkA

Neutr6filos

NGF

Celulas NK

BDNF, NGF,NT4

Celulas B

BDNF, NGF,NT4

TrkA, TrkB, p75

Celulas T

BDNF, NGF,NT3, NT4/5, LlF

TrkA, TrkB, TrkC, p75

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Parte I Aspectos bosicos

Estudios recientes han demostrado que celulas T autorreactivas producen LIE Los experirnentos sobre encefalitis alergica experimental en ratones doble rnutantes que presentaban alteracion de la serial L1FR-~/gp130 hallaron un incremento en la apoptosis de OGD y, en consecuencia, un incremento en la gravedad de la enferrnedad.s? Los animales deficientes en CNTF tuvieron signos cltnicos mas severos, un inicio mas temprano de la enfermedad y una escasa recuperacion." Es probable que esta pronunciada susceptibilidad en la encefalitis alergica experimental se deba al incremento de la vulnerabilidad de los OGO durante el proceso inflamatorio. As!,tanto UF como CNTF represen-

tan dos mediadores protectores endogenos de importancia durante eJ curso del proceso neuroinflamatorio. Como en el caso de la csclerosis multiple, se describio Jasecreci6n de factores neurotroficos por celulas infiltrantes inmunes en modelos animales de ataque cerebrovascular, traumatismo y lesion estriaral." Esta secreci6n puede explicar algunos de los rnecanismos de proteccion neuronal en el SNC generados en lesiones condicionadas luego de la exposicion a citocinas proinflamatorias. De manera analogs, pueden proveer soporte trofico a neuronas y OGD en diversas condiciones patologicas, estirnulando mecanismos de regeneracion axonal y remielinizaci6n.

Lesi6n del SNC

---_IL-1

TNF· a. Macrotagos Eliminacionde restos <%> de mielina

lCD Factores neurotr6ticos

®

G? t Entrada de calcio G? Cambios del citoesquelelo G? Opsonlzacion de restos de mielina G ? ~Actividad Caspasa-S G? tnhibiclonde Nogo y MAG

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TNFR2

Anticuerpos

1

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Oligodendrocitos/ Neuronas

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(+)

(_) Progenitoresde oligodendrocitos

Apoptosis _-----------

@ Fig. 4-2. Resumen de los mecanismos involucrados en la neuroproteccion del SNC. Luego de una lesion 0 enfermedad, las celulas T, las ceiutas By los rnacrotaqos producen facto res neurotrotlcos que potencial mente ayudan a la recuperaclon de neuronas u OGO, y contribuyen a la reparacion del SNC (1). Adernas, los rnacrotaqos eliminan los restos de mielina y ayudan a los OGO a entrar en contacto con axones desmielinizados, 10 que promueve el desarrollo de precursores de OGO y el crecimiento axonal (2). Los macrotaqos reactivos y la microglia producen TNF-(Xe IL-1. Alliberarse, estas citocinas actuan sobre diferentes tipos de celulas del SNC. EI TNF-(X actua sobre su receptor de tipo 1, activa la microglia y promueve la desmtellnizaclon. Sin embargo, puede unirse a receptores de tipo 2 en la superficie de progenitores de OGO y promover la remielinizacidn y reqeneracion de OGO (3). La IL-1f3 se une a su receptor en la superficie de los astrocitos e induce la produccion de factores neurotrotlcos (4). Asimisrno, el estimulo de los astrocitos por los anticuerpos inductores de la rernielinizacion promueve la liberacion de factores neurotroficos (5). Se propuso que los anticuerpos inductores de rerruelinizacion se unen a receptores de OGO y astrocitos, e inducen cambios en el citoesqueleto celular mediados por calcio. Los anticuerpos inductores de rernielinizacion inducen, asimismo, la opsonizacinn de restos de mielina e inhiben la actividad de caspasa-S, asi tam bien la accion de los inhibidores del crecimiento axonal, como Nogo y MAG (6). Por estos mecanismos, los anticuerpos pueden inducir la proliteraclon y uiterenciacion de progenitores celulares de OGO (7) 0 rescatarlos del proceso de apoptosls (8).

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C4 • PAPEL DEL SISTEMA INMUNITARIO

EN LOS MECAN!SMOS

Como ya se dijo, la transferencia pasiva de celulas autoinrnunes especificas per antigenos de mielina puede proteger a las neuronas del SNC, luego de diferentes tipos de lesiones, de una degeneraci6n secundaria. La inyecci6n sistemica de celulas T activadas induce la acurnulacion de macr6fagos, celulas de la microglia y celulas B en nervios perifericos sujetos a diferentes lesiones. Esto se acompana de la acumulacion de grandes concentraciones de NGF, BONF Y NT3, 10 que implica que la protecci6n sobre el nervio pcrifcrico lesionado pucde ser mediada, al menos en parte, por la secreci6n de estos factorcs." En concordancia con estos hallazgos, la aplicaci6n local de inhibidores de los receptores de tirosincinasa evita parcialmente este efecto. Asimismo, la supervivencia de las rnotoneuronas sornetidas a un trauma mecanico se incrementa luego de la inmunizaci6n activa con peptidos de MBP encefalitogenicos, un fen6meno que ha sido asociado con altos

DE REPARACION

DEL SISTEMA NERVIOSO

niveles de NT3, BONF y GDNF, expresados por celulas T y celulas NK reclutadas en el SNC. En conclusi6n, diferentes factores neurotr6ficos producidos por las celulas T activadas pueden constituir un mecanisme de protecci6n neuronal, ya sea uniendose directamente a los receptores neuronales 0 indirectamente modulando la respuesta inmunitaria.

CONCLUSIONES Numerosas evidencias indican que las respuestas inmunomediadas puedcn ser perjudiciales para las neuronas, las celulas de Schwann y los OGO, mientras que otras observaciones indican que la inflamaci6n ejerce rnecanismos beneficiosos promoviendo la reparaci6n y reduciendo la diseminaci6n del daii.o (figs.4-2 y 4-3). Sin embargo, los multiples rnecanismos que regulan las caracteristicas de la

Lesi6n del SNP

~ TNF-U

IL-10

®

TGF- ~ Macr6fagos Eliminaci6n de restos de mielina

+ NO

1

(+)@

Faclores de crecimienl0

®

!® Fibroblastos

Apoptosis de celulas T autorreactivas IL-6 GM-CSF Factores de crecimiento

Cslula de Schwann Proliferaci6n de celulas de Schwann Inducci6n de MEC

!

Remielinizaci6n Regeneraci6n axonal

Fig. 4-3. Resumen de los mecanismos inmunitarios involucrados en la neuroproteccion del SNP. La lesion induce la producclon de facto res neurotroftcos, TNF-a e IL-1 por las celulas de Schwann (1). Luego, IL-6, GM-GSF y los facto res neurotroticos son producidos por fibroblastos locales (2). Los macrotaoos reclutados eliminan los restos de mielina (3) y producen citocinas proinflamatorias, como TNF-a e IL-1 (4), as! tambien citocinas antiinflamatorias, como IL-10 Y TGF-~ (5). Los macrotaqos contribuyen a la recuperacion tisular a traves de la prornocion de la apoptosis de celulas T autorreactivas (6) e inhiben la respuesta inflamatoria mediante la produccion de IL-10 y TGF-~ (7), y la secrecion de diferentes factores neurotrotlcos (8). MEG: matriz extracelular.

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Parte I Aspectos b6sicos inflarnacion y su moduJaci6n durante el curso de diferentes afecciones neurol6gicas aun deben ser dilucidados. EI hecho de que en ciertas circunstancias la inflamaci6n pueda ser beneficiosa para eJsistema nervioso puede explicar algunos de los fracasos terapeuticos observados con los antiinflamatorios utilizados durante el curso de las afecciones neuro16gicas. Par 10 tanto, es vital considerar el equili-

brio entre los diferentes componentes de Ja respuesta inflamatoria, dado que una inclinaci6n en cualquier direcci6n, en cuanto a Jos efectos protectores 0 perjudiciales, puede tener un impacto importante en la respuesta final. Separar los procesos que son protectores de aquellos que contribuyen al dana neuronal es esencial para disenar nuevas terapias contra las afecciones que afectan eJ sistema nervioso.

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Es ampliamente conocido que el proceso inflamatorio contribuye a la aparicion de diversas afecciones neurolccicas. Sin embargo, el SNCha sido claslcarnenteconsiderado un sitio privilegiado con respecto a los tenomenos inmunomediados. Estadicotornia ha sido atribuida a la funcionalidad de las barreras de protecclon con las cuales cuentan el SNCy el SNP,y a la presencia de las caracteristicas de inmunocompetencia de las celulas de ambos sistemas. En este capitulo se ha explorado la relaci6n datio-beneficio de diferentes grupos celulares y de sus productos de secrecion luego de lesiones del SNCy el SNP.Los elementos celulares particlpantes incluyen macr6fagos, celuias de Schwann activadas, celulas microgliales y respuestas de los linfocitos T en afecciones neurol6gicas en diferentes estados, 0 bien en diferentes modelos experimentales. La respuesta de autoanticuerpos al proceso de dane tisular 0 reparaclon del sistema nervioso tarnbien ha sido considerada en paraleloa las respuestascelulares observadas.Adernas,diferentes estudios demostraron que distintas citecinas, como TNF-a, IFN-y, IL-1~ 0 IL-6, pueden generar efectos opuestos, incluida la capacidad de producir dafio tisular, proteccion 0 reparaci6n. Una mejor comprensi6n de los procesos inflamatorios protectores y de aquellos que contribuyen al dario neuronal es un requisito indispensable para el adecuado y racional disefio de nuevas terapias destinadas al tratamiento de las afecciones del sistema nervioso.

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C4'

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FUNDAMENTOS DE AUTOINMUNIDAD

Jorge Correale

aspectos entre hombres y mujeres.V y las observaciones de que los esteroides sexuales pueden participar en la regulaci6n del sistema inmunitario in vitro, han hecho creeer el interes pOI' las acciones de las hormonas sexuales, como estr6genos, progesterona y testosterona, como reguladoras de esas enferrncdades." Las enfermedades autoinmunes han sido divididas clasicamente en enfermedades sisternicas como el L£S, en La cual las dianas 0 blancos de la respuesta autoinmunitaria son antigenos nucleares presentes en diferentes 6rganos, y aquellas consideradas organo-especificas como la miastenia grave, la esclerosis multiple 0 la diabetes, en las cuales los antfgenos diana son los receptores de acetilcolina, la mielina 0 los islotes pancreaticos respectivamente, y se afecta un solo 6rgano. Una forma alternativa de clasificarlas es dividirlas en aquellas con un compromiso preferencial de alguno de los componentes celulares del sistema inmunitario, como las celulas T 0 las celulas B, y aquellas que presentan una respuesta anormal a autoantigcnos 0 antigenos ex6genos con una disfunci6n celular generalizada. Por ejemplo, las alteraciones del sistema Fas/Fas ligando pueden inducir una disminuei6n de los mecanismos de apoptosis que determina la acumulacion de diferentes tipos de celulas autorreactivas." Las reacciones autoinmunes iniciadas contra un determinado autoantigeno pueden provocar la liberaci6n y alteraci6n de antigenos hasta ese momenta secuestrados, La activaci6n de nuevos linfocitos contra estos antfgenos recien liberados genera la exacerbaci6n y perpetuaci6n de la enfermedad. Este proceso se conoce como dispersi6n de epitopos y puede explicar por que algunas enfermedades, cuando aparecen, se tornan cr6nicas y progresivas.'?

INTRODUCCION La funci6n principal del sistema inrnunitario es evitar los efectos deletereos que las infecciones producidas por diferentes agentes pat6genos pueden desencadenar. Sin embargo, en algunos huespedes geneticarnente predispuestos, esta actividad, al principio protectora, puede suscitar una respuesta inmunitaria exagerada contra diferentes antlgenos del propio organismo y generar una respuesta humoral 0 celular autorreactiva que se torna patogenica en sf misrna, constituyendo asf una enfermedad autoinrnune. En la decada de 1950 se comenz6 a conoeer la presencia de autoanticuerpos y, a partir de estos hallazgos, diferentes estudios demostraron que el sistema inmunitario cuenta con mecanismos que pueden eliminar 0 inactivar tanto celulas T autorreactivas, como celulas B capaces de producir autoanticuerpos.' Esta tarea representa una actividad esencial en la funci6n del sistema inrnunitario normal. Hoy sabernos que, en condiciones fisiologicas, existe en la circu1aci6n de las personas sanas un bajo porcentaje de celulas autorreactivas y autoanticuerpos que no provocan dana tisular. En terrninos generales, se cree que una posiblc explicaci6n para las enferrnedades autoinmunes es la perdida del control de estas celulas autorreactivas circulantes. Este fenorneno se conoce como perdida de la tolerancia inrnunitaria.v' En las ultirnas dos decadas el estudio de las enfermedades autoinrnnunes ha crecido significativamente, en paralelo a la mayor informaci6n sobre la fisiologfa del sistema inmunitario. El mayor conocimiento sobre la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa, la activaci6n Iinfocitaria y los mecanismos de tolerancia permiti6 desarrollar nuevas aproximaciones para el tratarniento y la prevenci6n de las enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades incluyen mas de 70 entidades cronicas, Estudios epidemiol6gicos recientes estiman que haste un 5% de la poblacion mundial es afectada por al menos una de elias.':' S610en los Estados Unidos, cerca de 10 rnillones de personas padecen algun tipo de enfermedad autoinmune.! Ia mayorla de las cuales prevalecen mucho mas en las mujeres. En algunas entidades, como el lupus eritematoso sisternico (LES), la enfermedad de Sjogren, la esclerodermia, la tiroiditis de Hashimoto 0 la enfermedad de Graves, hasta el 80% de los pacientes son rnujercs." Esta mayor prevalencia en las mujeres, surnada a una respuesta inmunitaria que tambien difiere en ciertos

TOLERANCIA

INMUNITARIA

La tolerancia inmunitaria es la falta de respuesta a un dererrninado antfgeno inducida por la exposici6n de linfocitos especlficos a dicho antigeno. Cuando linfocitos especificos encuentran un antigeno pueden activarse y generar una respuesta inmunitaria, 0 la celula puede ser eliminada 0 inactivada y llevar al fen6meno de la tolerancia. Se propusieron distintos mecanismos para explicar los mecanismos de tolerancia, clasicamente divididos en dos grupos: toLerancia central y tolerancia periferica. Los

61

Parte I Aspectos bosicos

mecanismos de tolerancia central son aquellos por los cuales se produce la eliminaci6n de celulas autorreactivas durante el proceso de maduraci6n: para las celulas T en el timo y para las celulas B en la medula 6sea.II•12En ocasiones, algunas celulas autorreactivas escapan a los mecanismos de deleci6n central y pasan a la circuJaci6n. En estos casos un segundo mecanisme, la tolerancia periferica, mantiene bajo control dichas celulas en los tejidos pc rifericos. La Fallade estos mecanismos reguladores puede SCI' la causa del dane tisular observado en diferentes enferrncdades autoinrnunes. Los principales mecanismos de toleran cia central y periferica se resumen en la Figura 5-1. Estudios en diferentes modelos con animales han demostrado que caracteristicas particulares de los antigcnos proteicos pueden condicionar si estos pueden inducir activaci6n celular 0 tolerancia, sobre todo en las celulas T (cuadro 5-1).

Tolerancia central en las celulas T Los linfocitos T que expresan receptores para autoantigenos ingresan en un proceso de apoptosis en el tirno inducido durante la maduraci6n de las celulas T. Este proceso se conoce como selecci6n negativa. Diferentes proteinas autologas son procesadas y presentadas a las celulas T por las celulas presentadoras de antigenos tirnicas en el contexte de un complejo mayor de histocornpatibilidad autologo. Los dos principales factores que determinan si un autoantigeno en particular puede inducir una selecci6n negativa son la concentraci6n del antigeno en el timo y la afinidad del receptor de celulas T por dicho antlgeno.II•13 Si esa celula T presenta receptores con alta afinidad por el autoantigeno, es negativamente seleccionada, es decir, es eliminada y no esta presente en la circulaci6n periferica. Algunos autoantigenos pueden no estar presentes en los 6rganos de maduraci6n central como eI timo 0 la rnedula 6sea y,por 10tanto, las celulas T 0 Bque presentan receptores para dichos antigenos escapan al fen6meno de deleci6n central. Asimisrno, si la afinidad entre el receptor celular y el autoantigeno es baja, las celulas pueden escapar a los mecanismos de tolerancia central y encontrarse en la peri feria. Accesoriarnente, algunos Iinfocitos que encuentran autoantigenos en el timo pueden transformarse en celulas reguladoras, cuya funci6n es inhibir la respuesta inrnunitaria (vease mas adelante). Los unicos antigenos normalmente presentes en altas concentraciones en los 6rganos linfoides centrales son los autoantigenos. Los antigenos exogenos son capturados y transportsdos a 6rganos linfoides perifericos, como los ganglios linfaticos, el bazo 0 el tejido linfoide mucoso.!':"

Tolerancia periferica de las celulas T Diferentes mecanismos pueden participar en el control periferico de las celulas T autorreactivas que escapan a la tolerancia central:

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• Deleci6n clonal: este mecanismo limita la activaci6n de celulas T autorreactivas en la periferia mediante la inducci6n de apoptosis. La estimulaci6n antigenica persistente determina la expresion de Fas (CD95) y su ligando (FasL). La activacion de esta via reduce significativamente la respuesta autoinrnunitaria mediante la apoptosis de las celulas autorreactivas. Fas es miembro de la familia de receptores de TNF y FasL es un homologo de la citocina TNF. Cuando las celulas son repetidarnente activadas, FasL se expresa en la superficie celular y se une a Fas en la misma celula 0 en una celula adyacente. Esto activa la via de las caspasas, la cual conduce finalmente a la rnuerte celular por apoptosis." • Anergia clonal: este es un estado de no respuesta 0 quiescencia de las celulas T autorreactivas." La optima activaci6n de la celula T requiere no s610 el reconocimiento de un antigeno por parte del receptor de celulas T (signo 1), sino tam bien mecanisrnos coestimuladores (signo 2), representados por la expresi6n de la rnolecula CD28 en la superficie de las celulas T y sus ligandos B7-1 y B7-2 en la celula presentadora de antigenos. El reconocimiento antigenico en ausencia de este segundo estimulo provoca la falta de respuesta de la celula T. La anergia tam bien puede ser inducida no s610 por la falta de coestimulacion, sino tarnbien por la union de las moleculas B7-1 y B7-2 a receptores que generen signos inhibitorios, como CTLA-4.17La importancia de CTLA4 en la inducci6n de tolerancia esta ilustrada en el hecho de que los roedores carentes de CTLA-4 desarrollan una activaci6n masiva y no controlada de linfocitos con una infiltraci6n linfocitaria rnasiva en diferentes organos, sugestiva de autoinmunidad sisternica. De mariera analoga, el bloqueo de CTAL-4 incrementa el desarrollo de enferrnedades autoinrnunes en modelos animales de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Dado que las moleculas coestimuladoras se expresan en muy bajos niveles en los diferentes tejidos perifericos, el encuentro de celulas autorreactivas y sus antigenos especificos en dichos tejidos puede conducir al proceso de anergia clonal. No se conocen las causas por las cuales, en algunas circunstancias, las moleculas B7 se unen a CD28 y desencadenan una activaci6n celuJar, y en otros casos 10 hacen al receptor inhibitorio CTLA-4 e inducen tolerancia. Es posible que si las celulas presentadoras de antigeno expresan bajos niveles de moleculas B7, se unan con preferencia a CTLA-4, dada la mayor afinidad que tienen en comparaci6n con CD28. De ahi que, tal vez, la naturaleza de las celulas presentadoras de antigenos sea la que determine si la respuesta generada es una respuesta autoinrnunitaria 0 si se desarrolla un proceso autoinmune . • Supresion periferica pOl'celulas Tl: los mecanismos de supresi6n periferica por celulas T pueden estar condicionados por diferentes poblaciones celulares. Celulas de la estirpe Th2 pueden liberal' citocinas como IL-4, !L-IO 0 TGF-~, capaces de inhibir la respuesta proinfla-

__

C5 • FUNDAMENTOS

DE AUTOINMUNIDAD

Tolerancia central (timo y rneduta 6sea) (;;\ Clones celulares inrnaduros

/

Precursor linfocitario

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...

\

Auto anHgeno con alta afinidad

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Linfocitos maduros

Celolas T Fas

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@ @. '<, . o.

Deleci6n clonal par Fas I FasL

Anerqia

Celulas B

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Supresion por celula T reguladora

Respuesta inmunitaria a Ag ex6genos

Celula T helper

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/, Apoptosis

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Deleci6n clonal por Fas I FasL

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Exceso de Ag.

Fig. 5-1. Tolerancia central y perlterica a los autoantigenos. Los clones linfocitarios inmaduros para autoantfgenos que encuentran en el timo 0 la medula cantidades importantes de autoantfgenos, con alta afinidad por sus receptores, son eliminados por el proceso de selecci6n negativa. Sin embargo, algunas celulas autorreactivas pueden escapar a la circulaci6n, donde pueden ser moduladas a traves de diferentes procesos de tolerancia periterica, Para las celulas T los principales mecanismos de tolerancia periterica se encuentran representados por: 1) deleci6n clonal mediada por el sistema Fas/FasL; 2) inducci6n de anergia clonal; 3) supresi6n por celutas T reguladoras. Para las celulas Bios principales mecanismos de control perrterico estan representados por: 1) inducci6n de apoptosis en ausencia de celulas T helper; 2) deleci6n clonal mediada por el sistema Fas/FasL; 3) mutaci6n sornanca de receptores frente a antfgenos ex6genos con incremento del reconocimiento antigenico y consecuente inducci6n de apoptosis. Ag: antfgeno.

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63

Parte I Aspectos bcsicos

Cantidad

Oosis 6ptimas varian sequn el sistema y el antigeno considerado

Altas dosis

Persistencia

Eliminados rapidarnente por la respuesta inmunitaria; vida media corta

Prolongada: la estimulaci6n antiqenica persistente induce tolerancia

Via de administraci6n

Subcutanea, intraderrnica

Intravenosa u oral

Presencia de adyuvantes

Presencia de adyuvantes

Ausencia de adyuvantes

Propiedades de las CPA

Altos niveles de molecules coestimuladoras

Bajos niveles de rnoleculas coestimuladoras

CPA:celulas presentadoras de antigenos.

rnatoria rnediada por celulas Th I, ya sea bloqueando la liberacion de citocinas como IFN-y 0 IL-12, 0 lirnirando su proliferacion." En los ultimos anos, numerosos estudios han demostrado que tanto en model os con animales como en diferentes parologias autoinmunes la modificaci6n de la reserva (poon de Iinfocitos T reguladores CD4+CD2STpoxP3+ puede contribuir a limitar la respuesta autoinmuniraria.r':"

Tolerancia central de las celulas B AI igual que en las celulas T, la deleci6n clonal es un mecanisme eficaz para mantener la tolerancia de las celulas B. Diferentes experimentos en roedores dernostraron que las celulas B que encuentran autoantigenos unidos a su membrana con alta afinidad en la medula osea durante su desarrollo son elirninadas. EI proceso de tolerancia central es mas frecuente que ocurra con autoantigenos rnultivalentes, los cuales se unen a diferentes reccptores de celulas B y generan signos mediados por inrnunoglobulinas de mayor intensidad." Para escapar del fenomeno de deleci6n las celulas B pueden reacomodar su material genetico y expresar una cadena liviana diferente de la expresada originalrnente por la inmunoglobulina. Este cambio deterrnina que se pierda la especificidad de la inmunogJobulina y, en consecuencia, eJ caracrer de celula autorreactiva. Este proceso, conocido como "edici6n del receptor", establece un segundo mecanisme de rnaduracion para las celulas B.n En ocasiones, las celulas B interactuan con antigenos solubles, escapan al mecanismo de delecion clonal y pasan a la periferia. Sin embargo, son incapaces de responder al estimulo anrigcnico en la periferia y se cornportan como celulas anergicas, disrninuycndo significativamente Ja expresion de IgM en su superficie, asi como los signos generados por la presencia de lg de superficie."

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Tolerancia periterica de las celulas B Los antigenos intracelulares no suelen ser presentados a las celulas B durante el proceso de maduraci6n en la rnedula osea. Por taJ motivo, las celulas B autorreactivas capaces de producir autoanticuerpos se hallan en la periferia, donde son controladas por diferentes mecanismos.13•24 • La activacion de celulas B en la periferia requiere para su funcionamiento la coestimulacion de las celulas T. Las celulas B que encuentran en la periferia el antigeno correspondiente, pero que carecen de la ayuda de las celulas T, son eliminadas por un mecanisme apoptotico o entran en estado de anergia. • En la periferia, las celulas T pueden inducir un mecanismo de apoptosis de celulas B autorreactivas dependicnte de la expresi6n de Fas. • Finalmente, antigenos extern os pueden inducir mutaciones sornaticas de las celulas B autorreactivas, 10 cual determina que al unirse a cantidades importanres de autoantigenos tarnbien se elirnincn a traves del rnccanismo de apoptosis.

AUTOINMUNIDAD La posibilidad de que el sistema inmunitario de un individuo reaccione contra antigenos autologos y genere un dafio tisular fue apreciada per Jos inrnunologos desde el descubrimiento de que ese sistema puede reaccionar de rnanera especifica frente a agentes exogenos. A comienzos de 1900, Paul Erlich acufio el terrnino "horror autotoxico" para caracterizar las reacciones inrnunitarias contra el propio organismo. Cincuenta anos mas tarde, McFarlane Burnet propuso la hipotesis de selecci6n clonal, segun la

C5' FUNDAMENTOS DE AUTOINMVNIDAD

cual los clones aurorreactivos son eliminados durante el desarrollo para cvitar las reacciones autoinmunitarias. Hoy sabernos que el principal elernento en la generaci6n de una reacci6n autoinmunitaria es el reconocimienro de auroantigenos por parte de los linfocitos, su proliferaci6n y diferenciaci6n en celulas efectoras, y la lesi6n tisular por parte de los linfocitos efectores 0 sus productos. Cuales

son los mecanismos de tolerancia que fallan para que los linfocitos autorreactivos se activen y proliferen representa el hecho fundamental para cornprender la patogenia de las enfermedades autoinrnunes. Los conceptos actuaJes sugieren que el desarroUo de los procesos autoinmunitarios requiere la cornbinacion de diferentes facto res: 1) predisposici6n genetica, 2) presencia de facto res ambientaJes desencadenantes 0 condicionantes, y 3) disregulacion inmunitaria con perdida de los mecanismos de tolerancia (fig. 5-2). Tanto los genes relacionados con cl complejo mayor de histocornpatibilidad (CMH), como los no asociados con el pueden conferir al individuo una predisposici6n particular para el desarrollo de distintas enfermedades autoinmunes, las cuales se consideran poligenicas. Los mecanismos de iniciaci6n

Celula dendrftica

estan relacionados principalmente con facto res ambientales. Las infecciones virales 0 bacterianas pueden generar procesos de reactividad cruzada entre los cornponentes moleculares de los agentes infecciosos y algunos cornponentes celulares. Asirnisrno, pueden desencadenar la activaci6n inespecifica del sistema inmunitario (bystander) y contribuir al proceso autoinrnune. Otros agentes arnbientales incluyen la falta de exposici6n solar, con la consecuente alteraci6n del metabolismo de la vitamina 0, y carnbios en sus efectos inrnunomoduladores. Pinalmente la disregulaci6n inrnunitaria implica la falla en los mecanismos de regulaci6n que repercute sobre la respuesta inmunitaria. Esto incluye alteraciones de las poblaciones reguJadoras T, efectos de diferentes citocinas 0 quimiocinas, presencia de autoanticuerpos 0 alteraciones en el sistema de inrnunidad innata.

Determinantes geneticos La predisposici6n generics desernpena un importante papel en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Algunas de estas enfermedades se rnanifiestan en un indi-

Semejanza (mimica) molecular Activaci6n policlonal Vitamina D Factores hormonales

Disregulaci6n inmunitaria Falla de tolerancia

Fig. 5-2. Factores que influyen en la aparici6n de la autoinmunidad. EI desarrollo de la respuesta autoinmune requiere la cornbinaci6n de facto res qenetlcos, la influencia de factores ambientales, como las infecciones, la vitamina 0 0 los factores hormonales, y fen6menos de disregulaci6n inmunitaria con perdida de los mecanismos de tolerancia.

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65

Porte I Aspectos bcsicos

viduo 0 en grupos familiares con mayor frecuencia de 10 esperado.Io que sugierc la presencia de variantes gencticas que predisponen a la aparicion de procesos autoinmunes o protegen contra ellos." Por ejemplo, la diabetes tipo I suele asociarsc con la artritis reurnatoidea y la psoriasis, y la esclerosis multiple se correlaciona con LES, diabetes tipos I y 2 Y psoriasis. Si bien muchas de estas asociaciones fueron derivadas de la evaluaci6n de historias clinicas y no de analisis gencricos, seiialan que cicrtos mecanisrnos geneticos pueden desempeiiar un papel cornun en diferentes enfcrrncdades auroinmunes." Clasicarnenrc se atribuyo a los genes del complejo mayor de histocornpatibilidad un papel mayor, tanto en los rnecanismos de susceptibilidad como de resistencia para cl desarrollo de auroinmunidad, En la actualidad, la mayorla de las enfermedades autoinmunes tiencn algun grade de ascciacion con el CMH.17 Por ejernplo, la diabetes ha sido asociada con la cadcna beta del complejo HLA-DQ, la muiacion en posicion 57 del arninoacido asparagine condiciona la susccptibilidad para desarrollar la enfermedad. Cerca del 90% dc los pacientes son hornocigoros para este alclo, rnienrras que en la poblaci6n general csta mutaci6n se observa solo en el 20% de las personas." Efectos similares se yen en los pacicntes con artritis rcurnatoidea que cxpresan II LADR4 0 HLA-DIU, 0 en la csclerosis multiple para los pacientcs que expresan H LA-DB I*1501.29 111Los mccanismos pOI' los cualcs estes particulates alelos sc relacionan con una mayor susceptibilidad para el desarrollo de la enfcrmedad no se cncucntran totalmentc dilucidados. Difercntes observaciones sugiercn que estos alclos pueden estar involucrados, tanto en los rnccanismos de sclecci6n negativa de cclulas autorreactivas, como en los mecanismos de scleccion positiva de poblaciones rcguladoras T que participan en el control de la respuesta inmunitaria.l'<" En la rnayorla de las enfermedades autoinrnunes la asociaci6n con otros genes fuera del CMH es rncdesra. Sin embargo, el concepto actual es que la susceptibilidad genetica en las enferrncdades autoinrnunes resulta de la cornbinacion de diferentes alteraciones gcnelicas. POI'esta razon, la mayoria de las enfcrmedadcs se consideran poligenicas. La mayor parte de estos genes no son cspecificos para un unico trastorno y pueden contribuir a la susceptibilidad genctica de diferentes enfermedades autoinmunes.3l En algunas poblaciones particulares esla heterogeneidad puede lil1litarse; pOl' ejemplo, en la poblacion escandinava los pacientes con sindrol1le poliglandular autoinmune presentan alteraciones geneticas reslringidas a la mutacion del gen AiRE." Esta unica mutaci6n determina alteraciones significativas en los mecanismos de transcripci6n. AiRE es un gen autoinl1lune regulador crucial para la eliminaci6n de celulas autorreactivas durante el proceso de maduracion. Otras enfermedades tambicn han revelado cambios gcneticos fuera de la regi6n CMH. Asi, la deficiencia del factor Clq del complemento se asocio con el LES," y las mutaciones en el gen ('ARDiS, con la enfermedad de Crohn.'('

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Una investigaci6n publicada en el caralogo de estudios de amplia asociaci6n gen6mica tgenome-wide association studies, GWAS) sobre 7 enfermedades auioinmunes revela que la predisposici6n al desarrollo de cstas enfermedades se asocia con las variantes de 45 genes (7 relacionados con cl CMH).J; Los genes relacionados con mas de una en fermedad fueron PTPN22, asociado con la artritis reurnaioidca y la diabetes tipo I; 1LR2A, asociado con la csclcrosis multiple y la diabetes ripe I, e ILl2B, asociado con la psoriasis y la enfermedad de Crohn." Uno de los mayores problemas en el estudio genetico de las cnferrnedadcs autoinmunes es el poder de los estudios, terna que amcrita extcnsas investigaciones. Este cs el susicnto racional para la segunda fasc del weilconie Trust Case Control Case Control Consortium (WTCCC2), un proyecto colaborativo masivo que analizara 120.000 rnuesrras de 13 enferrnedades autoinmunes diferenres." Otra posible aproximacion para resolver este problema es inicgrar los conocimicntos sobre susceptibilidad recogidos en diferentes GWAS en redes biologicas. Asi, un metanalisis recierue de tres estudios sobre eselerosis multiple identifico CD6, TNFRSPIA e IRFB, tres genes no relacionados con el CMH y que no fueron idcntificados antes en ninguno de los cstudios." Utilizando este enfoquc, se identific6 un neto agrllpamiento de genes asociados con el CM H no s610 en artritis reumatoidca y diabetes, sino iambien en esclerosis multipie y LES. Si se ignora el locus corrcspondicnte al CMH, aun se asocian 16 genes en niveles significativos con mas de una enfermedad. Entre los principales genes asociados en esta lista figuran PTPN22, una tirosinfosfatasa asociada con la diabetes tipo 1,Ia artriris reurnaroidea )' la cnferrnedad de Crohn, y TNFAIP3, altamente asociado con la artritis reurnatoidea yel LES, y moderadarncnte asociado con la enferrncdad de Crohn." Se describieron asociaciones menos significativas para iL23R y KiM} 109,este ultimo en relacion con IL-2 e IL-21. EI polirnorfismo de CTLA-4 se considcra tarnbicn un gen candidate para explicar el riesgo de diferentes entidades auroinmunes, parricularmenrc diabetes tipo I y artriiis reumatoidea. Sin embargo, hasta ahora se carece de eSludios que avalen con certeza esta posibilidad en otras enfcrmedadcs.3Q Todos estos genes asociados con activacion, proliferaci6n y homeostasis celular e involucrados en las respucstas inmunitarias adaptativas, probablemente representen genes generales asociados con el fcnomeno de la autoinl1lunidad. En 10 ideal, el hallazgo de fallas en genes relacionados con varias enferl1ledades alltointllunes permitiria comprender mejor los mecanismos de estas entidades. Muchos de estos genes interactuan fisicamente entre si de manera cslrecha y, por 10 tanto, puedcn participar en la misma red biol6gica 0 en redcs biol6gicas sllperpllestas.

Determinantes ambientales La falta de identificaci6n de un unico gen en las enferl1ledades alltoinmunes, sllmada a los esludios de concor-

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C5· FUNDAMENTOS

dancia en mellizos rnonocigoticos, han permitido concluir que, adernas de los deterrninantes genericos, participan factores ambientales en la genesis de esas enfermedades. Por ejemplo, en Ia esclerosis multiple la concordancia para la enfermedad en mellizos rnonocigoticos es de solo

25 a 40%, 10 que indica la posible participaci6n de otros factores detcrrninantcs en In aparicion de la enferrncdad." En la mayoria de las enfermedades autoinrnunes la concordancia para el desarrollo de la enfermedad en mellizos identicos no supera el 50%. Por otra parte, diferencias geograficas en la incidencia y prevalencia de la enferrnedad , asi C01110 estudios de poblaciones que migran desde areas de bajo riesgo a otras de alto riesgo, sustentan la presencia de un factor ambiental en la patogenia.":" Diferentes agentes patogenos pueden alterar la reactividad inmune a travcs de distintos rnecanismos: a) serncjanza ("mimica") molecular, b) activacion policlonal inespeclfica, c) activacion linfocitaria por superantigenos, 0 d) activacion inrnunitaria a traves de antigenos previamente secuestrados. Algunos de los rnecanisrnos de activaci6n inmunitaria en asociacion con infecciones bacterianas 0 virales se realizan de manera inespecifica, Por ejernplo, algunos componentes de los agentes infecciosos pueden actuar como adyuvantes y facilitar el desarrollo de la respuesta inmune. Sin embargo, el mayor interes en cl papel de los agentes infecciosos como desencadenantes de autoinrnunidad se ha centrado en los mccanisrnos antigcno-espccificos, generados fundamentalmcnte a traves dci proceso de semejanza molecular." La scmejanza molecular se observa cuando un agente infeccioso y un autoantigeno cornparten detcrrninantes anrigenicos. En este caso, la respuesta inrnunitaria contra el agente infeccioso puede producir dano tisular al reaccionar en forma cruzada contra el autoantigeno. Los fen6menos de semejanza molecular, si bien no son universalmente aceptados, han sido propuestos en entidades C01110 la artritis presente en la enfermedad de Lyme, la queratitis hcrpetica y la paraparesia espasrica tropical asociada con mielopatia por virus HTLV-I. En la csclerosis multiple se dernosrro que diferentes agentes infecciosos com parten el motivo de cuatro arninoacidos HFFK.44 Estos arninoacidos son el principal sitio de uni6n entre la region hidrofoba del CMH de clase IT HLA-DR2 Y el receptor de celulas T e inmunoglobulinas que reconocen regiones inrnunodominantes de la protelna basica de mielina (MBP). Ejemplos similares de sernejanza molecular se describieron entre el virus de la hepatitis B y la glucoproteina de mi.elina del oligodendriocito (MOG), asi como entre la polimerasa de la hepatitis A y MBP.4; Las infecciones de algunos tejidos en particular pueden determinar Llna activaci6n policlonal inespecifica resultante de la mayor expresion de moleculas coestimuladoras en celulas presentadoras de antfgenos presentes en diferentes tejidos, y en alteraciones de los mecaniSll10s de tolerancia a los autoantfgenos.

DE AUTOINMUNlDAD

Sobre la base de diferentes modelos de animales transgenicos se determine que el fenorneno de semejanza molecular cobra particular importancia cuando la frecuencia de linfocitos autorreactivos es baja; en esta situacion, esc fen6meno expande el numero de cclulas autorreactivas, Por el contrario, cuando el numero de linfocitos autorreactivos es alto, el proceso infeccioso puede contribuir a incrernentar el proceso inflarnatorio y facilitar el reclutamiento tisular de celulas aurorreactivas."

Alteraciones de la requlacion inmunitaria La regulacion del sistema inmunitario y el mantenimiento de tolerancia representan elementos fundamentsles para mantener los fen6menos de autoinmunidad bajo control. La pcrdida de alguno de estos mecanisrnos determina la aparicion de diferentes cnferrnedades autoinmunes. Las principalcs altcraciones de la regulaci6n inmunitaria que pucden desencadcnar cnferrnedades autoinmunes se dcscriben a continuaci6n: Sistema Fas/Fasl.: la protcina Fas y su ligando FasL se encuentran estrecharnente ligados a la depleci6n de las celulas autorreacrivas a traves de la induccion de apoptosis. Los ratones MRL Ipr//pr y girl/gIrl presentan alteraciones de Fas y su ligando respectivamente. Estos ani males sucien sufrir enfermedades sisternicas autoinrnunes y son utilizados como modele de LES. Se describieron mutaciones similares de Fas en personas con el sindrorne autoinrnune linfoproliferativo." Celulas reguladoras T CD4'CD25': si bien el proceso de delecion clonal de celulas autorreactivas en el timo es eficaz, hay evidencia de que las celulas autorreactivas que escapan a este mecanisme estan presentes en la circulaci6n periferica de los individuos sanos. Estas celulas no son activadas en la periferia debido a la acci6n de diferentes mecanismos, entre ellos la supresion activa rnediada por celulas T reguladoras. Se describieron diferentes tipos de celulas supresoras. Las mas estudiadas en los ultimos anos son una subpoblacion de celulas T CD4+ que expresan tam bien la rnolecula CD25 (el receptor de IL_2).19.20En los roedores, la deplecion de esta poblaci6n celular provoca un cuadro de enferrnedades autoinrnunes organo-especificas, y la reconstituci6n de esta poblacion evita la aparici6n de autoinmunidad.":" Estas cclulas supresoras se hallaron en scres hurnanos y en roedores con caractcristicas funcionales y fenotfpicas similares."? Son natural mente anergicas, su actividad supresora no es antigcno-especifica, no necesitan la participaci6n del CMH, y su actividad supresora es independiente de facto res hU1l10rales 0 la secrecion de citocinas, ya que para ejercer su accion requieren contacto celular directo. A partir de estas observaciones se propuso que una rcduccion en la generacion de estas celulas supresoras, 0 bien su menor actividad funcional, podria participar en la modulacion de celulas autorreactivas y no autorreactivas durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria.20

Parte I Aspectos bcsicos

CiIOC;l1as: en cl pasado, difcrenlcs estudios plantearon un equilibrio entre citocinas patogcnicas y cirocinas protectoras como uno de los mayores mecanisrnos reguladores de los fen6mcnos autoinmunitarios. Asl, sc atribuy6 a las citocinas Th I (I FN-y, 1L-12, TNF-a) la capacidad de favorcccr los proccsos inflamatorios promovicndo el desarrollo de respucsias autoinmunitarias y, a las citocinas 1'h2 (I L-4, IL-I 0), la capacidad de suprirnir la inflamaci6n y prornovcr la tolerancia." En diferentes modelos se evidenci6 que las celulas Th2 productoras de IL-IO 0 Th3 productoras de TGF-~ pucden antagonizar la expansion de las celulas T autorrcactivas por difercntes mccanismos, Por cjernplo, IL-I 0 pucde rcducir la eficacia de la presentacion antigcnica inhibicndo la expresion de IL-12 y TNF-a, asi como la exprcsi6n de rnolcculas cocstimuladoras. La 1L-I 0 tarnbicn inhibe la secrcci6n de citocinas proinflamatorias, asi COIllO la migraci6n de celulas dendrlticas. Por su parte, el TGF-~ puede modular la maduracion de cclulas presentadoras de antigenos y evitar la diferenciacion de celulas virgenes (llaive) Ten celulas T efectoras. Sin embargo, en los ultirnos afios estc paradigrna ha sido cuestionado al obscrvar quc algunas citocinas, consideradas clasicarnente proinflarnatorias, pueden tarnbien participar en rnecanismos de homeostasis que controlan la respuesta inmunitaria (vcase cap. 4).slI De manera similar, las celulas Th2 no sicrnprc resultan protectoras y, en ocasioncs, algunas subpoblaciones de celulas Th2 exacerban la rcspucsta autoinrnunitaria." Si bien IL-4, IL-IO Y TGF-~ rcpresentan mccanisrnos antiinflamarorios clasicos, cstas citocinas tarnbicn pueden desarrollar una actividad proinflamatoria, scgun las condiciones en que se encucntrcn, cl sitio de inflarnacion considerado, la presencia de otras citocinas y cl momenta evolutivo de la enferrnedad." En los ultirnos afios, cl clasico paradigma Th 1-Th2 debi6 scr revisado en [uncion de la emergencia de una nueva poblaci6n celular capaz de producir IL-17.s2 Aunque la funci6n primaria de las celulas Th 17 es proteger al huesped contra las infecciones bacterianas y rnicoticas, cclulas Th 17 autorreactivas se han visto involucradas en el desarrollo de proccsos inflamatorios del sistema nervioso central, articulaciones y otros tejidos. Esta nueva poblaci6n cclular exprcsa, asimismo, una serie de receptorcs para quimiocinas capaces de facilitar su migraci6n hacia tejidos linfoides secundarios, foIrculos B y 6rganos no linfoideos, permitiendo asi su migraci6n hacia diferentes tejidos diana.53 Quimiocinas: las quimiocinas son moleculas que median la migraci6n de los leucocitos y que participan en la respucsta inflamatoria. Son producidas en respuesta a la activaci6n cclular y luego actuan con receptores especificos, muchas veces en cclulas rcmotas de aquellas que origina ron sus sintesis. Diferentes estudios han demostrado que los cambios en los nivcles de quimiocinas 0 la expresi6n de sus receptores alteran el estado de autoinmuni-

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dad.5'1.,;S Asi, por cjemplo, en la csclerosis multiple cl desplazamiemo de Icucocitos dentro del sistema nervioso central dcpende de la acci6n de difcrentcs quimiocinas que les permiten a las celulas autorrcactivas activadas en la peri feria atravcsar la barrcra hernatocncefalica. Asirnismo, en la artritis reumatoidca, diferentes quirniocinas contribuyen a la hiperplasia e infiltraci6n linfocitaria del tejido sinovial, asi como a la formaci6n de centros gcrrninales ect6picos. Autoanticuetpos naturales: los autoanticuerpos naturales reaccionan contra distintos autoantigenos y estan presentes en la circulacion de individuos sanos de todas las edades." Estos autoanticuerpos tiencn como dianas proteinas del citoesqueleto, DNA, protcinas dc membrana 0 proteinas sericas, Clasicarnente son del isotipo IgM, pero pueden existir autoanticuerpos naturales IgG.s7 Casi siernpre son policlonales, sc unen a autoantigenos, pero tambien pueden reconocer antigcnos ex6genos y es caracreristica su baja afinidad por los antigenos que rcconocen. Esta ultima caracteristica pcrmitirla explicar, al menos en parte, por que no son nocivos para el huesped." Su significado biol6gico ultimo sc dcsconoce, pero podrian compartir alguna rclacion con los auroanticuerpos asociados con diferentes patologias autoinmunes. Los autoanticuerpos IgG de alta afinidad pueden reaccionar en forma cruzada con otros autoantigenos e inducir patologia." Asirnisrno, los anticucrpos fgG contra DNA mutados sornaticarncnte pueden cstar codificados por las rnismas regiones variables que codifican los anticuerpos polirreactivos IgM.19 Celulas T CD81: el papel de las celulas T CD8' en las enferrnedades autoinmuncs se ha reconocido hace I1lUY poco. Es conocida la posibilidad de que estas celulas participen en cl dano tisular observado en diferentes afecciones autoinrnunes."? En modelos experimentales de diabetes es clara la presencia de celulas CD8+ autorreactivas especificas que reaccionan contra los islotcs beta del pancreas y quc constituyen un irnportante mecanisme patogenico. Se exarninaron celulas T CD81 infiltrantes de placas desmielinizantes de esclerosis multiple y se comprob6 que son oligoclonalcs, 10 que sugiere una expansion clonal a partir dc un antigeno cspecifico." Asociado con este efecto se dcscribi6 la muerte ncuronalmediada por celulas T CD8', efecto quc podria contribuir al dana axonal y a la atrofia observados en los pacienles con esclerosis multiple."" 111111uI1idari ;1111(1/(1:durante los procesos infecciosos, el desarrollo de inmunidad adaptativa es precedido por el sistema de inmunidad innata, la cual no involucra la sintesis de anticuerpos ni la presencia de receptores especificos en los linfocitos T. Los mecanismos de inmunidad innata proveen al huesped un mecanismo de defensa rapido y presente en todos los individuos. EI sistema de inmunidad il1nata tambien puede participar en el desarrollo de respuestas autoinmunitarias."3 Por ejemplo, suelen hallarse celulas NK en los sitios de infiamaci6n en patologias autoinmunes. Sin embargo, no esta claro aLII1si las celulas

C5 • FUNDAMENTOS

NK parricipan directamcnte en la destrucci6n tisular observada. Por el contrario, diferentes estudios Ie han adjudicado una actividad reguladora. Las celulas I-yo tarnbien se hallan en areas de inflamaci6n relacionadas con patologias autoinmunes.P La depleci6n de estas celulas reduce la gravedad de algunas enfermedades autoinmunes, pero no tiene efecto en otras. Se comprobo que las cclulas T-yo expresan CMH de cJase I inhibitorios y, por 10 tanto, podrian ejercer una accion

indirccta en el control de la respuesta autoinmunitaria." Por ejemplo, celulas CDS+yo inhiben la transferencia pasiva de diabetes a animales no afectados. Estos hallazgos indican un nuevo mecanismo de supresi6n en las enfermedades autoinmunes y scnalan la funci6n reguladora de estas celulas.

AUTOINMUNIDAD EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Se describieron diferentes enfermedades autoinrnunes en eJsistema nervioso central. Un primer grupo, poco frecuente, comprornete la activaci6n de la inrnunidad innata. Este grupo de afecciones, mediadas sobre todo por IL-I, resultan probablemente de una respuesta inrnunitaria err6nea frente a la percepci6n de un potencial dario exogeno de probable naturaJeza infecciosa. Estas entidades incluyen afecciones poco frecuentes, algunas de elias de comienzo en la infancia, como la enfermedad inflarnatoria rnultisistemica de inicio neonatal 0 el sind rome cronico infantil neurol6gico cutaneo articular, el sindrorne de Balu (arteritis granulornatosa, iritis y exanterna), 0 la arteritis piogenica esteril con pioderrnia gangrenosa. En todas elias, la 1L-1 tiene una importante participacion al rnediar los procesos de inmunidad innata." Si bien estos trastornos son poco frecucntes, la 1L-l puede desernpefiar un papel sustancial en otras afecciones degenerativas del SNC, como la enfermedad de Alzheimer. Diferentes estudios dernostraron que si bien en esta ultima enfermedad no se observa la infilrracion de celulas B, celulas T 0 la produccion de anticuerpos, existen claras evidencias de la activacion del sistema inrnunitario, C0l110 la activacion del complemenro, la presencia de IL-l-a/~, y otras citocinas como IL-6 0 INF-a, y cclulas microgliales, todo 10 cual denota una marcada actividad de la inmunidad innata durante el curso de la enferrnedad." En contraposicion a la inrnunidad innata, la inmunidad adaptativa media la mayor parte de las respuestas autoinrnunes en el SNC. La esclerosis multiple representa la enfermedad paradigrnatica mediada por la inmunidad adaptativa." Las placas de desmielinizaci6n muestran claros infiltrados inflamatorios de celulas T CD4+, CDS+, celulas NK y linfocitos B. Asimismo, existen infiltrados inflamatorios perivasculares y una marcada sintesis de inrnunoglobulinas intratecal, Jas cuales demuestran una caracteristica resrriccion clonal, a pesar de no conocerse

DE AUTOINMUNIDAD

aun con precision sus antfgenos desencadenantes. De manera similar a la clonalidad descrita para las inrnunoglobulinas es posible observar una clonalidad restrictiva para ciertas respuestas de celulas T. Otras entidades en las cuales la inmunidad adaptativa desernpena un importante papeJ en el SNC son la neuromielitis 6ptica 0 enfermedad de Devic, en cuya patogenia participan activamente anticuerpos antiacuoporina 4 dirigidos contra los canales de agua." Los sindromes paraneoplasicos son otro claro ejemplo de la inmunidad adaptativa dcntro del SNC.69 Existen numerosos ejernplos de estos cuadros, en los cuales anticuerpos 0 respuestas rncdiadas por celulas T son dirigidos contra antfgenos expresados por un tumor solido, que son compartidos por estructuras del SNC. Uno de los ejcmplos mas com lines es la degeneracion cerebelosa paraneoplasica, asociada con frecuencia al cancer de ovario. EI antigeno expresado en el tumor de ovario cs com partido por las celulas de Purkinje en eI cerebelo. En este caso, el sistema inmunitario adaptativo articula una respuesta contra Ia protein a cdr2 y genera anticuerpos anti-Yo que reaccionan de mancra cruzada contra ambas estructuras, En otras forrnas de degeneraci6n cerebelosa parancoplasica sc reconocen otros antigenos en diferentcs tumores y se generan respuestas autoinrnunitarias mediadas por otros anticuerpos, por ejernplo, anti-Hu.

AUTOINMUNIDAD EN EL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO EISNP es separado del sistema inmunitario por la barrera hematoncrviosa, la cual restringe el pasaje de celulas inmunitarias y mediadores solubles. Esta restricci6n no es absoluta; en algunas zonas la barrera se interrumpe, y tanto factores solubles como cclulares, pueden acceder. Los trastornos inflamatorios del SNP son rnediados fundamentalmente por la inmunidad adaptativa; se caracterizan por infiltrados celulares, desmielinizaci6n y perdida axonal del nervio afectado. La mayoria de estos hallazgos fueron reproducidos en el modelo de neuritis autoinmune experimental, LID modelo animal del sindrome de Guillain-Barre (SGB),a traves de la inrnunizacion con homogeneizados de nervio periferico, mielina, proteinas POy P2 0 SLIS fragmentos. Tambien ha podido transferirse la enfermedad en forma pasiva a traves de celulas I especfficas para P2 0 sus peptidos, y PO0 sus peptidos." Los elementos anatomopatologicos mas irnportantes se cncucntran representados por infiltrados de linfocitos T y macrofagos, los cuales inducen la desmielinizaci6n y fagocitosis de la mielina liberada." Los estudios de biopsia en nervios de pacicntes con SGB muestran que los linfocitos T activados invaden el nervio pcriferico: las poblaciones son hcterogeneas y estan representadas por linfocitos I CD4' Y CDS+,Y celulas T_yO.72 Ademas de la participaci6n de las cclulas T, las evidencias indican que una rcspuesta aberrante de celulas B diri-

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Parte I Aspectos b6sicos

gida contra glucolipidos y sus conjugados desempeiia un papcl imporrantc en la desmielinizaci6n inmunomediada. Se dcscubricron anticuerpos contra distinios peptidos y no pcptidos en el suero de pacientes con SGB, polineuroparia desmielinizante inflarnatoria cr6nica (C1DP) y otras neuropatias. Estos difcrentes anticuerpos pucden rnediar dafio por diferentes mecanismos: a) unirse a traves del receptor Fc a los macrofagos c inducir citotoxicidad celular dcpcndicnte de anricuerpo, b) prornovcr un mecanismo de opsonizaci6n, c) unirse a anngcnos especificos y prornover la activacion del cornplemento.":" A diferencia de 10 observado en la esclerosis multiple, en la cual no sc ha podido identificar un agente infeccioso que contribuya como factor arnbicnral al desarrollo de 1£1 respuesta autoinrnunitaria, en el SGB se identific6 a Campylobacter jejuni como un desencadenante de csta neuropatia. Este microorganismo contiene glucolipidos que son compartidos por los axones y, en consecuencia, pueden desencadenar la respuesta inmunitaria a travcs de un mecanismo de sernejanza molecular." Si bien las citocinas mediadoras del dano del SNP se

consideraron sustancias producidas exclusivamente por las cclulas inflarnatorias, distintos estudios han dernostrado un papel activo de la celula de Schwann como productora de diferentes citocinas inrnunornoduladoras. [L-I, [L6, TNF-a y TGF-~ son producidos por las celulas de Schwann en diferentes condiciones. tanto in vitro como in vivo." Estas cclulas tarnbien pueden expresar molcculas de clase [ del CMH y, en presencia de linfocitos T activados y bajo estirnulaci6n con [FN-y, CMH de clase II, un fen6meno que se incrementa en presencia de TN F-a. La presencia de CMH de c1ase II en celulas de Schwarm observada ell biopsias de nervios perifericos sugiere que pueden actuar como celulas presentadoras de antigenos en reacciones inmunomediadas del SNP.77 De manera similar, se puede detectar en las celulas de Schwa 1111, la expresi6n de BB-l, una molecula coestirnuladora que tam bien contribuiria a su funci6n como cclula prescntadora de antigeno. Esta serie de observaciones parecen indicar que la celula de Schwarm tiene un activo papcl dentro de la respuesta inrnunitaria adaptativa que se desarrolla en cl SNP (fig. 5-3).

Celula T autorreactiva Factores tr6ficos NGF CNTF

:D~;oCinas

/ -----

I

comPlemen,o/

Proteinas reguladoras

/

IL-1 IL-6 IL-10 IL-13 TGFi3

~C3 Sintesis de mielina

/

Anticuerpos + Complemento Fig. 5-3. La celula de Schwann, si bien es el diana 0 blanco de diferentes respuestas autoinmunitariass. puede regular la respuesta del sistema inmunitario a traves de la presentaci6n anticenlca, la secreci6n de diferentes citocinas y factores neurotr6ficos.

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C5 • FUNDAMENTOS

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DE AUTOINMUNJDAD

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RESUMEN ij

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Las enfermedades autoinmunes son e1resultado final de multiples procesos. EI resultado final surge de la perdtda de los mecanismos de tolerancia inmunitaria en huespedes geneticamente susceptibles. Los tres

mayores factores que condicionan la respuesfa autoinmunitaria son los factores qeneticos, los factores ambientales y la perdida de la requlacion inmunitaria. Gadaenfermedad autoinmune puede presentar diferentes fenotipos y estadios evolutivos, que se condicen con distintos hallazgos,tanto cHnicoscomo anatornopatoloqicos. Una importante incognita por develar es si existen factores moleculares 0 celulares comunes a las diferentes enfermedades autolnrnunes hoy reconocidas. Sin duda, los estudios futuros estaran orientados a procurar identificar escenarios comunes entre las diferentes afecciones autoinmunes desde el punto de vista de los mecanismos Iislopatopenicos. Un beneficio obvio de este descubrimiento sera contribuir al desarrollo de alternativas terapeuticas para enfermedadescon similares caracteristicas,

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DE AUTOINMUNIDAD

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-CONCEPTOS BAsICOS DE INMUNOTERAPIA

Orlando Carcea, Andres Villa y Jorge Correale

En los ultimos anos, la inrnunotcrapia ha cobrado un papel relevante en cI tratamiento de diferentes patologias, tanto del sistema nervioso central (SNC) como del sistema ncrvioso periferico (SNP). EI prop6sito del prcsenre capitulo es dar los lincarnientos generales sobre el uso de diferentes modalidades de inmunoterapia utilizadas en el tratamiento de distintas entidadcs neurol6gicas, a fin de que el lector cuente con los conocimientos basicos necesarios para entender mcjor los tratamicntos especificos detallados en cada capit ulo.

Si bien los inmunosupresores producen efectos bcneficiosos en diferentes enfermedades neurologicas, sus efectos colaterales suelen limitar las dosis y la duracion del iratarnienro, 10 cual se traduce en tratarnientos suboptirnos, POl' ot ra parte, diferentes estudios demostraron que el sistema inrnunitario no 5610 participa en la destruccion del sistema nervioso (SN), sino que tarnbien puede ejercer un efecto neuroprotector y participar en los fenorncnos de reparaci6n tisular (vease cap. 4 ).2 Debido a ello, los traramientos inmunosuprcsores no selcctivos pueden limitar los rnecanismos de rcparacion tisular fisiologicos e interferir en los mecanismos protectores contra distintos agentes infecciosos. Asi, es necesario crear tratamientos mas selectivos que actuen, por ejemplo, en poblaciones celulares cspccificas, supriman molcculas irnunologicamente activas de rnancra cspecifica, 0 pcrrnitan un carnbio cuaiitativo de la respuesta inmunitaria. Alcanzar estos objetivos implica un conocimiento detaUado de los diferentes rnccanismos fisiopatogenicos involucrados en cada patologia. La combinaci6n de diferentes farmacos inmunosupresores ya aprobados se ha abierto en los ultimos anos como un nuevo capitulo en el tratamicnto dc las enfermcdades ncurol6gicas inrnunornediadas.' Estc concepto surgc de evidencias prcvias observadas en el tratamicnto de los pacientes oncol6gicos, 0 que padecen infecciones como HTV 0 tuberculosis, 0 bien otras cnferrnedades autoinrnunes, como la artritis reumatoidea. Sin duda, el mayor desafio es la selecci6n de los distintos farmacos para cornbinar, la cual se basa fundamental mente en sus diferentes mecanismos de acci6n. Sin embargo, como resulta imposible conocer si estas combinacioncs scran sinergicas 0 antag6nicas, se requiercn estudios clinicos controlados para determinar la cficacia cllnica y los cfectos colaterales de tales estrategias.

INTRODUCCION AL usa DE LOS INMUNOSUPRESORES Los recientes avances en las ciencias basicas han contribuido a identificar una etiologia autoinrnune en diferentes enfermedades neurol6gicas. Esto les permiti6 a los neurologos recurrir a diferentes alternativas terapeuticas inmunosupresoras, antes urilizadas por oncologos y reumatologos. EI listado de enfcrmedades ncurol6gicas con una etiologia autoinmune se encuentra en constante crecimiento. Este listado comprende cnfermedades en las cuales los mccanismos autoinrnunitarios estan directamente ligados a la patogenia de la enfcrmedad, y otras en las que los fenomenos inmunitarios se sospechan 0 producen un dafio secundario, con punto dc partida en otros mecanismos de lesi6n. Lo ideal seria conocer con exactitud el mecanismo lesional de una determinada enfermedad, a fin de utilizar agentes terapeuticos que tengan como objetivo un paso especifico de la respuesta inmunitaria aberrante. En el caso de las enfermedades humoral mente rnediadas, Drachman propuso una serie de criterios que deben cumplirse para establecer que la patogenia de esa enfermedad esta mediada por anticuerpos (cuadro 6-1 ).1 Lamentablemente, en el momenta actual hay escasos ejemplos de enfermedades en las cuales estos criterios se cumplen. Per el conrrario, la mayo ria de los tratamientos inrnunosupresores surgen como consecuencia de la extrapolaci6n de experiencias en modelos con anirnales 0 de ensayos clinicos pequerios, no siempre bien controlados. POI' fortuna, en los ultirnos anos esta tendencia se ha modificado y la valoraci6n de varios de estos farmacos se realiza en funci6n de estudios clinicos mejor disefiados para cada L1nade las patologias investigadas.

CONSIDERACIONES PRAcTICAS PARA EL usa DEINMUNOSUPRESORES Los tratamientos con inmunosupresores son prolongados y pueden asociarse con efectos adversos potencialmente mortales. Por ello, desde el punto de vista practice es recomendable el seguimiento de ciertas pautas que per-

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Parte I Aspectos bcsicos

1. Los anticuerpos deben estar presentes en los pacientes con la enfermedad bajo consideraci6n 2. Los anticuerpos deben interactuar con una molecule diana 0 blanco especffica (antigeno) 3. La transferencia pasiva de los anticuerpos en animales de experimentaci6n debe reproducir la enfermedad 4. La inmunizaci6n con el antigeno especifico produce un modele experimental de la enfermedad 5. La reducci6n en los niveles de anticuerpos mejora el curso de la enfermedad.

mitan obtener el maximo redito terapeutico con minirnos riesgos (cuadro 6-2). Cabe destacar que antes del inicio del tratamiento debe existir un diagn6stico de certeza de la enferrnedad por tra tar. S610 si el diagn6stico es certero yel componente inmunol6gico tiene un papel importante en el desarrollo de la enferrnedad podra iniciarse el tratamiento inmunosupresor. Luego deben evaluarse las variables criticas que se desean modificar con el tratamiento y

• Diagn6stico de certeza de la enfermedad

realizar una evaluaci6n basal que permita un adecuado seguimiento del enfermo. Al mismo tiempo, es necesario determinar otras condiciones medicas que puedan interferir en la medicaci6n 0 que agreguen riesgo al uso del tratarniento elegido. EI medico debe evaluar siernpre el compromiso del paciente de cumplir estrictamente con las norm as del tratamiento, no s610 en la toma de las dosis adecuadas de medicaci6n, sino tambien en los contrcles que debera realizar para vigilar los posibles efectos colaterales. Si existe duda sobre la obediencia del enfermo en relaci6n con el tratamiento 0 sus con troles, no se 10 debe implernentar. Si final mente el neurologo decide que el paciente es un buen candida to para recibir la medicaci6n inmunosupresora, debera establecer la dosis y duracion del tratamiento y cuando interrumpirlo debido a la falta de eficacia 0 a efectos adversos inmanejables. Es irnportante resaltar que para cada farmaco utilizado en cada enfermedad debera definirse la dosis y el tiempo minimo de tratamiento requerido para que, en caso de no verificarse eficacia, se pueda hablar con certeza de falla terapeutica. Dosis sub6ptimas de medicaci6n 0 periodos no adecuados de tratarniento exponen a una prematura y erronea definici6n de falla terapeutica. En todos los casos, deben analizarse en forma clara y extensa con el paciente los siguientes puntos: a) expectativas del tratamiento; b) potenciales efectos colaterales; c) precauciones para tener en consideraci6n (p. ej., anticoncepci6n en las mujeres); d) controles obligatorios; e) posibles farmacos alternativos. El uso de cualquier agente inmunosupresor debe valorarse a interval os regula res y, como consecuencia, interrumpirse si resulta ineficaz 0 sus efectos colaterales son inaceptables. Si la respuesta terapeutica es suboptima, podra considerarse ajustar la dosis.

• Definir el objetivo del tratamiento • Seleccionar las variables criticas por controlar y realizar una evaluaci6n basal • Evaluar otras condiciones rnedicas que modifiquen el uso del farrnaco • Considerar la obediencia del paciente para cumplir con el tratamiento y los controles indicados • Establecer la dosis y la duraci6n del tratamiento • Informar al paciente sobre: o Expectativas del tratamiento o Posibles efectos colaterales o Precauciones para tener en consideracion o Controles por realizar o Posibles farrnacos alternativos • Una vez iniciado el tratamiento valorar a intervalos regula res su efecto y a partir de ello definir: o Si se alcanzo el objetivo propuesto o Si los efectos colaterales limitan el uso del tarrnaco o Si la respuesta es sub6ptima modificar la dosis o Si existe falla terapeutica

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FARMACOSINMUNOSUPRESORES Glucocorticoides Los glucocorticoides (GC) son los inmunosupresores utilizados con mayor frecuencia. Sus efectos inmunol6gicos son fundamentalmente mediados a traves de receptores intracelulares de esteroides.' Los efectos inmunosupresores y antiinflamatorios de los GC son multiples e incluyen:" a) modificaci6n de la distribuci6n y desplazamiento de los linfocitos; b) inhibici6n de la sintesis y secreci6n de citocinas, como TNF-a e IFN-'Y; c) modificaci6n de la permeabilidad vascular alterando la migracion linfocitaria; d) supresi6n de la secreci6n de metabolites del acido araquidonico, como leucotrienos y prastaglandinas; e) inhibici6n de la fagocitosis por parte de los macr6fagos, supresi6n del procesamiento antigenico y de su capacidad de actual' como celulas presentadoras de antigen os; f) bloqueo de la dilataci6n capilar, el dep6sito de fibrin a y el edema generados durante los procesos inflamatorios. EI tratamiento se limita a cortos periodos para algunas enfermedades, mientras que en otras se extiende durante

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anos, Los dos glucocorticoides sinteticos utilizados con mayor asiduidad como inmunomoduladores son la prednisona y la mctilprcdnisolona. La prednisona se administra en forma oral, casi sicrnpre en una sola torna matutina para simular cl ritrno circadiano de los glucocorticoides end6genos. La mayor parte de la experiencia con prednisona resulta de su uso en polirniositis, derrnatorniositis, miastenia grave, polincuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (ClDP) y csclerosis multiple. Excepto en los casos de rniastenia grave, se recorniendan dosis iniciales altas: 1 mg/kg/dia 0 bien dosis de 80-100 mg/dla. EI tiempo de tratamiento y cl mantcnimiento 0 descenso gradual de la dosis varian de acuerdo con cada patologla, Los diferentes esquemas se analizaran en los capitulos correspondientes.Y La metilprednisolona se administra en forma intravenosa; sin embargo, no existe consenso en relaci6n con sus indicacioncs y dosis mas adecuadas. La mayor experiencia al respecto surgc de su uso durante las exacerbaciones de la esclerosis multiple, La metilprcdnisolona es mas eficaz que el placebo pa ra gran parte de las exacerbaciones de csa enfermedad y su uso es superior al de corticotrofina. Sin embargo, debe tencrse en consideraci6n que no repercute sobre el curso de la enfermedad a largo plazo y s610 disminuye la duraci6n de la exacerbacion.P Difcrentes estudios utilizaron distintas dosis y esquemas de administraci6n. La mayoria de los rcgimenes utilizaron dosis de I g/dia durante 3 a 5 dias. Asimismo, se la utilize en pacientes con neuritis 6ptica no asociada con esclerosis multiple y en cuadros agudos de polimiositis, derrnatorniositis y CTDP.

Efectos colaterales de los glucocorticoides Diversos efectos colaterales pueden ocurrir con el uso de GC en cualquiera de sus modalidades (cuadro 6-3),9,10 No obstante, los efectos adversos pueden ser influenciados por la dosis diaria recibida, la frecuencia de la dosis y la duraci6n total del tratamiento. Cuando el tratamiento es indispensable, se debe intentar reducir al minimo los efectos colaterales. Puede haber bloqueo del eje hipotalamohip6fiso-suprarrenal algunas scmanas despues de iniciado su uso sistemico. Las complicaciones mas frecuentes comprenden osteoporosis, hipertensi6n arterial y desencadenamiento 0 exacerbaci6n de la diabetes. De manera similar, pueden observarse ulcera peptica, cataratas, obesidad e infecciones oportunistas. EI control con larnpara de hendidura puede ayudar ala detecci6n precoz de las cataratas. Los antagonistas de los receptores de histamina HI 0 los inhibidores de la bomba de H+K' ATPasa ayudan a proteger la mucosa gastrica y evitan el sangrado del tubo digestivo. La inducci6n de osteoporosis es un problema irnportante en los pacientes de edad avanzada, sobre todo en las rnujeres menopaiisicas. En estos pacientes, se procurara utilizar las menores dosis posibles. EI suplernento de calcio, vitarnina D, bifosfonatos orales y estr6genos puede ser

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SA-SICOS DE INMUNOTERAPIA

Efectos colaterales del tratamiento con glucocorticoides

• Metab61icos o Sindrome de Cushing o Lipomatosis mediastinica u Lipomatosis epidural " Alcalosis hipopotasernica 0 Balance negativo de nitroqeno 0 Obesidad por aumento del apetito • Endocrmoloqicos o Diabetes mellitus o Supresion del eje hipotalarno-hipofiso-suprarrenal o Retardo del crecimiento en los nifios o Amenorrea • Musculoesqueleticos o Miopatia corticoidea o Necrosis de la cadera o Osteoporosis • Cardiovasculares o Hipertension arterial o Retencion de Na' (edema) • Gastrointestinales o Dispepsia o Ulcera peptica • Derrnatolcqlcos o Acne o Estrias o Equimosis • Oculares u Catarata posterior subcapsular o Glaucoma • lnrnunoloqicos o Sensibilidad a las infecciones o Anergia o Alteraciones en la cicatrizacion • Alerqicos o Urticaria o Anafilaxia • Psiquiatricos

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Psicosis Depresion Alteraciones del humor Insomnio

util para modificar el curso de la osteoporosis. EI reemplazo de K+ es s610 necesario si sc identifica hipopotasemia. Dada la supresi6n del eje hipotalarno-hipofiso-suprarrenal, la interrupci6n del tratarniento requiere cuidado, en particular en los pacientes que recibieron el farrnaco por periodos prolongados. Ello implica que el descenso debe ser gradual. Los pacientes que recibieron esquernas de tratamientos en dias alternos por mas de 4 semanas

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Parte I Aspectos bosicos

suelen padecer menores problemas durante la supresi6n del farmaco. Puede ser de utilidad la determinaci6n de los niveles de cortisol plasrnatico antes de decidir la supresi6n de los GC, sobre todo si los pacientes presentan sintomas de insuficiencia suprarrenal (fatiga, anorexia, nauseas, vornitos, hipoglucernia, hiperpigmentaci6n cutanea 0 hipotensi6n). Si los niveles de cortisol resultan bajos, los pacientes deberian recibir terapia de reemplazo hasta la normalizacion de los valores.

Azatioprina (AZA) Es un analogo de las purinas que es convertido en el higado en 6-mercaptopurina, el cual es su componente activo. La AZA inhibe la sintesis de nucleotidos de purinas en celulas que se dividen activamente alterando la sintesis y funci6n del RNA. Al actuar sobre los linfocitos que proliferan produce linfopenia de celulas B y T. Se la suele utilizar para disminuir la dosis de GC 0 para rcemplazarlos cuando el esquema de tratamiento es prolongado. La mayor experiencia en su uso surge de su utilizaci6n para evitar el rechazo de trasplantes y para el tratamiento de la artritis reumatoidea.!':" En el caso de trastornos neurol6gicos, se la utiliza principalmente en los pacientes con miastenia grave y, menos a menudo, con CIDP, polimiositis y derrnatorniositis para evitar el uso prolongado de esteroides.!' A fin de obtener una adecuada inmunosupresi6n se debe alcanzar una dosis de 2-3 mg/kg/dia. Es conveniente iniciar con una dosis de 50 mg/dia por 3 semanas y, si es bien tolerada, incrementar 50 mg/sernana, con controles peri6dicos mediante hernograma. La dosis optima es 2-3 mg/kgldia 0 la menor dosis que permita alcanzar 3.000-4.000 leucocitos/ul., Durante la fase de inducci6n, se la debe suspender si el nurnero de gl6bulos blancos cae por debajo de 2.500/I-lL,si los valores de neutr6filos son menores de 1.000/I-lL0 si los pacientes desarrollan una reacci6n de idiosincrasia, observable en el 10% de los casos (fiebre, nauseas, v6mitos, reacciones cutaneas). Un importante punto para tener en consideraci6n es que los efectos terapeuticos de la AZA no se observan antes de los 3 meses; incluso, algunos autores indican hasta los 12 meses, por 10 cual no se puede hablar de falla terapeutica antes del afio de tratamiento."

Efectos colaterales y su tratamiento La mielosupresion es la complicaci6n mas frecuente y seria observada durante el tratamiento con AZA. Cuando ocurre mielotoxicidad, se 10 debe suspender de inrnediato. La serie blanca es la afectada con mayor asiduidad, y la combinaci6n de leucopenia y plaquetopenia es 10mas frecuente. Si bien la mielotoxicidad puede presentarse en cualquier momenta del tratarniento, suele aparecer en forma temprana y, en ocasiones, abrupta. Se ha sugerido que los pacientes con deficit de purina metiltransferasa son mas susceptibles de padecer mielotoxicidad, por 10

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cual se propuso el control de la actividad de esta enzima, medida como los niveles de 6-tioguanidina, para poder anticipar que pacientes tienen mayor riesgo de sufrir esta complicaci6n. La hepatotoxicidad es la segunda cornplicacion en frecuencia asociada con el uso de AZA. Un incremento de 2 0 3 veces los niveles basales de transaminasas es bien tolerado y no exige interrumpir el tratamiento si la respuesta terapeutica 10justifica. En ocasiones, la medicaci6n produce intolerancia gastrica, nauseas, anorexia y diarrea. Estos efectos pueden atenuarse significativamente dividendo la dosis en 2 0 3 tomas diarias. Como en el caso de todos los restantes inrnunosupresores, los pacientes son mas vulnerables a contraer infecciones, por 10 tanto, se recomienda el tratamiento intensivo de cualquier infecci6n. La incidencia de neoplasias, sobre todo linfornas no Hodgkin, es mayor en los pacientes que reciben AZA, si bien estos datos provienen de enfermos que reciben tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo de trasplantes. Los estudios en pacientes no trasplantados han generado resultados controvertidos y en los pacientes con enferrnedades neurol6gicas este riesgo no ha sido particularmente estudiado. Entre las interacciones medicamentosas, tal vez la mas importante sea el lISO concomitante de alopurinol, el cual inhibe la xantinaoxidasa e impide la metabolizaci6n de la 6-mercaptopurina, por 10 cual sus niveles se elevan sustancialmente. Asi, se recomienda una reducci6n del 75% en la dosis de AZA (0,5 mg/kg/dia) si se administra junto con alopurinol, acompaiiado de un control hernatologico mas frecuente.

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Es un analogo del acido f6lico y, por 10tanto, se 10considera un antimetabolito. Inhibe la dehidrofolato reductasa, llevando a la reducci6n de los niveles de tetrahidrofolato, un cofactor fundamental en la sintesis de purinas y timidinas, con la consecuente inhibici6n en la sintesis de DNA.'5 Se utiliza como farrnaco de segunda linea en el tratarniento de las rniopatias inflamatorias. En ocasiones, permite retirar el uso cr6nico de esteroides en los pacientes con polimiositis 0 dermatomiositis. Algunos estudios demostraron que puede ser mas eficaz que la AZA 0 los GC en las miositis por cuerpos de inclusion.":" La administraci6n puede ser oral 0 intravenosa. Las dosis intravenosas son de 0,4-0,8 mg/kg sernanales con abundante hidrataci6n. La administraci6n oral es de 7,5 mg sernanales, que se mantiene durante 2 a 3 sernanas con incrernentos posteriores de 2,5 a 7,5 mg/semana hasta alcanzar dosis rnaximas de 15 a 25 mg seman ales, segun la tolerancia del paciente.

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Efectos colaterales y su tratamiento

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una cirrosis hepatica con fibrosis. La clcvacion inicial de las transarninasas se ve en un 30% de los pacientcs'" y luego de unas 3 semanas pucde norrnalizarsc, En el otro extreme, la cirrosis hepatica aparece en el 3% de los pacienies tratadOS,I9 y cl riesgo aurncnta con la dosis acurnulada. A fin de disminuir esc ricsgo se sugierc, antes de iniciar el tratamiento, controlar los nivclcs de transarninasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, serologias para hepatitis, rccucnto hematol6gico y estudio de la funci6n renal. La rcalizacion de una biopsia hepatica csta limitada a los pacientcs con: a) antecedentes de consumo irnportantc de alcohol; b) valores pcrsistcntcrncnte elevados de rransaminasas, c) antecedentes de scrologias positivas para hepatitis B 0 C. Los trastornos hematol6gicos cornprcnden anemia megaloblastica, rrornbocitopenia, leucopenia y pancitopenia. La anemia megaloblastica tiene muy buena respucsta al acido folico. Los facto res de riesgo asociados con panciiopenia incluyen edad avanzada, insuficiencia renal, previa toxicidad de la mcdula osea, 0 asociaci6n con otros farmacos mielot6xicos como trirnetoprima-sulfameroxasol. Si se prcscnra panciiopcnia, la indicaci6n cs suspender el MTX c iniciar tratarnicnto con leucovorina (10-20 mg cad a 6 horas) hasta la recuperacion de los niveles de plaqucras y gl6bulos blancos. Los pacientes que reciben MTX pueden prcseruar tambien ncumonitis 0 asma. En estos casos csta indicada la suspension del farmaco: eluso de corticosteroides es controversial. La mayoria de los efectos neurol6gicos se producen por la adrninisrracion de alras dosis intravenosas 0 intratecalcs, 10 cual es Irccuenrc en cl caso de las patologlas neoplasicas y ocasional en la artritis reumatoidea. Los cuadros mas frccucntcs son lcucoencefalopauas, sindromes de tipo ictal (stroke-like), mielitis transversa y necrosis medular. EI uso de MTX ha sido asociado tarnbien COil una disminucion del umbral convulsive en pacicntes epilepticos 0 con antecedentes de convulsiones,

Ciclofosfamida (CF) Es una moslaza nitrogenada perleneciente al grupo de los agentes alquilantes, que actua principal mente sobre las cclulas con rapida capacidad de division, incluidas las cclulas B, las cclulas T, las cclulas del tubo digestivo y del aparato urogenital, las gonadas y los foliculos pilosos Los fenomenos citotoxicos ocurren por su union a moleculas de DNA y RNA, limitando la slntesis proteica.'s La CF es cficaz en la nefritis lupica y la granulomatosis de Wegener; varios de los csquemas utilizados en patologias neurol6gicas se basan en estas experiencias. Sus principales indicaciones son las vasculitis con compromiso del SNC y la neuropatia motora multifocal.20•21 Actualmente representa un f;hmaco de segunda linea en el tratamiento de los pacientes con esclerosis multiple, particularmente en aquellos con formas progresivas 0 transicionales. A pesar de utilizarse en esta entidad desde hace mas de treinta

BAslCOS

DE INMUNOTERAPIA

anos, los resultados de los diferentes estudios rcalizados aun son controvertidos." La cxpcricncia en patologlas ncurornuscularcs, como rniastcnia grave, polimiositis 0 derrnatomiositis, es escasa. Las dosis oralcs rccornendadas son de 1 -2 mg/kg/dia, ascgurando un rccuenro de globules blancos entre 2.500 y 4.000/p L. Las dosis intravenosas van de 600 rug/kg a 1.200 rug/kg, en ciclos inicialrnentc mcnsuales, que luego de 6 meses pucden cspaciarse a ciclos birncnsualcs 0 trimestralcs, con una duracion aproxirnada total dcl traramicnto de 2 a 3 aiios.

Efectos co/atera/es y

SU

tratamiento

La CF se asocia con un alto riesgo de cistitis hernorragica quc, en algunas estadisticas, llega hasta el 50% de los pacientes tratados. Este riesgo disminuye sustancialmcnte si la infusion se realiza con abundante hidraiacion intravenosa y la administracion conjunla de rnesna. En la mayoria de los pacicntes que reciben infusiones intravenosas cs posible observer leucopenia de divcrsa magnitud 7 a 10 dias despues de la infusion, que se recupera espontancarnentc alrededor de la tcrcera sernana. Sin embargo, durante este periodo critico es fundamental estar alerta por Ja posible aparicion de infecciones oportunistas, En rclacion con eluso de CF, se inforrno una mayor incidencia de cancer de vejiga, la cual estaria en rclacion con cl incremento de la dosis acumulada, que no debe exceder los 50 g. La posibilidad de infertilidad puede ocurrir tanto en hombres C0l110 en rnujercs, asi como la presencia de alopecia, la cual suele ser moderada, transitoria y reversible con la suspension del farrnaco.

Mitoxantrona (MIX) Es una antraciclina que actua limitando la sintesis tanto de RNA como de DNA, en cclulas con rapida capacidad de duplicacion y metabolicarnente activas, Si bien se la utiliza en el tratamiento de neoplasias como linfoma, cancer de mama y cancer de ovario, recientemente ha sido aprobada como farrnaco de segunda linea en eJ tratarnien10 de la esclerosis multiple, sobre todo en los pacientes que desarrollan fonnas progresivas, no responden a los fannacos de primera linea (interferon beta y aceta to de glatiramer) 0 presentan formas particularmenle agresivas. La MIX se administra en dosis de 12 mg/m2 en ciclos Irimestrales.23 En los pacientes con formas agresivas de esclerosis multiple se ha sugerido su adminislracion en ciclos mel1suales en combinacion con GC,24 yen otras circlinstancias como terapia de induccion en pacientes que luego recibiran inmunomoduladores de primera linea.

Efectos co/ateraies y

SU

tratamiento

Si bien su toxicidad aguda es baja, como en el caso de la mayoria de las antraciclinas, puede inducir insuficiencia

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Parte I Aspectos bosicos cardiaca congestiva con faUa en la eyeccion ventricular, efectos que se incremcntan cuando la dosis acumulada supera los 140 mg/ml.25 Ello obliga a controlar a los pacientes con ecocardiograrnas periodicos, de rnanera conveniente antes de cada infusion. Una caida signifieativa (> 10%) en la fraeci6n de eyeeci6n ventricular entre con troles sucesivos obligaria a suspender el tratamiento. Luego de 7 a 10 dias de infusion se incrementa el riesgo dc leucopenia, la cual revierte despues de 3 semanas, de manera similar a 10 que aconteee con el uso de CF. Asirnismo, en los pacientes que han reeibido M[X aurnenta hasta 10 veces el riesgo de desarrollar leucemias." Dado que pucde producir necrosis cutanea se debe tener particular cuidado durante su infusi6n a fin de evirar su extravasacion fuera del torrente circulatorio. Debido a las lirnitaciones en cuanto a las dosis (aproximadamente 12 infusiones), en pacientes cstables puede disminuirse la dosis a 5 mg/m! 0 espaciar los period os de infusi6n (p. ej., cada 6

meses).

Micofenolato mofetilo (MMF) Es Lin inhibidor de la inosina monofosfaro deshidrogenasa (lM PDH), efecto que inhibe la sintesis de novo de las purinas en los linfocitos, Se eomprob6 que tam bien inhibe la sintesis de [FN-y, [L-6 Yoxide nitrico." Los estudios iniciales de este farrnaco surgen de su utilizaei6n en la prevenci6n del rechazo del alotrasplante renal, cardiaco 0 hepatico, Tarnbien se hallaron efeetos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de CrOhn.28,29 En las enfermedades neurol6gieas la experiencia con MMF es limitada. Su actividad ha sido probada en diferentes afecciones neurornusculares, como polimiositis, CIDP y neuropatia motora multifocal, sobre todo en los pacientes con eseasa respuesta a los esteroides.'? En los ultirnos aries, se 10 ha agregado al arsenal terapeutico de la esclerosis multiple." Sin embargo, en todos los casos los estudios se restringieron a un escaso numero de pacientes y se realizaron en forma no controlada, por 10 cual las conclusiones sobre su eficacia son Iimitadas, Las dosis sugeridas son de 1 g dos veces pOl' dia pOI' via oral, con control peri6dico mediante hemograrnas a fin de detectar precozrnente la aparici6n de neutropenia. La mayoria de los efectos colaterales se observan en los pacienres trasplantados que reciben otros inmunosupresores, pOl' 10 cual la verdadera incidencia de estos efeetos resulta dificil de establecer. En los pacientes trasplantados cardiacos tratados con MMF, la incidencia de infecciones oportunistas fue un 10% mayor que en aquellos que recibieron AZA, sin que se incrernentara la mortalidad. Asirnisrno, los pacientes tratados con MMF presentaron mayor ineideneia de tumores de piel 0 neoplasias linfoproliferativas que los tratados con AZA. Dado que el MM F inhibe la acci6n de la TMPDH, su uso debera evitarse en los paeientes con deficit de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa, como en los portadores de los sindrornes

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de Leseh-Nyhan y de Kelley-Seegmiller. No obstante estos efectos colaterales, la experieneia neurologica muestra un perfil de seguridad adecuado que justifica su uso futuro en diferentes patologias si se realizan ensayos cllnicos adecuadarnente conrrolados destinados a establecer su real eficacia.

ANTICUERPOS MONOCLONALES Nociones basicas Los anticuerpos policlonales son poblaciones complejas de anticuerpos (Ac) formadas por distintas clases de Ig en las que esta presente una variedad de especificidades. POI' el eontrario, el terrnino anticuerpo monoclonal (AeMo) se refiere a una poblaei6n de moleculas de Ac, todas identicas, que adernas tienen la misrna especifieidad. Kohler y Milstein dernostraron la posibilidad de producir AcMo mediante la fusi6n de linfocitos B con celulas tumorales de mieloma, 10 que les valio el prernio Nobel en 1984.32 De manera resumida, el proeeso se inicia con la inrnunizacion de ratones de laboratorio con el antigeno (Ag) para el cuaJ se desea producir los Ac. Una vez alcanzado el estado inmune del raton, se obtiencn linfocitos B a partir del bazo. Esta poblaci6n de celulas B se fusiona con celulas mieloides "inmortales', capaces de crecer en cultivos de manera indcfinida y generar hibridornas. A traves de la expansi6n clonal de estos hibridornas, se selecciona la linea celular produetora del Ac de interes y pueden producirse grandes cantidades de Ac identicos llamados monoclonales. Estos AcMo de prirnera generacion han tenido una gran aplieabilidad biornedica y permitieron eI desarrollo de nurnerosas pruebas diagn6sticas. Lamentablernente, su aplicaci6n en seres humanos con intenciones profilacticas 0 tcrapeuricas ha encontrado obstaculos importantes. Estos prirneros AcMo de origen murino inducian una severa respuesta inmunitaria humoral antiidiotipo en la rnayoria de Jos pacientes, en especial cuando se real izaban inyecciones rcperidas. Surgi6 entonees la necesidad de disefiar LIlla scgunda generaei6n de AcMo con mayor sirnilitud a los Ae hurnanos ernpleando tecnicas de biologia molecular y DNA recornbinante (Ac recombinantes). Asi, surgieron los AcMo quirncricos, en los wales las regiones variables de un Ac de rat6n fueron combinadas can las rcgiones constantes de un Ac humane, reteniendo la especificidad de uni6n original, pero reduciendo su antigenicidad." Una mayor reducci6n de la inmunogenicidad sc alcanz6 con Ia produccion de Ac hurnanizados donde solo las regiones de reconocimiento del Ag eran derivadas de Ac murinos y combinadas con regiones variables y constantes de origen humano .. Finalmente, la ultima generaci6n de AcMo es completamente humana, a pesar de 10 cual una significativa proporcion de pacientes tratados con este tipo de AcMo pueden desarrollar Ac neutralizantes."

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Fundamentos para el uso de AcMo en la esclerosis multiple Actualrnente, los AcMo son I11UY importantes en casi todas las esferas de la medicina, en especial en la prevenci6n del rechazo en el trasplante de 6rganos, en las cnferrnedadcs oncol6gicas y en las patologias inflarnatorias y autoinrnuncs. Dentro de csras uhirnas, es probablerncnre en In csclerosis multiple en que se ha obscrvado un mayor desarrollo de esta cstrarcgia rerapeutica en los ultimos anos. En esta cnferrncdad, la patogenia parece cstar basada en la respuesta a Ag del SNC a traves de las celulas T y B.3' La cascada inmunopatol6gica esia probablemente orqucstada por cclulas T autorreactivas mielinorreactivas. Las cclulas CD4 , T supresoras, CD8' y celulas T reguladoras parecen contribuir a este complejo escenario. Una vez que las celulas T autorreactivas atraviesan la barrera hernatoenccfalica (BHE), se cree que son localrnentc rcactivadas por Ag expresados sobre la supcrficie de las celulas prescnradoras de Ag, ent re elias microglia, monocitos, celulas dendriticas y celulas B. Las celulas reactivadas secrctan rnediadorcs inflarnatorios y citocinas que pueden rnediar directamente en el dano ala mielina 0 actuar indirectamente estimulando otras celulas inmunitarias, como los macr6fagos y las cclulas B (veasc tambicn cap. 9). Sobre la base de estos conceptos, pueden considerarse varias posibles dianas terapeuticas. Por cjernplo, la suprcsi6n 0 inhibici6n de las cclulas T helper y efectoras pod ria resultar un objetivo racional. De igual modo, Olros blancos podrian ser Ac mielinorreactivos, celulas B, la migracion de celulas inrnunirarias 0 aun las redcs de citocinas 0 quimiocinas, Algunos de los eventos descritos en la patogenia de la cnfermcdad ocurren en la peri feria, mientras que otros 10 haccn dentro del SNC, por 10 que el acceso de los AcMo con tines tcrapeuticos a distintos cornpartimenros tisulares debe ser un hecho para tener en cuenta en el tratarnienro de la esclerosis 111 ulti pIe con este tipo de farrnacos. En ciertas circunstancias, como cI aurnento de la perrneabilidad de la BHE, algunos AcMo puedcn ingresar en areas inflamadas del SNC. Asimismo, otros AcMo pueden cjercer su acci6n en sitios perifericos, como los 6rganos linfoides 0 la eirculaci6n perifcrica.

Natalizumab (Tysabri=) Diversos estudios in vivo moslraron la capacidad de este AcMo humanizada de unirse ala a4-integrina expresad a en la superficie de linfocitos T evitando su uni6n con VCAM-l expresada en el endotelio vascular:l{> La uni6n eficaz de estas moleculas facilita la adhesi6n y transmigraci6n de las cclulas inlllunitarias a lraves del endotelio vascular y su ingreso en el SNC. La acci6n de natalizumab inhibe este proceso y evita la migraci6n cciular y la subsecuente estimulaci6n de la cascada inflamatoria. Las a4-integrinas y la migraci6n celular parecen estar igualmente

involucradas en otras enferrnedades inflarnatorias, como la cnferrnedad de Crohn y la artritis reurnatoidea, en las cuales iarnbien se investig6 el efecto del natalizumab. Se rcalizaron dos estudios de fase III en pacientes con esclerosis multiple con rccaldas y remisiones (EMRR). EI estudio AFFI RMI7 involucre a 942 pacientes durante 2 anos que recibieron natalizurnab 0 placebo. Los resultados mas importantes incluyeron una reducci6n significativa en la progresi6n sostenida de la discapacidad de un 42% en comparaci6n con el grupo que recibi6 placebo. Asirnismo, la rasa anual de recaidas disminuy6 en los pacientcs tratados un 68% y las lesiones que se reforzaban con gadolinio tarnbicn disminuyeron un 92% en el grupo de pacicnres que recibicron natalizumab. Un segundo cstudio, denorninado SENTINEL,IX compar6 un grupo de pacicntes tratados con IFN-~ la intramuscular en dosis de 30 f.lg sernanales mas natalizumab con otro grupo que recibi6 IFN-~ Ia intramuscular en dosis de 30 f.lgscmanalcs y placebo. Los resultados rnostraron una reducci6n en la progresi6n de In discapacidad del 24% y una disminuci6n en la tasa de recaidas del 55% en bencficio de los pacientes que rccibieron la combinaci6n de IFN-~ Ia y natalizurnab. EI farmaco fue aprobado por la FDA en novicrnbrc de 2004, pero se 10 retir6 voluntariamente del mercado en febrero de 2005 luego de la identificaci6n de 3 casos de leucoencefalopatia multi focal progresiva (LM P) relacionada con el tratamiento. Fue reintroducido en junio de 2006 como monoterapia para pacientes con EMRR con forrnas muy activas de la cnfermedad a pesar de un tratamien to apropiado con IFN-~, y como terapia de primera linea en pacientes con forrnas graves y rapidarnente cvolutivas de EM RR. La dosis indicada cs de 300 mg adrninistrados por infusi6n intravenosa una vez por meso En 2007 fue aprobado tam bien para formas moderadas a graves de la enfermedad de Crohn.

Efectos co/aterales y su tratamiento Los efectos adversos mas frecuentes en los distintos estudios fueron ccfalea, faringitis, infecciones, dolor de espalda y diarrea, aunque de manera similar en frecuencia entre pacientes tratados con natalizumab 0 placebo. Reacciones a la infusi6n se presentan en el 24% de los casos y abarcan cefaleas, mareos, nauscas, urticaria, prurito y escalofrios. Las reacciones de hipersensibilidad son mas raras e incluyen reacciones alergicas 0 anafilacticas/anafilacroides que deben tratarse con antihistarninicos o corticosteroides. A partir de la descripcion de casos de leucoencefalopatia multi focal progresiva vinculados al tratamiento, se efectu6 un ex.haustivo anal isis para determinar el riesgo en los pacientes tratados con Tysabri®. Se incluyeron 3.417 pacientes y el riesgo de contraer esa enfermedad se determin6 en J caso por cada 1.000 tratados en un periodo de casi 18 meses.39 Se implement6 un riguroso programa de evaluaci6n y seguimiento de pacientes en tratamiento con

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Parte 1Aspectos bosicos

Tysabri® en todo el mundo con la finalidad de detectar cas os de leucoencefalopatia multi focal progresiva. Hasta la fecha, se registraron 45 casos vinculados al tratarniento, No existe una terapia establecida contra la leucoencefalopatia multi focal progresiva y, en caso de sospecha, el tratamiento con natalizumab debe interrumpirse de inmediato. La plasmaferesis parece util para acelerar la depuracion del farrnaco y ayudar a restaurar la funci6n inrnunitaria.

Alemtuzumab Tambien reconocido como Campathw-Ll-l, se trata de un AcMo hurnanizado dirigido contra CD52,41luna molecula exprcsada en la superficie de las celulas T y B, monocitos, macr6fagos y eosinofilos, no asf en las celulas precursoras. EI trararniento con este agente induce una rapida y sostenida depleci6n linfocitaria. Hasta cI rnornento, ha sido aprobado para el tratarniento de Ia leucemia linfocitica cr6nica resistente al tratarniento con fludarabina, pero ha sido tarnbien implernentado en diversas enfermedades auroinmunes.v-" trasplante renal y antes de la terapia con celulas madre. EI alemtuzumab ha sido utilizado para el tratamiento de la esclerosis multiple desdc J 991. Un estudio de fase IT en pacientes can esclerosis multiple secunda ria progresiva demostr6 irnportantes efectos sobre el sistema inmunitario al reducir la frecuencia de exacerbaciones y la formacion de nuevas lesiones observadas en la resonancia magnctica (RM). Sin embargo, el estudio no pudo dernostrar una disminuci6n en la progresi6n de la discapacidad en estos pacientcs." Recienternente fueron publicados los resultados del estudio de fase II CAMMS223 para evaluar la utilidad del alerntuzurnab en pacientes con EMRR de reciente com ienzo en comparaci6n con IFN -~ Ia en dosis de 44 f.lg 3 veces por sernana." Las dosis utilizadas de alemtuzumab fueron de 12 0 24 mg por dla en infusi6n intravenosa en 5 dias consecutivos durante el primer rnes y durante 3 dias consecutivos en los meses J 2 Y 24. Los resultados favorecieron al grupo de pacientes tratados con alerntuzurnab en comparaci6n con el grupo que recibi6 rFN-~ en cuanto a la tasa de recaidas, la progresi6n de la discapacidad y los parametres de RM. Sin embargo, el estudio debi6 ser interrumpido ante la aparici6n de efectos adversos serios en el grupo de alemtuzumab.

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Rituximab Existen evidencias de que las celulas By Ac son esenciales ell la patogenia de rnuchas enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis multiple." POl' 10 tanto, su inhibici6n constituye un objetivo terapeutico 16gico. EI rituxirnab es un AcMo quirnerico dirigido contra CD20, la cual se expresa s610 en las celulas B. La depleci6n de estas cclulas en el compart irnento periferico puede alcanzar cl 100%, mientras que en LCR 10 hace hasta en un 90%:16 Ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea que no responde a la terapia con anti- TNF-a y, mas recienternentc, para determinados casos de leucemia linfocitica cr6nica. En un estudio abierto de pacientes can neuromielitis optica los resultados fueron alentadores, sin que se notificaran episodios adversos series." Estudio de fase II mostraron su cficacia en pacientes con EMRR al reducir la tasa de recaidas a las semanas 24 y 48. En un estudio de fase Il/Hl 439 pacientes con esclerosis multiple prima ria progresiva (EMPP) fueron aleatorizados para recibir rituximab en dosis de 1.000 mg en las semanas 0, 2, 24, 26,48,50,72 Y 74 0 placebo. La progresi6n confirrnada de la enferrnedad rnedida por EDSS como objetivo principal del estudio no mostr6 diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes. Sin embargo, cl analisis de un subgrupo de pacientes mas j6venes y con actividad en la RM basal evidenci6 un menor riesgo de progresi6n de la cnfermedad y un menor aumento en el volurnen de las lesiones en la sccuencia T2 de la RM en el grupo de pacientes que rccibieron rituximab." Esta demostraci6n de eficacia en pacientes j6venes con actividad inflamatoria en EMPP results alentadora y justifica nuevos estudios sabre esta terapia.

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Efectos colaterales y su tratamiento El rituximab ha resultado ser seguro en estudios sobre esclerosis multiple, si bien las reacciones a la infusi6n, las infecciones y la sinusitis fueron mas frecuentes en comparaci6n con el placebo. EI riesgo de leucoencefalopatia multifocal progresiva siempre se debe considerar, aunque esta entidad parece ser una complicaci6n mas cornun en los pacientes con enfcrrnedad hernatologica."

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Daclizumab Efectos co/aterales y su tratamiento Si bien los resultados de los estudios fueron rnuy importantes en cuanto a la eficacia, el principal efecto adverso de este AcMo es el aurnento de riesgo de padecer cnfermedades autoinmunes a los 12 a 24 meses de iniciado el tratamicnto. En el estudio CAMMS223 se describieron 3 casos de cancer, 6 casos de purpura trornbocitopenica inmune y 49 pacientes con diferentes grados de disfunci6n tiroidea. Estan en curso nuevos estudios sobre este farrnaco.

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Es un AcMo humanizado dirigido contra la cadena alfa del receptor de IL-2 (anti-CD25) expresado especialmente en las celulas T activadas y, en menor grado, en las celulas dendriticas, monocitos y macrofagos." £1 bloqueo del receptor de IL-2 frenaria la proliferacion de celulas T yel desarrollo de sus funciones efectoras. Sin embargo, Ia reducci6n en la proliferacion de celulas CD4+ no supera el 20% y no se encontr6 efecto sabre las celulas CD8+ ni en la secreci6n de citocinas. En carnbio, se observe una expansi6n gradual de celulas natural killer, 10 que sugiere

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C6 • CONCEPTOS BAslCOS DE lNMUNOTERAPIA

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que la expansi6n de estas celulas limitaria la supervivencia de las cclulas T activadas. EI daclizumab se utiliza ampliamente en la prevenci6n del rrasplante alogcnico de rejidos y constituye una posibilidad prornisoria para cI tratarniento de las enfcrrnedadcs autoinmunes y de la esclerosis multiple. Existen tres formulaciones de daclizumab manufacturadas de mancra diferente y que difieren en cI patr6n de glucosilacion. Divcrsos estudios abiertos sobre esclcrosis multiple haIlaron una respuesta favorable en cuanto a la reducci6n de la progrcsi6n de la discapacidad y la actividad de la enfcrrncdad rncdida por resonancia magncrica.t':" EI estudio CIIOICE incluy6 a 230 pacientes con EMRR activa a pesar del tratamiento con IFN_~.53 Los pacientes fueron divididos en Ires brazos de tratamiento: daclizurnab 2 mg/kg por via subcutanca cada 2 scrnanas 0 I mg/kg por la rnisma via cada 4 scrnanas 0 placebo durante 24 scrnanas, EI grllpo de alta dosis rnostro un 72
Efectos co/aterales y su tratamiento La experiencia adquirida hasta el mornento indica que cl daclizumab es seguTO y bien tolerado. Las infecciones graves y las reacciones cutancas a la aplicaci6n fueron mas frecuentes en los pacientes tratados con daclizumab que en los que recibieron placebo. EI desarrollo de nuevos AcMo (anti-ILI7, anti-ILl2/23 p40, anti-CD40, anti-CD40L, anti-CD3 y anti-ILI6) promete interacciones mas especlficas con molecules patogcnicarnenrc relevantes y celulas del sistema inrnunitario." Hay anticuerpos que bloqucan inhibidores del crecimien1'0 neuronal, como LINGO 0 Nogo, que se encuentran en eta pas de desarrollo clinico temprano y han dernostrado resultados promisorios en model os con animales.v-" Los AcMo representan una gran promesa en la terapia de las enferrnedades autoinrnunes, Sin embargo, a pesar de su gran cspecificidad, experiencias recientes con eventos adversos inesperados han advertido que aun se necesita un mayor conocimicnto sobrc su uSO.

INMUNOMODULADORES Las enfermedades neurologicas de naturalcza autoinmune causan lin desequilibrio en la rcspuesta inrnunitaria y generan lin cambio desde un proceso beneficioso en respuesta a distintas enfermedades e infecciones hacia un ataque inrnune autoagresivo sobre celulas 0 tejidos dentro del sistema nervioso. Los tratarnientos diseiiados para restaurar este desequilibrio suelen ser c1asificados como inrnunornoduladorcs. Los inmunornoduladores carnbian 0

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modulan el balance inmune hacia una respuesta antiinflamateria" que puede alcanzarsc a traves de divcrsos rnecanismos, como la modulaci6n del reconocimiento de las celulas inmunitarias, la proliferaci6n, migraci6n y producci6n de citocinas 0 In subregulaci6n de genes involucrados en las rcspuestas inmuncs. Sin embargo, la fronrera entre inmunomodulaci6n e inmunosupresi6n no esta clararnentc delimitada y varios agenrcs pueden compartir estas caracteristicas. POl' ejernplo, cl MIX se describi6 como un inmunosupresor con propiedades inmunomoduladoras adicionales. La inmunomodulaci6n como concepto terapeutico ha sido introducida especialmente en la esclerosis multiple y en los ultirnos anos algunas molcculas, como el IFN-~ yel acetate de glatiramer (AG), han dcrnostrado la capacidad de modificar la evoluci6n natural de esta enfermedad.

Interferon beta Los interferones representan una familia de mas de 20 glucoproteinas difercntes secretadas per celulas nucleadas. Se describieron dos grupos de IFN segun el receptor al cual se unen: IFN de tipo I e IFN de tipo II. Existen cuatro tipos de lFN de tipo I: IFN-a, JFN-~, IFN-(l) e IFN-t, y una sola variedad de IFN tipo II: IFN-y. Los efectos del IFN-~ se debcn a la activaci6n de un receptor de transmembrana de IFN, 10 cual induce una cascada celular que deriva en una suprarregulaci6n 0 subregulaci6n de genes diana e induce efectos antiproliferativos, inmunomoduladorcs y antivirales. Si bien el mecanisme de accion del JFN-~ no esta dilucidado por complete, se describieron varias actividades biol6gicas, como un efecro inhibidor sobre la proliferaci6n de leucocitos y la presentaci6n de Ag, 13 modulaci6n de producci6n de citocinas hacia un fenotipo antinflamatorio y el potencial de inhibir la rnigraci6n de celulas T a iravcs de la BH E por medio de una subregulaci6n en la expresi6n de moleculas de adhesi6n y la inhibici6n en la actividad de rnetaloproteinasas." Existen actualrnente diferentes formulaciones de IFN-~ recornbinante hurnano con aplicaci6n cllnica: [FN-~ I a en dosis de 30 ug, de aplicaci6n intramuscular una vez por semana (Avonex"), IFN-~la en dosis de 22 y 44 J,lgpara aplicaci6n subcutanea 3 veces por scman a (Rcbif") e IFN-~lb en dosis de 250 J,lgpor via subcu tanca en dlas alternos (Betaferon") (cuadro 6-4). La aplicabilidad dell FN-~ como alternativa terapcurica ha sido evaluada en el sind rome clinicamente aislado (SCA), asi como en distintas formas clinicas de esclerosis multiple. EI primer estudio clinico publicado realizado con un agente inmunomodulador en el SCA fue el denominado CHAMPS,59 que incluy6 a 383 pacientes con SCA y dos 0 mas lesiones dctectadas en la resonancia magnetica, que fueron distribuidos al azar para recibir JFN-~la en dosis de 30 J,lguna vcz por sernana 0 placebo. EI objetivo principal del estudio fue evaluar la reducci6n en la tasa de con-

83

Parte I Aspectos bosicos

Tipo

IFN-~lb

IFN-~la

IFN-~la

Sfntesis

Recombinante

Recombinante (CHO)

Recombinante (CHO)

Estructura quimica

165arninoacidos Ser~ 17 Ausencia Met 1

166 arninoacidos Cis ~ 17 Met 1

166aminoacidos Cis ~ 17 Met 1

Glucosilaci6n

No

Sf

Sf

Actividad especffica (UI/mg)

2 x 107

2,7 X 108

2,7 x JOB

Ruta de administraci6n

Subcutanea

Intramuscular

Subcutansa

Oosis recomendada

8.000.000UI (250 ~lgl en dias alternos

6.000.000UI (30 ~g) semanales

6.000.000UI 0 12.000.000UI (220 44 ~g) 3 veces por semana

(E. coil)

versi6n a esclerosis multiple cllnicarnente definida (EMCD), mientras que secundariamente se evaluaronlos cambios en los parametres de la RM. La probabilidad acumulada de desarrollar EMCD fue significativarnente rnenor en el grupo que recibi6 IFN-pla por via intramuscular en relaci6n con el grupo placebo. Este efecto de reducci6n del riesgo de conversi6n a EMCD del 44% para los tratados fue mas robusto al considerarse los datos ajustados segun la edad, el tipo de evento inicial, el volumen lesional en T2 y el nurnero de lesiones con captaci6n del gadolinio, lIegando a una reducci6n del 51% del riesgo de conversion a esclerosis multiple. La eficacia a mas largo plazo se evaluo a traves de la extensi6n abierta a 5 afios (Estudio CHAMPIONS), 10 que demostr6 que la probabilidad de desarrollo de EMCD fue significativamente mas baja en el grupo que inici6 tratamiento temprano con IFN-pla que en el que 10 inici6 en forma tardia, EI estudio ETOMS tuvo un disefio multicentrico, doble ciego, con un seguimiento de 2 afios para evaluar la respuesta al tratarniento con IFN-P la en dosis subcutanea de 22 ug una vez por sernana 0 placebo en pacientes con SCA.GO EI objetivo de este protocolo fue determinar la eficacia y seguridad del IFN-pla subcutaneo en eI retraso de la conversi6n de pacientes con esclerosis multiple cllnicamente probable (EMCP) 0 esclerosis multiple probable por laboratorio (EMLP) a EMCD, de acuerdo con los criterios de Poser. Se reclutaron 309 pacientes con SCA y RM encefalica sugestiva de esclerosis multiple con al menos cuatro lesiones en T2. Los resultados obtenidos mostraron que el tratamiento semanal con IFN-P produjo una reducci6n del 34% en la tasa ajustada de riesgo a desarrollar EMCD a 2 afios, en comparaci6n con los pacientes del grupo placebo. En el estudio BENEFIT, 468 pacientes con un primer even to clinico desmielinizante sugestivo de esclerosis rnul-

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tiple y al menos dos lesiones detectadas en la RM fueron aleatorizados para recibir IFN-Plb subcutaneo en dosis de 250 f,lg en dtas alternos 0 placebo durante 2 aiios. Los resultados rnostraron una reducci6n del riesgo de desarroliar EMCD del 50% segun los cr.iterios de Poser y un 46% segun los criterios de McDonald en el grupo de pacientes que recibieron IFN-Pl ben comparaci6n con el grupo placebo." EI disefio del estudio incluy6 un seguimiento adicional de todos los pacientes posterior a la aleatorizaci6n. Despues de 3 afios, los pacientes que recibieron un tratamiento temprano con IFN-Plb tuvieron una reducci6n del 40% en Ia progresi6n de la discapacidad. A partir de estas observaciones de los estudios de fase III, resulta apropiado considerar el tratarniento con IFN-P para los pacientes que presentan un SCA con alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple.P La eficacia del IFN-P recombinante en todas sus formulaciones fue evaluada en la forma clinica de esclerosis multiple con recaidas y remisiones a traves de distintos estudios de fase III. EI estudio multicentrico de IFN-P1b incluy6 a 372 pacientes con EMRR aleatorizados para recibir el farrnaco o placebo. Despues de 2 afios, la tasa de recaidas para los pacientes que recibieron placebo fue de 1,27 y de 0,84 para los tratados con IFN-P en dosis altas (250 ug), 10 que indica una red uccion estadisticamente significativa del 31 %. Del mismo modo, la carga lesional en T2 fue reducida en el grupo de IFN-Plb en comparaci6n con los pacientes del grupo placebo, rnientras que la reducci6n de la tasa de progresi6n de la discapacidad medida por EDSS no alcanz6 significaci6n estadistica.63,64 EI IFN-pla en dosis de 30 flg por via intramuscular fue estudiado en un estudio multicentrico, aleatorizado y controlado con placebo en 301 pacientes con EMRR. En este caso, el objetivo principal fue el tiempo de progresi6n de

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C6 • CONCEPTOS

la discapacidad en al menos J punto medido por EDSS y el estudio fue interrumpido antes de los dos aiios previstos para su finalizaci6n. EIIFN-~Ia produjo una significativa dernora del 37% en el tiempo de progresi6n sostenida de la discapacidad en cornparacion con el grupo placebo. Adernas, los pacientes tratados tuvieron significarivarncnte menos exacerbaciones y un nurnero mas bajo de lesiones que captaban gadolinio en la RM.65 EI estudio PRISMS se realize para evaluar la eficacia en cuanto a las rccaidas y la discapacidad en 560 pacientes con EMRR distribuidos al azar para recibir IFN-~Ia en dosis de 22 (.Ig0 44 ug adrninistrados en forma subcutanea 3 veces por semana 0 placebo durante 2 anos." La reducci6n del riesgo de padecer recaidas fue de 33% y 27% para la dosis de 44 y 22 ug respcctivarncntc respecto del placebo. Del rnismo modo, ell FN-~ I a demostr6 una significativa reducci6n en la progrcsion de la discapacidad yen la carga de la enfermedad medida por RM. EI estudio se prolong6 por 2 alios (PRlSMS-4) y todos los pacientes recibieron la dosis baja 0 alta de IFN-~Ja. Esta fase de extensi6n pcrrnitio dcrnostrar la persistencia del beneficio tcraueron isis de s. Los

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Los resultados de los estudios mencionados y la experiencia de alrededor de 15 alios en su urilizacion perrniten sostener la indicaci6n de las distintas presentaciones de IFN-~ en los pacientes con EMRR. La implementaci6n de un tratarnienro con rFN-~ en los pacientes con EMSP resulta mucho mas controvertida. En 1994 se inici6 un estudio europeo doble ciego, centrolado con placebo, para evaluar la eficacia del IFN-~Ib en el tratarniento de pacientes con la forma secundaria progresiva de esclerosis multiple." EI objetivo principal fue evaluar el tiernpo requerido para alcanzar una progresi6n sostenida de un punto 0 mas en la cscala EDSS 0 de 0,5 puntos en los pacientes que presentaban un puntaje basal entre 6 y 6,5. En el grupo tratado con IFN-~Jb se retras6 la progresi6n de la discapacidad un 22% en comparaci6n con el de placebo. Asimisrno, los pacientes del grupo activo mosrraron una prolongacion de 9 meses en el tiempo para requerir el uso de una silla de ruedas, De manera similar a 10 obscrvado en el estudio original en EMRR, la frecuencia anual de recaldas se redujo un 30% en el grupo que recibi6 IFN -~ I b en comparaci6n con el grupo placebo. Estos resultados positivos se trasladaron tarnbien a los para metros de la RM luego de ] 8 a 24 meses de seguimiento. Larncntablemente, un segundo estudio norteamericano sobrc [FN-~ Lb 110pudo replicar los resultados del esrudio europeo." S610 los objetivos secundarios (reducci6n de la frccuencia anual de cxacerbaciones, reduccion de la actividad de la enfermedad valorada por RM y reducci6n de la carga lesional total) se mejoraron en los pacientes con tratarnienro activo. Un analisis posterior indic6 que los pacientes incluidos en el estudio europeo parecian tener formas mas ternpranas de EMSP y mas activas de la enfermedad. Estos datos apoyarian el concepto de que el

SASICOS DE INMUNOTERAPIA

IFN-~J b es mas eficaz en las fases tempranas de la EMSP cuando la enfcrrnedad todavia tiene actividad inflarnatoria cxpresada por la presencia de recaidas clinicas, Un estudio multicentrico sobre el I FN-~ La aplicado por via intramuscular en la forma secundaria progresiva (1M PACT) incluy6 a 436 pacientes aleatorizados para recibir 60 ug de la sustancia activa 0 placebo." Se alcanzaron resultados positives en cuanto a la discapacidad s610 en la cscala funcional cornpuesta de esclerosis multiple (MSFC), no asi cuando se utiliz6 la escala EDSS para su valoracion. Los objetivos secundarios, como frecuencia de cxacerbacioncs y actividad de la cnferrncdad medida por RM, fueron significativamente modificados con el tratamicnto activo. Un ultimo estudio con IFN-~la por via subcutanea (SPECTRIMS) no alcanz6 resultados estadisticamentc significativos en la rasa de progresi6n confirmada de I punto en la cscala EDSS.7° En conclusi6n, resulta apropiado considerar un tratamiento con IFN-~Ib 0 eventualmente IFN-~Ia por via intramuscular en los pacientes con EMSP que aun experimentan exacerbaciones de la enfermedad. En relaci6n con la forma prirnaria progresiva de esclerosis multiple, los datos actuales seiialan con claridad que no debe ria utilizarse ninguna de las formulaciones de IFN-~ como estrategia terapeutica."

Efectos colaterales y

SU

tratamiento

La terapia con IFN-~ puede ocasionar efectos adversos, como sintomas seudogripales, sobre todo durante los primeros meses de aplicaci6n. La administraci6n concornitante de analgesicos, como ibuprofeno 0 paracetarnol, suc1c ser util para mitigar estos efcctos. Las alteraciones de laboratorio; por ejemplo, la elevaci6n de las enzirnas hepaticas 0 la linfopenia, suelen ser leves y transitorias, y rara vcz rnorivan la interrupci6n de la terapia. La adrninistraci6n subcuranea de IFN-~ puede causar reacciones en el sitio de la inyecci6n, que s610 en raras ocasiones puede llegar a la necrosis de la piel. Estas reaccioncs parecen cstar ligadas a defectos en la tecnica de inyecci6n. EI uso de autoinyectores puede reducir estos problemas y perrnitir una rnejor adherencia al tratamiento por parte del pacienteo La experiencia adquirida en la utilizaci6n de IFN-~ en los enfermos con esclerosis multiple ha dernostrado que es un tratarniento seguro a largo plaza.

Acetato de glatiramer (Copaxone=) Esta molccula es una mezcla de cadenas de polipeptidos sinteticos que contienen cuatro arninoacidos (Iisina, alan ina, glutarnina y tirosina). Su mecanisme de acci6n no esta totalmente comprendido, pero varios estudios indican que el acetate de glatirarner (AG) causa una desviaci6n inmune de un fenotipo Th l a Th2. Tarnbien parece inducir celulas T supresoras antigeno-especfficas que

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85

Parte I Aspectos bosicos

reaccionan de rnanera cruzada con autoantigenos en el SNC, adernas de inhibir la presentaci6n antigenica." Hace poco se propuso un efecto neuroprotector mediado probablemente por la producci6n de facto res neurotr6ficos por parte de celulas Th2 especificas para AG, aunque no hay evidencias clinicas directas." La utilidad del AG en el SCA fue recientemente evaluada a traves del estudio PRECISE.74 En este ensayo clinico de fase TIl, prospectivo, multicentrico, doble ciego y controlado con placebo, se reciutaron 481 pacientes con SCA y RM sugestiva de esclerosis multiple, Se adrninistro AG en dosis de 20 mg en forma subcutanea diariamente 0 placebo. EI objetivo principal fue el tiempo hasta la conversi6n en EMCD. Los resultados mostraron una reducci6n significativa en el riesgo de desarrollo de EMCD del 43% a favor del grupo AG respecto del placebo. En relaci6n con los parametres de RM, el nurnero de lesiones realzadas con gadolinio ("gadolinio posirivas"), lesiones nuevas en la secuencia T2 y el volumen lesional total fueron significativamente menores en el grupo tratado con AG. La seguridad fue !TIuybuena, sin diferencias significativas en relacion con los efectos adversos. De acuerdo con los resultados positivos obtenidos en el estudio PRECISE, el AG parece constituirse en una nueva alternativa terapeutica para los pacientes con SCA con alto riesgo de evoluci6n a la esclerosis multiple. En un estudio multicentrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se evaluo la seguridad y eficacia del AG en una poblacion de 251 pacientes con EMRR. Los pacientes fueron asignados para recibir placebo 0 20 mg de AG por dia en forma subcutanea durante 2 afios." La tasa de recaidas fue significativamente reducida un 29% en los pacientes en el brazo de tratamiento en cornparaci6n con el de placebo. La proporci6n de pacientes sin exacerbaciones y el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbaci6n tarnbien favorecieron al grupo que recibio tratamiento activo, aunque no alcanz6 significaci6n estadisrica. Los mayores efectos terapeuticos se registraron en los pacientes con menor discapacidad (puntajes clinicos de EDSS entre 0 y 2). Luego de concluidos 24 meses de seguirniento, 94% de los pacientes continuaron el estudio doblc ciego durante un perlodo de 1 a 11 meses. Esta extensi6n perrnitio cornpletar al menos 2 afios de tratarniento en todos los pacientes incorporados en el estudio. Luego de este periodo de extension, la disminucion en la frecuencia de exacerbaciones calculada para el periodo total fue de 32% (p 0,002) a favor del grupo con tratamiento activo. Los hallazgos de este estudio determinaron la aprobacion del AG para el tratarniento de la forma cllnica de esclerosis multiple con recaidas y rernisiones. Se realize un estudio doble ciego, controlado con placebo, que utilize AG en pacientes con forrnas progresivas de esclerosis multiple." Un total de 106 pacientes con esclerosis multiple que evidenciaron progresion de su enfermedad en los 18 meses previos (EDSS 2-6,5) fueron aleatorizados para recibir [5 mg de AG 0 placebo 2 veces

por dla. El objetivo principal fue el tiempo para alcanzar una progresion confirmada, la cual se definio como eI ernpeoramiento en un punto 0 mas en la escala de EDSS para los pacientes con puntaje de ingreso igual 0 mayor de 5,0 un empeoramiento de 1,5 unidades de la misma escala para los pacientes con un puntajc de ingrcso menor de 5. Si bien la administracion de AG mostr6 una tendcncia beneficiosa no alcanzo a evidenciar resultados estadisticamente significativos. Recientemente fueron comunicados los resultados del estudio PROMiSe que evaluo Ia eficacia, la tolerabilidad y la seguridad del AG en la forma prirnaria progresiva de esclerosis 111 ultiple, A pesar de que la planificaci6n del estudio preveia una duracion de 5 afios, fue interrumpido a los 2 afios de su cornienzo, ya que un analisis interrnedio indico que su continuidad no mostraria beneficios signifi-

cativos."

Efectos co/aterales y su tratamiento EI 90% de los pacientes que reciben tratamiento con AG evidencian como efecto adverso reacciones locales de diferente magnitud en el sitio de inoculacion, generalmente con dolor, prurito, eritema e induraci6n de la zona, que pueden persistir durante varios dias. En pocos casos se describio la aparicion de areas localizadas de lipoatrofia coincidentes con algunos de los sitios de inoculacion." EI 15% de los pacientes tratados COil AG presentan un cuadro conocido como reacci6n sisternica posinyecci6n, caracterizado por palpitaciones, sensacion de opresion toracica, dificultad respiratoria, sudoracion, rubicundez y ansiedad. Este cuadro suele SCI' esporadico e impredecible, se inicia segundos a minutes luego de la inyecci6n, dura entre 30 segundos y 30 minutos, y se resuelve en forma espontanea sin secuelas. Hasta ahora, no existe una clara explicaci6n sobre el mecanisme causante de esta reaccion. EI IFN-~ Y el AG representan alternativas de prirnera linea para cI tratarniento de los pacientes con sind rome clinicamente aislado y esclerosis multiple, Aunquc estan emergiendo nuevas estrategias de tratamiento en el campo de esta ultima enferrnedad, el tratamiento inmunomodulador con TFN-~ y AG perrnanece como la opcion terapeutica aprobada mas reconocida.

INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

=

86

Desde hace mas de 25 afios se utiliza la inmunoglobutina intravenosa (lgIV) como terapia de reernplazo en pacientes con deficiencia primaria 0 secundaria de anticuerpos. Sin embargo, su usa ha aurnentado significativamente en la ultima decada, ya que la IgIV ha mostrado eficacia terapcutica en diversas enfermedades del sistema nervioso, mas frecuenternente en las que afectan el sistema nervioso periferico, en las cuales se postula una patogenia inrnunornediada. En algunas entidades Illuy frecuentes,

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s610 se cuenta con inforrncs de casos anecdoticos, mientras que en otras se han realizado investigaciones que han cornparado, en estudios doble ciego, los efectos del tratamiento con IglV contra otras medidas terapeuticas 0 contra placebo. Clasicarnente se ha considerado como principal rnecanismo de acci6n de la IglV su capacidad de inhibir la producci6n de autoanticuerpos por las cclulas B, en especial al inhibir las cclulas polirreactivas de tipo CDS" como tarnbicn aportar anticuerpos antiidiotipo con capacidad de neutralizar autoanticuerpos pat6genos y prevcnir asf la interacci6n con el antigcno en cuesti6n.79,80 Otro mecanisme de la IglV es la inducci6n de bloqueo y modulaci6n de rnecanismos de los Pc de los monocitos/rnacrofagos, a traves de procesos de saturacion, alternancia 0 disminuci6n de su afinidad, mecanismos mediante los cuales se reduce la capacidad funcional de estas celulas fagodticas. Estos posibles mecanismos pudieron ser cvidenciados en neuroparias autoinmunes, como el sindrorne de Guillian-Barrc y neuropatias inflamatorias cr6nicas en las cuales el uso de IgIV inhibe los procesos de fagocitosis y desmielinizaci6n mediadas por estas celulas, Tarnbien la IglV muesrra acci6n rerapeutica al bloquear la activaci6n de la celula T, mediante anticuerpos presentes en las preparaciones comerciales de IglV dirigidos contra difercntes estructuras moleculares de sus receptorcs (p. ej. LFA-l), asl como las rnoleculas de adhcsi6n intercelular (ICAM) de las celulas endoteliales, 10 que dificulta la migraci6n transendotelial de la celula T activada. Esto ultimo ha sido postulado como uno de los principales mecanisrnos de acci6n de la IglV en pacientes con dermatomiositis que mejoran tras eI tratamiento. En el sistema del complemento, la IgIV tiene la capacidad de interferir en su cascada mediante la neutralizaci6n de algunos de los elementos, en particular sobre los fragmentes C3b, C4b. Estos efectos fueron demostrados en

DE INMUNOTERAPIA

experimentos in vitro, en modclos con animales y en pacientes en tratarniento con Ig1V.81 Su acci6n terapeutica tambien se presenta al interaccionar con diversas citocinas. En cultivos de linfocitos, luego de adicionar IgIV, se observa una disminuci6n en la producci6n de citocinas proinflarnatorias de tipo Ill, TNF-a e IL-l ~.82 Adernas, se destaca su capacidad para aumentar el catabolisrno de las inmunoglobulinas en alta concentraci6n, 10 que lIeva a una disminuci6n en la vida media de los autoanticuerpos, con la consecuente disminuci6n en su capacidad efectora. Este mecanismo de acci6n ocurre mediante la saturaci6n de los receptores de determinadas VCSlcUlas intracelulares (FcRn), que intervienen en diferentes procesos de degradaci6n de las inmunoglobulinas." Como se pudo observar en esta rapida revision, la IglV ejerce multiples efecros, tanto sobre los mecanismos humorales como celulares de la respuesta inrnunitaria (cuadro 6-5). La complejidad del impacto que ocasionan estos cambios generados poria IglV en la homeostasis del sistema inmunitario debe continuar siendo estudiada, a fin de definir con mayor minuciosidad los principales mecanismos de acci6n en las enfermedades neurol6gicas.

PLASMAFERESIS La aferesis terapeutica es un procedimiento extracorporeo en el cualla sangre extraida a un paciente es separada en sus cornponentes, perrnitiendo posteriorrnente que 5610 los elementos deseados retornen al paciente. Pueden eliminarse selectivarnente celulas, proceso llamado "citoferesis" (si fueran leucocitos: leucoferesis: eritrocitos: eritrociioferesis y plaquetas: plaquetoferesis) 0 tambien puede eliminarse el plasma complete: "plasrnaferesis" (PF),

~pcu-

Ig

Aporte de anticuerpos antiidiotipo can capacidad para neutralizar anticuerpos patoqenos Aumento del catabolismo de las inmunoglobulinas

Celulas T

Bloqueo de la activacion de la celula T par anticuerpos dirigidos contra receptores de celulas T (LFA-l) Disminucion de la miqracion transendotelial de la celula T activada por acci6n sabre las molecules de adhesion intercelular (lCAM) de las celulas endoteliales

Celulas B

lnhibicion de la produccion de autoanticuerpos

o en.terna

Monocitos/ma crofa gas

Bloqueo y rnodulacion de los receptores Fc de los monocitos/macrotaqos

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Complemento

Neutralizacion de algunos elementos de la cascada

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Citocinas

Disminuei6n de la produccion de citocinas proinflamatorias: IL-l, TNF-a

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entes,

par las celulas B (CD5+).

(fragmentos C3b, C4b)

87

Parte I Aspectos bosicos

Mediante tecnicas especiales en cascada y con la adici6n de filtros con fibras que generan absorci6n es posible extraer elementos especificos del plasma, los cuales se consideran que son mediadores de procesos patol6gicos. Mediante la PF es posible, por 10 tanto, eliminar los anticuerpos patogenicos de la sangre separandolos del plasma por filtracion y centrifugaci6n, y retornar las celulas de la sangre en un plasma sustituto. Ademas de los anricuerpos patogenicos, la PF puede eliminar productos complementarios y citocinas. La PF tarnbien mostro un mejoramiento en la funci6n de las celulas T con funci6n supresora. H4 Una simple extracci6n de sangre de 1 volumen de plasma podrfa reducir un 60% la IgG y un 45% la IgM total." Luego de cuatro a seis sesiones de PF durante 2 semanas se puede reducir la IgG entre un 70 y 90%.86 La PF puede continuarse como un tratarnienro de mantenirniento, ya sea solo 0 combinado con otra medicaci6n inmunornoduladora 0 inrnunosupresora. Se pueden efectuar una 0 dos sesiones semanales y la frecuencia puede ser menor, mientras se mantenga la respuesta clinica."

Mecanismos par los cuales la plasrnateresls resulta eficaz • Depleci6n rapida de factores especificos asociados con la enfermedad. lnduye autoanticuerpos patogenicos tipo inmunoglobulina GyM, complejos inmunes circulantes, crioglobulinas, cadenas ligeras de inmunoglobulinas y lipoproteinas con alto contenido de colesterol. EI objetivo principal es eliminar estas sustancias y permitir la reversi6n del proceso patol6gico 0 disminuir sus manifestaciones clinicas." • Sustituci6n de factores deficitarios del plasma. Se extrae el plasma y se reemplaza con plasma normal. Su prop6sito es proveer los elementos faltantes, como se hace en los pacientes que padecen purpura trornbocitopenica tromb6tica, en la que hay deficiencia de la proteinasa ADAMTS 13 (que evita la excesiva agregaci6n plaquetaria). • Modulaci6n de la respuesta inmunitaria. Actuando sobre el sistema reticuloendotelial y mejorando la depuraci6n end6gena de anticuerpos 0 complejos inmunes. • Otros efectos sobre el sistema inrnunitario. Eliminaci6n de mediadores inflamatorios (como citocinas y factores del complernento). Cambio en la relaci6n

anngeno-anticuerpo, 10 que da como resultado formas mas solubles de complejos inmunes. Estimulaci6n de clones de linfocitos para mejorar la terapia citot6xica.

Tecnicas de aferesis Existen dos tecnicas principales de aferesis: • EI rnetodo mas antiguo es la aferesis por centrifugacion, que puede efectuarse por dispositivos manuales 0 mecanicos. A su vez, las tecnicas mecanicas pueden ser intermitentes 0 continuas. En la centrifugaci6n, las celulas sanguineas se separan de acuerdo con su densidad. AI centrifugal' la sangre, los elementos celulares migran hacia la periferia y el plasma ocupa la parte central de la centrifuga 0 campana de donde puede ser evacuado; el componente celular retorna luego al paciente, previa rediluci6n y calentamiento. Este metodo, que se uti!iza en los bancos de sangre, tiene la enorme ventaja de que permite la citoferesis, por 10 que el grupo celular de interes puede ser retirado del paciente con fines terapeuticos 0 para donaciones posteriores. Requiere la anticoagulaci6n con citrato, la cual puede generar hipocalcernia. En ocasiones se asocia con trombocitopenia postratamiento. Tiene la ventaja de que utiliza venas perifericas y bajo flujo sanguineo (50 mL/minuto), pero como requiere cinco a seis horas par procedimiento y maquinas complejas de diflcil transporte, su utilizaci6n en las aferesis terapeuticas esta limitada. • EIsegundo metodo es por filtracion transmembrana. Se basa en Ia utilizaci6n de membranas de alta perrneabilidad por el gran tamano de sus poros (0,3-0,6 urn), 10 cual permite que todo el plasma y sus moleculas sea filtrado a su paso, reteniendose s610 el componente celular. Tiene la desventaja de que no permite la citoferesis, requiere la implantaci6n de un caterer venoso central y anticoagulaci6n con heparina. Esta tecnica involucra el uso de rnaquinas diseriadas exclusivamente para este proposito, 0 la adopci6n de maquinas estandares para hemodialisis. Tiene las ventajas de un volumen de circulaci6n muy bajo (l00 a 150 mL de sangre por minuto), la extracci6n del plasma (2 litros) en mucho rnenor tiempo (1 a 1 x hora) y, adem as, hay poco riesgo de generar trombocitopenia. Como las maquinas de hemodialisis suelen encontrarse en los hospitales y son de facil transporte, se entiende que este es el procedirniento mas practice para llevar a cabo en los centros hospitalarios.

REI 1.

2. 3.

4. 5,

6.

7.

8.

88

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C6 • CONCEPTOS

sAslcos DE

INMUNOTERAPIA

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RESUMEN

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En los ultimos afios, el mayor y mejor conocimiento de las patologfas inmunitarias Queafectan el sistema nervioso ha impulsado el desarrollo de medicamentos con acci6n sobre el sistema inmunitario. Sin duda, la esclerosis multiple constituye el paradigma dentro de estas entidades y hacia ella estan dirigidas la mayorfa de las Ifneas de investigaci6n actuales. La evaluaci6n del tratamiento neuroinmunol6gico parece orientarse a partir de tarmacos inmunosupresores 0 inmunomoduladores con mecanismos de acci6n poco especfficos dirigidos a distintas instancias de la cascada inmunol6gica hacia terapias de alta especificidad, como los anticuerpos monoclonales. La experiencia obtenida de otras enfermedades con componente inmune en su patogenia abre un espectro de posibilidades a la combinaci6n de terapias para un mejor manejo de las patologfas inmunitarias Queafectan el sistema nervioso. Sin embargo, se debe considerar la posibilidad de efectos adversos, especialmente infecciosos, mediante una cuidadosa evaluaci6n riesgo-beneficio.

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C6· CONCEPTOS BAslCOS DE INMUNOTERAPIA

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GENETICA DE LAS ENFERMEDADES EUROLOGICAS INMUNOMEDIADAS

Marcelo Andres Kauffman, Liliana Patrucco, Luciana Melamud y Florencia Aguirre

yes de las afirmaciones de Cowers sobre la existencia de UlW herencia directa de la patologia ell dos hermanos 0 hermonas,' En 1937, Curtius publica un estudio pionero en el campo de la cpiderniologia genetica de la EM, en el cual muestra una incidencia mayor del trastorno en los familiares directos de sujetos con diagn6stico de EM en COI11paraci6n con la de una poblaci6n de control." Anos despues, alimentando la controversia, Thurns publica un estudio basado en un nurnero reducido de gemelos en el que no pudo hallar ninguna concordancia, concluyendo sobre ellimitado papel que los facto res hereditarios pudieran tener en este trastorno.' Durante la ultima parte del siglo pasado y el cornienzo del actual hubo notables avances en el conocimiento de la genetica de la esclerosis multiple. EI papel de los factores geneiicos en la patologia ha dejado de ser controvertido. En 2009, Goodin propuso un modelo de la etiopatogenia del trastorno que combina el efecto de los facto res geneticos con determinados factores arnbientales. Afirma que la susceptibilidad genetics es, por mucho, el factor determinante de la fisiopatogenia de la esc1erosis multiple." La construcci6n del conocimieruo de la genetica de la EM se bas6 en dos enfoques metodol6gicos que, aunque diferentes, no dejan de ser complementarios. En este capitulo se presentan las observaciones mas relevantes obtenidas mediante la realizaci6n de estudios de epidemiologia genetica y de epidemiologia molecular que, si bien aportaron informaci6n suficiente para cerrar la controversia, no han permitido todavia la identificaci6n de todos los genes que intervienen en la fisiopatogenia de la EM.

INTRODUCCION La patogenia de las enfermedades autoinmunes es cornpleja (veasc cap. 5) y multifactorial, con un componente genctico que no es estrictamente mcndeliano y que cornprendc la intcraccion programada 0 azarosa de dos 0 mas genes, asf como lin nurnero de procesos posgenornicos con carnbios en el DNA. Esto incluye reacornodarnientos en las Iineas germinales que codifican los receptores de celulas T, y las inmunoglobulinas, algunas rnutaciones, carnbios reguladores postranscripcionales 0 la incorporaci6n al genoma de secuencias rctroviralcs. Asirnisrno, es probable que las interacciones con infecciones, nutrientes, factores clirnaticos II otras influencias arnbicntales afecten la susceptibilidad genetics de mancra considerable. Este complejo grupo de factorcs deterrnina la dcsregulaci6n de la respuesta inrnunitaria, la perdida de la autotolerancia inmunitaria y el desarrollo de una rcspuesta inflarnatoria patogenica contra cornponentes estructurales del sistema nervioso central 0 el sistema nervioso periferico.

GENETICA DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE Hacia la mitad del siglo pasado podia leerse que la euesde la i111porta ncia de losfaetores heredi tarios en la esclerosis multiple (EM) era un tema controvertido sin poder alcanzarse lin acuerdo al respecto,' Una revisi6n de la bibliografia de 1951 mostr6 la existencia de 184 casos en los cuales pudo efectuarse el diagn6stico de EM en mas de un rniernbro de una familia.' En 1954, un estudio realizado en Irlanda observe que la incidencia de la patologia en los hermanos de sujetos afectados por EM era 5 a 15 veces mayor que en la poblaci6n general.' En 1956, Sutherland sostenia que no rnenos de un 11% de los casos registrados en las islas escocesas eran familiares.' Para la misma epoca, en cambio, Muller, en Suecia, observe casos en el 3,6% de los familia res de primer grado de su serie de pacientes con EM y concluy6 que la importancia de los factores geneticos en esta patologia era menor.' Una de las primeras referencias sobre el papel de la herencia en la EM se menciona a finales del siglo XIX a traI i6n

Epidemiologfa qenetica de la esclerosis multiple Un enfoque cientifico hacia el estudio clinico de los facto res hereditarios involucra basicarnente la investigaci6n de la agregaci6n familiar de la patologia y de la concordancia entre gemelos, asi como la descripci6n sistematica y analitica de familias cornpuestas por varios miembros afectados.? Sin embargo, ninguno de estos enfoques esta libre de dificultades y debilidades que, cuando son interpretadas aisladamente, conducen a una visi6n sesgada y distorsionada del problema."

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Porte I Aspectos bcsicos

Los estudios de agregaci6n familiar comparan la incidencia de la patologla en estudio en los familia res (primer grade, primero y segundo grade, etc.) de un grupo de enferrnos (probandos) con la de los familiares de un grupo de control (no enfermo). Asi, se obtiene un riesgo relativo (riesgo de recurrencia) de padecer la enfermedad con respecto a la poblaci6n general en los sujetos que presentan un antecedente familiar positive.' Los estudios realizados en gemelos se basan en la comparaci6n de la concordancia de la enfermedad (ambos herrnanos afectados) en gemelos monocig6ticos (poseen igual informacion genetical con la de gemelos dicig6ticos (comparten la misma informaci6n genetics que dos hermanes de distintas edades). Las enfermedades que tienen facto res geneticos implicados en su patogenia deberian ser mas frecuentemente concordantes en los gemelos monocig6ticos que en los dicigoticos." La EM tiene una tasa aproxirnada de recurrencia familiar (pacientes que informan el antecedente de la patologia en su familia) de 15%.13.14En Canada se han realizado distintos estudios de epidemiologia genetics al respecto. Considerando una prevalencia poblacional de la patologia en ese pais de un 0,2%, pudo observarse un incremento de 20 veces del riesgo de padecerla en los familiares de primer grado de un sujeto enferrno y de 5,5 veces en los famiJiares de segundo grade." Hallazgos similares se observaron en estudios realizados en el Reino Unido,' Belgica" e ltalia" (cuadro 7-1). Asimismo, estudios que involucraron a nifios adoptados tam bien brindaron evidencia del papel de los facto res geneticos en el desarrollo de la enferrnedad, en detrimento de un potencial papel para el microambiente." En este sentido, otros diserios que estudiaron medio hennanos mostraron que el incremento del riesgo de recurrencia para estos es interrnedio en comparaci6n con el de los her-

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74-193

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* Expresada en casos cada 100.000habitantes. MZ: monocigotas.

94

manos completes." Adernas, cuando se analizan hijos de parejas en las que ambos progenitores padecen EM, se observa un incremento de 150 veces en el riesgo de padecer la enfermedad con respecto al de la poblaci6n general." El estudio en gemelos es un metodo epidemiol6gico clasico para distinguir entre los factores etiol6gicos geneticos y ambientales. Una concordancia del 100% en gemelos monocigoticos sugiere una etiologia puramente genetica; concordancias menores del 100% indican, 0 bien una penetrancia incornpleta, 0 la interaccion de facto res geneticos y ambientales.' Los primeros infonnes de pares de gemelos concordantes de EM datan de 1930. A estos informes aislados e individuales de Goldflam y Prussak siguieron casu isticas que, aunque mas extensas, no superaban la centena de pacientes. Asi, como consecuencia de un poder estadistico limitado secunda rio a los pequefios tarnarios muestrales, distintos autores, como Thums, Curtius" y Solcher," no pudieron hallar una clara evidencia de la participaci6n de los facto res geneticos en el desarrollo de la patologia y apoyaron, por el contario, la prominencia eriopatogenica de los factores ambientales. En 1958, Mackay y Myrianthopolous condujeron un estudio de un disefio mas cuidado, cuyos resultados se publicaron en 1966. Sin embargo, dado que la poblaci6n analizada continuaba siendo de pequena magnitud, no pudieron demostrar fehacienternente una mayor concordancia del trastorno en los gemelos monocig6ticos que en los dicig6ticos como prueba del papel de los facto res geneticos en la genesis de la enfermedad.F-" En 1986, se publica el prirnero" de una serie de tres estudios poblacionales que demuestran consistentemente, por primera vez, diferencias en la concordancia de la patologia en los gemelos monocig6ticos en comparaci6n con los dicigoticos.P'" Segun estos trabajos, alrededor de un 25% de los gemelos monocig6ticos eran concordantes en comparaci6n con un 5% en los dicig6ticos. Un aspecto interesante de los distintos estudios epidemiologicos en gernelos que siguieron a los realizados en Canada esta dado poria relaci6n entre las tasas de concordancia y las de prevalencia. Cuando los estudios se efectuaron en regiones de alta prevalencia de la enferrnedad, como Canada, Estados Unidos 0 Europa septentrional, las tasas de concordancia fueron de un 20 a 30%, mientras que cuando se realizaron en regiones de menor prevalencia, como Francia 0 Italia, se redujeron a alrededor del 15%.8,26 A1go similar se observa cuando el para metro de comparaci6n es la heredabilidad y no la concordancia, la cual puede calcularse entre 0,25 a 0,76, segun la region geografica analizada. Estas observaciones autorizan a pensar en que existe una estrecha interacci6n entre los facto res geneticos y arnbientales en la etiopatogenia del trastorno.e-" Si se consideran los marcadores endofenotipicos de la patologia, las tasas de concordancia en monocigotas podrian ser mayores. Distintos estudios que correlacionaron los hallazgos subclinicos en la resonancia magnetics, los potenciales evocados 0 el liquido cefalorraquideo, observaron hallazgos patol6gicos en gemelos monocig6ticos

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C7· GENETlCA

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DE LAS ENFERMEDADES

que carccian de rnanifcstacioncs clinicarncnte evidentes del trasrorno." Los estudios en gemelos han servido tarnbicn como aproxirnacion para identificar la interacci6n entre genotipo y ambicnte, 10 cual pucdc ser de importancia en la etiopatogenia de la EM. Asi, han mostrado cvidencia de la existencia de una regulaci6n generics en los niveles de vitamina D y la consiguiente modificaci6n del riesgo de prcscntar la patologia en cuestion."

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Epidemiologfa molecular de la esclerosis multiple Se conocen como enfcrrnedades complejas a aqucllas en las que multiples factorcs gencticos y ambientales son criopatogenicos, aunque ninguno de ellos es necesario 0 suficienrc para su aparicion." Como ya se mencion6, la EM es una enfermedad compleja desde el punto de vista de la arquitectura gcnctica. Arisrotcles propuso una leo ria de la hercncia segun la cual aqucllo que se hercda no es eJ caracter en si mismo sino la potencialidad de su cxpresion." Las conclusiones de sus reflexiones hacen refercncia, tarnbien, a la transrnision de una propensi6n 0 susceptibilidad a presenrar 0 expresar rasgos (riesgos) en C0111(1I1 con los antepasados. Mucho tiempo despues, Mendel present6 su proposici6n seminal de la existencia de unidades diferenciadas de la herencia (los genes). Sin embargo, su trabajo fue largamente olvidado hasta el posterior "redescubrirnienro" de Vries," Correns " y Tschcrmak," hacia finales del siglo XIX. POI' otro lado, una visi6n diferente y (cornplcrnentaria) fue propuesta pOI' Galton. Estc investigador ingles intent6 prohal' cuantitarivarncntc la tcorfa de la pangcncsis de Darwin. Aunque no pudo demostrar tal formulaci6n, sent6 las bases de la gcnetica de rasgos cuantitativos, que prcsentan una distribucion normal en la poblaci6n, mediante la postulaci6n de la existencia de una correlaci6n familiar de estos rasgos." Su publicacion de las leyes de la hercncia ancestral provoco, adernas de una encendida controversia, resuelta pOI' Fisher en 1918, el fundamento te6rico de la genetics cuantitativa y, consecuentcmente, de la hercncia poligcnica 0 cornplcja." Fisher prueba que el efecto aditivo de multiples facto res geneticos transmitidos individualmente bajo los principios de Mendel dererrnina un rasgo con distribuci6n normal en la poblaci6n. En 1965, Falconer publico el trabajo que sienta las bases te6ricas para las investigaciones de la herencia de la predisposici6n al padecirnicnto de enferrncdades prevalenrcs 0 cornunes en la poblacion.? EIaspecto mas irnportante de este trabajo puede resumirse en el reconocimiento de la necesidad de un caracter cOl1tillllO y l1Ierlible que permita establccer la magnitud de la heredabilidad del fen6meno observado de agregaci6n familiar de patologias comunes en la poblaci6n. EI aporte mas importante del trabajo es, enronces, la forl11ulaci6n le6rica de tal cankter como liability 0 suma de la predisposici6n ambiental y genetica al padecimiento de un

NEUROL6GJCAS

INMUNOMEDIADAS

trastorno. No hay un terrnino en castellano que pueda ser tornado como traducci6n fiel del concepto formulado por Falconer. Tanto susceptibilidad 0 predisposiciou, por aludir al factor genetico, son caracteristicas de este rasgo continuo poblacional. No obstante, una aproximaci6n adecuada a la traducci6n de linbilitypuede ser el tcrrnino vulnerabilidad, que se utilizara de aqui en mas. La vuluerabilidad tiene una distribuci6n normal en la poblaci6n, cxistiendo un umbral a partir del cual la enfermedad se expresa. En consecuencia, si sc comparan las tasas de incidencia de la patologia de inrercs entre familiares con respecto a las de la poblaci6n general, es posible estimar este rasgo continuo y, aplicando la metodologia de la genetica cuantitativa, derivar expresiones C0l110 la heredabilidad 0 fracci6n de la vulnerabilidad atribuible a facto res gcnericos." EI inicio de la epidemiologia molecular de la EM debe situarse en la decada de los sctcnta del siglo pasado, cuando en 1972 tres grupos distintos informaron sobre los prirneros estudios que cncontraron una asociaci6n entre la variabilidad antigenica en el complejo H LA Y el desarrollo de la enferrnedad.t"!' Inicialmente, se atribuy6 un papel a la variabilidad en los alclos (veasc Glosario al final) de clase I, HLA-A3 Y HLA-B7. En el resto de la decada se realizaron nurnerosos estudios que definieron mejor el papel de la variaci6n en este sistema y que culmin6 con el reconocimiento del serogrupo DR2 como el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.? Actualmente se sabe que el determinante fundamental del serogrupo HLADR2 en brindar una mayor susceptibilidad de padecer EM esra dado por los alelos del haploripo DR 15, particularmente el alelo DRB 1'1501Y Asi, los caucasicos heterocigotos para el haplotipo DR 15 tienen un riesgo relative para desarrollar EM inferior a 5, micntras que estc es significativarnente mayor (> 10) en los hornocigotos." Los estudios mas recientes observaron que el gen DRB 1 seria el factor geneiico que confiere, de manera significariva, una mayor susceptibilidad a desarrollar EMY' Esta asociaci6n, y especificamenre con el alclo DRB 1* 1501, ha sido un hallazgo constante en casi todas las poblaciones estudiadas." Mas aun, en el caso particular del lapon, este alelo se encontr6 COI1 mayor frecuencia entre quienes presentaban la forma "occidental" de EM respecto de aquellos con la variante opticoespinal (0 enferrnedad de Devic)." Si bien la presencia del alelo DQAI"O I02 es mayor en los caucasicos con EM, hay algunas excepciones, como la observada en Cerdcna, en la que este alelo aparece con menor frecuencia." La poblacion residente en esta isla ha sido hist6ricamente bien aislada de otras poblaciones europeas, por 10 que posee una estructura genetica que difiere en varios locus, incluida la regi6n HLA, respecto de otras grupos cauc3sicos. Esto seflaJaria la influencia que ejercen otras aiel os HLA en la determinaci6n del riesgo en esta poblaci6n.49 Aunque el alelo DRB 1 seria, como se vio hasta ahora, el que confiere la mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, debe tenerse en cuenta que las moleculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad

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Parte I Aspectos bosicos

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En el ser humano, el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) denominado sistema HlA (Human Leukocyte 0 Antigenos Leucocitarios Humanos), se encuentra codificado por una gran region del genoma localizada en el brazo corto del cromosoma 6. Sequn su estructura, las moleculas del CMH se dividen en 2 grandes grupos: molecules de clase I V molecules de clase II, las cuales son codificadas por diferentes regiones geneticas dentro del CMH y desempenan funciones inmunologicas distintas, Hay 3 molecules de clase II: OP,DQ V DR. Cada una de elias es la cornbinacion de 2 eadenas polipeptidicas diferentes denominadas a V ~, las que luego de su union a un peptido antiqenico, son transportadas a la superficie celular para que dicho peptide sea presentado a las celulas T. Una de las caracterlsticas mas salientes de la region HLA es su enorme polimorfismo poblacional. Para algunos de los genes de esta region, cientos de alelos han sido descritos. En la regi6n clase II del HLA se han identificado 30 alelos DUAl, 60 alelos DQB1y 388 alelos ORB! por ejemplo. Este grado de polimorfismo es el mas elevado que se conoce para cualquier sistema de genes de cualquier especie descrita hasta la actualidad V es un mecanismo de reaseguro para que peptidos derivados de diferentes patoqenos puedan ser presentados adecuadamente por una molecule del CMH, permitiendo de esta manera una activaci6n eficiente de la respuesta inmunitaria adaptativa del individuo.

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(CMH) (vease recuadro 7- J) son muy polimorfas y, para agregar aun mas cornplejidad, las cadenas alfa maternas de las moleculas de clase II del CMH, adernas de asociarse con las cadenas beta de origen materno, 10 hacen tambien con las cadenas beta de origen paterno y viceversa. Este fenomeno, que se da para HLA-DR, HLA-DQ Y HLA-DP, se denornina transasociacion. Por 10 tanto, el riesgo con ferido por el alelo HLA-ORBI puede ser modificado par la presencia de otros alelos del mismo grupo que operan a traves del fenorneno de iransasociacion. Asi, los individuos positivos para HLA-DRBl*1501 tendrian un riesgo mayor de desarrollar EM si el fen6meno de transasociaci6n involucra el alelo HLA-ORB1"0801 Y menor en eI caso de que, por igual modo, se asocie el alelo HLA-ORBI *140 [,50 Debe tenerse en cuenta tarnbien que la presencia de posibles asociaciones entre factores etnicos y arnbientales, que actuan en forma independiente 0 conjunta, puede variar el cornportamiento de los alelos HLA-DRB 1. Resulta muy interesante observar 10 que ocurre en Brasil, cuya poblacion es el resultado del cruce de etnias provenientes de tres continentes (Europa, Africa y America) y donde los rasgos fenotipicos de los individuos (pigrnentaci6n de la piel, color y textura del pelo, y grosor de la nariz y las labios) han dernostrado ser rnalos predictores del origen de sus ancestros. Resumiendo, mas alla de su aspecto fisico, un individuo puede acarrear genes provenientes de descendientes europeos, africanos 0 nativos arnericanos, y esta carga genetica mixta puede conferir susceptibilidad 0 protecci6n para desarrollar EM. A 10 anterior se agrega que Brasil esta inserto en un continente cuyo ambiente difiere por complete del presente en areas donde la prevalencia de EM es muy alta (Europa) 0 muy baja (Africa). Todo esto ha generado un gran interes en estudiar el comportamiento de los alelos HLA-DRBI en una poblaci6n heterogenea ubicada en un area donde la prevalencia de la enferrnedad es baja. Diversos estudios sefialaron que el alelo DRB 1*1503 (ancestros africanos) confiere una

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mayor susceptibilidad a desarrollar EM en brasilerios mulatos, mientras que el DRB1"1501 (ancestros europeos) incrementa eJ riesgo en brasilenos blancos." lQue ocurre en la Argentina? Patrucco y cols. observaron que en la poblaci6n caucasica argentina, la frecuencia del alelo DRBI *1501 era significativarnente mayor en los pacientes con EM (33,96%) respecto de Jos controles (13,49%) e incrernentaba el riesgo relativo (RR = 2,51; P < 0,001) de padecer EM en los portadores. Hallazgos similares se encontraron para el alelo OQB '*0602, el cllal tambien se observaba con mayor frecuencia y de rnanera significativa en los casos (29,5%) que en los con troles (l7,1 %), Y cuya presencia aurnentaba el riesgo relativo de sufrir la enfermedad (RR = 2,51; P < 0,001).52 Estos hallazgos resultan similares a 10 observado en otros grupos poblacionales caucasicos con ancestros originarios de Europa. Por otra parte, distintos grupos encontraron evidencia que sustenta un papel para los alelos de c1asel. Asl, el alelo HLA-A*0301 predispondrta a la enferrnedad," mientras que los alelos HLA-A*0201 Y HLA-C*05 tendrian un efecto protector." Los alelos del CMH pueden conferir susceptibilidad afectando la selecci6n de linfocitos T en el tirno, en el sistema inmunitario periferico 0 en la presentaci6n de peptidos propios. Segun la evidencia, el mecanisme derras de la asociacion del alelo HLA DR* 1501 con EM podrta involucrar la presentaci6n a celulas T de un peprido cornponente de la proteina basics de la mielina (MBP). Un peptido de la regi6n central de MBP (residuos 84-102) es el principal componente de MBP que se une a las rnoleculas HLA-OR2 y este complejo es reconocido por los linfocitos T de pacientes y de individuos sanos con el haplotipo DR2.55•56 Los estudios de uni6n a pepridos y de cristalografia deterrninaron la estructura del complejo DIU- peptide MBP84 102 Y distinguieron Val-89 y Phe-92 como los principales residuos de anclaje a los bolsillos hidrofobos PI y P4 de la molecula DRBI *1501.57.58

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En la busqueda de estes genes que podrian resultar condicionantes 0 tener un papel crltico en la parologla, diferentcs estudios investigaton la asociaci6n entre polimorfismos de los genes del receptor de celulas T y MBP.59 63 Larncntablerncnrc, los resultados no fucron coincidentes o no pudieron rcproducirse en diferentes laboratorios. Esta siiuacion es frccuentc en el campo de la genetica de las enfcrrncdades cornplejas, como la EM.61 Por cl contra rio, otro enfoque metodol6gico esta presente en las esrrategias de investigaci6n no basad as en genes candidatos, sino en el cscrutinio del genorna completo." E1 Iundarnento de esta aproximacion mctodologica radica en la busqueda de regiones del genoma que esten sobrerrcprcsentadas en los sujetos enfcrrnos en cornparaci6n con los controles sanos. Esta cstraregia puedc realizarse sobre una poblaci6n de grupos farniliares afectados por la patologia 0 en casos y controlcs no relacionados. A su vez, el marcador molecular utilizado ha carnbiado de una decada a la otra, En los afios 1990 se utilizaban como marcadorcs elementos repetitivos del gcnoma, denorninados rnicrosatelites." En carnbio, en los ultimos al10S se han obtenido notorios y mayores avances mediante la utilizaci6n de variantes 0 poiimorfismos de un unico nucleotido." Mientras los estudios basados en rnicrosatelites hicieron uso de cientos de marcadores, los mas recientes han hecho uso de cientos de miles. En consecuencia, la precision y la potencia de los cstudios act uales excedcn largamente las de los rcalizados durante la dccada anterior, Sobre la base de grupos familiares afectados por EM, se han realizado mas de 30 estudios donde se busco identificar la genetics molecular de la patologia mediante la utilizaci6n de rnicrosatclites." Pucde afirrnarse que solo los marcadores correspondientes a la regi6n de las molecules de clase 11 del CMH alcanzaron significacion cstadistica para ser reconocidos como regiones portadoras de genes irnplicados en la susceptibilidad al desarrollo del trastorno. S610 con el objetivo de exponer los resultados que hicieron a la construccion del conocimiento de la genetica de la EM, deben mencionarse como regiones identificadas en estos estudios a 17q 11, Sq 11, 17q22, 16p 13, 3p2 J, J 2p 13 Y 6qtcl. A partir del afio 2007, una serie de cstudios han determinado la identificacion consistente y reproducible de genes pasibles de ser considerados portadores de variantes alelicas que modifican la susceptibilidad al desarrollo de la patologia. Asi, los miembros del Consorcio lnternacional de fa Genetica de la EM, en 2007, fueron los primeros en utilizar como marcadores moleculares los polimorfismos de nucleotide unico (0 SNP, por su sigla en ingles). Este trabajo, ademas de encontrar la esperablc asociacion entre los rnarcadores de las moleculas de clase 11del CMH y el riesgo de desarrollar EM, proporciona evidencia de la existencia de susceptibilidad genetica fuera de la regi6n del HLATT,pero con un riesgo conferido por estas variantes no mayor de un 20%, por 10 que el disefio metodol6gico adecuado para su identificaci6n debe ser el de estudios de

NEUROL6GICAS

INMUNOMEDIADAS

casos y controles que involucren poblaciones no menores de 2.000 participantes." Asi, los primeros genes (fuera de HLA-II) en scr identificados como relevantes en la susceptibilidad a esta enfermedad son los que codifican la cadena alfa del receptor para iuterlcucina 2 (IL-2RA) Y la cadena alfa del receptor para interlcucina 7 (IL_7R).69.71 La posible participacion de estos genes en patologias como la diabetes mellitus" y la cnfcrrnedad de Gravcs.P la funci6n de IL-2 en la modulaci6n de celulas T CD4/CD2S reguladoras que resultan disfuncionales en patologias autoinmuncs" y el mantcnimiento de la homeostasis de la reserva de cclulas T de memoria por la IL_775 brindan posibilidad a la hip6tesis sobre la presencia de alteraciones en la inmunidad cornunes a la EM ya otros trasrornos autoinrnuncs." Las investigaciones posteriores replicaron el papel de IL-7RA e IL-2RA como facto res de susceptibilidad, con 10 cual se afirm6 la obscrvacion inicial.":" Un segundo estudio de asociaci6n a escala del genoma completo fue publicado en el afio 2009 por Baranzini y cols. Adernas de investigar el papel de las variantes geneticas, como los factores de suscepribilidad, se hizo 10 propio sobre el efecto de estas en la variabilidad clinica del trastorno." Puede destacarse de este trabajo la identificacion de variantes en la secuencia codificantc de glipicano 5 (GPCS), una molecula de superficie irnplicada en la respuesta al tratamiento con interfer6n beta (IFN-~),81 como facto res de riesgo para el desarrollo de EM. Finalmente, un metanalisis de los mencionados dos estudios de genoma complete, junto con una replicacion en una poblaci6n de sujetos independiente, no s610 confirm6 las obscrvacioncs anteriores, sino que identifico nucvos factores geneticos muy probablemente implicados en la susceptibilidad a desarrollar EM.82 A la lista forrnada por IL-2RA, lL-7R y GPCS deben sumarse CD6, CDS8, CLECI6A, IL-12A, OLlG3, TNFAIP3, PTGER4, RGSl, IRF8 Y TNFRSFIA (cuadro 7-2). Las observaciones anteriores que rnostraron la asociaci6n de algunos de estos genes, como RGS 1 Y PTGER4, con el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes'":" estan en linea con la hipotesis planteada anteriorrnente acerca de la presencia de mecanismos fisiopatogenicos cornunes en estos trastornos. Por otro lado, el reconocimiento de IRF8 brinda susten to a la hipotcsis, planteada por nosotros y otros autores previamente, ace rca de la existencia de un estado de activacion end6gena desregulada de las vias de serializacion del IFN-~ en los enfermos con EM.86•87 El papel de TNI~RSFIA como factor de susceptibilidad, junto con la idenlificaci6n de mutaciones en este gen por Kumpfel y COIS.88 Y por nosotros recientemente en pacientes que, ademas de EM manifestaban el antecedente de sintomatologia compatible con el sind rome auroinflarnatorio TRAPS,89 no s610 ilustra el papel del TNF-a en la fisiopatogenia de esta enfermedad desrnielinizante, sino que tam bien brinda sustento a la hip6tesis que sostiene la presencia de un estado hiperinflamatorio constitutivo en estos pacien tes.

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~-------. Parte I Aspectos bcsicos

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Glucoprotefna de membrana implicada en la sctivecion linfocitaria

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Proteine miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas implicada en la adhesion Vsctivscion linfocitaria T

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Funcion desconocida. Alta exoresion en linfocitos B, celules natural killer V celules dendriticas

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Subunidad de la interleucina 72 implicada en la diterenciecion Th7 V Th2

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Factor de trensctiocion oligodendrocftico

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TNFAIP3

Protefna inducida por el TNFimplicada en las vfas de apoptosis reguladas por esta citocina

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Receptor de prostaglandinas implicado en la respuesta inmunitaria cutenee

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Regulador de seiielizecion intracelular implicado en la ectivecion tintocitens B

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Proteins de respuesta al interferon, intermediario en la requlecion transcripcional

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Regulador de la sefializacion de la via de TNF

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Genes involucrados en la modificaci6n de la severidad del trastorno La EM, como otras enfermedades del sistema nervioso central, es heterogenea en sus manifestaciones clinicas y curso evolutivo. Asi, algunos autores proponen que la EM no es una unica entidad sino que representaria un espectro de superposici6n de trastornos relacionados. En la atenci6n de estos enfermos podemos enfrentarnos con formas leves que apenas ocasionan alguna discapacidad durante la vida, hasta forrnas graves que lIevan a la muerte en corto tiempo. Los factores biol6gicos que subyacen a esta heterogeneidad se comprenden poco. Mas aun, ha sido dificil determinar si la diversidad fenotipica refleja una verdadera variabilidad etiol6gica, indica la presencia de genes modificadores de la enferrnedad 0 se trata de una cornbinacion de arnbas. AI respecto, cierta evidencia sugiere que los facto res geneticos podrian modificar la expresi6n c1inica de la enfermedad. Una edad mas temprana de aparicion se correlaciona con un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad en hermanos. Adernas, se observ6 que el cur so clinico y la severidad de la enferrnedad presentan agregaci6n familiar y una concordancia mayor en gemelos monocigoticos que en gemelos dicig6ticos 0 hermanos.?" Barcellos y cols. mostraron que el sintoma de inicio de la enferrnedad, especialmente cuando se cornpromete el nervio optico 0 la rnedula espinal, tambien presenta agregaci6n familiar." Aunque los casos de EM

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esporadicos y familiares no difieren en la edad de la pre~ sentacion, el curso clinico ni la severidad, y esto puede sugerir que los genes modificadores de la enfermedad sedan similares en ambas situaciones, las caracterlsticas elinicas tienden a ser concordantes dentro de las familias afectadas. Como ya se menciono, ellocus 19q 13 fue identificado mediante analisis de ligamiento como factor de susceptibilidad para el desarrollo de EM. Dentro de los genes candidatos en esta region se encuentra el gen APOE. APO£ codifica un polipeptido de 299 arninoacidos, la apolipoproteina E, que funciona como una proteina transportadora de !ipidos en el sistema nervioso. Adem as, esta proteina fue implicada en mecanismos de reparaci6n axonal y de la mielina luego de dana en el sistema nervioso central y periferico y tiene un papel esencial en el rnantenimiento, remodelaci6n y protecci6n axonal. EI ex6n 4 del gen APOE contiene dos SNP en los codones 112 y 158, que se traducen en tres isoformas funcionalmente distintas de la proteina: epsilon 0 £2, E3 Y £4. La isoforma E4 se relacion6 con una gran variedad de procesos neuropatologicos, que incluyen inflamaci6n y agresi6n oxidativa, asi como proteolisis neuroespecifica, que deriva en fragmentos t6xicos bioactivos que alteran el citoesqueleto, modifican el equilibrio energetico mitocondrial y desencadenan procesos de muerte celular. Considerando que varios de los procesos biologicos que involucran a la apolipoproteina E forman parte de la fisiopatogenia de la EM, resu.lta biol6gica-

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mente posible que la variabilidad gcneiica en APOE influya en la progresion clinica de la enfermedad y, en cierta rnancra, cxplique parte de la discapacidad acumulada por los enfcrrnos.? '14 Aunque muchos trabajos investigaton el papcl de la variabilidad en el gen APOE, en particular las isoforrnas E2, E3 y E4, sobre la severidad y el curso c1inico de la EM, los resultados no han sido congruentes. Por 10 tanto, aun es controvertido el cfecto de estos alelos sobre la patologia. Chapman inforrno sobrc una edad de comienzo sign ificativarncnte mas temprana de la enfermedad en los portadores de APOE4,
Tambicn sc invcstigo la relacion entre la variabilidad en APOE y el grade de disfunci6n cogniiiva. Shi y cols. estudiaron a 197 pacierues con EM y rcalizaron distintas pruebas neuropsicol6gicas para evaluar cl aprendizaje, la memoria, la velocidad de procesamiento, la atencion, el procesarnicnto visuocspacial y el recuerdo. Hallaron un significativo menor rcndimiento en las pruebas de memoria )' aprendizaje en los porradores del alelo E4. Los pacientes mas j6venes presentaron la mayor asociaci6n cntre APOE4 y deterioro cognitive.'?' Orro trabajo en esta linea de invcstigacion comunic6 una diferencia de sexo, con mayor frccuencia de los varones en el grupo con dcterioro cognitivo. Sin embargo, a diferencia de 10 cementado, fuc en el subgrupo de mayor edad cn el que se cvidcnci6 una relacion con el genotipo de APOE. Esta diferencia esradistica sc alcanz6 en los sujetos con un dano cognitivo importante (deficit en mas de cuatro pruebas). En las mujeres, cl resulrado de las prucbas cognirivas fue independiente de est as variables.'?' Los genes CTLA-4, IL-I B, TNFA Y CCR5 fueron orros de los investigados como probables modificadores del curso evolutivo del trastorno, pero la evidcncia obtenida resuita insuficiente para afirrnar que dcsempeiian algun papel activo.

Farmacoqenetica del tratamiento inmunomodulador de la esclerosis multiple Cerca del 30% de los pacientes tratados con inrnuno-

moduladores no responden al tratamicnto farmacol6gico. Si se considera su costo y los posibles efectos adversos, seria deseable con tar con marcadores de prcdicci6n de respuesta aJ inicio del tratamiento. La variabilidad inierindividual exhibida en el grado de respuesta podria depender de la compleja interrelaci6n entre facrores arnbicntalcs y geneticos.'?" La disciplina denominada [arrnacogcnetica tiene como objeto de estudio el papcl de las influencias geneticas sobre la eficacia y scguridad de un tratamiento farmacol6gico. Se han disenado distintos estudios con el objetivo de encontrar variantcs en la secuencia de diferentes genes que resulten predictoras 0 asociadas con la respuesta rerapeutica exhibida por los pacientes. S610 recientcmente, con disenos que han cxplorado el genoma en forma cornpleta, parecen vislumbrarse resultados mucho mas exitosos que los obtenidos pOI' los esrudios efcctuados en Jos primeros anos de esta busqueda. Sin embargo, pucde resultar de utilidad una breve revisi6n quc incluya no s610 los hallazgos mas exitosos, sino los menos tambien. Siriam y cols. estudiaron 10 varianlcs en los genes IFNAR2 e IFNR 1 en 147 pacientes espaiioles con diagn6stico de EM en tratamiento con IF -~, sin hallar diferencias significativ3S entre los que respondieron (R) y los que no respondieron (NR). Se encontr6 una Illodesta asociaci6n entre eI estado sin recaidas y el SNP 16469 (AfT) localizado en el tercer intr6n del gen IFNARI, con inde-

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-------. Parte I Aspectos bosicos pendencia de la respuesta al tratarniento.!" En otro estudio espafiol, Leyva y cols. analizaron el papel de otros tres polimorfismos en IFNARI e IFNAR2 en 147 pacientes con EM y no hallaron asociaci6n con el grado de respuesta al tratamiento farmacologico.''" En cambio, en J 62 pacientes irlandeses estudiados por Cunningham y COIS.,108 se encontr6 una asociaci6n entre el nurnero de repeticiones de la secucncia GT del promotor de JFNR I Y la respuesta al IFN-~. Wergeland y cols. analizaron los haplotipos del promotor del gen codificantc de IL-J 0 para deterrninar si estos podian influir en la rcspuesta inicial al tratarniento. En 63 pacientes estratificados en los haplotipos no GCC (baja expresi6n de lL-IO) y GCC (alta y media expresi6n de IL10) se evalu6 la respuesta clinica inicial y la carga lesional en la resonancia magnetics de en cefalo. Durante los primeros 6 meses de tratarniento, los pacientes con el haplotipo no GCC presentaron menos lesiones en la secuencia Tl con contraste que los pacientes con el haplotipo GCc. No se evidenciaron difcrencias con respecto a la actividad de la enferrnedad entre ambos grupos.':" Algunos genes que codifican polipeptidos involucrados en la presentaci6n de antigenos han sido relacionados con la respuesta al IFN-~. Villoslada y cols. evaluaron el papel del haplotipo HLA-DR2 en la terapia con IFN-~ en 202 pacientes espanoles seguidos durante dos anos, sin encontrar diferencias entre los pacientes R y los NR."O Tampoco otro grupo espariol pudo evidenciar una asociaci6n significativa de algun alelo 0 haplotipo de HLA de tipo II con la respuesta allFN-~.'" Cunningham y cols. estudiaron a 230 pacientes irlandeses y observaron que eJ SNP rs2071543 del gen que codifica la subunidad beta del proteosorna LMP7 yel SNP rsl136774 del gen que codifica la catepsina S se asociaron con el grado de respuesta al tratamiento.l'" Sin embargo, otros autores no hallaron esta relaci6n en 206 pacientes del sur de Europa. I 12 La asociaci6n entre los SNP rs2071430 y rs17000900 del gen MXA y la respuesta al interfer6n es controvertida. Dos grupos no pudieron encontrarla.I'v'" mientras que otro estudio independiente, realizado en 230 pacientes, si rnostro una relaci6n entre la presencia de estos y la respuesta al lFN _~. 108 Recientemente concluyeron dos pequenos estudios que exploraron, a nivel gen6mico, la asociaci6n entre cientos de miles de variantes alelicas y el grade de respuesta al tratarniento con IFN-~. EI primero de ellos observe que los pacientes que responden y los que no responden diferian en la frecuencia de distintas variantes localizadas en la secuencia codificante de GPC5, colagenotipo XXV, proteina de union al proteoglucano hialuronico y la protelna 3 del dominio PAS neuronal.i" Un estudio independiente realizado en una poblaci6n espanola reprodujo los hallazgos en cuanto a un papel para la variaci6n en GPC 5 yel grado de respuesta al tratamiento en la EM.s, Otro estudio conducido por Montalban en Barcelona y que investig6 500.000 polimorfisrnos mostr6 resultados que sugieren un

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papel para la variaci6n en el gen codificante del receptor glutarnatergico GR1A3 y de las proteinas relacionadas con la senalizacion del interfer6n: ADAR e IFNAR2."4 El posible papel de la transmisi6n glutamatergica en el grado de respuesta al tratarniento inrnunornodulador rcsulta atractivo y puede sumarse a la evidencia recien acumulada sobre la participaci6n de distintos canales i6nicos en la fisiopatologla de la EM. 115 Poco mas de un siglo de investigaci6n en eJ campo de la generica de la EM ha permitido contar con evidencia cierta que sustenta el papel de los facto res geneticos en la susceptibilidad a esta enfermedad, una posici6n central de la autoinmunidad en la fisioparologla de la enferrnedad y vislumbrar algunos de los genes y moleculas directamente involucrados en las complejas cascadas moleculares desreguladas en este fascinante trastorno neurol6gico. Cabe esperar que este avance del conocimiento pueda traducirse en mejores opciones terapeuticas para la futura atenci6n de estos enfermos.

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GENETICA EN OTRAS ENFERMEDADES NEUROLOGICAS INMUNOMEDIADAS Miastenia grave La miastenia grave (MG) presenta agregaci6n familiar. Un 2 a 4% de los famiLiares de los sujetos afectados COI11parten el trastorno. Ademas, es frecuente la presencia de historia familiar positiva para otros trastornos autoinrnunes, como la patologia tiroidea y la artritis reumatoidea. A diferencia de la EM, el conocimiento obtenido en los pocos estudios en gemelos que pudieron lIevarse a cabo es Iimitado. Los analisis de segregaci6n sugieren que se trata de un trastorno con herencia cornpleja, en el cual interactuan multiples facto res geneticos. Al igual que en el caso de otras enfermedades autoinmunes, no sorprende que la variaci6n en e! complejo mayor de histocompatibilidad haya sido identificada entre elios. En particular, se reconoce el riesgo incrementado para el desarrollo de MG en los portadores del haplotipo de clase I y II, DR3-B8-Al. En carnbio, un reciente trabajo que tuvo como objetivo la disecci6n de la variabilidad genetica en el complejo mayor de histocornpatibilidad ye! desarrollo de siete enfermedades autoinmunes, sugiere un papcl mayor para el alelo C*0701 y para el polimorfismo rs2523674 del gen HCP5 que para el alelo de clase T B8. Un menor grado de evidencia ha mostrado que la variaci6n en la secuencia de los genes CHRNA I, III B Y CTLA4 tarnbien pod ria tener un papel en el riesgo genetico de dcsarrollar MG. HLA-DR3 Y HLA-DR7 parecen tener efectos opuestos en e! fenotipo de MG. Los pacientes con hiperplasia timica se asociaron con HLA-DR3, pero no con HLA-DR7. De manera inversa, los pacientes sin hiperplasia timica tuvieron una alta expresi6n de anticuerpos antititina en asociaci6n con HLA-DR7, pero no con HLA-

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72266 C7· GENETICA DE LAS ENFERMEDADES

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DR3.llh En orros cstudios, el gen de lL-1 A se asoci6 con un inicio benigno de la enferrncdad, pero con la susceptibilidad en un estudio italiano de casos y controlcs."? Los informes recientes del Instituto Karolinska scnalan la asociaci6n de MG con polimorfisrnosde CTLA4, IL-I 0, IL-I~, TNF, Y el receptor betaadrencrgico (AORB2).

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EI sfndrome de Guillain-Barre (5GB) se observa en forma exccpcional en mas de un miembro de una familia. En la bibliografia hay s610 20 informes sobre la afectaci6n de mas de un miernbro de una familia. Sin embargo, el hecho de que I de cada 1.000 personas infectadas por Campylobacter jejuni dcsarrolle SGB puede sugerir la presencia de una susceptibilidad genetics en la etiopatogenia del trastorno. Oe existir esta, obedccerla, al igual que en orros trastornos inmunomediados, a la cornpleja interacci6n entre multiples factores geneticos y ambientales. AJ respccto, en los ulrimos anos se han llevado a cabo distintos estudios epidemiol6gicos moleculares que intentaron caracterizar las variantcs gencticas que confirieran un riesgo aurnenrado para la aparici6n del SGB. AI igual que en el caso de la MG, los resultados han sido limitados y lejos de poder ser considerados definitivos. Como ejemplos puedcn mencionarse los resultados que sugieren que variarues en los genes codificantes de TLR4, del receptor para glucocorticoides, de IL-12, TN F-a y CD I podrian modular el riesgo de desarrollo del SG B. Por otro lado, los resultados controvertidos no han perrnirido identificar a

NEUROL6GICAS

INMUNOMEDIADAS

un haplotipo particular del complejo mayor de histocornpatibilidad como factor de riesgo 0 protecci6n para la aparici6n del trastorno. Finalmente, para ilustrar otras llneas de investigaci6n, puede mencionarse un reciente trabajo que explor6 los aspectos farrnacogeneticos de la respuesta al tratarnicnto con inmunoglobulinas de la polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (ClOP). Los autores encontraron que los polimorfisrnos en el gen codificante de la glucoprotefna transiente axonal de tipo I (TAG-I) se asocian con el grado de respucsta a la terapeutica,

Miopatfas inflamatorias

autoinmunes

Las miopatias inflamatorias autoinmunes (MIA) son un grupo de afecciones hercrogencas que incluyen polirniositis, dermatomiositis y otras afecciones relacionadas. EI papel genctico en la susceptibilidad a estas enfermedades es sugerido por los casos de agregaci6n familiar."! No existen cstudios de gemclos en la literatura especializada. La mayoria de los estudios se centraron en el papcl del CMH. En poblaciones caucasicas, pero no en rnesoamericanas, la predisposici6n al desarrollo de MlA se relacion6 con el haplotipo HLA-DRBI·0301-DQA1"OSOl.II9•12o La asociaci6n es mayor en los pacientcs can altos titulos de anticuerpos anti-lo-I, especificos de la miositis. A manera de resumen del estado del conocimierno de la genctica de estos trastornos inmunomediados, puede rccordarse la maxima que afirrna que la ausencia de evidencia no es evideucia de ausencia y que, en consecuencia, es vasta la tarca que resta realizar para obtener avances en esta area.

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-_ RESUMEN

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La EMtiene una tasa de recurrenciafamiliar aproximadadel 15%. En los estudios canadienses,considerando una prevalenciapoblacional de la patologfaen ese pais de un 0,2%, pudo observarseun incremento de 20 veces del riesgo de padecerla enfermedaden los familiares de primer grado. Asimismo, los estudios que involucraron a ninos adoptados brindaron evidenciadel papel de los factores geneticos en la aparici6n de la enfermedad.Tres estudios poblacionales demostraron diferencias en la concordancia de la patologfa en los gemelos monocig6ticos en comparaci6n con los dicig6ticos. A partir de estos trabajos pudo observarseque alrededor de un 25% de los gemelos monocig6ticos eran concordantes en comparaci6n con un 5% de los dicig6ticos. (Continua)

.rpos

-ILA-

101

Parte I Aspectos bosicos

Actualmente se sabe que los determinantes del serogrupo HLA-DR2 confieren una mayor susceptibilidad a la EM, particularmente el alelo DRB1 * 1501. Los caucasicos heterocigotos para el haplotipo DR15 tienen un riesgo relativo para desarrollar EM inferior a 5, mientras que este es significativamente mayor (> 10) en los homocigotos. Esta asoclacion, y especfficamente con el alelo DRB1 *1501, ha sido un hallazgo constante en casi todas las poblaciones estudiadas. A partir del ano 2007, una serie de estudios han identificado, en forma consistente y reproducible, los genes pasibles de ser considerados portadores de variantes alelicas que modifican la susceptibilidad a la EM. Los primeros genes (fuera de HLA-II) en ser identificados como relevantes en la susceptibilidad a este trastorno son los que codifican la cadena alfa del receptor para interleucina 2 (IL -2RA), la cadena alfa del receptor para interleucina 7 (IL-7R) y glipican 5 (GPC5). Un metanallsis de dos estudios del genoma completo, junto con una replicacion en una poblaclon de sujetos independiente, no solo contirrno las observaciones anteriores sino que identified nuevos facto res geneticos muy probablemente implicados en la susceptibilidad a la EM. Asi, a la lista formada por IL-2RA, IL-7R Y GPC5 deben sumarse CD6, CD58, CLEC16A, IL-12A, OLlG3, TNFAIP3, PTGER4, RGS1, IRF8 Y TNFRSF1A. Aunque muchos trabajos investigaron el papel de la variabilidad en el gen APOE, en particular las isoformas E2, E3 y E4, sobre la severidad y el curso clinico de la EM, los resultados no han sido consistentes. Por 10 tanto, aun es controvertido el efecto de estos alelos sobre la patologia. Se realizaron distintos estudios tarmacouenencos con el objetivo de encontrar variantes en la secuencia de diferentes genes que resulten predictoras 0 asociadas con la respuesta terapeutica exhibida por los pacientes. Sin embargo, hasta ahora no existen marcadores geneticos que puedan utilizarse como predictores de la respuesta terapeutlca, Tal vez, en el futuro, la identificaci6n de redes geneticas pueda dar respuesta a este interrogante. Todos estos estudios necesitan ser unidos a nuevos modelos rnatematicos a fin de identificar los efectos qeneticos, las interacciones entre multiples genes y las interacciones entre los factores qeneticos, ambientales y clinicos. Su caracterlzaclon ayudara a definir las etiologias, melorar la valoracion del riesgo y modificar las decisiones terapeuticas en diferentes enfermedades inmunomediadas.

REl 1. 2. 3.

Alelo: Cada una de las posibles variantes existentes para cada una de las 3.000millones de bases que conforman el genoma humano.

4.

Desequilibrio de ligamiento (lD): la herencia conjunta de dos alelos polimorficos de un gen con una frecuencia mayor a la que el azar indica como consecuencia de la particular historia evolutiva-poblacional de un gen en particular. Una de las maneras de identificar regiones qenomicas implicadas en la qsnetlce de determinado trastorno es mediante la investiqacion de lD entre polimorfismos marcadores (aquellos en los cuales se conoce su localizacion crornosornica) y su herencia mas frecuente en sujetos enfermos que en individuos sanos. Luego la secuenciacion de estas regiones permitira identificar las variantes 0 rnutaciones causales.

5. 6. 7.

Estudio de casos y controles: disefio epidemicloqico en el que casos con una condicion definida (enfermedad, respuesta a un tratamiento tarmacotcqico, etc.) y controles sin esa condicion, provenientes de la misma poblacion, son comparados en cuanto a la prevalencia de determinado factor de riesgo (variante qenstica en los estudios epidernioloqicos moleculares) como contraste de la hipotesis de asociacion entre tal factor y la condieion estudiada.

8. 9.

Estudio de asociaci6n a genoma completo: investiqacion de variantes geneticas (en general polimorfismos de nucleondos unicos 0 SNP) a 10 largo del genoma en un numero grande de individuos que provienen de una misma poblacion y se diferencian solo por la presencia 0 ausencia del rasgo investigado. Luego de exhaustivos analisis estaditicos son identificadas aquellas variantes que se asocian con el rasgo investigado.

10.

Ex6n: porcion de un gen que es decodificada para originar un mRNA.

11.

Fenotipo: las caracteristicas fisicas de una celuta u organismo determinadas por la constitucion qenetica.

t

Genes candidatos: genes, que mas probablemente presenten polimorfismos y que puedan estar implicados en modificar el riesgo para el desarrollo de una patologia 0 el grado de respuesta 0 tolerancia a un tratamiento farmacoloqico.

12.

Genotipo: a) la constitucion qenetica de un individuo; b) el tipo de alelos hallados en un locus en un individuo. Haplotipo: serie de alelos hallados en un locus 0 en un unico cromosoma materna 0 paterno.

13. (Continua)

102

__

C7 • CENETICA DE LAS ENFERMEDADES

a In

de DNA que separa exones vecinos

Intr6n: porcion

no codificante

Linea germinal:

las gametas 0 precursores

en un gen.

de las cuales derivan las gametas por division celular. la posicion

de un gen individual

0 una secuencia

de DNA.

Locus: localizacion

si

Magnitud de etecto: cuantificacion de la influencia que determinado factor qsnetico 0 ambiental tiene sobre la expresion 0 manlfestacion de un rasgo complejo. Habitualmente es expresado en terrnino de riesgo relativo u odds ratio.

m

definiendo

INMUNOMEDIADAS

IS 1-

(mica del cromosoma

celulares

NEUROL6cICAS

Microsat~lite: Un tipo de variacion en la secuencia gen6mica caracterizada por la repetici6n de motives de 2 a 8 nuclaotidos de longitud que son altamente polimorficos en la poblacion y frecuentemente son usados como marcadores geneticos para los estudios de desequilibrio de ligamiento.

5-

la el

Mutaci6n:

1S

alteracion

heredada

en la secuencia

del DNA.

Polimorfismo: alelo 0 variante en la secuencia que tiene una representacion 0 frecuencia en la poblacion mayor aI1%. Cuando el polimorfismo implica la variacion de un solo nucleotide se 10 denomina SNP (single nucleotide polymorphism)

la A,

Potencia: La probabilidad con la que un estudio puede obtener un resultado efectivamente es valida la hip6tesis contrastada.

as 0,

Penetrancia: la probabilidad que un sujeto portador de determinada cada per esta, es decir. manifieste la patologfa.

e-

mutacion

significactivamente patoqenica

en el caso que

exprese la enfermedad

Rasgo complejo: un fenotipo medible como ser el estado de enfermedad 0 el grado de respuesta influenciado por la interacci6n de multiples factores qeneticos y ambientales.

in

positivo

al tratamiento

provoque es

ta )S

as :IS

a e y

ers-

ai-

.ar

tinua)

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Aspectos bosicos

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NEUROL6GICAS

INMUNOMEDIADAS

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Parte I Aspectos bosicos

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CONSIDERACIONES

bro basad as en conocimientos previos en la periferia han generado confusi6n en el campo de la neuroinrnunologia. Un ejemplo de esas generalizaciones ha sido asociar la activaci6n microglial en forma indefectible con una respuesta proinflamatoria cuando, en rcalidad, frente a cicrtas circunstancias la activaci6n de la microglia puede tambien asociarse con respuestas antiinflamatorias.

GENERALES

La inflamaci6n es un componente esencial de la respucsta inrnunitaria innata para defender al organismo. POI'otra parte, su regulaci6n rarnbien es importanie para rnantencr la homeostasis. Tanto una respuesta inflamatoria deficiente como una descontrolada pueden !levar a dafios funcionales en los 6rganos donde esto suceda. La inflarnacion en el sistema nervioso central (SNC) ticne caracteristicas distintivas con respecto a la que sucede en la peri feria (veasc tarnbien cap. 2). Su inicio y regulaci6n siguen reglas espccificas segun la zona del SNC de que se trate. Asi, se describicron por 10 men os tres compartimcntos cerebrales donde la inflamaci6n tiene caractcristicas propias. La inflamaci6n en la zona de las meninges y los ventriculos tiene caracterlsticas similares a la de la periferia por la magnitud, la regulaci6n y los estimulos que la dcsencadcnan.' La inflarnacion en la zona del parcnquima cerebral es muy atenuada en relaci6n con la que se observa en las meninges y los ventrlculos, y es mas dificil de iniciar. Finalmentc, la zona perivascular, que rodea a los vasos del SNC, tiene caractertsticas mixtas con respecto a las otras dos respuestas inflamatorias frente a un cstimulo determinado. La informacion sobre la inflamacion en el SNC es mucho mas escasa que la disponible para la inflamaci6n periferica, Sin duda, la presencia de una barrera hematoencefalica, la ausencia de celulas dendriticas y la expresi6n disminuida de rnoleculas coestimuladoras desernpefian un papel importante en otorgarle caracteristicas especiales a la inflamaci6n en el cerebro. De igual modo, la red de activacion de las citocinas no se asemeja a la descrita en la perifcria. Por ejernplo, en todos los 6rganos estudiados, a excepcion del cerebro, la sintesis de una de las tres citocinas proinflamatorias prototipicas: IL-l~, IL-6 YTNF-a induce la expresi6n de las otras dos citocinas y de si misrna, Sin embargo, se observ6 que, en el cerebro, la lL-l~ no induce necesariamente TNF-a y que el TNF-a no induce IL-I ~ ni se induce a sf misrno.P Par 10 tanto, es fundamental no sacar conclusiones autornaticas sabre las caracteristicas y los componentes de una respuesta inflamatoria dada en el cerebro en comparaci6n con 10 esperado en la periferia. Las infcrencias sobre la respuesta inflamatoria en el cere________________________________

ACTIVACION DE LA MICROGLIA De las celulas del cerebro que median una respucsta inflamatoria, se destacan la microglia y los astrocitos. La informaci6n sobre la astrogliosis y la funci6n de los astracitos en las enfermedades neurodegcnerativas es limitada y conrrovertida, por 10 que centraremos nuestro anal isis sobre las celulas microgliales. La microglia fue dcscrita por Del Rlo-Hortega como un tipo de celulas del SNC con morfologia caracteristica y que se tenia de manera diferencial respecto de las otras celulas del SNC.4 Ahora existe consenso en que estas celulas representan los macr6fagos residentes del SNC, las cuales derivan de la medula 6sea durante el desarrollo fetal temprano e infiltran el cerebra como celulas mononucleares fagociticas durante los period os embrionarios tardio y posnatal temprano. A medida que el cerebro madura, estas celulas evolucionan a microglia, desarrollan una morfologia ramificada que es caracteristica de su estado no activado y residen de manera perrnanente en el cerebro.t" Se hallan presentes en todo el cerebro, en densidades variables." Se describieron distintas subpoblaciones de microglia cerebrales de acuerdo, pOI'ejernplo, con su localizaci6n. Asi, se ha clasificado la microglia en perivascular, del parenquima y de las meninges y el plexo coroideo." Como ya dijimos, la respuesta in fJamatoria tiene caracteristicas propias en estos tres compartimentos cerebrales. Como es de csperar, la caracteristica de la microglia en estos tres compartimentos contribuye a determinar el tipo de respuesta infJamatoria que se desarrolla en ellos. Por ejemplo, la poblaci6n presente en las meninges y el plexo coroideo expresa constitutivamente OX62 y moleculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), 10 cual representa un fenotipo mas activado que la poblaci6n microglial del parenqui107

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----. Parte I Aspectos bosicos maoAsimismo, el recambio de la microglia residente en las zonas perivasculares con los macr6fagos de la periferia es mucho mayor que el observado con la microglia del parenquima cerebral. La microglia no s610 es esencial para el desarrollo de una respuesta inmunitaria innata eficiente, sino que participa en diversos procesos, como la eliminaci6n de detritos celulares, Para realizar sus funciones y en respuesta a estimules diversos, la microglia pasa de un estado de reposo a uno activado, Ese proceso de activacion produce cambios en la microglia que se definen por su morfologia y por la expresi6n de marcadores de superficie. Esta activacion puede dividirse en, por 10 menos, cuatro estadios segun Kreutzberg (fig. 8-1).9 El estadio I se refiere a la microglia

en estado de reposo.icuando tiene un cuerpo celular de forma alargada y procesos finos y ramificados. Asimismo, esta microglia expresa moleculas de superficie, como CD45 0 moleculas de clase II del CMH, en forma minima o in detectable. En el estadio II, las celulas presentan procesos mas gruesos y largos. En el estadio III, se observa la presencia de microglia ameboide, con un cuerpo celular redondeado y procesos mas cortos y gruesos. En el estadio IV, se describe la microglia como celula fagocitica, con cuerpo redondo, citoplasma vacuolado y sin procesos, similar a un macr6fago. A nivel de los marcadores celulares, se expresan una glucoproteina intracelular detectada por el anticuerpo ED-1 y las moleculas de clase II del CMH.

Fig. 8-1. Estadios de activacion de la microglia y efecto de la lnttamaclen. La microglia en reposo (I) se encuentra en estrecha relacion con las neuronas. Durante la neurodeqeneracion, la microglia se activa de forma atfpica, cambia su morfologfa (estadios II y III), pero tiene un efecto antiinflamatorio en el parenquima circundante. Sin embargo, un estfmulo inflamatorio central 0 periterico puede Ilevaria a su ultimo estadio de activaci6n (IV). En este estadio, la microglia es fagocftica, secreta citocinas proinflamatorias y puede causar la muerte neuronal.

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C8 • RESPUESTAINMUNITARIA EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

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Tradicionalmente se ha asociado la activaci6n microglial con un fenotipo proinflarnatorio, en forma independiente del estadio de activaci6n. EI trabajo de los ultimos afios de varios laboratorios, incluido el nuestro, ha demostrado que la activaci6n microglial no siempre se asocia con un fenotipo proinflamatorio. De hecho, la activaci6n de Ia microglia a estadios II y III rnuchas veces se asocia con respuestas antiinflamatorias.":" Por 10 tanto, una respuesta proinflarnatoria en el cerebro siempre incluye la activaci6n microglial, pero no siempre la activaci6n microglial supone una respuesta proinflarnatoria. EI perfil de la respuesta mediada por la microglia activada y su efecto final sobre el fen6meno que se esta produciendo seran definidos por el conjunto de moleculas que dicha microglia activada secrete. Los datos que validan esta disociacion entre activacion microglial e inflamaci6n se obtuvieron, en su mayoria, de estudios sobre enferrnedades neurodegenerativas. Por ello, es importante tener siempre presente esa disociaci6n cuando se estudia el cornponente inflarnatorio en este tipo de enferrnedades.

ACTIVACION MICROGLIAL Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Es esperablc que, al ser la eliminacion de restos celulares una de las funciones principales de la microglia, esta se encuentre activada en los modelos con animales y en las muestras de cerebro post mortem de pacientes con enfermedades neurodegenerativas." Sin duda, el papel de la microglia contribuye a mantener la homeostasis del ambiente donde se esta produ.ciendo la muerte neuronal. Hasta hace poco, este se consideraba su principal papel, Sin embargo, se ha acumulado evidencia que indica que la microglia activada puede tener potentes efectos neuroprotectores 0 neurodegenerativos en el cerebro, segun el conjunto de moleculas que secrete. En terminos generales, la microglia activada puede contribuir a la neurodegeneracion por secreci6n de citocinas, 6xido nitrico 0 radicales libres, como los radicales superoxido.":" Por el contrario, sus funciones neuroprotectoras pueden atribuirse a la liberacion de factores tr6ficos 0 ciertas citocinas (vease tambien cap. 4),l2 Es importante destacar que el papel dual de las citocinas, ya sea beneficioso 0 toxico, se describio para una misma citocina segun el contexto, la concentraci6n y otros factores que veremos mas adelante.

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ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Varios sintornas parkinsonianos (particularmente el temblor en repose) fueron descritos ya por Galeno (138201). Sin embargo, aun en 1817, cuando James Parkinson

describi6 por primera vez la enfermedad que el llamo "paralisis con ternblores'," el nurnero de pacientes no era todavia importante. Con los carnbios dernograficos globales y el incremento en la expectativa de vida, las enferrnedades asociadas con la edad se han vuelto cada vez mas prevalentes. Entre 1970 y 1998 la poblaci6n mundial aU111ent6un 60%, 111 ientras que el numero de personas de mas de 80 aii.os se duplico, y las proyecciones anuncian que este incremento continuara: para el afio 2050 habra 1.970 millones de ancianos. La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo mas cornun (luego de la enfermedad de Alzheimer). Esta rnundialrnente distribuida y su prevalencia total, que se encuentra entre 0, I Y 0,2%, aumenta al 1,4% alrededor de los 55 afios de edad y al 3,4% a los 75.18 Se caracteriza, como rasgo distintivo, por la perdida progresiva de neuronas dopaminergicas de Ja sustancia negra pars compacta (SNpc). La perdida consecuente de doparnina en la principal area de proyecci6n de estas neuronas, el caudado-putamen, provoca en gran medida los sintomas motores caracteristicos.":" Los sintom as motores cardin ales de la enfermedad son bradicinesia (lentitud de movimiento), temblor, rigidez e inestabilidad postural. Asirnismo, existen otras areas cerebrales comprometidas en la EP y que dan lugar a sintomas no motores. EI tratamiento clasico comienza con la compensaci6n de la falta de dopamina por medio de la administraci6n de L-dopa. Hay, adernas, sustancias agonistas doparninergicas 0 que actuan prolongando el efecto de la dopamina como terapias alternativas y cornplernentarias." Larnentablernente, este tratamiento trae aparejadas complicaciones motoras relevantes a largo plazo, como las discinesias." Asimisrno, existen terapias de inhibici6n de la actividad de ciertas estructuras, como el nucleo subtalarnico 0 el globo palido, por medio de estimulos electricos 0 cirugia, que se utilizan como otra linea terapeutica." Sin embargo, ninguna de las terapias mencionadas detiene la neurodegeneraci6n 0 provee un efecto neuroprotector a las neuronas. Dos grandes vacios de conocimiento impiden el desarrollo de nuevas terapias eficaces contra la EP idiopatica: el desconocimiento de la etiologia y la incompleta caracterizacion de su fisiopatologia. Se describieron mutaciones en genes especlficos ligadas a form as familiares de la EP que podrian asociarse con un 10% de los cases." Existen hasta hoy 15 genes claramente asociados con un cornponente familiar de la EP familiar. Entre elios se destacan: los genes que codifican parkina, alfa-sinucleina, LRRK-2 y UCHL-l. Las funciones de las protein as que codifican estos genes se desconocen 0 se hallan relacionadas con procesos celulares como procesamiento de peptidos por el sistema ubicuitina-proteosorna, autofagia por lisosomas 0 funciones mitocondriales." Adernas de la perdida de las neuronas pigmentadas de la SNpc, una caracteristica patologica relativamente especifica acompafia la degeneraci6n

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Parte I Aspectos bosicos

neuronal: los cuerpos de inclusi6n intracitoplasmaticos, conocidos ~omo los cuerpos de Lewy (descritos por F. H. Lewy en' 1912). Los cuerpos de Lewy se encuentran en varias regiones del cerebro, como la SNpc, ellocus coerelus, el nucleos basales, el hipotalamo, la cortez a, los nucleos motores del nervio craneal, y las divisiones centrales y perifericas del sistema nervioso autonorno." Otro rasgo caracteristico de la patologia en el cerebro de modelos animales 0 de pacientes con la EP es la activaci6n microglial.

NEUROINFLAMACION Y ENFERMEDAD DE PARKINSON Se observ6 activaci6n microglial en modelos animales yen pacientes con EP en forma repetida.12.26.31 La prirnera evidencia de activaci6n microglial en la EP provino del trabajo de McGeer y eels. en 1988,que demostr6 una fuerte respuesta de la microglia en la SN en cerebros post mortem de pacientes con EP.26En estos ultimos, se detect6 una activacion microglial en la SN hasta 16 afios despues de haberse autoadministrado un componente no deseado de la herolna sintetica y que provoca sintomas de EP, la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP).27 Esta observaci6n Ilevo a suponer que la activaci6n microglial puede estar presente por period os prolongados en la SN. Asirnisrno, utilizando el ligando PK-11195 (que se une a] receptor de benzodiazepina periferico y sirve como indicador de la activacion microglial), se comprob61a presencia de procesos neuroinflamatorios en la protuberancia, los ganglios basales y las cortezas frontal y temporal mediante tomografia por emisi6n de positrones (PET).28 La resoluci6n de esta tecnica no ha perrnitido estudiar espedficamente la activacion microglial en el SN. Por otra parte, tarnbien se describi6 la activaci6n astroglial en varios modelos de EP y en casos de pacientes con EP.Esta activaci6n astroglial, que no es tan pronunciada ni tan consistente como la microglial, se detect6 en estadios tardios de la enfermedad en modelos ani males 0 no se detect6.12,29,30 Asimismo, se la vinculo mayormente (pero no unicarnente) a efectos beneficiosos relacionados con la expresi6n de factores neurotr6ficos y la recaptura de glutamato.29•30En resumen, hasta hoy, la presencia de activaci6n astroglial en la SN en el caso de la EP y su posible papel funcional estan en discusi6n. Esto se halla en marcado contraste con la informacion que se posee sobre la activaci6n microgliaL Es importante destacar que la densidad de la microglia y la astroglia en el cerebro varia segun la zona. As!,la SNpc tiene una de las densidades mas altas de microglia en el cerebro e, inversamente, es una de las zonas menos pobladas por astrocitos.I-" 10cual puede ser una de las causas de Ia diferente activaci6n 0 participaci6n de cada poblaci6n celular en la neuroinflamaci6n en la SN durante la EP. Debido a estas consideraciones, cent raremos nuestro analisis fundamentalmente en la respuesta microglial.

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Papel funcional de la activaci6n microglial en la enfermedad de Parkinson Como dijimos, la activaci6n microglial es ubicua en modelos animales y en los pacientes con EP. Ahora bien, lesa activaci6n s610favorece la eliminaci6n de los residuos celulares de las neuronas en neurodegeneraci6n, 0 infiuye en forma positiva 0 negativa sobre la muerte neuronal y los sintornas de la enfermedad? Corno una primera aproximaci6n a este problema, cabe recordar 10 mencionado en parrafos anteriores; hasta hace poco, 1a activaci6n microglial era relacionada 5610 con procesos proinflamatorios. Sin embargo, uno de los aportes mas significativos de los estudios sobre la activaci6n microglial en procesos neurodegenerativos fue la definici6n de un tipo particular no asociado con procesos proinflamatorios y definida como activaci6n microglial "atipica" (fig. 8-1). El primer estudio en detectar y caracterizar este tipo particular de activaci6n microglial en un rnodelo animal de EP fue el de Depino y cols., en 2003.32Este estudio mostr6 que en el modelo de neurodegeneracion nigral por inyecci6n de 6-0HDA en el estriado.P la microglia se activ6 a lin estadio II y III, pero no IV, entre los dias 6 y 30 luego de la lesion." Asimismo, esta activacion microglial a estadios II y III, pero no IV,se acompafio de una producci6n de citocinas atipicas. La expresi6n de citocinas proinf1amatorias, como IL-lexe IL-1P se hallaba elevada entre 2 y 16 veces durante eJ proceso neurodegenerativo en la SN, pero s610 a niveJ del RNA mensajero, no de las protein as. En otras palabras, la neurodegeneraci6n de las neuronas doparninergicas de la SN se acornpafiaba de un aumento de la transcripci6n, pero no de la traducci6n de citocinas proinfiamatorias. Por el contrario, estimulos tipicarnente proinflamatorios, como la inyecci6n de endotoxina bacteriana, provocaban aumentos en los mRNA y las protein as de las citocinas proinflamatorias estudiadas junto con estadios IV de activaci6n microgliales. Este trabajo sugeria una activaci6n particular de la microglia junto con lin fuerte control de Ia expresi6n de citocinas proinflamatorias a nivel proteico. Este estado de activaci6n microglial se defini6 como "cebado', ya que existia un aumento del mRNA de citocinas proinflamatorias que no se traducia en proteinas, 10que sugiere un estado inestable que podria alterarse ante cambios en el ambiente. Si bien estas observaciones daban por tierra con presupuestos basicos de la biologia microglial y su contribuci6n a la neuroinflamaci6n, tenian sentido desde un punto de vista fisio16gico. La muerte neuronal no necesariamente debe ser provocada por necrosis, 10 cual produce inflamaci6n. De hecho, la mayor parte, si no toda la muerte neuronal de la SN se supone que es por apoptosis" la cual, por definici6n, no causa inflamaci6n. Asimismo, los macr6fagos activados en la periferia que eliminan los restos de las celulas muertas no producen un ambiente proinflarnatorio." La eliminaci6n de estas y otras celulas del ambiente

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C8· RESI)UESTA INMUNITARIA

por medic de los macr6fagos activados no genera inflarnaci6n, ya que, de hacerlo, el organismo tend ria una inflarnaci6n croriica y rnasiva en forma perrnanente. La evidencia, entonces, de que la eliminaci6n de rcstos celulares por los macr6fagos activados en la perifcria no induce inflamaci6n es incontestable. De la misma forma, la microglia se activa frente a la muerte neuronal, pero esto no implica necesariamente que se produzca un ambiente proinflamatorio (fig. 8-1).32 POl' otra parte, como veremos a continuaci6n, esta activaci6n microglial atipica 0 cebada durante la neurodegeneraci6n no implica que no pueda provocarse 0 generarse un arnbiente proinflamatorio en el transcurso de la EP. Se ha propuesto que esta microglia cebada durante la neurodegeneraci6n, al presentar una rcspuesta transcripcional (pero no traduccional) proinflamatoria incrernentada tiene la potencialidad de provocar un fenotipo proinflarnatorio exacerbado frente a un segundo estfmulo no neurodegenerativo. En otras palabras, si los mRNA de las citocinas proinflarnatorias incrementados durante la activaci6n microglial se tradujeran a proteina desencadenarian un arnbiente inflamatorio exacerbado. Esta hipotesis ha sido probada como valida recientemente. Pott Godoy, Tarelli y cols. han demostrado que, en la SN en degeneraciori.Ia microglia activada a estadios II y III pasa rapidamente a estadio IV frente a un estirnulo proinflamatorio subtoxico (fig. 8-1 ).11 Asimismo, este pasaje a estadio IV de activacion microglial se correlaciona con un marcado incremento en la traduccion de mRNA para la IL-l~ aun 9 dias despues del estimulo. Una observacion importante fue el hecho de que este estimulo inflarnatorio subtoxico, que no produce neurodegeneraci6n per se, es capaz de exacerbar la neurodegeneracion provocada previamente y de dar sintornas motores temprano y de mayor intensidad que el estirnulo neurodegenerativo aislado (fig. 8-1)." Estos efectos no se observan si se bloquea la expresion de IL-l~ en la SN, 10 que seriala un papel preponderante de esta citocina en ese modelo. Esta exacerbacion de la neurodegeneraci6n puede generarse tarnbien por la inflarnacion cronica provocada poria expresion sisternica de IL-l~, 10 que Ie da una posible relevancia clinica al hallazgo y postula que la inflarnacion cronica es un factor de riesgo de exacerbacion de la EP. Esta aseveraci6n aun no ha sido evaluada cllnicarnente. Estas observaciones dejan entrever que la inflamaci6n sisternica, y en particular la producci6n de IL-l~ podria ser un posible blanco de ataque terapeutico para disminuir la posibilidad de exacerbacion de la EP. Sin embargo, existen evidencias previas en la EP y en otras enfermedades que alertan sabre la necesidad ser cauteloso a la bora de proponer tratamientos antiinflamatorios en estas enfermedades. POl' ot1'a parte, estos hallazgos definen LLnasituaci6n en la cLlal una citocina proinflamatoria, como la 1L- I ~ causa un efeclo t6xico univoco. Una determinada citocina puede provocar efectos opuestos de acuerdo con ciertas variables y el contexte celular y molecular donde transcurre su expresion. Sin

EN LAS ENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVAS

duda, la inyecci6n de endotoxina bacteriana, que induce TNF-a, interferon-v e lL-1 ~ (entre otras citocinas), es t6xica para las neuronas doparninergicas in vitro e in vivo." Sin embargo, esre efecto no pudo ser reproducido poria expresi6n aguda de TNF-a, interferon-v 0 en la SN.3.40Asi, las rnoleculas presentes en el mornento de la respuesta inflamatoria rnodulan fuertemente el cfecto final de una deterrninada citocina. Por otra parte, la expresi6n cronica y no aguda de IL-I ~ Y de TNF-a en la SN ha dado origen a modelos animales de neurodegeneraci6n nigraJ con sintornas motorcs y activacion microgliaJ a estadio IV.37•38 Esta expresi6n debe mantenerse durante mas de 7 dias para poder visualizar los efectos mencionados. Por 10 tanto, la duraci6n de la expresi6n de la citocina en estudio es relevante para determinar su efecto sobre la viabilidad de las neuronas doparninergicas. Con respecto a la acci6n del TNF-a sobre la SN, se observe que su expresi6n cr6nica en niveles proinflarnatorios tiene un efecto neurodegenerativo, mientras que su expresi6n cronica en nivcles muy bajos puede determinar efectos neuroprotectores, Los efectos duales observados del TNF-a han tenido una fuerte repercusion en los estudios con rnodelos animales y en la investigaci6n sobre la esclerosis multiple. En una primera etapa, se demostr6 que el TNF-a es toxico para Jos oligodendrocitos in vitro e in vivo, 10 que prornovio el desarrollo de ensayos cHnicos con molecules anti- TNF-a para el tratamiento de la esclerosis multiple. Sin embargo, los resultados de cstos cstudios clinicos fueron desalentadores." Posteriorrnente, se dernostro que el TNF-a no 5610 es toxico para los oligodendrocitos, sino que, adernas, es necesario para terminar la respuesta inflamatoria y para la diferenciaci6n de los precursores de oligodendrocitos a oligodendrocitos maduros, fundarnentales en el proceso de rernielinizaci6n.40.41 Asi, los tratamientos anti- TNF-a pudieron haber fallado al inhibir los efectos beneficiosos de esta molecula. En conclusion, si bien existe fuerte evidencia de que la inflarnacion puede exacerbar el fenorneno de neurodegeneracion ya establecido en la SN, las citocinas han probado tener efectos duales que dependen de diferentes variables, como su concentraci6n y el entorno en el cual se hallan. Aun son necesarios cstudios que determinen que componente del proceso inflamatorio sera un blanco de ataque que produzca un efecto terapeutico invariablernente beneficioso para disminuir la progresion de la neurodegeneracion en la EP. Por 10 tanto, es posible que un tratamiento antiinflamatorio exacerbe la EP si no esta dirigido contra el componente inflamatorio adecuado. Asirnismo, a Ja luz de los resultados sobre la exacerbacion de la enfermedad por la inflamaci6n sistemica, seria necesario definir la poblacion de pacientes con EP cuyo estado inflamatorio se halla alterado para que el tratamiento sea eficaz. Los tratamientos antiinflamatorios con inhibidores de la enzima ciclooxigenasa (COX) 2 (fundamental para la sintesis de prostaglandinas) han tenido efectos beneficiosos en model os animales de EP.42 En otras afecciones,

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111

Porte I Aspectos bosicos

como la enfermedad de Alzheimer, el estudio clmico con inhibidores de la COX debio suspenderse debido a los efectos colaterales gastrointestinales de la inhibicion de la COX-l y al aumento del riesgo cardiovascular de la inhibici6n de la COX-2. En consecuencia, aun no existen farmacos que perrnitan Lainhibicion cr6nica de esta via sin efectos colaterales relevantes. Otra molecula antiinflarnatoria con efectos beneficio50S en modelos experimentales de EP ha sido el antibiotico minociclina (que tiene efectos antiapopt6ticos, al igual que antiinflamatorios y antibioticos)." Se ha avanzado a un ensayo clinico de fase III para la prueba de este farmaco en pacientes con EP,ya que los estudios clinicos de fase II no han mostrado toxicidad." Sin embargo, segun la dosis y la ruta de adrninistracion, este antibi6tico puede exacerbar La enfermedad en roedores y primates.v'" 10 cual pone una nota de cautela sobre estos estudios. En conclusion, son pocos y no significativos los resultados clinicos del efecto de los compuestos antiinflamatorios sobre la EP.

Papel del sistema inmunitario adaptativo Pocos estudios se han referido al componente inmunitario adaptativo en la EP. Se inforrno sobre la presencia de linfocitos citot6xicos (CD8+) en Ia SN de un paciente con EP'48Se comunic6 hace poco una densidad mayor de linfocitos CD4+ y CD8+ en la SN de pacientes con EP y en un modelo de esta enfermedad."? Estos linfocitos T fueron observados luego de Laactivaci6n microglial y antes de la astroglial. En ese trabajo se muestra que los linfocitos CD4+, pero no los CD8+, pueden cumplir un papel t6xico en un modelo animal de EP. Estes estudios son los primeros en indagar sobre el componente inrnunitario adaptativo en la EP y merecen una validacion posterior para poder discutir su alcance e implicaciones.

Conclusiones La activaci6n microglial es un componente fisiopatologico ubicuamente encontrado en la EP. La neurodegeneracion de la SN en la EP desencadena una activaci6n particular de la microglia a estadios II y III, con aumento transcripcional pero no traduccional de las citocinas proinflamatorias, en particular IL-1B. Este estado de activaci6n necesario para la eliminaci6n de componentes neuronales resultantes del proceso neurodegenerativo puede ser llevado a un estadio proinflamatorio con activacion microglial a estadio IV y sintesis incrernentada de citocinas proinflamatorias por medio de un estimulo proinflamatorio centralleve 0 por expresion cronica y sisternica de IL-1B. Esta sintesis incrementada de citocinas ileva a la exacerbaci6n de la neurodegeneraci6n y de los sintornas rnotores asociados. Al contrario de otras situaciones, en las que las citocinas ejercen efectos duales, este modele de dos componentes (neurodegeneracion y posterior estimulo proin112

flamatorio subtoxico que genera exacerbacion) define una situacion en la cual la inflamacion tiene un efecto t6xico univoco. Por otra parte, existen multiples variables que afectan los efectos de la respuesta inflamatoria en general y de las citocinas en particular, por 10que es necesario ser cauteloso a la hora de extrapolar conclusiones dellaboratorio hacia un marco c1inico. En nuestra vision, aun si se consiguiera inhibir un componente inflamatorio en forma cronica sin efectos adversos, existen dos requisitos fundarnentales para que un ensayo clinico antiinflamatorio contra la EP sea cxitoso: a) identificar una poblaci6n de pacientes con EP a partir de biomarcadores que indiquen la presencia de un estado inflamatorio exacerbado. Al respecto, es interesante mencionar que, por ejemplo, se observo una correlaci6n entre los niveles sericos de TNF-a y Laprobabilidad de deterioro cognitivo en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, y b) identificar un blanco terapeutico para inhibir que, de manera univoca, tenga un efecto perjudicia!.

INFLAMACION Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Aspectos fundamentales I

La enfermedad de Alzheimer fue descrita por primera vez por Alois Alzheimer en 1907 como una forma particular de demencia. Actualmente, es la principal enferrnedad degenerativa del sistema nervioso central y afecta a mas de 35 miilones de personas en el mundo.P La progresi6n de la enferrnedad Ileva desde un deterioro inicial en la memoria y otros dominios cognitivos hasta la muerte, que suele tener lugar entre 3 y 9 aries despues de su diagn6stico. Es la forma mas cornun de dernencia y, por 10 general, los pacientes consultan inicialmente debido a impedimentos cognitivos, que son los elementos mas importantes de diagn6stico. EI principal factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer es la edad. La incidencia de la enfermedad se duplica cada 5 afios a partir de los 65 anos." As1, el aumento mundial en la expectativa de vida determina un incremento en la prevalencia de la enfermedad. Esto corresponde a los casos esporadicos, que representan un 90% de los casos y cuyas causas no han sido aun dilucidadas. La forma familiar de la enfermedad de Alzheimer representa un 10% de los casos y, por 10 general, los sintomas aparecen a edades mas tempranas." Se han identificado mutaciones puntuales en tres genes que causan la forma hereditaria autosomica dominante de la enferrnedad. Las primeras rnutaciones fueron identificadas en el gen que codifica el precursor de la proteina amiloidea (APP), ubicado en el cromosoma 21. Las mutaciones identificadas se agrupan en torno a las secuencias que __

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RESPUESTA INMUNfTARIA

reconocen las sccretasas beta y gamma, 0 la propia secretasa alfa, para cortar la APP y liberar el peptide amiloideo beta (A~). Otro grupo de rnutaciones afectan a las proteinas prescnilina 1 y presenilina 2, que participan en el corte de la APP por la secretasa gamma, para liberar A~. De hecho, la caracteristica histopatol6gica mas saliente de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de placas de A~, que forman agregados insolubles en la corteza. Adernas, se observan neuritas distroficas en la corteza y formaciones neurofibrilares en estructuras del lobule teruporal medio.P Tarnbien suele haber perdida de neuronas y de sustancia blanca, angiopatia congofilica (arniloidea), inflamaci6n y dana oxidativo. Los peptidos A~ son productos naturales del metabolisrno que consisten en fragmentos de entre 36 y 43 aminoacidos. Los mon6meros de A~40son mucho rnenos prevalentes que los de A~42'que tienen mayor tendencia a agregarse y ocasionar dai'io. Los peptidos A~ se originan a partir de la prote6lisis de la APP por la acci6n secuencial de las enzirnas de corte de la APP en el sitio beta (BACEI), la secretasa beta y la secretasa gamma, un complejo proteico que tiene la presenilina .1en su nucleo caralltico." Un desequilibrio entre la producci6n y la eliminaci6n, combinado con la tendencia del peptide a forrnar agregados, causa la acurnulacion de A~. EI exceso de acurnulaci6n de A~ puede ser un factor de iniciaci6n de la enfermedad de Alzbeimer. Esta idea fue llamada la "hip6tesis arniloidea, y se baso en los estudios geneticos de la enferrnedad yen la evidencia de que el A~42es t6xico para las celulas." Aunque las piacas de A~ son la caracteristica histopatol6gica que define la fisiopatologia de la enfermedad de Alzheimer, no se ha mostrado de manera consistente que el peptide A~ sea neurot6xico 0 que pueda causal' las deficiencias en el aprendizaje 0 Ja memoria que caracterizan a la enfennedad. Las formaciones neurofibrilares, que son inclusiones filamentosas dentro de las neuronas piramidales, se observan tanto en la enfermedad de Alzheimer como en otras enfermedades neurodegenerativas Ilamadas tauopatias." El nurnero de ovillos neurofibrilares es un marcador pato16gico de la severidad de la enfermedad de Alzheimer. El componente principal de los ovillos neurofibrilares es una forma anorrnal, hiperfosforilada y agregada de tau. Tau es una proteina normalmente abundante en forma soluble en los axones, que prornueve eI ensarnblado y aporta a la estabilidad de los microtubulos y al transporte vesicular. La forma hiperfosforilada de tau es insoluble, carece de afinidad por los microtubulos y se autoasocia formando estructuras filarnentosas en forma de helice. Como en el caso de los olig6meros de A~, los agregados intermedios de tau son citotoxicos" y afectan la cognicion.v-" Sin embargo, los agregados insolubles en forma de helice pueden ser inertes y tener un efecto protector al secuestrar los interrnediarios t6xicos de tau." Existen algunos estudios clinicos en desarrollo que utilizan inhibidores de la secretasa gamma, bloqueantes de

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NEURODEGENERATIVAS

agregaci6n, vacunaci6n con A~, y anticucrpos monoclenales contra varios cpttopos de A~. Sin embargo, no ban mostrado rnejorias cognitivas 0 incremento en la supervivencia de los pacientes, a pesar de la disminuci6n en eJ nurnero y el tamafio de las placas."

Inflamaci6n en la enfermedad de Alzheimer Los fracases en los estudios clinicos tendientes a disminuir las placas de A~, y los resultados contradictorios acerca de la toxicidad y los efectos cognitivos de A~ sugieren que otros factores podrian subyacer a los sintornas de la enfermedad. Las piacas de A~ consisten en un nucleo central de peptide amiloideo agregado, rodeadas de celulas activadas de la glia, microglia y astrocitos/" Este proceso neuroinflamatorio puede ser la causa de la patologia 0 bien, por el contrario, el resuJtado del proceso neurodegenerativo de la propia enferrnedad (fig. 8-2). La activacion de las vias inflarnatorias al inicio del proceso 0 antes de que este se manifieste sefialaria un papel causal de la inflamaci6n. Pero la inflarnacion tarnbien puede ser un acelerador importante en Ja progresi6n de la enfermedad, aunque esta tenga una etiologia diferente. Finalmente, es posible que la inflamaci6n tenga efectos beneficiosos en alguna etapa de la enfermedad. Asi,la presencia de microglia activada en el cerebro de los pacientes con enferrnedad de Alzheimer no implica, por si misma, que estas celulas contribuyan a la neuropatologia clinica. De hecho, considerando la capacidad fagocltica de las celulas microgliales, no es sorprendente que estas celulas esten presentes en los alrededores de las placas amiloideas y que inicialmente contribuyan a la eliminaci6n del peptide A~, fagocitandolo y degradandolo (fig. 8-2). Por ella, la coexistencia (colocalizaci6n) de la microglia activada y de las placas seniles fue interpretada como una consecuencia secundaria del proceso patogenico de Ia enfermedad. Sin embargo, como estas observaciones han sido realizadas post mortem, representan, por 10 general, cuadros de enfermedad avanzada. Algunos estudios han utilizado la tornografia por emisi6n de positrones para estudiar la inflarnacion en individuos vivos con enfermedad de Alzheimer. Como en el caso de los estudios en pacientes con EP descritos antes, evaluaron la uni6n de un ligando sintetico del sitio de uni6n de benzodiazepinas periferico, que se une en el cerebro a la microglia activada. Aunque los estudios iniciales no detectaron uni6n, el uso de una metodologia refinada perrniti6 la observaci6n de microglia activada en la corteza entorrinal, temporoparietal y cingular en los individuos con enfermedad de Alzheimer leve a moderada." Esto indica que la microglia se encuentra activada en las primeras etapas de la enfermedad. Adernas de eliminar el peptide A~ extracelular mediante fagocitosis, la microglia puede activarse para sintetizar y secretar citocinas {particularmente IL-I, IL-6 Y

113

Parte I Aspectos bosicos

Microglia activada

t Factores

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epigeneticos Inflamaci6n periferica

Elirnlnacton de placasA~y de cetutasmuertas ~

,.

Fagocitosis

Internalizaci6n

~

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o Microglia

Iaqocltica inmunitarias beneficiosas

Fig. 8-2. Respuestas gliales involucradas en la enfermedad de Alzheimer. La acumulaci6n extracelular de peptide A~ e intracelular de ovillos neurofibrilares, junto con la muerte celular, determinan la activaci6n de celulas de la microglia y de la astroglia. Esta activaci6n es beneficiosa, ya que contribuye ala eliminaci6n de las placas de A~ por internalizaci6n mediada por receptores (astrocitos) 0 por fagocitosis (microglia). Adernas, la microglia elimina las celulas muertas mediante fagocitosis. Los facto res qeneticos y epiqeneticos contribuirfan a que esta respuesta mantenga esa forma 0 se transforme en inflamaci6n cr6nica. Varios trabajos sugieren que la inflamaci6n cr6nica se caracteriza por la liberaci6n de citocinas proinflamatorias que disparan sefiales de muerte celular en las neuronas vecinas.

TNF-a; fig. 8-2) a partir de la uni6n del peptide AB a receptores de membrana acoplados a segundos mensajcros.f En un estudio de expresi6n diferencial de genes en la regi6n CAl de individuos con enfermedad de Alzheimer y controles, se observe que las protetnas IL-la, iL-lB, COX-2, NF-KB Y varios otros mediadores de las respuestas inmunitarias e inflarnatorias se encontraban entre los principales 20 genes mas regulados positivamente, mientras que Smad3, un factor de transcripci6n de la via de TGF-B, una citocina antiinflamatoria, se encontraba entre los genes mas regulados negativamente.v Adernas, la revision de una serie de estudios con micromatrices (microarays) en los que se evaluaron los patrones geneticos durante el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer hall6 que

114

los genes asociados con la inflarnacion suelen estar aumentados en la vejez y que esto se acentua en la enfermedad de Alzheimer." Las citocinas no son las unicas moleculas efectoras liberadas poria glia activada. EI peptide AB fibrilar y la activaci6n glial tambien estirnulan la via clasica del complemento." Dentro de los ovillos y las placas se han detectado productos de la activacion del complemento (en particular Clq y C5b-9), 10 cua! indica que existe una opsonizaci6n y ataque autolitico subyacente." La astroglia estirnulada tambien libera moleculas de fase aguda, como la antiquimiotripsina «i, la macroglobulina a2 y la proteina reactiva C, que pueden agravar 0 mejorar la enfermedad. Aunque los eventos inflarnatorios y oxidativos estan implicados en la rotura de la barrera hernatoencefalica en la enfermedad de Alzheimer, no esta claro si contribuyen a la entrada de monocitos a partir de sangre periferica en los seres humanos. Los estudios experimentales demostraron que diferentes quimiocinas promueven la migraci6n de monocitos desde la sangre periferica hacia el SNC cuando el cerebro expresa placas amiloideas." Existen distintos modelos animales de la enferrnedad de Alzheimer y distintos grupos evaluaron la presencia de inflamaci6n en el cerebro de estos animales." Los ratones que expresan altas cantidades de APP (ratones APP) son el modele mas utilizado. Los ratones APP tienen copias multiples del gen APP y sobreexpresan esta proteina en el cerebro. A los 10 mescs de edad, los ratones APP desarrollan placas de A~ consolidadas, analogas a las placas de ABpresentes en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Los ratones APP muestran impedimentos correlacionados con la edad en el aprendizaje espacial en el laberinto acuatico de Morris y deficits en la alternancia espontanea en ellaberinto en T.68 La ernergencia de estos deficits conductuales se correlacioua con la formaci6n de placas de AB. Las placas amiloideas en el cerebro de los ratones APP coexisten con astrocitos activados y celulas microgliales." 10 que indica la presencia de inflarnacion cerebral. Aunque los efectos de la inflamaci6n cerebral en la amiloidosis y sobre la conducta no fueron analizados explicitarnente en este estudio, los hallazgos son compatibles con la posibilidad de que LIn proceso inflarnatorio contribuya al desarrollo de las placas de AB y a los impedimentos cognitivos/conductuales observados en los rato nes. Adernas, estos ratones muestran niveles aumentados de proteinas del cornplemento (Cl q y C4) Y genes relacionados con Ia fagocitosis (FcRT,CD14, TYRO-BP Y CD)68 Cabe destacar que no se hallaron diferencias en los genes asociados con la inflamaci6n en los animales jovenes."? En otros modelos animales de la enfermedad (p. ej., ratones transgenicos Tg2576 y ratones nulos para el gen de presenilina 1) tarnbien se detect6 microglia activada y aurnento en los niveles de transcripcion de citocinas." Por otro lado, existen varios rnodelos de ratones transgenicos que expresan grandes cant.idades de las isoformas mutantes de la proteina tau en celulas del cerebro," carac-

C8 • RESPUESTA INMUNITARIA

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terizadas por neurodegeneraci6n y acumulacion de filarnentos compuestos por protclna tau hiperfosforilada. Estos animales muestran estos rasgos patol6gicos asociados con incremento en los niveles cerebrales de IL-1~ y COX-2, y activacion de la microglia. En resumen, no existe evidencia de que la sobreproducci6n de APP 0 tau en los modclos anirnales determine una activacion rnarcada de las celulas microgliales 0 astrogliales antes de que tenga lugar la acumulacion del peptido A~ 0 de los ovillos fibriJares. Sin embargo, la inflarnacion pod ria tener lugar al principio de la acumulaci6n de las protelnas y contribuir a que este proceso se acelere, 0 representar en realidad un intento del organismo de frenar el proceso. Colectivarnente estos hallazgos dernucstran que existe un proceso inflarnatorio durante el desarrollo de la enfermcdad de Alzheimer. Sobre esta base pueden forrnularse una serie de preguntas: lContribuye esta inflarnacion al inicio de la enfermedad? lRepresenta una respuesta del tejido a una alteracion de la homeostasis? lEs responsable la inflarnacion de los sintornas y el desarrollo de la en fermedad?

Efectos funcionales de la inflamaci6n en la enfermedad de Alzheimer Basandose en las obscrvacioncs de que las vias inflamatori as esran activadas en Ja enferrnedad de Alzheimer y de que las personas con artritis tienen menor riesgo de sufrir la enferrnedad, algunos genetistas analizaron los genes mas obvios que regulan la respuesta inflarnatoria en busca de identificar mutaciones 0 polimorfismos que se asocien con su aparicion. Los genes que codifican las principales citocinas, quimiocinas y proteinas de fase aguda fueron analizados por distintos grupos. Si bien algun metanalisis evidencio la falta de correlaciones significativas entre distintos polimorfismos y la ocurrencia de la enferrncdad de Alzheimer," varies estudios sustentan esta hipotesis (cuadro 8-1). Estas diferencias podrian explicarse debido a diferencias en la clasificaci6n 0 la etnicidad, 0 a la existen-

EN LAS ENFERMEDADES

NEURODEGENERATJVAS

cia de otros facto res no tenidos en consideracion en ese estudio. La evidencia mas contundente de que cierrospolimorfismos en los genes relacionados con la inflamacion aumentan el riesgo de la enfermedad de Alzheimer se encuentra represcntada por los hallazgos en el complejo de la lL-1. EI crornosoma 2q14-21 conrienc un conjunto de genes relacionados con IL-l, incluidos ILIA, ILlB Y el anragonista del receptor de ILl, todos los cuales presentan un elevado polimorfismo. La region reguladora ubicada en -889 del gen III A existe en la forma C (alelo I) Y en la T (alelo 2). Cuatro grupos'>" inforrnaron que los portadores del alelo I rienen un riesgo mayor de adquirir la cnferrnedad de Alzheimer. Dos polimorfismos cornunes del gen lL IB aumentan el riesgo: el localizado en la posici6n-511 de la regi6n reguladora y ellocalizado en la posici6n +3953 correspondientc al ex6n 5. En ambos casos existen los alclos C y T, yen ambas posiciones los individuos que tienen el genotipo T/I muestran mayor producci6n de lL- j ~ y un riesgo aumentado de adquirir la en fermedad.n.73 Los pacientes con la enfermedad de Alzheimer muestran niveles aumentados de TL-6 en el plasma. EI gen que codifica la citocina 1L-6 se encuentra en el crornosorna 7p21 y existen polimorfismos en la region promotora-174 (alclos C/G) yen una zona de repeticiones en tandem de nurnero variable (VNIR), localizada en la region 3' no codificante, EI alelo C en la region -174 esta asociado con un mayor riesgo de desarrollo tardio de la enferrnedad de Alzheimer." La presencia del alelo C en la VNIR disminuye el riesgo," mientras que el alelo D 10 aumenta." Este alelo D tambien csta asociado con niveles elevados de lL-6 en el plasma, 10 que indica que existe tambien una manifestaci6n sisternica de este polimorfismo. En resumen, algunos estudios sugieren que hay una correlaci6n entre la presencia de polimorfismos especificos en distintos genes que codifican citocinas proinflamatorias y el riesgo de desarrollar la enferrnedad de Alzheimer. En la mayoria de los casos, los polimorfismos detectados se correlacionan tam bien con un mayor nivel

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(76,77)

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• En negrita se sefiala el alelo asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer.

115

Parte I Aspectos bosicos

de expresion del gen. Asi, estos estudios poblacionales geneticos sustentan la teoria de que las citocinas proinflamatorias podrian contribuir a la manifestaci6n 0 al desarrollo de la enfermedad. Adernas de los polimorfismos observados en los genes de moleculas fuertemente implicadas en los procesos inflamatorios, existen otros genes que muestran una a50ciaci6n entre alelos espedficos y el riesgo de padecer la enfermedad. El caso mas saliente es el de las variantes genetic as del gen de la apolipoproteina, que estan relacionadas con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardio y que puede tambien involucrar el peptido A~ y la inflamaci6n cerebral en la cascada patogenica. El alelo APOEE4 tiene una prevalencia de 10 a 15% en la poblaci6n y es el principal gen de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer: la presencia de un alelo E4 aumenta cuatro veces el riesgo de padecerla y dos alelos 10 aumentan 19 veces.t? Se comprob6 que la variante E3 de la apolipoproteina E (ApoE3) bloquea la activaci6n de la microglia inducida por el peptide A~ in vitro, y que los ratones nulos para la proteina apoE muestran un aumento en sus respuestas inflamatorias y una mayor vulnerabilidad a las infecciones por ciertos agentes pat6genos. En cambio, la proteina ApoE4 no protege contra la activaci6n de la microglia y los ratones que expresan esta variante humana muestran mayor producci6n de TNF-u. e 1L-6 en respues ta a los lipopolisacaridos (LPS) que los ratones que expresan la variante humana ApoE3. Si bien no esta claro tcdavia c6mo la apoE ejerce sus efectos sobre la respuesta inmunitaria, los estudios recientes sugieren que esta involucrada en la presentaci6n de antigenos lipidicos en relaci6n con las moleculas CD I de la clase I del CMH. Asi como los facto res geneticos puede desempenar un papel tanto en la manifestaci6n de la enfermedad como en su evoluci6n, distintos factores epigeneticos pueden contribuir a su desarrollo (fig. 8-2). En un estudio retrospectivo se encontr6 que la presencia de dos 0 mas infecciones perifericas en un periodo de cuatro arios aumentaba aproximadamente dos veces la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer." Dos estudios hallaron en los pacientes afectados una disminuci6n de la funcion cognitiva despues de la resoluci6n de una infeccion periferica y que las alteraciones cognitivas estaban precedidas por niveles aumentados de 1L-1~79 Yde TNF-u.80 en el suero. Una forma de poner a prueba esta hip6tesis del papel de la neuroinflamaci6n 0 de la inflamacion periferica en la aparicion de la enfermedad es modular la respuesta inflamatoria en los modelos animales. Los LPS inducen una fuerte activaci6n de las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, y determinan una importante activaci6n de la microglia. Para evaluar el papel de la microglia en el desarrollo de la patologia, distintos grupos inyectaron LPS en modelos ani males, en forma central 0 periferica, aguda o cronica." La inyecci6n intracerebral de LPS en ratones APP derive en un reclutamiento de la microglia, pero sorprendentemente redujo la acumulaci6n de peptide A~. En 116

cambio, el tratamiento cronico con LPS aument6 la acumulaci6n de peptido A~, tanto cuando el LPS se administr6 en forma intracerebroventricular como de manera periferica, intraperitoneal. Contrariamente, la sobreexpresion de TGF-~I en ratones APP determina una reducci6n del 70% en las placas amiloideas y una disminuci6n de peptide A~ de 60 a 70% en comparaci6n con ratones APP controles." Esto se acornpana de una extensa activaci6n de la microglia y de ./ la astroglia en el hipocampo y la corteza. De manera similar, la sobreexpresi6n de la proteina quimiotactica de monocitos (MCP-I), un potente quimioatractante de microglia, monocitos y macr6fagos, conduce a un aumento de dos veces en el numero de microglia en ratones APP, principalmente alrededor de las placas, y a un aumento en los dep6sitos difusos de peptide A~B2El papel contradictorio de la microglia (la eliminaci6n de A~ por un lado y la liberaci6n de moleculas proinflamatorias por el otro) complica la decisi6n a la hora de disefiar un tratamiento que afecte este componente de la enfermedad. La primera evidencia de que pod ria existir una activaci6n temprana de procesos inflamatorios que resultan contraproducentes en la enfermedad de Alzheimer surgi6 de las observaciones epiderniologicas que mostraban una menor incidencia de la enferrnedad en los pacientes con artritis." Como la mayoria de estos pacientes utilizan antiinflamatorios no estero ides (AINE), se penso que estos farrnacos podrian reducir el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (fig. 8-2). Ensayos posteriores mostraron que los AINE disminuyen en torno a un 50% el riesgo de padecer la enferrnedad.84,85 Adernas, el analisis post mortem mostro que los pacientes que habian utilizado AINE tenian significativamente menor numero de microglia activada. Los ensayos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer han mostrado efectos positivos del tratamiento con AINE, reduciendo la carga amiloidea y los niveles de neuroinflarnacion." En ratones que expresaban niveles aumentados de la proteina APP (ratones APP) el tratamiento durante 6 meses con ibuprofeno redujo el numero de placas amiloideas, la activaci6n microglial y los niveles de 1L-I~ alrededor de las placas." Este y otros ensayos mostraron que algunos AINE pueden reducir los niveles de acumulaci6n del peptide A~ en ratones APP.67 Sin embargo, los mecanismos de acci6n no han sido claramente identificados. Si bien el uso de AINE ha mostrado una reducci6n selectiva de A~42'inhibici6n de la COX-2 y del receptor de prostaglandina E2, estimulaci6n de la fagocitosis microglial y activaci6n del receptor activado-proliferador del peroxisoma gamma (PPAR-y), otros estudios no han encontrado efectos significativos de estos farmacos en la reducci6n de los dep6sitos de APP. Los estudios epiderniologicos que muestran un efecto prot~ctor de los A1NE contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, cornbinado con su eficacia en los modelos anirnales, deberian indicar un papel potencial de estos __

C8 • RESPUESTA INMUNITARIA

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farrnacos en eJ tratamiento de la enferrnedad de Alzheimer. Sin embargo, los cstudios cllnicos reaJizados hasta la fecha no han cumplido con estas expectativas, 10 cual sugiere que el efecto de los AINE 0 el papel de la inflamaci6n en la enfermedad de Alzheimer pueden darse en distintos nivelcs, algunos bencficiosos, otros perjudiciales." Futuros estudios de los mccanismos de acci6n de estos farrnacos, el desarrollo de otros con efectos mas especificos y la dilucidaci6n del papel de la neuroinflamaci6n enla patologia perrnitiran, probablemente, el descubrirniento de tratarnientos cficaces contra la enfermedad de Alzheimer.

ENFERMEDADES POR PRIONES Aspectos fundamentales Las enfermedades por priones 0 encefalopatias espongiforrnes transmisibles son patologias neurodegenerativas en las cuales se producen dep6sitos extracelulares insolubles de protein as denominadas placas. La enfermedad rcsulta del plcgado incorrecto de la protcina pri6nica (PrP). En raros cases, la enfcrmedad se debe a la exposici611a especies ex6genas de PrP; en general, es un proceso que se da espontaneamente en el individuo. Cornparte caracterlsticas patol6gicas con la enfermedad de Alzheimer y los sintornas son perdida de coordinaci6n, insornnio y demencia. Estos sintomas se acompafian de degeneraci6n neuronal, astrocitosis, activaci6n de la microglia, dep6sitos de fibrillas y la presencia de grandes vacuolas, las cuales son la causa de la apariencia espongiforme de los tcjidos cerebrales, Las enferrnedades prionicas humanas incluyen la enfermedad de Creutzfeldr-Iacob (ECn, el insomnio fatal familiar (IFF), el sindrorne de Gerstmann-StrausslerScheinker (SGS) y Kuru, una enfcrmedad de las tribus de Nueva Guinea. La ECl es la mas comun y tiene una incidencia aproximada de a,] nuevos casos pOl' cada 100.000 personas por ano," 10que da cuenra de una incidencia de 0,4 a 1,8 casos por mi1l6n de personas pOI'afio de la forma esporadica." Las encefalopatias espongiforrnes transmisibles tam bien afectan a los animales dornesticos y salvajes (cuadro 8-2). Las enferrnedades pOl' priories se pueden clasificar en espontaneas, hereditarias 0 adquiridas. Las formas hereditarias y espontaneas se deben a mutaciones sornaticas 0 en la linea germinal del gen PRNP, 0 a un cambio espontaneo de la proteina pri6nica celular (PrPC) a la Prpsc, la cual corresponde a la forma mal plegada y patogenica de la PrP. Las mutaciones en el gen de la PrP hacen mas probable el plegado incorrecto de la proteina y generan la ECJ familiar, el SGS y eliFF (cuadro 8-2). Los cambios cspontaneos en la conformaci6n de la proteina implican eventos de plegado incorrecto que se dan al azar y producen la EC] esporadica, POl'otro lado, las adquiridas se origin an pOI'el contacto 0 la ingesta de proteinas pri6nicas de una Fuente

EN LAS ENFERMEDADES

NEURODEGENERATlVAS

hornologa u heter6Joga que va a inducir el cambio con formacional en la PrPCdel huesped. La forma adquirida produce distintas enferrnedades prionicas, como la variante ECl, Kuru, encefalopatia espongiforme bovina (EEB), encefaJopatia espongiforme felina (EEF), encefalopatias de ungulados ex6ticos (EUE) y la ECl iatrogenica (cuadro 8-2). Cualquiera que sea la etiologia de la enfermedad prionica, todas pueden transrnitirse de un individuo a

otro." Los distintos polimorfisrnos del gen humano de la PrP confieren distinta susceptibilidad, tanto a la forma hereditaria 0 espontanea como a las adquiridas debidas a la exposici6n a especies ex6genas de PrpSc.En los pacientes con ECJ el polimorfismo en el cod6n 129, que codifica valina 0 metionina, esta implicado en la progrcsion de la cnfcrmedad." Las Pl'pscse agregan formando unidades multimericas que terminan produciendo las fibrillas insolubles 0 placas.89 EI mecanisme por el cual la acumulaci6n de Prpsc produce la rnuerte neuronal no esta aun esclarecido, aunque se sugiri6 que podria ser por un efecto neurot6xico directo 0 mediante la activaci6n de la microglia. Algunos estudios sefialan que las unidades multimericas antes de la formaci6n de las fibrillas son las causantes de la neurotoxicidad." La PrpSc multimerica puede actual' como un nucleo de polimerizaci6n incorporando monorneros de PrP hasta formal' oligorneros de PrP". Otro modelo propone que la Pl'pscanormal sirve de templado para inducir el cambio conformacional en la Pr]" para luego agregarse una vez convertida en PrPSc.91 Ambos model os difieren en la necesidad de la agregaci6n previa de PrpScpara el proceso de conversi6n. Algunos estudios indican que se necesitan otras moleculas que se un irian a la Prl" y faciJitarian su transformaci6n en PrpSc.92Cualquiera que sea el mode10 es importante para el desarrollo de la enferrnedad la expresi6n de 1aPrPCend6gena sobre la cual se va a producir el carnbio conformaciona1 para originar 1a Prpsc. Si bien la funci6n de la Prpsc en el desarrollo de las enfermedades pri6nicas esta bien definida, la funci6n de la PrPCen las celulas normales es aun tema de estudio.

Componente inmunitario asociado con la etiologfa En el caso de las formas adquiridas de la enfermedad a partir de la ingesta u exposici6n a la PrpScextcrna, esta ingresa atravesando el epitelio gastrointestinal desde la superficie apical hacia la basolateral. Una vez dentro del organismo, podria ingresar en el SNC a traves de las terminaciones nerviosas perifericas 0 pasar primero por el sistema linfoide, donde ocurriria una etapa de amplificaci6n. En el ser humane se demostr6 1a expresi6n de PrPC en celulas del sistema inmunitario, como linfocitos T y B, celulas NK, monocitos y celulas dendriticas." EI pape1 de las celulas hematopoyeticas parece ser importante, aunque no esencial, para alcanzar el sistema nervioso."

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Parte I Aspectos bcsicos

ECJ variante

Ser humane

Ingesta de alimentos contaminados con proteinas provenientes de animales enfermos, en general bovinos con EEB

ECJ esporadica

Ser humane

Desconocida. Mutacion sornatica 0 conversion espontanea de Prpc en Prpsc

ECJ iatrnqenlca

Serhumano

Exposicion por transfusion

de sangre 0 procesos

quirurqicos en las celulas germinales del gen PRNP

ECJ familiar

Ser humane

Mutaciones

SGS

Ser humane

Asociado con mutaciones gen PRNP

en las calulas germinales del

IFF

Ser humane

Asociado con mutaciones gen PRNP

en las calulas germinales

Kuru

Ser humane

Canibalismo ritual

Scrapie

Ganado ovino y caprino

Ingesta de alimentos contaminados, horizontal

transrnision

EEB

Ganado bovino

Ingesta de alimentos contaminados proveniente de animales can EEB

con carne

Enfermedad desgastante cr6nica

Venados, alces

Ingesta de alimentos contaminados, horizontal

transrnision

EEF

Gatos dornesticos y salvajes

Ingesta de alimentos contaminados proveniente de animales con EEB

Vison

Adquirida

Animales de zuoloqico (kuduss, 6rices, etc.)

Ingesta de alimentos contaminados proveniente de animales con EEB

Encefalopatia del vis6n EUE

transmisible

del

0

huesos

con carne

0

huesos

con carne

0

huesos

por ingesta

'ECJ: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; SGS:sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker; IFF:insomnia fatal familiar; EEB:encefalopatia espongiforme bovina; EEF:encefalopatia espongiforme felina; EUE:encefalopatfas de ungulados ex6ticos.

La acumulacion temprana de Prps, ocurre en las celulas dendriticas de los foliculos de celulas B (CDF) del sistema linfoide y en los macr6fagos que tendrian un papel en la propagacion de la enfermedad. En ausencia de CDF la llegada al SNC se ve reducida y hay una menor susceptibilidad a la enfermedad. Ademas, las celulas B prove en el estimulo necesario mediante linfotoxinas de membrana y TNF-a para mantener las CDF en estado diferenciado, 10 cual favorece la captacion de Prps,. Los agentes prionicos llegarian al SNC mediante un transporte retrograde desde las fibras eferentes de los sistemas simpatico (p. ej., nervio esplenico) y parasimpatico (p. ej., nervio vago)." Algunos estudios sugieren que la transmision desde los tejidos linfoides a los nervios perifericos podria ocurrir en las zonas donde las CDF estan proximas a los nervios, como en las placas de Peyer." La

118

misma Prl" estaria involucrada en el transporte de la infeccion desde los tejidos perifericos hacia el SNC Mediante experimentos de transferencia adaptativa de medula osea de animales que expresaban PrPCa animales transgenicos que no expresaban la proteina, se comprobo que los linfocitos B, asl como las celulas dendriticas, permitian la acumulacion y replicacion del agente prionico en el bazo, pero no se producia invasion al SNCS8,96,97 La funcion de las CDF en la distribucion de la infeccion parece ser critica a corto plazo luego de la ingesta del agente prionico,

Componente inmunitario asociado con la patologfa 0 su progresi6n Luego de la ingesta 0 ingreso periferico del agente prionico el proceso de la enfermedad comenzaria por la infec-

C8 • RESPUESTA JNMUNJTARIA

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ci6n y replicaci6n periferica, la invasi6n al sistema nervioso y, finalmente, la neurodegeneracion progresiva. Si bien no esta claro que las citocinas tengan influencia en la velocidad de formaci6n de los dep6sitos de fibrillas, si se halla definido que la formaci6n de estes dep6sitos en el SNC inducen una inflamaci6n local cronica, principalmente por activacion de la microglia." En el modele murino de la enferrnedad, ME7, hay una activaci6n microglial atipica con activaci6n de astrocitos y microglia sin aurnento significativo de TL-l~, TL-6 0 TNF-a, pero si de las citocinas antiinflarnatorias, principal mente TGF-~ y de prostaglandina-2.99.lol Esta activaci6n atipica tiene algunas caracteristicas similares ala descrita en el caso de la EP con respecto a que no genera un ambiente proinflamatorio (fig. 8-1). EI TGF-~ podria tener LInpapel directo en la enfermedad, ya que su aumento esta relacionado con la progresi6n de los sin tornas, el incremento en la activaci6n de la microglia y el dep6sito extracelular de las fibrillas. Algunos estudios sugieren que el TGF-~ cumpJiria un papeJ antiinflamatorio al regular el nivel de activaci6n de la microglia y evitar la exacerbaci6n del dafio neuronal.':" Si bien existe un estado inflamatorio no hay una respuesta inmunitaria especifica dirigida hacia la proteina pri6nica. El proceso inflarnatorio presente en este trastorno neurodegenerativo puede ser exacerbado por LIn estimulo inflamarorio subsecuente, como se describi6 para la EP 0 la enfermedad de Alzheimer (fig. 8-1). En el modelo animal de enfermedad por priones, ME7, la administraci6n de LPS a nivel central produce el aurnento en la sintesis de IL-l~ poria microglia, 10 cual conlleva un marcado infiltrado de neutrofilos. Adernas, se produce el aumento de la expresi6n de la sintetasa inducible de 6xido nitrico (iNOS) por la microglia, 10 cual aumentarla el estado oxidativo favoreciendo el dafio y la muerte neuronal. Un estimulo inflamatorio periferico tiene el mismo efecto en el SNC en animales ME7, aumentando la expresi6n de IL-I~, TNF-a e IL-6, sin un mayor aumento de TGF-~, 10 cual cambiaria el equilibrio entre citocinas antiinflamatorias y proinflamtorias y exacerbaria el proceso neurodegeneratiVO.103

Conclusiones A 10 largo de los afios, el estudio de las enfermedades por priones ha permitido acumular informaci6n relevante para en tender los procesos de agregaci6n de protein as y su relaci6n con e1 proceso de neurodegeneraci6n. Sin embargo, todavia hay muchas preguntas que necesitan respuesta acerca del mecanisme de neurodegeneraci6n y c6mo puede revertirse. lC6mo induce el agente pri6nico SLIefecto neurot6xico? lPor que no es t6xico para las celulas del sistema inmunitario? lC6mo es la conversion de la Prl" en proteina patogenica y cual es su funci6n en la celula normal? Las respuestas a estos interrogantes podran no s610 ser utiles en esta clase de enfermedades sino tarnbien

EN LAS ENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVAS

en otras patologias en las cuales se produce la acumulaci6n patologica de proteinas, como en las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. Por otra parte, la activaci6n microglial atipica y la exacerbaci6n de la neurodegeneraci6n por medio de estimulos inflamatorios centraJes 0 perifericos estan en concordancia con los resultados previamente detallados en los modelos animales de EP y Alzheimer. Esta concordancia da sustento a la definicion de una situaci6n (neurodegeneraci6n seguida de un estimulo proinflamatorio) en la cual la inflamaci6n tiene un efecto t6xico univoco y pod ria ser un blanco de ataque terapeutico con mayores probabilidades de exito.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA Aspectos fundamentales La esclerosis lateral amiotr6fica (ELA) es una enferrnedad neurodegenerativa caracterizada por la degeneraci6n de las neuronas motoras de la corteza, el tallo encefalico y la medula espinal, que lIeva a la paralisis progresiva y a la atrofia muscular. El dana neuronal produce fallas neuromusculares que llevan a la muerte, en general por un compromiso de la funcion respiratoria, en aproximadamente 2 a 3 afios desde eJ inicio de la enferrnedad.!" Las hip6tesis para explicar esta perdida neuronal selectiva apuntan a llll carnbio en las rnotoneuronas con dafio oxidative, defectos en la funci6n del citoesque1eto, plegado incorrecto de proteinas, agregado y excitoxicidad por un desequilibrio en la homeostasis del glutamato extracelular. Cerca del 10% de los casos de ELA son hereditarios, de los cuales un 20% presentan mutaciones en el gen que codifica la super6xido dismutasa de cobre-cinc (SOD1).104 La SOD-l es el mayor antioxidante ciroplasmatico y Sll funci6n normal es catalizar la conversi6n del superoxido (alta mente reactivo) en per6xido de hidr6geno u oxigeno. Las motoneuron as espinales expresan altos niveles de SOD-I, 10 que podria explicar su susceptibilidad. Sin embargo, se ha demostrado que la SOD-l mutada debe estar expresada tanto en celulas neuronales como no neuronales (gliales) para que se induzca la enfermedad.

Componente inmunitario asociado con la etiologfa En los pacientes con ELA las motoneuronas se encuentran rodeadas de una fuerte respuesta glial. La evidencia indica que las celulas gliaJes estarian involucradas en Ja iniciaci6n, la propagaci6n 0 el dafio neuronal. 105 La astrocitosis se acompana de la expresi6n de marcadores de la inflamaci6n, como COX-2, iNOS Y 6xido nitrico sintetasa (NOS) neuronal, adem de marcadores de dana oxidati-

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119

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Porte I Aspectos bcsicos La microglia tambien se halla activada en las zonas de neurodegeneracion, asociada con celulas T que rodean los capilares. La agresi6n oxidativa causada por el exceso en la producci6n de 6xido nitrico (NO) y peroxinitritos debido al dana neuronal puede ser un mecanismo para la activacion de los astrocitos en la ELA.EI NO puede difundirse a trayes de la membrana celular y combinarse con el superoxido para formal' el peroxinitrito, el cual puede ser la causa de la citotoxicidad del NO in vivo. Tanto el NO como el super6xido podrian ser producidos por las motoneuronas debido a una falta de factores tr6ficos, activaci6n de la via Pas 0 deficiencia de cinc para la SOD-l. Se propusieron numerosos mecanismos para explicar la neurodegeneracion observada en los modelos animales con mutaciones en SOD-l y en las muestras de pacientes con ELA esporadica. Se sugirio que 1£1SOD-l mutada podria ser la causa de la excitotoxicidad del glutamate dcbido a multiples mecanismos: a) una falla en la eliminacion del glutamato extracelular sinaptico por deficiencia en el transportador de glutamate, EAAT2;b) la acumulacion de agregados de SOD-l en la membrana del reticulo endoplasmatico que interferiria en la sintesis de otras proteinas, como el EAAT2;106c) la inhibicion del proteosoma encargado de eliminar las proteinas mal plegadas del citoplasma; d) el dana mitocrondrial pOl' su deposito en la cara citoplasmatica de la membrana externa de las mitocondrias de la medula espinal; e) la cosecreci6n de SOD-l mutada por las motoneuronas y los astrocitos, 10 que induciria dana neuronal mediante la activaci6n de la microglia;IOi,IOS f) Ia producci6n excesiva de superoxido.!" y g) la interferencia con la organizaci6n del citoesqueleto axonal y el transporte axonal. VO.104

Componente inmunitario asociado con la patologfa 0 su proqresion Cualquiera que sea elmecanismo que genera el dana neuronal es fundamental para el desarrollo y la evoluci6n de la enfermedad 1£1 expresi6n de 1£1 mutante de SOD-I por las celulas de la gila. Se ha dernostrado que la reduccion en la cantidad de SOD-l mutada expresada en los astrocitos produce una disrninucion en la velocidad de progreso de la enferrnedad, acornpanada de un retraso en la activacion de la microglia. I10 Inicialmente se describi6 que los linfocitos T podrian tener un papel protector en el desarrollo de la patologia mediada por la SOD-I mutada. Se demostr6 que cuando se evita el reclutamiento de los linfocitos Tala medula espinal se acelera el progreso de la enferrnedad.' LI.LI2La [alta en el reclutarniento de los linfocitos T se acompafia del incremento en Ia expresi6n de citocinas proinflarnatorias, como TNF-O'.,y la expresi6n de Nox2. Nox2 es la unidad eatalitica del complejo NADPH oxidasa, el cual es control ado por Racl , una GTPasa a la que se une la SOD-

120

1 mutada. Nox2 funeiona normalmente en las celulas fogociticas, como la microglia, liberando super6xido extracelular para eliminar bacterias u otros pat6genos. Estes resultados ponen de manifiesto que la interacci6n de los linfocitos T con la microglia y los astrocitos, 0 directamente con las motoneuronas, puede rnodificar el microambiente local para promover un estado de neuroproteeci6n.IIL EI analisis de muestras de llquido cefalorraquideo (LCR) de pacientes con ELA mostr6 niveles elevados de quimiocinas, en particular MCP-l e IL-S. MCP-l produce 1£1activaei6n y migracion de la microglia. EI aumento en IL-8 sugiere la estimulacion de la cascada proinflarnatoria luego de la activacion de la microglia. 1 13 Los valores mas e1evados de MCP-l estarian asociados con un rapido progreso de la enfermedad, ya que se ha demostrado una correlacion entre el nivel de MCP-I y la gravedad de la enfermedad. Varios grupos han estudiado el perfil de citocinas en el LCR de pacientes con ELA.Algunos estudios demostraron concentraciones aumentadas de 1L-6114 y otros hallaron aumentado el nivel de TGP~~ en pacientes con enfermedad avanzada.!" Otros estudios mostraron que lineas celulares generadas a partir de linfocitos T del LCR de pacientes con ELAprodujeron tanto IFN-y, como 1L-4.IL6 Estes resultados indican que los Iinfocitos T pueden tener, en la ELA, un papel dual. Las neuronas en el SNC con inflamacion pueden expresar moleculas de clase I del CMH y ser blanco 0 diana de la acei6n de los linfocitos T citot6xicos CDS+. Estos linfocitos provocanan la muerte neuronal mediante la liberacion de granules citot6xicos, inducci6n de apoptosis por interaccion con el sistema Pas/Pas ligando y por la liberacion de TNF-O'.y otras citocinas. LL7 Por otro lado, los linfocitos CD4+ podrian activarse al reconocer los antigenos presentados por la microglia y los astrocitos activados en relacion con moleculas de clase II del CM1-I.A su vez, los linfocitos T CD4+ liberarian NO y otros [actores solubles, con el consiguiente aumento en la expresi6n de moleculas de clase I deJ CMH por parte de las neuronas, facilitando asi Ia acci6n de los linfocitos T CDS".IIGPor el contrario, los linfocitos T tarnbien pueden medial' efectos neuroprotectores mediante la secreci6n del factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF), el cual pod ria prornover la supervivencia neuronal. us

Conclusiones La ELA no puede atribuirse a un solo tipo celular sino que es una confluencia de distintos factores aportados por los diferentes componentes celulares de los sistemas nervioso e inmunitario. Una mayor cornprension de la patologta de esta enfermedad permitira establecer que pararnetros gobiernan, por ejernplo, los efectos duales de los linfocitos T.

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EN LAS ENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVAS

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Sin duda, la evidencia indica que la actlvaclon microglial puede no solo estar relacionadacon la elirninaclon de los restos celulares producidos durante la neurooeceneraoon, sino que tambien participa activamente en la proqreston de la enfermedad. Sin embargo, la acnvaclon microglial no debevincularse en forma autornatlca a un estadio proinflamatorio, ya que se observe una activacion atfpica en la mayorfa de las enfermedades neurodegenerativas estudiadas. Por otra parte, la microglia activada puede tener efectos toxicos 0 protectores, sequn las rnoleculas que secretey el ambiente que genere. Estacomplejidad es aun mayor, ya que las citecinas que secretan la microglia activada pueden tener efectos duales de acuerdo con variables como la concentraclon, el entorno 0 la duracion de su expresion. Por 10 tanto, la ldentincaclon de situaciones 0 contextos en los cuales la activacion microglial (y las citocinas secretadas) tiene efectos unfvocos es esencial para avanzaren el diseiio de terapias contra enfermedades neurodegenerativas que ataquen el componente inflamatorio. En este sentido, la exacerbacionde la enfermedad de Alzheimer, la EPy la enfermedad por priones por parte de estfmulos inflamatorios posteriores al inicio de la neurodeqeneraclonsienta las bases para la identlflcaclon de blancos terapeutlcos en modelos en los que se evaluen los efectos especfficos de la intlarnaclon sobre el proceso neurodegenerativo.

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C8 • RESPUESTA INMUNITARIA

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ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES Jorge Correale, Orlando Garcea, Andres Villa, Luciana Melamud y Carlos Rugilo

INTRODUCCION

tejido encefilico

Las enfcrmedades que afectan la rnielina constituyen una significativa proporcion de las afecciones neurol6gicas que comprometen a los adultos j6venes. Pueden producirse par destrucci6n de la vaina de mielina normalmente formada (enfermedades mielinoclasticas 0 desmielinizantes), por defectos metab61icos que destruyen una vaina de mielina forrnada de manera an6mala 0 bien por una falla en la formaci6n de la mielina. En el cuadro 9-1 se presenta una clasificaci6n tentativa de las afecciones de la mielina. Dada la tematica de este libro, en los pr6ximos dos capitulos se hara referencia s610 a las afecciones de la mielina de probable causa autoinmunitaria.

III.rr-.111

de pacientes que no padecian EM 0 bien de otros tejidos.' Muchos de los estudios realizados en este campo no han podido ser reproducidos par otros laboratorios, por 10cual el papel de los diferentes agentes virales en la etiopatogenia de la EM es aun terna de debate. Probablemente estas discrepancias se deban a diferencias

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Clasifi~~cl~nd~las afecclones de la mlehna

• Por probable causa autoinmunitaria o Esclerosis multiple o Neuromielitis optica 0 enfermedad de Devic o Esclerosis cerebral difusa 0 enfermedad de Schilder o Esclerosis concetrica 0 enfermedad de Bal6 o Encefalomielitis aguda diseminada • Despues de infecciones virales • Despues de vacunaciones o Leucoencefalitis aguda 0 subaguda hernorraqica necrosante

ESCLEROSIS MULTIPLE Mecanismos inmunitarios involucrados Se propusieron tres hipotesis para explicar la etiopatogenia de la esclerosis multiple (EM) basadas en la presencia de: a) una infecci6n viral persistente; b) un proceso autoinmunitario con perdida de la tolerancia hacia los antigenos de ~ mielina; c) un fen6meno de semejanza molecular entreantigenos virales y protein as de la mielina. El concepto de EM como una enfermedad infecciosa fue postulado inicialrnente en 1868 por Pierre Marie.' La idea de que una infecci6n viral persistente pueda causar EM fue alentada luego por el descubrimiento de los virus lentos y las infecciones latentes, como causa de otras afecciones del SNC. Entre los agentes estudiados como potenciales causantes figuran herpes virus, pararnixovirus y retrovirus." Hace poco, se propuso al herpes humano de tipo 6 como posible agente etiol6gico al demostrarse Ia presencia de genoma viral en los oligodendrocitos de pacientes can EM.3 A pesar de las numerosas evidencias indirectas que indican una causa viral como posible origen de la enferrnedad, hasta ahora en ningun caso se aislaron virus en los tejidos de los pacientes con EM. Por otra parte, algunos agentes virales serialados inicialmente como causantes de la enfermedad han sido aislados de _________________________________

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• Infecciosas o Leucoencefalopatfa multifocal progresiva • Toxicas y metab61icas o Intoxicaci6n por mon6xido de carbona o Deficit de vitamina B12 o Intoxicaci6n por mercuriales o Mielinolisis pontina central o Sfndrome de Marchiafava-Bignami o Hipoxia o Radiaci6n • Vasculares o Enfermedad de Binswanger • Trastornos hereditarios del metabolismo de la mielina a Adrenoleucodistroffa o Leucodistrofia metacrornatica o Enfermedad de Krabbe o Enfermedad de Alexander o Enfermedad de Canavan o Enfermedad de Pelizaus-Merzbacher o Enfermedad de Tay-Sachs o Enfermedad de Niemann-Pick a Gangliosidosis GM3

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Parte II Enfermedades

_sa

neuroinmunol6gicas

del sistema nervioso central

Observaciones que sustentan la etiologia autoinmune en la esclerosis multiple

• Las caracteristicas anatornopatolooicas de las lesiones desmielinizantes • La similitud de las lesiones observadas en EM y aquellas que se evidencian en encefalomielitis posvacunales y encefalitis alerqica experimental (EAE),un modelo animal de EM • La presencia en estos pacientes de anomalies tanto en poblaciones linfocitarias T como en las inmunoglobulinas • EIincremento en la actividad de la enfermedad en pacientes que han recibido interferon gamma (lFN-yl • La existencia de un contexte qenetico en los pacientes que presentan EM • Algunas caracteristicas de la evolucion natural de la enfermedad, similares a las observadas en otras enfermedades autoinmunes: o Predominancia feme nina o Curso con exacerbaciones y remisiones o Modificaciones del curso de la enfermedad durante el embaraza y el posparto inmediato

en la selecci6n de los pacientes 0 a limitaciones en la detecci6n de infecciones virales persistentes en una enfermedad cr6nica como la EM. Si en realidad ocurriera una infecci6n viral del SNC durante la infancia, durante la pubertad 0 la edad adulta algun otro factor secundario deberia desencadenar la enfermedad 0 exacerbarla. Existe consenso en que este mecanisme secundario probablernente se halle representado por una reaccion autoinmunitaria que ataca algunos de los cornponentes proteicos de la rnielina." El proceso desmielinizante cr6nico inflamatorio inducido por la infecci6n en roedores con el virus Theiler representa un ejemplo de esta probable secuencia de eventos fisiopatogenicos." Las observaciones mas importantes que sustenta la hip6tesis de una reaccion autoinmunitaria como causa mas probable de la EM se resumen en el cuadro 9-2. Anatornopatologicamente, las lesiones tipicas de EM estan representadas por placas de color gris 0 rosado, en las cuales se evidencia perdida de mielina y ausencia de oligodendrocitos, en asociaci6n con infiltrados inflamatorios constituidos por celulas T, celulas B, celulas plasmaticas y macr6fagos activados 0 celulas microgliales.' En algunos cuadros hiperagudos y destructivos, como la enferrnedad de Devic 0 la EM de tipo Marburg, los granulocitos, particularrnente los eosin6filos, pueden contribuir a la reacci6n inflarnatoria, A pesar de que se acepta que la presencia de inflamaci6n es un fen6meno critico y posiblementc primario en el cuadro de EM, en algunas circunstancias pueden apreciarse pracesos desmielinizantes en auscncia de infiltraci6n Iinfocitaria. Barnett y Prineas describieron, en un paciente con EM con brotes y rernisiones, el desarrollo de una nueva lesion mortal en cstadios muy precoces." Esta lesi6n del tronco encefalico mostro apoptosis de oligodendrocitos y microglia activada con minima infiltraci6n intlamatoria y fagocitosis de mielina, 10 que sugiere que la lesi6n del oligodendrocito represents el evento inicia! del proceso desmielinizante y el fen6meno inflamatorio es una consecuencia de este. En

128

un grupo de pacientes con formas con brotes y rernisiones, Luchinetti y cols. describieron un patr6n anatornopatol6gico caracterizado por la muerte de los oligodendrocitos como evento inicial en la formaci6n de las lesiones de EM (distrofia oligodendroglial)." Estas observaciones serialan que ciertos eventos dentro del SNC pueden iniciar el proceso desmielinizante en la EM e irnplican un papcl activo de las celulas gliales como Fuente de mediadores de la lesion tisular. En la figura 9-1 se resumen los principales mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la EM, con forme a su concepci6n actual.

Activecion perttertce Se acepta que en el sistema inmunitario es normal la ex:istenciade celulas T CD4+ potencial mente autoagresivas con especificidad contra antigenos de la mielina.'? Esas celulas han evadido los mecanisrnos de control timicos, como la deleci6n clonal. EI primer evento en la patogenia de la EM es la activaci6n de estas celulas autorreactivas fuera del SNC (p. ej., en los ganglios linfaticos), ya sea a traves del reconocimiento de un antigeno (Ag) especffico, o por respuestas desencadenadas por sernejanza molecular, inducidas por infecciones, 0 bien en forma no especifica a traves de mecanismos mediados por citocinas u otras celulas T.1I Se propusieron diferentcs componentes proteicos y lipidicos de la mielina como autoantigenos determinantes de la respuesta autoinmunitaria observada en la EM (cuadro 9-3). Si bien la respuesta inicial se restringe a uno 0 dos epitopes inmunodominantes de estas proteinas, el dana tisular resuJtante se sigue muchas veces de un proceso de diversificacion de dichos epitopes, con respuestas inmunitarias posteriores dirigidas contra epitopes subdorninantes (dispersi6n intramolecular) u otras proteinas (dispersi6n intermolecular)." EI cambio de especificidad de la respuesta inmunitaria luego de iniciada cobra importancia, dado que plantea irnportantes limita-

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--------------------------------------C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

Periferia

BHE

SNC Ltnfocito

,° ~

Macr6fag

a

~@\

co 8+

0

Celuta presentadora deAg Dana mediada __./ por antieuerpos

t=1l ~( ~

•••• ••• IFN-y •

1L_,:'-,

Linfocito T /

••••••••:._

:~:'0 ~

Lin6~~~~~~

IL 4. IL 5. IL-6. IL-13

Adhesion reforzada

I:F'~:·"'. Expansion clonal

IL-4

Diapedesis

~

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CD 4

t

Celula T COB

COI~~~~'

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•••••••.

~ontaCtoC.,Um'~ar ~ ........:

IL-l0. TGF-D .~

TO ~.

Fig. 9-1. Mecanismos involucrados en la patogenia de la esclerosis multiple, 1) Activacion periterlca: 2) pasaje de linfocitos a traves de la barrera hernatoencetalica: 3) reactivaclon de linfocitos y secrecion de intermediarios inflamatorios; 4) mduccton del proceso de desrnielinizacion; 5) lnduccion de dane axonal.

ciones en el disefio de estrategias de tratarniento Ag-especificas. Como consecuencia de su activacion los linfocitos T adquieren la capacidad de expandirse clonalmente, producir diferentes citocinas e incrementar la expresion de rnoleculas de adhesi6n 0 integrinas en su superficie. Esta ultima alternativa les permite a los linfocitos T interactuar con rnoleculas complementarias presentes en las celulas endoteliales, atravesar el espacio perivascular y alcanzar asi el SNC. Ejemplos de dichas moleculas incluyen VCAM e TCAM, las cuales se expresan preferentemente en las celulas endoteliales yVLA-4 (0 a4 integrina) y LFA-1,que se expresan en los linfocitos T.'3 EI papel de las celulas T CD8+ en la EM se halla menos estudiado. Sin embargo, numerosas evidencias sugieren una participacion activa de esta poblaci6n eelular en su patogenia." En diferentes estudios se demostr6: a) expansi6n oligoclonal de celulas T CD~+ en el LCR y piacas desmielinizantes en los pacientes con EM. Cabe destacar que en esas placas las celulas T CD8+ son mas prevalentes que las celulas T CD4+; b) las moleculas de clase I del cornple-

jo mayor de histocompatibilidad (CMH) pueden ser inducidas en neuronas afectadas y las celulas T CD8;' especificas de virus pueden lisar neuronas a traves de mecanismos citoliticos dependientes del sistema Fas/Fas ligando; c) epitopes restringidos por las molecules de clase I del CMH en proteinas que actuan como poteneiales dianas de la respuesta inmunitaria, como MBP (proteina basica de mielina), PLP (proteina proteolipidica) 0 MAG (glucoproteina asociada a la mielina); d) celulas T CD8+ producen faetores quimiotacticos (IL-16 e IP-iO) para celulas T CD4+; e) existe una importante eorrelaei6n entre la produeei6n de eitocinas por las celulas T CD8+ y la destrucci6n tisular documentada por estudios de resonancia magnetics (RM).

Pasaje de Iinfocitos activados a de ts barrera nemetoencetetice

treves

Los linfocitos T aetivados pueden atravesar la barrera hematoencefalica (BHE) e ingresar en el SNC 0 en el espacio subaracnoideo, independientemente de su especifici-

129

Porte II Enfermedodes neuroinmunol6gicos del sistema nervioso central

MBP

Citoplasma oligodendrocitos y mielina

PLP/DM20

Mielina

MOG

Oligodendrocitos y mielina

MAG

Espacio periaxonal

CNPasa

Citoplasma, oligodendrocitos y mielina

o:~ Cristalina

Oligodendrocitos y astrocitos

S100~

Astrocitos

s

Olig OSP/Claudina 11

Uniones estrechas de la barrera hematoencefcilica

Transaldolasa H (Tal H)

Oligodendrocitos y tejido linfoide

Gangli6sidos GM3 y GQ1b

Mielina

dad antigenica. Sin embargo, s610 las celulas que encuentran un antigeno especifico presentado por celulas presentadoras de antigeno residentes quedan retenidas en el parenquirna encefalico y pueden iniciar un proceso inflamatorio local. Los mecanismos moleculares que conducen a este proceso de rnigracion a traves de la BHE involucran una serie de pasos secuenciales estrictarnente controlados (fig. 9-1): a) debil adhesi6n de los leucocitos a las celulas endoteliales a traves de interacciones mediadas por selectinas e hidratos de carbono especificos; b) acrivacion de los leucocitos a traves de quirniocinas que estimulan receptores de proteinas G. Este proceso determina la expresi6n de moleculas de adhesi6n en la superficie de los leucocitos, una firme adhesion a las celulas endoteliales y la expresi6n de metaloproteinasas (MMP), las cuales permiten la degradaci6n de la membrana basal; c) migraci6n de los leucocitos a traves del endotelio de la BHE. Este proceso, denominado diapedesis, esta determinado por las interacciones entre las quimiocinas y sus corrcspondientes

receptores.v" Las quimiocinas y sus receptores desemperian un papel central en el reclutarniento de leucocitos durante el desarrollo de la respuesta inflarnatoria." Tnducen yactivan las rnoleculas de adhesion, las cuales perrniten una firrne adhesi6n de los leucocitos al endotelio y establecen una concentraci6n quimioractica que deriva en el reclutamiento a traves de! endotelio vascular. Se describieron cerca de 50 quimiocinas humanas, las cuales se dividen en cuatro subfamilies. Existe una clara redundancia en las interacciones quimiocinas-receptores de quimiocinas, dado que un receptor de quimiocina puede unirse a diversas quimiocinas y quimiocinas individuales pueden unirse a mas de un receptor.

130

La migraci6n celular a traves de la BHE requiere tambien la degradaci6n de la membrana basal. Este proccso es mediado por MMP, una familia de proteasas producidas por celulas T, macr6fagos, astrocitos, celulas microglialcs y celulas endoteliales, que comprcnde al mcnos 23 enzimas proreollticas involucradas en la remodelaci6n de la matriz exrracelular, en diversas condiciones fisiol6gicas y patologicas." Se observe un importante incremento de la exprcsi6n de MMP-2, MMP-3, MMP-7 Y MMP-9 en las lesiones encefalicas de los pacientes con EM, as! C0l110 de los niveles de MMP-9 en el LCR y el suero, los cuales se correlacionaron con la aparici6n de nuevas lesiones que en la Rlvl se refuerzan con la administraci6n de gadolinio. Adernas de su papel efector como rnoleculas capaccs de degradar la membrana basal, las MMP participan en la patogenia de la EM a traves de mecanisrnos adicionales, C01110 cl fraccionarniento de moleculas precursoras de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-a), el dano directo de la vaina de mielina y la inducci6n de lesion axonal. La activaci6n de las MMP se encuentra controlada en diferentes niveles: a) la mayoria de las MMP no se expresan en forma constitutiva, pero su expresi6n puede ser inducida por diferentes estimulos, como citocinas, quirniocinas 0 factores de crecimiento; b) se secretan en forma inactiva como precursores proteicos que pueden ser activados por procesos proteoliticos que generan formas activas de las MMP; c) las MMP son tarnbicn reguladas por los inhibidores tisulares (TIMP), un grupo de antagonistas que se unen a sitios cataliticos de este grupo de proteasas. Asi, la participaci6n de las MMP en la genesis del proceso desmielinizante puede resultar tanto por la sobreproducci6n de estas como pOl' fallas en los rnecanismos reguladores mediados por los TIMP.

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C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMJELITlS OPTIC A Y OTRAS ENFERMEDADES

Beectivecion de los tintocitos en el SNC y secrecton de intermediarios

inttemetorios Las celulas T que alcanzan el SNC reconocen el antigeno especifico unido al complejo mayor de histocompatibilidad presente en los astrocitos 0 las celulas de la microglia activadas )' son asi reactivadas.'" Este fen6meno de reactivaci6n lleva irnplicita la producci6n de diferentes citocinas y mediadores inf1amatorios, como prostaglandin as, radicales libres u 6xido nitrico. El desarrollo de las respuestas Th 1, Th2 0 Th 17 se encuentra condicionado por las citocinas presentes durante la presentaci6n antigenica, por el tipo de peptido estimulante )' por la coestimulaci6n recibida.!?As1,la diferenciacion de celulas Th1 es regulada por IL-12, la cual activa la transcripci6n de STAT-4.Contrariamente, IL-4 (a traves de la activaci6n de STAT-6) e 1L-10 (a traves de la activaci6n de STAT-3) favorecen la secreci6n de citocinas Th2. Las celulas Th17 se desarrollan a partir de la influencia de IL-23 )' TGF-~, 10 que indica que esta subpoblaci6n celular surge de un linaje diferente de las poblaciones Th1 )' Th2.20 La secreci6n de citocinas puede provenir de celulas CD4+ que ingresaron en el SNC desde la periferia luego de la activaci6n espectfica, de celulas reclutadas en forma secundaria 0 bien de celulas residentes ghales.

tnduccion del proceso de tiesmietinizecion En un microambiente apropiado, los linfocitos CD4+se diferencian hacia un patr6n Th l 0 Th 17)' secretan IFNy, TNF-cx.,lL-17 e lL-6. Estas citocinas pueden inducir un dafio directo de la vaina de mielina; promover la desrnie.linizaci6n mediada por acci6n celular: y activar macrofagos, astrocitos y celulas microgliales, las cuales expresan TNF-cx.en las lesiones activas. El IFN-y tambien promueve la expresi6n de las moleculas de clase II del CMH en las celulas gliales, 10 que les perrnite participar en el proceso de presentaci6n antigenica. Ademas, los macrofagos activados pOl' los linfocitos Thl participan activamente en el proceso de digesti6n de los componentes de la mielina.'4,21 Las celulas CD4+ Th2 pueden contribuir tarnbien a Ia activaci6n de las celulas By, por consiguiente, a la producci6n de anticuerpos contra diferentes componentes de la mielina. Los anticuerpos que reconocen los componentes normales del SNC, especialmente los oligodendrocitos 0 la mielina, han sido involucrados en la patogenia de la EM.21 Si bien la activaci6n de las celulas Th l y Th17 es importante como un primer paso en las respuestas autoinmunitarias, otros grupos celulares, como los Iinfocitos T CDS+' los .linfocitos B, los linfocitos T que expresan el receptor yo y los mastocitos, pueden tam bien mediar el ataque de la vaina de mielina.":" Las celulas T CD8+, en ocasiones, son mas numerosas en las placas de desmielinizacion que las celulas T CD4+ y pueden reconocer epitopes especificos de MBP, PLP YMOG en el contexto de las

moleculas de clase 1 del CMH, el cLialse encuentra sobreexpresado en la membrana de las neuronas daiiadas.14,23 Diferentes evidencias sugieren la participaci6n de los linfocitos B en la patogenia de la EM.24Un elemento caracteristico de la respuesta inmunitaria intratecal es Ia persistente producci6n de inmunoglobulinas, las cuales, en su mayor parte, no reconocen a los componentes especificos del SNC. La presencia de estructuras similares a foliculos linfoides con centros germinales activos en las meninges de los pacientes con formas secundarias progresivas, provee una potencial Fuente de anticuerpos que no requieren ser Ag-especificos. Estos anticuerpos pueden medial' las lesiones de la sustancia gris recien descritas." Adernas de la producci6n de inrnunoglobulinas, las celulas B pueden actual' como celulas presentadoras de Ag, interactuando de esta forma con las celulas T y secretar citocinas pro inflarnatorias (lFN-y) 0 reguladoras OL-I0). Se describi6 un incremento del factor de activaci6n de las celulas B (BAFF) en el LCR )' en el material de autopsia de pacientes con EM, sobre todo durante las exacerbaciones." Por el contra rio, en los estudios clinicos recientes, el uso terapeutico de anticuerpos anti-CD20 (rituximab u ocrelizumab) se asocio con una reducci6n significativa de la respuesta inflarnatoria evaluada por RM.27 El papel de los linfocitos T que expresan el receptor yo es mucho menos conocido; sin embargo, diferentes estudios dernostraron que estas celulas pueden dafiar directamente los oligodendrocitos mediante Ia liberaci6n de perforina." Los mastocitos tam bien han sido identificados como componentes activos de la placa de desrnielinizacion." La expresi6n del receptor Fe I en los mastocitos les permite promover el fen6meno de fagocitosis de la mielina, asi como inducir el fenorneno de citotoxicidad mediado por anticuerpos, Asimismo, la liberacion de factores vasoactivos, como la histamina, permite alterar la perrneabilidad de la BHE y prornover un reclutarniento adicional de celulas inflarnatorias dentro del SNC.'4 Los miernbros de la superfamilia del receptor para TNF/NGF tambien pueden promover citotoxicidad y desmielinizacion, Estas moleculas, que incluyen Fas (CD95), TRAIL Yreceptores de TNF p55 YP75, pueden generar signos capaces de inducir apoptosis. Asimismo, el IFN-y puede inducir la expresi6n de receptores de Fas en los oligodendrocitos y contribuir a su destrucci6n por las celulas CD4+ a traves de interacciones Pas/Pas ligando." Como evidencia de este mecanismo pueden detectarse oligodendrocitos Pas" en los fagosomas de los macrofagos ballados en las placas de EM. EI proceso autoinmunitario que ocurre en la EM puede desencadenar procesos no mediados inmunol6gicamente que tambien contribuyen a la desrnielinizacion. Ciertas sustancias solubles, como la perforina y la calpaina, han sido implicadas en la degradaci6n de las proteinas de mielina. Se describi61a elevaci6n del oxido nitrico y los peroxinitritos, dos sustancias citot6xicas, en la encefalornielitis autoinrnune experimental (EAE). Adernas, la enzima

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131

Parte II Enfermedades

neuroinmunoloqiccs

del sistema nervioso central

6xido nitrico sintetasa se encuentra presente en las placas activas de EM, donde Ia enzima inducible es expresada por macr6fagos y celulas microgliales." Por ultimo, se han implicado alteraciones en el metabolismo del glutamate en los procesos de muerte neuronal y de oligodendrocitos, debido tal vez al incremento de la secrecion de grandes cantidades de glutamato por las celulas T activadas." La importancia de este hallazgo se encuentra reflejada por observaciones en el modele de EAE,en el cual la adrninistracion de inhibidores del receptor para glutamate AMPA determina la reduccion de los sintomas clinicos, incrementa la supervivencia de los oligodendrocitos y reduce el dario axonal." Si bien clasicamente se considera que los procesos inflamatorios desempefian un papel central en los procesos de desmielinizaci6n y muerte neuronal, las observaciones recientes han sefialado que las celulas inflamatorias y sus mediad ores pueden tarnbien tener una funci6n beneficiosa y participan en los procesos de reparacion de las lesiones desmielinizantes." Diferentes evidencias indican que en el sistema nervioso luego de una lesi6n, como en otros tejidos, es necesaria la presencia de los macr6fagos en los primeros estadios a fin de facilitar el proceso de reparacion, Tambien la presencia de celulas T, celulas B y monocitos activados puede reducir Ia extensi6n del dafio neuronal (vease cap. 4). Este efecto neuroprotector puede estar determinado, al menos en parte, por la producci6n de factores neurotroficos, como GDNF y BDNF, los cuales se detectan en las placas de EM. Diferentes citocinas, como IFN-y, TNF-(Xe IL-l, son conocidas por su capacidad de prornover respuestas inflamatorias. Sin embargo, las evidencias recientes indican que estas moleculas, en ciertas circunstancias, podrian tarnbien mediar efectos inrnunosupresores y contribuir al proceso de reparaci6n. Probablernente, el momento y la duracion de la expresi6n de cada una de estas citocinas determinen su papel patogenico 0 protector. Los estudios en model os con animales han permitido demostrar que los anticuerpos autorreactivos de tipo IgM pueden constituir un sistema endogene de reparacion tisular, y prornover 0 facilitar el proceso de remielinizaci6n en el SNC.

Induce ion del proceso de

aeno axonal

EI dana de la vaina de mielina es acompariado por un descenso de la velocidad de conducci6n y, cuando es importante, de un bloqueo en la conducci6n del impulso nervioso. Si bien la desmielinizacion es el elemento central en la patologia de la EM, no puede explicar, por S1 sola, todas las alteraciones observadas en el curso de la enfermedad. EI compromise axonal en la EM se describio desde los estudios anatomopatologicos de Charcot en el siglo XIX. Sin embargo, en el pasado este hallazgo merecia atencion solo en eI contexto de cuadros de alta agresividad 0 bien como un componente de lesiones cr6nicas inactivas en 132

una etapa avanzada de la enfennedad. Los estudios recientes han jerarquizado el dafio del ax6n como un importante y temprano componente de las lesiones en la EM, los que deja entrever la posibilidad de que el compromise axonal represente la principal causa de discapacidad irreversible en los pacientes con esta enferrnedad." Se comprob6 el acumulo de la proteina precursora de amiloide (APP) en los axones dentro de lesiones activas de EM, asl como en el borde de lesiones cronicas." Dado que la APP se detecta s610 en los axones con compromiso del transporte axonal rapido, estos hallazgos proveen evidencia de una alteraci6n en la funcion del ax6n, la cual se manifiesta dentro de las lesiones inflamatorias. Los estudios morfol6gicos posteriores que utilizaron microscopia confocal permitieron identificar y cuantificar, en areas de desmielinizacion, la presencia de lesiones terminales axonales de formato ovoide caracteristicas de la transeccion axonal." Estos estudios confirrnaron que el fenorneno del dafio axonal esta presente en los primeros estadios de la en fermedad y que la densidad de los axones dafiados se correlaciona con el grado de actividad inflarnatoria de las lesiones activas, hallandose el mayor compromise axonal en las lesiones activas 0 en los bordes de las lesiones cronicas. Los estudios anatomopatologicos post mortem hallaron eviden cia de degeneracion axonal en areas de sustancia blanca que aparecen nonnales en los estudios convencionales de RM 0 en los exarnenes histologicos de rutina utilizando tinciones con azulluxol rapido, posiblemente debido a un fen6meno de degeneraci6n walleriana de las proyecciones axon ales que han perdido el contacto con sus origenes debido al proceso de transaccion." Diferentes hipotesis procm'an explicar el dafio axonal en el curso de la EM: • Dada la coincidencia con la aparicion de fenornenos inflamatorios, el dafio axonal puede generarse como consecuencia de la acci6n de citocinas, enzimas proteoliticas 0 radicales libres producidos por celulas activadas del sistema inmunitario 0 celulas gliales. • Existencia de una respuesta inmunitaria especifica mediada por anticuerpos 0 celulas T CD8+, similar a la que se verifica contra componentes de la mielina. • Excitotoxicidad mediada por glutamato. • Perdida de factores troficos producidos por la vaina de mielina. A favor de esta ultima posibilidad puede observarse degeneracion axonal que acomparia a una serie de afecciones desmielinizantes causadas por mutaciones en los genes de proteinas de la mielina. En modelos con ani males deficientes en CNP, MAG 0 PLP es posible observar degeneraci6n axonal en ausencia de fen6menos inflarnatorios y desmielinizacion primaria. En la EM, la recuperaci6n funcional durante la etapa de remision puede ser consecuencia de diferentes mecanismos: a) resolucion del proceso inflamatorio; b) rem ielinizaci6n; c) redistribucion de los canales del Na" a 10 _

C9 • ESCLEROSIS

MULTIPLE,

NEUROMIELITIS

largo de zonas desmielinizadas del ax6n; d) fen6menos de reorganizaci6n cortical que compensan los deficits existentes. Asi, el proceso de deficit neurol6gico irreversible se puede desarrollar cuando la acumulaci6n progresiva de perdida axonal durante la fase con brotes y remisiones alcanza un cierto umbral 0 cuando los mecanismos de

recuperaci6n funcional ya no son eficaces. Si bien la EM ha sido siempre considerada una enfermedad que afecta selectivamente la sustancia blanca, se comprob6 hace poco Ia presencia de desmielinizaci6n en la corteza cerebral y otras areas de la sustancia gris." Numerosos axones que se originan 0 terminan en las neuronas corticales se encuentran rnielinizados y pueden afectarse durante el curso de la enfermedad. En cornparaci6n con las lesiones de la sustancia blanca, las lesiones corticales presentan una menor infiltraci6n de celulas CD3+ y macr6fagos. Ademas, las lesiones corticales exhiben un extenso dafio neuronal representado por edema de las neuritas, transecci6n de las dendritas y los axones, asi como un importante incremento en el nurnero de neuronas apopt6ticas en comparaci6n con las areas de corteza mielinizada, Utilizando microscopia confocal y doble inmunomarcaci6n es posible observar, en estas lesiones, una estrecha asociaci6n entre las celulas de Ia microglia y las neuron as 0 dendritas. Esto sefiala que en las lesiones corticales en la EM, al igual que en otras afecciones como la enfermedad de Alzheimer, Ia activacion de la microglia desernpefia un importante papel en los fenomenos de perdida neuronal.

Cuadro clfnico Dado que aun no existe un elemento diagn6stico inequivoco en la EM, la evaluaci6n c1inica cuidadosa de estos pacientes es un elemento de importancia critica. Un factor importante para arribar a un diagn6stico adecuado es obtener una historia clinica apropiada, A fin de definir un perfil temporal certero de Ia enfermedad se deberan identificar en forma minuciosa las fechas de inicio, el grado de progresi6n 0 disminuci6n de la intensidad de los sintomas y la duraci6n de la remision. Los slntomas y signos en EM son en extrema variables, pero en general reflejan el compromise de las partes del SNC que se encuentran altarnente mielinizadas. En el estadio inicial, suelen observarse parestesias 0 perdida de fuerza en uno 0 mas miembros en alrededor de Ia mitad de los pacientes. La presencia de parestesias en los miernbros 0 alrededor del tronco puede asociarse con torpeza motora de una 0 ambas piernas, 0 bien con paraparesia con ataxia. La flexi6n del cuello en este estadio puede desencadenar una sensaci6n de electricidad que se propaga a 10 largo de la columna vertebral 0 en los hom bros. Este fen6meno es conocido como signo de Lherrnirte. Sin embargo, las formas de presentaci6n mas frecuentes son la neuritis optica, la rnielitis transversa, la ataxia cerebelosa y la oftalmoplejia internuclear."

OPTICA

Y OTRAS

ENFERMEDADES

Neuritis 6ptica: en alrededor del 25% casos es la primera manifestaci6n de la enfermedad.t':? Representa la forma mas comun de compromiso de la via visual. Al principio, se presenta como un sindrorne agudo 0 subagudo unilateral caracterizado por dolor ocular 0 periocular que se acentua con los movimientos, seguido de perdida de la agudeza visual que afecta, sobre todo, la visi6n central. La presencia de dolor ocular ayuda a diferenciar la neuritis 6ptica de las neuropatias 6pticas isquernicas, en las cuales rara vez se observa algia ocular. En forma caracterlstica el slndrome evoluciona en terrnino de horas 0 dias, con perdida parcial o total de la visi6n. En alrededor del 50% de los pacientes es posible observar cuadros de papilitis, y en un significativo numero, la presencia de discromatopsias en el eje rojoverde; con frecuencia hay tarnbien compromiso de la sensibilidad al contraste visual. En ocasiones, el exarnen del fondo de ojo es normal al comienzo del cuadro. Mas tarde el disco 6ptico se torna palido como consecuencia de la perdida axonal y la gliosis. El examen carnpimetrico revela la presencia de un escotoma central 0 cecocentral. Los pacientes con neuritis 6ptica suelen presentar un defecto aferente pupilar (pupila de Marcus Gunn). Cerca de un tercio de los pacientes reCllperan por completo la visi6n. La mejeria suele comenzar a notarse alrededor de las dos sernanas luego del inicio de los sintornas y puede continuar durante varios meses. En los pacientes que no mejoran se sospecha que el proceso inflamatorio se extiende por mas de 1 ern del trayecto nervioso 0 esta localizado en la region intra canalicular del nervio, donde no hay posibilidad de expansi6n, presentandose lesiones isquernicas asociadas con la desmielinizaci6n. MieZitis transversa aguda: es otro sindrome desmielizante aislado com un, pero con menor riesgo para desarrollar EM que la neuritis optica." Desde el punto de vista clinico, la afecci6n se caracteriza por la rapida aparici6n (horas 0 dias) de paraparesia, nivel sensitivo en el tronco, compromiso esfinteriano y signos de piramidalismo bilateral. La enferrnedad puede presentarse como un trastorno monofasico 0 bien como un proceso cr6nico durante la evoluci6n de la EM. EI pron6stico, tanto de los sindromes espinales parciales como de los sindromes del tronco encefalico (vease mas adelante), es mas dificil de definir que en el caso de Ia neuritis 6ptica Esta dificultad probablemente surja como consecuencia de Ia mayor heterogeneidad de estos sindrornes y del mayor espectro de diagn6sticos diferenciales. Un problema especial esta representado por la aparici6n de cuadros de mielitis recurrentes con una localizaci6n unifocal, sin otras manifestaciones de desrnielinizaci6n. Estos casos, segun algunos autores, representan formas recurrentes de EM medular sin diserninacion, que podrlan hornologarse a cuadros de neuritis 6ptica recurrente que perl11anecenlirnitados al nervio optico." Con menor frecuencia, la enfennedad se suele iniciar con cuadros de inestabilidad en la marcha asociados con nistagmo. Estos cuadros de nistagmo, ataxia y espasticidad reflejan casi siempre un compromiso sirnultaneo cerebe-

133

Parte II Enfermedades neuroinmunoloqiccs del sistema nervioso central

loso y del tracto

corticoespinal.

La ataxia cerebelosa,

en

muchas ocasiones, expresa la presencia de lesiones del tegrnento mesencefalico y de las vias dentorrubricas. En ocasiones, la ataxia cerebelosa se combina con ataxia sensitiva dada por cl cornprorniso del cordon posterior rnedular, La presencia de diplopia a mcnudo representa otra forma de inicio de la cnfermedad. EI compromiso del fasciculo longitudinal medial sc cxpresa fundamentalmcntc como una paresia del recto interne en la mirada lateral asociada con nistagmo del ojo abductor. En la EM este cornprorniso suele ser bilateral, de modo que la presencia de oftalmoplejla internuclear bilateral en un adulto joven es altarnente sugesriva de EM. En ocasiones, la cornbinaci6n del cuadro de oftalrnoplejia internuclear con paresia en la mirada horizontal del otro lado constituyc el sindrome conocido como del "uno y medio" Con menor frccuencia, se pueden observar otros sintornas y sign os quc sugiercn el compromise del tronco encefalico, como ancstesia facial, neuralgia del trigemino, vertigo 0 trastornos auditivos. Como sindromes dcsmielinizantcs aislados sc obscrvan con mcnor frecuencia que la neuritis 6ptica 0 la mieliris, No obstante, estos pacientes probablcmente tengan mayor riesgo de sufrir EM. Los slntornas que cxpresan compromiso vesical, como incontinencia 0 urgcncia miccional, suelen obscrvarse en los pacientes con afcctaci6n mcdular, La presencia de retenci6n urinaria cs menos cornun. Los pacientes con EM suclcn tener trastornos dc la memoria, la atenci6n, la conceptualizaci6n abstracta y la velocidad de procesamiento de la informaci6n. Los estudios neuropsicol6gicos formales dernostraron que 35 a 65% de los pacientes con EM presentan algun grado de cornpromiso cognitive." Asimismo, suelen presentar depresion, labilidad emocional, euforia y enfermedad bipolar. La fatiga es un sintorna frecuentc en los pacientes con EM desde el inicio de la enfermedad y puedc persistir a 10 largo de su curso. Su intensidad es I11UY variable y puede exacerbarse con el ejercicio fisico 0 el incremento de la temperatura arnbienral 0 corporal. Su etiologia se desconoce, pero es probable que represente un sintoma de causa multifactorial. Algunos pacientes (1 a 4%) pueden presentar sintomas paroxisticos, atribuibles principalmente a lesiones del tronco cncefalico 0 la medula espinal. Casi siernpre son intensos, duran segundos a minutos y son estcreotipados; algunos de los mas cornunes son espasmos t6nicos, neuralgia del trigemino, ataxia epis6dica y diplopia. Un lOa 20% de los pacientes presentan dolor desde el comiCI1ZO de la cnfermedad y hasta un 65% informan dolor agudo 0 cr6nico durante su curse, que en la mayoria de los casos se expresa como disestesias dolorosas en uno de los miembros, espasmos dolorosos de los miembros 0 sindroll1es dolorosos paroxisticos. El curso clinico de la EM pllede adoptar diferentes patrones.46 Si bien la enfennedad se caracteriza por una gran variedad de signos y sin tomas, en ocasiones el inicio

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del cuadro es monosintornatico, con un patr6n de desmielinizaci6n anatornicamente rcstringido; esta forma inicial de presentaci6n se conoce como sindrornc desmielinizanre aislado (vease fig. 9-2A). Estas lesiones pucden afectar el nervio optico, cl tronco enccfalico, la rnedula espinal 0 las vias largas ascendentes y desccndentes, y prcceder en afios el desarrollo de un proccso desmielinizante mas extenso. En los pacientes menorcs de 40 aI;OS la forma mas comun de prcscntaci6n se halla representada por un cuadro de exacerbaciones y remisiones (80% de los casos). Comienza con un cuadro agudo 0 subagudo focal, que evoluciona en el terrnino de 24 a 72 horas, se estabiliza y mejora dc modo espontanco, Estos sintornas y sign os son seguidos, meses 0 afios mas tarde, por nuevos sintornas y sign os focales, los cualcs pueden remitir nuevamente en forma parcial 0 total. Se define como brote 0 exacerbaci6n las alreraciones 0 evidencias de disfunci6n neurologies con comprobaci6n objetiva, que duran mas de 24 horas, y en las cuales se han excluido otras causas, como ficbre 0 trastornos metab6licos. Los sintornas cpisodicos 0 paroxisticos de minutes u horas no se consideran brotes. Puede haber recurrencia de los viejos sintornas y signos, 0 nuevas manifestacioncs de la enferrnedad. Esta forma es conocida C0l110 forma con brotes y rernisiones (fig. 9-2B). En otros casos, la enferrnedad se prcsenta como un cuadro cr6nico progresivo desde el inicio de los sintornas (forma clinica progresiva prima ria; fig. 9-2C). Para algunos autores estas formas clinicas constituyen el 6 a 15% de los casos. Esta forma evolutiva se caracteriza por un curso progresivo dc al menos 6 meses (actualmente algunos autores exigen un aI;O y otros alargan el plazo a 2 aiios de evoluci6n), no precedido ni seguido de brotes 0 recurrencias, pero puede haber fluctuaciones menores y perfodos de estabilizaci6n. Debe, adem as, considerarse como requisite la ausencia de rernisiones. Una caracteristica importante de los pacientes con formas progresivas primarias es el comienzo mas tardio, pr6ximo a los 40 afios y lL11amenor predilecci6n por el sexo femenino. Alrededor del 50% de los pacientes cllya enferrnedad comienza con exacerbaciones y remisiones, luego de 10 a 15 afios de evoluci6n ingresan en una fase de lema y creciente progresion atribuible a la perdida axonal. Esta forma clinica se conoce como progresiva secundaria (fig. 9-2D). Un ultimo patron evolutivo se halJa representado por la progresi6n de la enferrnedad desde el inicio, sobre el cual se sobreimponen exacerbaciones agudas, con recuperaci6n total 0 sin ella. Los period os entre recaidas se hallan representados por episodios de progresi6n continua. Esta ultima se conoee como forma progresiva recurrente (fig. 9-2£).

Estudios complementarios Resonancia magmWca En los ultimos arios, la RM ha cambia.do sustancialmente el enfoque diagn6stico del paciente con EM y se ha cOJlvertido en el estudio complementario de elecci6n para

C9 • ESCLEROS[S MULTIPLE, NEUROMIELITIS OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES B

Gil

11

A

11

Tiempo

Tiempo

Tiempo

Tiempo

11'-::!:::::::===~ Tiempo

Tiempo

Sfndrome desmielinizante aislado

Brotes y remisiones

11""====~

Tiempo

Tiempo

Primaria progresiva

Secundaria progresiva

Tiempo

Progresiva recurrente

Fig. 9-2. Diferentes formas evolutivas de la esclerosis multiple.

sustentar el diagn6stico de esta enfermedad sobre la base de criterios de extensi6n en el tiempo y el espacio, asi como para descartar diagn6sticos alternativos. Mas del 95% de los pacientes con EM clinicamente definida (EMCD) tienen lesiones silentes en la RM del encefalo 0 la medula espinal, con caracteristicas morfol6gicas y topograficas peculiares. Entre los hallazgos mas frecuentes se incluyen lesiones hiperintensas en las secuencias T2 (fig. 9-3), FLAIR Ydensidad prot6nica, con diarnetros variables, que pueden observarse en el encefalo y la rnedula. Estas imagenes, denominadas placas desmielinizantes, representan una serie de cambios anatomopatol6gicos que pueden coexistir en distintos estadios: a) edema, b) desmielinizacion, c) alteraci6n 0 dana de la matriz, d) astrogliosis, e) dana axonal y f) remielinizaci6n. Alcanzan su tamano maximo luego de un periodo variable, en general 4 a 8 sernanas, para luego comenzar a disminuir de volumen durante semanas a meses y dejan una huella mas pequefia. En ocasiones, se reactiva una placa antigua en la periferia 0, menos a menudo, en el centro, 10 cual suele indicar mayor agresividad de la enferrnedad.'? Sin embargo, estudios recientes han dernostrado, ademas, compromiso cortical y de la sustancia gris (SG) profunda en un 5% de los cases." Otros autores hallaron afectaci6n de la sustancia blanca (S8) yuxtacortical." Las areas caracteristicamente involucradas en las lesiones de la EM son la S8 periventricular, incluido el cuerpo callosa; las regiones corticosubcorticales; y las zonas infratentoriales." Las imagenes observadas en las adyacencias del asta temporal del ventriculo lateral son frecuentes en la EM y rara vez se visualizan en otras enfermedades. Las lesiones en el cuerpo calloso se ubican preferentemente en su borde inferior (interfaz callososeptal) y se exticnden en

forma radiada hacia la periferia (fig. 9_4).51 Si bien las teenicas convencionales pueden detectar lesiones de la S8 en la secuencia T2, la serial proveniente del LCR es tarnbien alta (similar a T2) y, por 10 tanto, se puede limitar la deteccion de lesiones vecinas a los ventrlculos 0 espacios sub-

Fig. 9-.3. Corte dominio frontal de la sustancia los hemisferios

axial en secuencia T2. Atrofia cortical con preasociada con tlpicas lesiones desmielinizantes blanca subcortical, lobular y periventricular de cerebrales.

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Fig. 9-4. Secuencia T2 en el plano sagital. En este corte saqital se aprecian claramente las lesiones desmielinizantes del cuerpo calloso en la uni6n callose-septal.

aracnoideos. La secuencia FLAIR suprime la sefial proveniente del LCR, pero mantiene la hiperintensidad de las lesiones de EM, mejorando sustancialmente la sensibilidad para Ja detecci6n de lesiones yuxtacorticales 0 vecinas

a los ventriculos. No obstante, es menos sensible en los nucleos basales, la fosa posterior y la rnedula espinal. La actividad de la enfermedad en la RM es 5 a 10 veces mayor que la reconocida clinicarnentc." Sin embargo, la extensi6n de las anormalidades evaluadas por ese metodo no siempre se correlaciona con el grado de disabilidad elinica. Pacientes con gran disabilidad puedcn presentar un escaso numero de lesiones y, por el contrario, pacientcs con gran nurnero de lesiones pueden evidenciar sintomas poco imporrantes. Algunas lesiones (5 a 20%) visibles en T2 con serial briIlante se observan hipointensas con respecto a la sustancia . blanca aparenternente normal en T I; estas lesiones, conocidas como agujeros negros (black holes) (figs. 9-5A y 9-5B), han sido consideradas marcadores de perdida axonal." Sin embargo, deben diferenciarse de las lesiones agudas hipointensas en T'I secundarias a un edema reversible. Por este motivo, se deben cuantificar los agujeros negros en la secuencia Tl con gadolinio, en la cual no deben considerarse las lesiones hipointensas que se refuerccn (agudas). Los estudios recientes demostraron que la discapacidad basal se correlaciona mejor con la carga lesional en Tl que con la de T2 aunque, aun asi, esta correlaci6n sigue siendo modesta. No obstante, en los pacientes con EM progresiva secunda ria, el indice de acumulaci6n de black holes fue estadisticarnente significativo en relaci6n con el rallgo de progresi6n de la enferrnedad." La cuantificacion de la atrofia cerebral es una valeraci6n adicional que puede ponderar el grade de destrucci6n tisular resultante durante el curso de la EM.55,56 Di-

Figuras 9-5. A Y 8. Cortes axiales en secuencias T2 (A) Y T1 (8) a nivel de los hemisferios cerebrales: algunas de las lesiones desmielinizantes hiperintensas en T2 se observan tarnblen con serial hipointensa en T1 ("agujeros negros"). 136

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C9 • ESCLEROSIS

MULTIPLE,

NEUROMIELITIS

ferentes estudios demostraron que, durante la evolucion de la enfermedad disminuye el volumen de la medula

espinal, el cerebelo, el cuerpo calloso y las areas periventriculares. En este ultimo caso, es posible observar una expansion ex vacuo del tercer ventricuJo y los ventriculos laterales. Estos cambios pueden observarse en intervalos tan cortos como 1 0 2 afios de evolucion en los pacientes con formas en brotes y remisiones. Lamentablemente, todavia no se conoce bien como contribuye cada estructura en particular al fenomeno de atrofia cerebral. Por ejernplo, ignorarnos la contribuci6n relativa por perdida de rnielina 0 el proceso de astrogliosis 0 perdida axonal. Estudios futuros dirigidos a establecer la relaci6n entre la perdida de volumen y la perdida neuronal 0 axonal, 0 la lesi6n tisular seran viables utilizando estudios de espectroscopia (vease mas adelante) a fin de valorar la concentracion local del N-acetil-aspartato. Es necesario tener en cuenta que el uso de corticosteroides, la desnutricion y la deshidrataci6n pueden, eventualmente, ser causa de un patr6n de atrofia encefalica reversible (seudoatrofia)." Cerca del 90% de los pacientes con EM clinicamente definida presentan lesiones de la sustancia blanca. No obstante, cabe recordar que otras entidades que afectan el SNC tambien pueden producir imagenes similares (isquernias, LES,vasculitis, sarcoidosis, infeccion por HTLV-l). Esto es muy importante en la patologia isquemica; por 10 tanto, los criterios diagn6sticos para la RM en la EM deben cons iderarse con menor fiabilidad luego de los 50 afios, Una tecnica de RM mas reciente es la transferencia de magnetizaci6n (TM).57 La cuantificacion del efecto de la saturacion por TM, conocido como indice de TM, permite diferenciar la presencia de gliosis, inflamaci6n, desmielinizacion y perdida axonal, ballazgos frecuentes en la EM y que sefialan etapas distintas de la enfermedad. Adernas, orienta sobre el estado de la SB de apariencia normal en las secuencias convencionales. Una consideracion especial merece la aplicacion de secuencias funcionales de RM. Tecnica de difusi6n: representa un avance fundamental en 10 que se refiere a la investigaci6n del movimiento molecular. Larsson y cols. mencionan que la difusi6n del agua es mayor en las placas de EM que en la SBde apariencia normal y en las piacas agudas que en las cronicas." Otros estudios observaron la elevaci6n del coeficiente de atenuaci6n aparente (CDA) en las piacas agudas y la SB de apariencia normal. Sin embargo, no existi6 una correlacion directa entre los valores del CDA y el grado de incapacidad cllnica de los pacientes estudiados." Espectroscopia: la tecnica de resonancia rnagnetica con espectroscopia (RM-E) en el sistema nervioso central permite detectar, al men os, tres picos/" 1. Creatina: asociada con el metabolismo energetico ce-

lular. 2. Colina: vinculada al recarnbio de las membranas celulares.

OPTICA

Y OTRAS

ENFERMEDADES

3. N-acetil aspartato (NAA): considerado integridad neuronal.

un marcador de

En casos particulares (inflarnacion, necrosis) puede identificarse la presencia de lactato. Otros picos que tambien pueden localizarse en el espectro, especialmente con tiempos de eco (TE), incluyen el inositol (el cual es producido por las celulas gliales), el grupo metilo de lipidos y el acido gamma-amino-butirico (GABA). En la EM, la RM-E puede estar muy alterada. La disminuci6n de los niveles de NAA en pia cas estudiadas post mortem mediante espectroscopia de protones de alta resolucien se vinculo a perdida neuronal." La reduccion del pico de NAA se observ6 tambien en regiones de SBde apariencia normal. Estas son areas de SB macrosc6picamente normales, pero que presentan alteraciones patologicas, como proliferaci6n astroglial, activacion de la microglia, acumulos inflamatorios perivasculares y perdida axonal. Estas anomalias son mas frecuentes en los pacientes con formas progresivas de la enferrnedad y pueden tener un papel importante en su progresi6n clinica. Se observaron niveles elevados de colina como resultado de productos de degradaci6n de la mielina 0 inflarnacion, 10 que sugiere que desempefian algun papel en la detecci6n de anormalidades del metabolismo de la rnembrana.w" Utilidad del contiaste intravenoso (IV): Ia aparicion de nuevas lesiones en el curso de la EM se asocia con la rotura de la BHE, un hecho detectable a traves del refuerzo poscontraste de la lesiones en la secuencia T I. Las lesiones desmielinizantes se realzan con el contraste intravenoso entre la cuarta y la octava sernana," y se correlacionan con hallazgos histopatol6gicos de inflamaci6n activa (acurnulos perivasculares de linfocitos y extensa infiltraci6n de macr6fagos). Sin embargo, algunas piacas pueden reforzarse durante 6 rneses 0 mas. Los patrones de refuerzo solido y anular completo 0 incompleto son los mas frecuentes; este ultimo es el de mayor especificidad (fig. 9-6). Estos patrones pueden ser extremadamente variables en un mismo paciente y mucho mas entre distintos pacientes, posiblemente en relaci6n con la severidad de la respuesta inmunitaria. Es po sible que el patron anular seriale una respuesta mas intensa." Las imageries obtenidas en forma diferida luego de la administraci6n del contraste (gadolinio intravenoso, 15 a 60 s) incrementan la probabilidad de detectar lesiones. Una dosis triple de gadolinio (0,3 mrnoles/kg) 0 una dosis simple con TM aumentan el numero de lesiones detectables un 126% si se adquieren COllsecuencias diferidas.P''" Siempre que se utilice TM se deberan realizar imagenes antes y despues de inyectar el contraste para eliminar los faIsos positivos por la presencia de los pequefios vasos y los artificios del flujo. RM espinal:Ia EM puede afectar solo la medula espinal en un 5 a 24% de los cases." Un 60% de ellos ocurren en la region cervical (fig. 9-7). Se trata casi siempre de lesiones de localizaci6n excentrica y la mayorla muestran

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Fig. 9-6. Utilidad del gadolinio para detectar lesiones agudassubagudas. En este corte coronal en la secuencia T1 con gadolinio se aprecia uno de los patrones mas caracteristicos de las placas desmielinizantes: el refuerzo en anillo incompleto.

algun grado de refuerzo con el contraste." Hittmair y cols.66 compararon las secuencias SE, FSE, STIR-FSE y F-FLAIR en Ja enfermedad medular y encontraron que STIR-FSE es la de eleccion para esta localizacion, En un estudio reciente," en el cual se evaluaron lesiones de EM

Fig. 9-7. Corte sagital en T2 a nivel de la rnedula espinal cervical. Se observa una lesion hiperintensa (flecha) que tiende a ocupar menos de dos segmentos vertebrales en sentido longitudinal.

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en la medula cervical con secuencias F-STIR y TM (Indice de TM), se observ6 que la cantidad y la severidad de la patoiogia en la region cervical son mayores en las formas cllnicas progresivas de la enfermedad. Los estudios post mortem realizados en pacientes con EM hallaron desmielinizaci6n focal y difusa, y perdida axonal, con cornprorniso tanto de la SG como de la SB. Las tecnicas convencionales en T2 detectan claramente focos de desmielinizacion, pero no son sensibles para evaluar la perdida axonal. Es probable que la valoraci6n de la atrofia medular y la transferencia de rnagnetizacion (MTR, magnetization transfer ratio) reflejen con mayor certeza la patologia difusa y la perdida axonal. Asi, una confirmaci6n exacta del dano de la rnedula espinal cervical en la EM aporta una informacion que pod ria urilizarse para explicar las rnanifestaciones clinicas, en forma tan relevante como las observadas a nivel encefalico, Si bien las lesiones agudas deberian tam bien reforzarse con el contraste intravenoso, es frecuente que este hallazgo no se identifique, debido tal vez a factores tecnicos y a consideraciones estructurales. Compromise del nervio optico: la detecci6n del compromiso del nervio 6ptico resulta problernatica por su pequefio tarnafio, la presencia de seriales que generan confusi6n par el LCR que rodea la vaina del nervio y la grasa orbitaria. Sin embargo, en las secuencias de alta resoluci6n con supresi6n grasa las lesiones sintornaticas del nervio 6ptico son hiperintensas en T2 y se refuerzan con la administraci6n de gadolinio cuando son agudas (figs. 9-8A y 9-8B).68 La valoraci6n de las capas de la retina es un area de potencial interes en la EM, dado que contiene axones que son mas facilrnente accesibles. Adernas, la perdida axonal en el nervio 6ptico y la retina ocurre despues de un episodio de neuritis 6ptica. El espesor de las capas de fibras de la retina puede evaluarse mediante la tomografia de coherencia 6ptica (OCT, optical coherence tomography).69 Se observ6 una buena correlacion entre el sector de deficit en el campo visual y la reducci6n del espesor en la capa de fibras de la retina medida por OCT, tanto en los pacientes con neuritis optica con recuperaci6n parcial de su deficit como en los que tienen glaucoma, 10que sefiala la utilidad de ese estudio en Ia detecci6n de la perdida axonal. Seguimiento: es importante realizar los con troles con equipos de RM de similar potencia (idealmente de 1,50 3 Tesla) y, si fuera posible, con el mismo equipo y el mismo protocolo de secuencias para poder comparar las imagenes y evitar los errores de subestimacion 0 sobreestimaci6n por diferencias de sensibilidad. En general, los pacientes con EM en tratarniento deben realizar controles con RM del cerebro y la medula espinal con contraste y sin el una vez por afio. La aparicion de nuevas lesiones 0 refuerzos con el contraste, junto con la evoluci6n cllnica, se consideran criterios de refractariedad al tratarniento y pueden indicar la necesidad de rotarlo, Entre los elementos para tener en cuenta, se valoran los siguient.es para metros evolut.ivos: a) numero de lesiones

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS 6PTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

La fisiologia subyacente, en los potenciales evocados (PE), es bien conocida, incluidos los efectos de la desmielinizaci6n. Los hallazgos clasicos en las fibras desmielinizadas estan represent ados pOl'un retardo en la conducci6n nerviosa 0 un bloqueo de conducci6n completo a traves de la regi6n desmielinizada. Asirnismo, existe un importante conocimiento sobre los generadores de los PE en el sistema nervioso, que permite orientar la topografia en la cual ocurre el retardo 0 el bloqueo de la conducci6n. Los estudios neurofisiol6gicos de significaci6n diagnostica en la EM incluyen el de las vias visual, auditiva, somatosensitiva y motora. Cada una de estas vias es potencialmente afectada durante el transcurso de la enfermedad. Halliday y cols." inforrnaron sobre alteraciones en uno o mas de estos estudios en 50 a 90% de los pacientes con EM. EI potencial evocado visual (PEV) es eI comprometido con mayor frecuencia: 80% de los pacientes con EM definitiva y 50 a 60% de los que tienen form as posibles 0 probables presentan ese compromise. Los potenciales evocados somatosensitivos (PESS) se hallan afectados en el 69% de los casos de EM definitiva, mientras que los potenciales evocados auditivos del tronco (PEAT) 5610se hallan alterados en el 51% de los casos.

A

B

Fig. 9·8. Resonancia rnapnetica de los nervios opticos. Cortes coronal (A) y axial (8) de las orbitas en secuencia de saturacion grasa STIR: se visualiza el nervio optico izquierdo enqrosado y con serial hiperintensa compatible con neuritis optica retrobulbar.

en relaci6n con el estudio original, tanto en secuencias Tl como T2; b) variabilidad en su tamafio (lesiones nuevas y preexistentes); c) detecci6n de lesiones agudas (hiperintensas en Tl poscontraste, positivas en la difusion, aurnento del indice de colina en RM·E); d) numero de lesiones hipointensas en Tl que no se realzan con el contraste y presentan sefial brillante en T2 (black holes).

Estudios neurofisiol6gicos La utilizaci6n de estudios neurofisiol6gicos en el diagn6stico de la EM tiene por objetivos: a) confirmar la presencia de sintornas que no se manifiestan por hallazgos objetivos durante el examen fisico, como parestesias 0 visi6n borrosa, y b) evidenciar lesiones clinicamente silentes, las cuales pueden proveer evidencias de diseminaci6n espacial de la enfermedad.

• PEV: esta prueba evalua la via 6ptica en su trayecto desde elnervio 6ptico basta la corteza occipital. EI estimulo por patrones alternantes valera la vision discriminativa. POl'el contrario, el estimulo por desteLlosevalua la funci6n extramacular y las areas corticales occipitales suplernen tarias. El potencial evocado por flash es mucho menos sensible para detectar las lesiones desmielinizantes y no se utiliza en forma habitual." Su utilizaci6n ha quedado relegada a identificar la presencia de vision remanente residual en los pacientes muy cornprometidos ya la evaluaci6n de las vias visuales intactas en los enferrnos con ceguera histerica en quienes no puede obtenerse una adecuada fijaci6n durante el curso de estimulos mas puntuales. En la EM ocurren alteraciones en diferentes sitios de la via 6ptica. EI nervio optico suele ser el sitio de compromiso preferencial,":" pero el tracto 6ptico y, en especial la sustancia blanca periventricular, tarnbien estan afectados." Durante el curso agudo de la neuritis 6ptica la respuesta de la onda PlOO esta disminuida en amplitud 0 eventualmente ausente, al tiempo que las respuestas persistentes se encuentran retardadas. Con la mejoria de las lesiones se recupera la amplitud de la onda y se observa la persistencia del retardo en la conducci6n con una onda bien configurada. La persistencia en el retardo de conducci6n puede evidenciarse hasta en 90% de los pacientes que han padecido neuritis optica." Pequefios grados de recuperaci6n ocurren en las latencias de la onda PlOO, incluso luego de varios anos. Asi, los PEV pueden ayudar a confirrnar un episodio previo de neuritis 6ptica y facilitar el diagn6stico de EM. Las lesiones prequiasmaticas pueden ser separadas del compromise retroquiasmatico

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Parte"

Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

evaluando ambos ojos por separado, Las discrepancias interoculares en la latencia de la onda P100 suelen atribuirse a las lesiones del nervio 6ptico. Cuando estan afectadas s610 las fibras de la visi6n central, la anormalidad puede no detectarse dentro de la respucsta mediada por las fibras norrnales luego de la estimulacion total del campo visual. En estos casos, la estimulaci6n del grupo de fibras centrales de manera aislada pucde ser de gran util idad. • PESS: los principios que deterrninan las alteraciones y 1£1 utilidad practica de los PESS en el diagn6stico de la EM son similares a aquellos que influyen en el sistema visual. EI rnctodo estandar de estimulaci6n es a traves de estlmulos electricos supraurnbrales del nervio mediano 0 tibial posterior. Como sucede con el PEV en la neuritis optica, Ia respuesta del PESS se encuentra reducida 0 ausente en la etapa aguda de la mielopatia desmiclinlzante cuando se cornprornetc 1£1 raiz dorsal. Luego de 1£1fase de recuperacion, se observa un retraso en 1£1 conducci6n del impulso usual mente persistente." El miernbro por estimular sc elige de acuerdo con la observaci6n clinica. En los pacientes asintornaticos, dado que el mayor numero de lesiones se produce a nivel cervical, es convenierue iniciar la exploraci6n por los miernbros superiores. • PEAT: las respuestas de corta latencia obtenidas en el cuero cabelludo luego de la estimulacion auditiva por dics se caracteriza pOI la presencia de cinco ondas. Las lesiones del SNC pueden localizarse conforme a las ondas que tienen alterada su rnorfologia 0 retrasada su velocidad de conducci6n. Las lesiones que evidencian lateralizaci6n suelen indicar dafio pontino bajo. Las alteraciones tipicas evidenciadas en los pacientes con EM incluyen: a) prolongaci6n de las ondas II-Vi b) disminuci6n de la amplitud de la onda V, medida por el radio de la amplitud VITi y c) desaparici6n de 1£1 onda V.74 • Respuestas evocadas rnotoras: el uso de estimulaci6n magnetica cortical se ha sumado como una herramienta mas en la evaluaci6n de los pacientes con patologia desmielinizante. Al igual que en los estimulos que evaluan las respuestas aferentes cornpuestas por multiples sin apsis, las respuestas pueden ser variables. Adernas, puede baber retraso en la activaci6n de diferentes grupos neuronales en patologias degenerativas, como las enferrnedades de la motoneurona. Sin embargo, los retrasos en el tiernpo de conducci6n motor central (corticoespinal) mayores de 20 ms muy probablemente se observaran en las patologias desmielinizantes." Como sucede con las diferentes modalidades de PES, es posible observar una reducci6n de la amplitud y un aumento de la latencia del potencial motor." No obstante estos hallazgos, la utilidad diagn6stica de las respuestas motoras es lirnitada, dado que las alteraciones en las latencias son diflciles de evidenciar si no existen alteraciones detectables clinicamente.

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Examen del LCR en la esc/erosis multiple EI examen del LCR ha tenido un importante papel en el diagn6stico de la EM durante muchos airos. Las nuevas tccnicas de electroforesis han incrernentado la sensibilidad, pero no la especificidad, para valorar las anornalias en las diferentes fracciones proteicas del LCR. Con el advenimiento de los nuevos metodos radiol6gicos no invasivos, el papel de la punci6n lumbar en el diagn6stico es menos irnportante. No obstante, aun resulta un rnetodo de gran valor en la evaluaci6n de los casos complejos en los que se desea dilucidar si el proceso esta inrnunologicarnente mediado. En estas circunstancias, la dernostracion de S1ntesis intratecal de IgG es de fundamental irnportancia. • Examen fisicoqufmico: el aspecto del LCR es el del cristal de roca, con presi6n de apertura normal, excepto si la presencia de un cuadro de mielitis transversa produce el bloqueo del espacio subaracnoideo. EI recuento celular es normal en dos tercios de los pacientes. En 33% de los casos, sobre redo en la faz aguda de un nuevo episodic, puede existir un ligero incremento de la celularidad: 10-20 celulas rnononucleares/rnrrr'. Valores mayo res de 50 celulas/rnm? alejan el diagn6stico de EM. Habitualmente los linfocitos representan > 90% de las cclulas halladas y los polirnorfonucleares < 5% del recucnto celular. De manera similar, los valores de proteinas totales se hallan dentro de los Iimites de la norrnalidad en 60 a 75% de los pacientes. En los casos en que se observa un incremento de la protcinorraquia, es poco significativo. Los valores superiores a 100 mg/dL tarnbien alejan la sospecha diagn6stica de EM. No se describen altcraciones en los valores de glucorraquia." • Inmunoglobulinas: en la EM el incremento de IgG dentro del LCR se debe fundamentalmente ados factores: a) incremento de la permeabilidad de la EHE, b) aumento de la sintesis intratecal de TgG. La concentraci6n aislada de TgG en el LCR (> 8 mgldL 05 a 12% del total de las proteinas) es de valor limitado, ya que puede ser influenciada por numerosos factores.78•79 Para valorar correctarnente el significado de la sintesis intratecal de IgG debe considerarse la relacion entre la IgG y la alburnina, tanto en el LCR como en el suero. Se propusieron diferentes formulas para establecer esta relaci6n. La mas utilizada se conoce como indice de 19G,19 el cual puede calcularse con la siguiente f6rmula:

- di d T G In ICe e g

IgGI.CR/1gGstrico = -----Alb LCR/ Albserica

Un incremento en el Indice de IgG (> 0,7) se observa en el 92% de los pacientes con EM c1inicamente defmida. Asimismo, es posible calcular la sintesis diaria de IgGi los valores mayores de 3,3 mg/24 horas adquieren un signifi-

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C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITJS 6PTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

cado patologico." Los incrementos de ambos indices pueden observarse tarnbien hasta en un 50% de los pacientes con otras afecciones inflamatorias 0 infecciosas del SNC. • Bandas oligoclonales (BOC): representan la expresion cualitativa de un incremento de inmunoglobulinas intratecales. Tanto en el suero como en el LCR de los controles normales las moleculas de 19Gson policlonales y aparecen como bandas difusas. Si un don aislado prolifera, se produce una sola inrnunoglobulina y se evidencia como una banda aislada en la corrida electroforetica. El enfoque isoelectrico seguido de la inmunofijaci6n ha incrementado en gran medida la sensibilidad de las tecnicas electroforeticas y hoy se acepta como la teenica de referencia en la detecci6n de las bandas oligoclonales. Por 10tanto, es altamente recomendada en Ia evaluaci6n del LCR en los pacientes con EM, a fin de evitar falsos negativos." En estas condiciones, la demostraci6n de dos 0 mas bandas de IgG en el LCR con ausencia en el suero es patognom6nica de sintesis intratecal, La presencia de BOC utilizando el enfoque isoelectrico se demostr6 en 95% de los pacientes con EM clinicarnente definida. Sin embargo, las BOC no son especificas de la EM y pueden ocurrir en otras patologias que presenten una respuesta inmunitaria asociada, como panencefaltis esclerosante subaguda (PEES), sindrorne de Guillain-Barre, sffilis,LES, sida, vasculitis y neuroborreliosis. Los diferentes patrones de BOC pasibles de observar en distintas patologlas se resumen en el cuadro 9-4. Un inforrne del consenso eLll·opeoconcluyo que las BOC representan el estudio diagn6stico del LCR mas especifico para la EM.77La combinaci6n de las formulas

utilizadas para [a detecci6n intratecal de IgG y la determinaci6n de BOC permite identificar al 99% de los pacientes con EM clinicamente definida. A pesar de estos hallazgos, un pequefio grupo de pacientes (alrededor de un 5%) pueden cursar la enfermedad con BOC negatives." En este grupo de enfermos deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones: a) la ausencia de BOC en un presunto caso de EM debera hacer revisar el diagn6stico; b) los pacientes con ausencia de BOC y cuadro clinico de EM cllnicamente definida tienen un pron6stico mas benigno; c) la ausencia de BOC se a50cia con baja carga lesional en los estudios de RM. • Determinacion de cadenas de inmunoglobulinas livianas: la determinacion de cadenas K livianas libres en el LCR yel incremento en el cociente de cadenas libres KIA fueron considerados, por algunos autores, elementos diagn6sticos especificos de la EM.B2Sin embargo, no existe aun una opini6n unanime al respecto. Si bien se propusieron diferentes determinaciones en el LCR como marcadores biologicos de enferrnedad 0 de su progresi6n (cadenas livianas y pesadas de neurofilamentos, Ac antineurofilamentos, fosfoproreina 1, proteina 14-3-3, entre otros), hasta ahora ninguno de ellos ha demostrado ser util en ese sentido.

Diaqnostico Las dificultades en el diagn6stico de la EM se reflejan en que aun boy, a pesar de los adelantos en los metodos complementarios, se demora entre 4 y 5 alios para poder10establecer. Este es un tiempo considerable si se tiene en cuenta que el pron6stico de la enfermedad en cuanto a la

Tipo 1

Normal

Tipo 2

Presencia de IgGen el LCR,ausentes en el suero, 10 que indica sintesis intratecal de IgG

Esclerosis multiple

Tipo3

Presencia de IgGtanto en el LCRcomo en el suero. Las bandas comunes a LCRy suero indican una respuesta inflamatoriasistemica, mientras las bandas restringidas al LCRindican una sintesis adicional intratecal

Esclerosis multiple,LES

Tipo4

Existen bandas oligoclonales en el LCRy el suero con identica distribucion. Esto es indicativode un pasaje pasivo de IgGa partir de una inflamacion sistemica

Sindrome de Guillain-Barre

Tipo5

Patron monoclonal tanto en LCRcomo en el suero. Lafuente de sintesis se encuentra fuera del SNC

Gammapatia monoclonal de significado indeterminado, mieloma

Tipo6

Patron monoclonal de IgGen el LCRsin aparente correspondencia en e[ suero, 10 que indica una sintesis monoclonal de IgG

Clan dominante 0 temprano en la evolucian de una respuesta intratecal oligoclonal. Rara vez linfoma

141

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

discapacidad se deterrnina justarnente en los primeros alios de su evoluci6n. Ante la ausencia de una prueba especlfica, el diagn6stico continua basandose en "criterios" que brindan pautas 0 guias para avanzar en el problema, pero que no 10resuelven de manera definitiva." A partir de los criterios de Schumacher," los conceptos considerados esenciales para el diagn6stico son: a) la demostraci6n de dos 0 mas lesiones en el SNC diseminadas en el tiernpo y el espacio; b) la necesidad de excluir otras patologias que pueden manifest.arse con un cuadro clinico similar. En 1983 se enunciaron los criterios de Poser," que estuvieron vigentes durante casi veinte afios y que aun 10 siguen estando. Si bien se los estableci6 para ser instrumentados en estudios clinicos, tarnbien se los utilize en la practice clinica. Las evidencias paraclinicas, C0l110los potenciales evocados, las neuroimagenes, la presencia de BOC 0 la producci6n intratecal de IgG, se consideraron elementos diagn6sticos. En julio de 2000, se reuni6 un panel internacionalliderado por Ian McDonald con el objeto de revisal' los criterios de diagn6stico de la EM y adecuarlos a los progresos realizados en esta area. Los resultados se publicaron en julio de 2001 (cuadro 9_5).86 Los principales objetivos del panel fueron crear criterios diagn6sticos que pudieran ser utilizados por los neurologos en su practica cotidiana y que pudieran, ademas, adaptarse para su implementacion en los estudios clinicos. Otros objetivos fueron lograr la integraci6n de la RM al esquema diagn6stico e incluir criterios de diagnostico para la EM prima ria progresiva (EMPP) que no estaban contemplados en los criterios de Poser. Los criterios de McDonald presentan cinco escenarios con sus correspondientes requerimientos por cumplir para alcanzar un diagn6stico de EM. De acuerdo con el grado de satisfacci6n de tales requerimientos, se concluira que el paciente padece EM cuando se cumplen la totalidad de los requisitos, 0 bien se trata de una "EM posible" en el caso de que no se los cumpla totalmente 0 se requieran mas estudios con persistencia de un elevado in dice de sospecha de la enfermedad. Por ultimo, se define como "no EM" al paciente que no cumple los criterios de diseminaci6n en el tiempo y el espacio 0 presenta un mejor diagn6stico alternativo. Desde su aparici6n, los criterios de McDonald se han utilizado ampliamente y fueron objeto de evaluaciones y debates acerca de su utilidad y la practicidad de su implementaci6n. Basado en estos conceptos, en marzo de 2005 se reuni6 un panel internacional para adecuar los nuevos criterios de McDonald a los nuevos conocimientos en el terreno del diagn6stico de la EM. Estos ultimos criterios, conocidos como Revisi6n 2005 de los criterios de Mclronald," establecen que para sostener un diagn6stico de EM se mantiene el concepto de eventos separados en el tiempo yel espacio, con la condici6n de que no exista una mejor posibilidad diagn6stica. La utilidad de los PE y del LCR resultan menos relevantes, 142

salvo para el caso de la EMPP. Por el contra rio, la RM como herramienta diagn6stica alcanza una importancia tal que hasta llega a considerarse un sustituto del ataque clinico, Este hecho conlleva el riesgo de sobrestimacion del rnetodo e, ineluso, la probabilidad de que el neurologo llegue a fundamentar el diagn6stico s610 por los hallazgos de la RM. Esta sobrevaloraci6n de la RM como herramienta diagn6stica tarnbien puede expresarse a traves del radiologo, quien en no pocas oportunidades informa "Iesiones compatibles con EM", en lugar de limitarse a una descripci6n de los hallazgos en las imagenes. Las caracteristicas de "diseminaci6n en el tiempo y el espacio" no es patrirnonio exclusivo de la EM; muchas

otras enfermedades pueden Uegar a cumplimentar este requerimiento. Si bien los criterios vigentes establecen con elaridad el concepto de exclusi6n de otras entidades que puedan simular una EM como paso ineludible en el procedimiento diagn6stico, no se han establecido pautas claras dentro de los criterios de McDonald que se consideren guias para el diagn6stico diferencial con otras patologias. Los principales diagn6sticos diferenciales se resumen en el cuadro 9-6. Lamentablemente, la tasa de error diagn6stico que indica una enfermedad distinta de la EM se estima en un 5 a 35%, segun los diferentes autores.":" En 2006, un panel convocado por el Cornite Internacional sobre Estudios Clinicos en EM aport6 guias para el diagn6stico diferencial de la enfermedad." Este grupo de expertos identific6 una lista de "banderas rojas" que podrian indicar un diagn6stico alternativo cuando se presentan hechos no caracteristicos de la enfermedad. En el mismo sentido, Troyano y cols. revisaron las patologias consideradas con mayor frecuencia en los pacientes evaluados por una presunta EM.88En sus conelusiones, los auto res consignan signos de alerta considerados indicadores de posibles diagn6sticos alternativos, los cuales se resumen en el cuadro 9-7. La limitada especificidad de los hallazgos en la RM convencional puede aumentar la probabilidad del diagn6stico de la EM en los pacientes afectados de otras patologias. Si bien es importante establecer pautas radio16gicas sugestivas de EM, tarnbien puede ser valioso determinar las caracteristicas no sugestivas de EM que pudieran aplicarse en el momenta del proceso diagn6stico (cuadro 9-8). Es esperable que, en los pr6ximos afios, las tecnicas no convencionales de RM, como RN-E, difusi6n, tensor de difusi6n y TM, aporten mayor especificidad a las imageries y perrnitan una mejor precisi6n diagn6stica.

Tratamiento El tratarniento de la EM comprende cuatro aspectos diferentes: a) tratamiento de las exacerbaciones, b) tratamiento especifico que modifica la evoluci6n de la enfermedad, c) tratamiento sintomatico y 4) tratarniento kinesico. Dado el alcance de este capitulo se hace referencia s610 a los dos primeros puntos. __

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIEUTIS

6PTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

Dos a mas ataques can evidencia clinica objetiva de dos a mas lesiones

Dos a mas ataques can evidencia clinica objetiva de una lesion

• Diserninacicn en espacio demostrada par RM

o • Dos lesiones en la RM mas LCR positive"

o • Esperar un nuevo ataque en otro sitio Un ataque can evidencia clinica objetiva de dos 0 mas lesiones

• Diserninacion en el tiempo demostrada par RM

o • Segundo ataque clinico

Un ataque, evidencia clinica objetiva de una lesion (sindrome desmielinizante aislado)

• Diserninacion en el espacio demostrada par RM a • Dos lesiones demostradas par RM y LCRpositivo y

• Diserninacion en tiempo demostrada par RM

o • Segundo ataque clinico Proqresion desde el inicio

Proqresion insidiosa de un deficit neuroloqico sugestivo de EM

• LCRpositivo y

• Diseminaci6n en espacio demostrada par RM

o • Alteraciones del PEVbasociado can al menos 41esiones en la RM

y • Diserninacion en el tiempo demostrada par RM

o • Progresi6n clinica continua durante un ana a) LeR positive: Demostraci6n de bandas oligoclonales 0 incremento del indice de IgG; b) Potencial evocado anormal representado por aumento de las latencias de la onda PlOD.

Tratamiento de las exacerbaciones No todas las recaidas requieren tratamiento, Las exaeerbaeiones foeales, leves 0 moderadas, fundamental men-

te sensitivas, poeas veees deben ser tratadas, salvo que incluyan sintornas displaeenteros importantes, eomo dolor o disestesias dolorosas sin respuesta al tratamiento sintomatico. En ocasiones, las exacerbaeiones se inieian con

143

Parte

II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

, ..

Cuadro __

II

Principales diaqnosticos diferenciales de la esclerosis multiple

• Afecciones clinicamente similares a la EM pero con un diaqnostico diferencial luego de la RM

o Granulomatosis de Wegener o Enfermedad de Whipple o Malformaci6n de Arnold-Chiari o Lesi6n compresiva medular o Tumor intracraneal o Deficit de vitamina B12

.jg4J%ffi.'~MPfffijlg z~ %'.t,'li r2~/.' ~i::. ,z,:w0 ~ "Banderas

w.cuadro'9-W#i'; tJlgg.I... J h

roias" 0 hallazgos cHnicos contrarios al diagnostico de esclerosis multiple

• Inieio antes de los 20 afios

0

despues de los 50 afios

• Historia familiar muy prominente • Examen neurol6gico normal • Trastornos de conciencia • Sfntomas correspondientes cia gris: demencia, afasia

0

a compromiso de sustanepilepsia

• Enfermedad psiquiatrica • Afecciones clinica y radioloqlcamente similares a la EM

o Infecci6n por HIV o Enfermedad vascular cerebral o Ataxia espinocerebelosa o Encefalopatfa mitocondrial o CADASIL • Afecciones que pueden dar manifestaciones clinicas, radioloqicas y alteraciones del LCR simi lares a las de la EM

Vasculitis Enfermedad de Behcet o Enfermedad de Lyme o Sarcoidosis o Infecci6n por HTLV-I o Amaurosis conqenita de Leber o Encefalitis aguda diseminada o o

cuadros sensitives, que luego agregan otros sintomas mas importantcs. Por 10 tanto, es necesario mantener un estrecho contacto con el paciente y advertirle sobre la posibilidad de que aparezcan nuevos sintornas que requieran un tratamiento diferente. Una regia razonable seria considerar que toda exacerbaci6n que es suficientemente severa para interferir en la funcionalidad del paciente 0 para rnodificar en forma significativa su calidad de vida (trastomes visuales, motores 0 de coordinaci6n) requiere rratamiento agudo con glucocorticoides. No existen evidencias de que el uso cronico de glucocorticoides altere el curso de la EM a largo plazo. Sin ernbrago, diferentes evidencias clfnicas y radiol6gicas demuestran que las exacerbaciones se resuelven de manera mas rapida y completa con el uso de corticosteroides." En las recaidas se recornienda metilprednisolona 1.000 mg por dia por vfa intravenosa durante 3 a 5 dias, seguido de un descenso gradual de la dosis. Un esquema utilizado es comenzar con 60 mg diarios de prednisona oral con dosis decrecientes en 2 0 3 sernanas." Se propusieron divers as variaciones de este esquema de tratamiento, pero no hay aun acuerdo sobre la necesidad de utilizar corticosteroides orales luego de la administraci6n intravenosa. Asimisrno, existe controversia acerca del mayor beneficio de los corricoides intravenosos sobre los corticoides orales. Si bien inicialmente el estudio 144

• Manifestaciones

unifocales fuera de una exacerbaci6n

• Manifestaciones

del SNP

• Manifestaciones

sisternicas asociadas

• Curso gradualmente progresivo en individuos j6venes • Presentaci6n aguda de los sfntomas • Curso benigno prolongado (varios afios sin cambios)

ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial, ensayo clfnico de tratamiento de la neuritis optica) mostr6 una significativa ventaja con el uso inrravenoso de los corticosteroides, los estudios posteriores en pacientes con EM no pudieron validar estos hallazgos.

Tratamientos especfficos que modifican fa evofuci6n de fa enfermedad (vease tambien cap. 6) Recienternente, se han desarrollado diversos farrnacos inmunomoduladores para el tratamiento de la EM. Este grupo de agentes terapeuticos incJuye los interferones (IFN-~lb (Betaferon") e IFN-~la (Avonex", Rebif"), el acetato de glatiramer (Copaxone'") y el natalizumab (Tysabri"), que han probado tener, en estudios alearorizados, multicentricos, doble ciego y controlados con placebo (DCPC), un impacto sobre el curso de la EM.93.98La mitoxantrona, un inmunosupresor, ha cobrado importancia en el tratamiento de las formas clinicas de la enfermedad particularmente agresivas. Numerosas evidencias apoyan el inicio temprano del tratamiento. Los cstudios clinicos con interferon (IFN) y acetato de glatilamcr (AG) mostraron que un retraso en el inicio del tratamicnto incrementa las posibilidades de discapacidad futura en los pacientes con EM con brotes y remisiones. Los IFN representan una familia de mas de veinte glucoproteinas diferentes secretadas por celulas nucleadas, las cuales tienen actividad antiviral y antiproliferativa, y propiedades inmunornoduladoras. Se describieron dos grupos de IFN segun el receptor al cual se unen: IFN de tipo I e IFN de tipo II. Existen cuatro tipos de IFN de tipo I: IFN-ex, IFN-~, IFN-O) e IFN-'r, y una sola variedad de IFN de tipo II: IFN-y.99 __

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS

6PTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

Lesiones asirnetricas

Lesiones sirnetricas

Lesiones periventriculares

Predominio periferico

Lesiones superficiales en el tronco encefiilico

Lesiones profundas en el tronco encefiilico

Lesiones ovoides

Lesiones no ovoides

Afecta el cuerpo callosa

No afecta el cuerpo callosa

Lesiones en los pedunculos cerebelosos

Compromiso parcial

Compromiso completo

Lesiones asimetricas

Lesiones sirnetricas

Areas lateral y dorsal

Area central

Pocos segmentos (menos de tres)

Varios segmentos medulares

Varios niveles medulares

Lesiones extensas continuas

0

anterior

Atrofia focal

Dado que IFN-a e IFN-~ se unen al mismo receptor, ambos podrfan ejercer similares efectos. Sin embargo, los sitios de uni6n al receptor son diferentes y la inducci6n de efectos mediados por IFN-a requiere necesariamente la uni6n a ambas cadenas del receptor. Estas diferencias pueden traducirse en diferencias en la eficacia y el perfil de efectos colaterales, Existen actualmente dos IFN-~ recombinantes humanos con aplicaci6n clfnica: IFN-~la e IFN-~lb. En el cuadro 9-9 se resumen las caracteristicas principales de las diferentes forrnas comerciales de IFN-~ disponibles. El acetate de glatiramer es un polimero sintetico compuesto por L-alanina, L-lisina, Lglutamico y L-tirosina en una proporci6n de 4.2:3.4:1.4:1.0, que ha mostrado suprimir el desarrollo de encefalitis alergica experimental (EAE) inducido por diferentes protein as constituyentes de la mielina en diversas especies animales. 100 EInatalizumab es un Ac monoclonal humanizado dirigido contra la cadena a4 de la integrina a4~1 (VLA-A4), que se expresa en la superficie de linfocitos y monocitos. La integrina a4~1 y su receptor asociado VCAM-l en

celulas endoteliales de la BHE son importantes prerrequisitos para la adhesi6n celular, la migraci6n transendotelial y el incremento de la activaci6n celular dentro de los tejidos inflamados. En la EAE el natalizumab obtuvo una importante inhibici6n del desplazamiento de los linfocitos a traves de la BHE con la consecuente atenuaci6n de la enfermedad.

Utilizaci6n de los inmunomoduladores en el sfndrome desmielinizante aislado Tres estudios clinicos investigaron el uso de IFN-~ en el tratamiento de los pacientes con sindrorne desrnielinizante aislado'?':'?' y demostraron que, en los primeros estadios de la enferrnedad, el efecto del tratamiento parece ser significativamente mayor que en las etapas mas avanzadas. Por ejernplo, administrado en dosis de 30 ug semanales redujo un 44% Ia posibilidad de un segundo episodio elinico en un grupo de pacientes rnonosintornaticos con diagn6stico de sindrorne desrnielinizante aislado. Asimismo, el IFN-~ 1a subcutaneo en una dosis no eficaz

145

Parte II Enfermedades

neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso central

IFN-pla

IFN-Pl a

Recombinante (CHO)

Recombinante (CHO)

165 arninoacidos Ser ~ 17 Ausencia Met 1

166 arninoacidos Cis ~ 17 Met 1

166 arninoacidos Cis ~ 17 Met 1

Glucosilaci6n

No

Si

Si

Actividad especifica (UI/mg)

2 x 1Q1

2,7 X 108

2,7 x 1QB

Ruta de administraci6n

Subcutanea

Intramuscular

Subcutanea

Dosis recomendada

B.OOO.OOO UI (250 Jlg) en dias alternos

6.000.000 UI (30 J.lg) semanales

6.000.000 UI 0 12.000.000UI (22 0 44 J.lg)3 veces por semana

Tipo

IFN-Plb

Sintesis

Recombinante

Estructura quimica

(E. coil)

en la EM con brotes y remisiones (22 ug semanalcs) redujo un 34% las posibilidades de un segundo episodio clinico en un grllpo de pacientes con cuadros polisiruornaticos y monosintornaticos. Mas recienternente, el IFN-P I b (250 Jl.gsubcutaneos en dlas alternos) redujo un 50% la posibilidad de un nuevo episodio cJinico en pacientes rnonosintomaticos y polisintornaticos. Corni y cols. dernostraron que en pacientes con sindrome desmielinizante aislado tratados con acetato de glatirarner el riesgo de dcsarrollar EM clinicamente definida se redujo un 45% en cornparacion con el grupo placebo.'?'

Utilizscion de inmunomoduladores en la EM con brotes y remisiones £1 diserio y los resultados mas significativos de los principales estudios clinicos que sustentan el uso de los diferentes inmunornoduladores en la EM con brotes y rernisiones se resumen en el cuadro 9-) O.

Estudios comparativos Un primer estudio indcpendiente italiano (lNCOMIN)I05 compar6 elIFN-~lb en dosis de 250!lg adrninistrado en for IIIa subcutanea en dias alternos con el IFNLa en dosis de 30 ug administrado en forma intramuscular una vez pOl' sernana. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir uno de los dos tratarnientos y evaluados prospectivamente mediante valoraciones clinicas cada 3 meses y estudios de RM anuales durante un periodo de 24 meses. Cabe mencionar que, desde el punto de vista cllnico, el estudio no fue realizado de manera ciega. La tasa anual de recaidas, el puntaje EDSS al final del perlodo de seguimiento y el porcentaje de pacientes sin exacerbaciones en el grupo que recibi6 IFN-~ 1b fueron significativamente menores que en el grupo que recibi6 IFN-~la 30!lg serna-

P

146

nales. Los estudios de RM evaluados como nurncro de pacientes sill lesiones en T2 ni con la administraci6n de gadolinio 0 como pacientes libres de actividad, tarnbien favorecieron el uso de IFN-~ Ib. Un segundo estudio compar6 el efecto del JFN-~la en dosis de 44 ug subcutaneo 3 veces por semana con el del TFN-~la en dosis de 30 ug intramuscular 1 vez pOI' sernana.'?" Dadas las diferencias en la frecuencia y las vias de adrninistracion el estudio no fue realizado de manera "ciega". Un total de 339 pacientes fueron aleatorizados a la rarna de IFN-~la 44 ug 3 veccs pOl' semana y 338, al grupo que recibi6 30 ug semanales. Dcspues de 24 semanas de tratamiento se observ6 una significativa diferencia en la frecuencia de las exacerbaciones y en el nurnero de pacientes sin estas con las dosis de 44 ug 3 veces pOl' scmana. Los resultados fueron sostenidos a las 48 sernarias, aunque con diferencias menos significativas. Se obscrv6 tambien una clara ventaja con cI uso de altas dosis de IFN-~ 1a al evaluar diferentes parametres de RM (lesiones detectadas con la administraci6n de gadolinio, numero y volumen lcsional en T2). Un tercer estudio compar6 la eficacia de 30 )..lgde IFNpIa frente a 60 )l.g de rFN-~la, ambas dosis administradas en forma intramuscular 1 vez por semana.l'" Luego de 4 anos de seguimiento no se observaron diferencias significativas entre ambas dosis en relaci6n con la proporci6n de pacientes que progresaron en discapacidad, tiempo para progresar en la discapacidad, tasa anual de exacerbaciones o modificaciones en la escala MSFC. La RM tampoco 1l10Str6 diferencias significativas entre ambas dosis utiJizadas.

Utifizaci6n de inmunomoduladores en fa EM secundaria progresiva Se efectuaron cuatro estudios que utilizaron IFN-~ para evaluar la eficacia de estos inmunomoduladores en

__

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS

WI.~.II •• I .Aw8 ••• ______

OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

Diseno clinico y resultados de.l~s principaJes estudio~ ~erapeuticos de agentes inmunomoduladores en la esclerosos multiple con brotes y rermsiones

rII~.

~.

EDSS: 0-5 Pacientes enrolados: 251 Pacientes que completaron el estudio: 215 Iratarniento: placebo 0 20 rnq subcutaneos (SC) diarios Objetivo principal: frecuencia anual de exacerbaciones Duracion planeada: 2 afins Extension: 35 mesas Resultados Objetivo prima rio: 1frecuencia de recidivas (32%)' Objetivos secundarios: 1tiernpo de proqresion RM: 1en el numero de lesiones que se refuerzan con el gadolinio 1 en el numero de nuevas lesiones (T2)

EDSS:0-5,5 Pacientes enrolados: 372 Pacientes que completaron el estudio: 338 Tratamiento: placebo, 50 f.,lg(1,6 MUI) 0 250f.,l(8 MUll. s.c. en dias alternos Objetivo principal: frecuencia anual de exacerbaciones Duracion planeada: 2 aries Extension: 5 afios Resultados Objetivo principal: 1frecuencia anual de exacerbaciones (31%) Objetivos secundarios: i nurnero de pacientes sin exacerbaciones .L severidad de las exacerbaciones Sin efecto sobre la discapacidad RM: 1 nurnero total de nuevas lesiones IT2) 1 area lesional total

EDSS: 1-3,5 Pacientes enrolados: 301 Pacientes que completaron el estudio: 172 Tratamiento: placebo 0 30 f.,lg(6 MUI) i.rn. 1 vez por semana Objetivo principal: prcqresion sostenida de la discapacidad Duracion efectiva del ensayo: 1,5 afios (0,5-2,3afios] Resultados Objetivo principal: 1 posibilidad de prcqresion (37%) Objetivos secundarios: 1frecuencia de exacerbaciones anuales (18%)b RM: l numaro y volumen de lesiones que se refuerzan con el gadolinio l numero de nuevas lesiones IT2) Sin efecto sobre el area lesional total Prevericion de la atrofia cerebral

EDSS:0-5 Pacientes enrolados: 560 Pacientes que cornpletaron el estudio: 533 Tratamiento: placebo, 22 f.,lg(6 MUll 0 44 f.,lg(12 MUll. SC3 veces por sernana Objetivo principal: frecuencia anual de las exacerbaciones (Continua)

____________________________________________________________________

147

Parte II EnFermedades neuroinmunol6gicas

Duracion plane ada: 2 afios Extension: 4 afios, pacientes

del sistema nervioso central

con placebo se aleatorizaron

nuevamente

para recibir 22 (..Ig044 (..Ig3 veces por semana

Resultados Objetivo principal: j, frecuencia de exacerbaciones en un 29% (22 (..Ig)Y 32% (44 (..Ig) Objetivos secundarios: i numsro de pacientes sin exacerbaciones j, severidad de las exacerbaciones j, retardo de proqresion de la enfermedad y discapacidad acumulada RM: j, area lesional total (T2) L numaro de lesiones activas nuevas (T2)

Estudio AFFIRM

EDSS: 0-5 Pacientes enrolados: 942 Pacientes que completaron el estudio: 874 Tratamiento: placebo 0 Tysabri 300 mg i.v. cada 4 semanas Objetivo principal: frecuencia anual de exacerbaciones Duracion planeada: 2 aries Resultados Objetivo principal:

j, frecuencia de exacerbaciones un 68% j, riesgo de proqresion de la enfermedad un 42% Objetivos secundarios: T numero de pacientes sin exacerbaciones RM: j, nurnero de lesiones nuevas 0 aumento del tamaiio de lesiones en T2 83% j, nurnero de lesiones Gd« 92% Estudio SENTINEL

EDSS: 0-5 Pacientes enrolados: 1.171 Pacientes que completaron el estudio: 1.003(86%) Tratamiento: IFN-~la 30 (..Igsemanales 0 Tysabri 300 mg i.v. cada 4 semanas mas IFN-~la 30 (..Igsemanales Objetivo principal: frecuencia anual de exacerbaciones Duracion planeada: 2 afios Resultados Objetivo principal: j, frecuencia de exacerbaciones en un 54% j, riesgo de proqresion de la enfermedad en un 24% RM: j, ruimero de lesiones nuevas 0 aumento del tarnafio de lesiones en T2 83% j, ruirnero de lesiones Gd+ 89% , Representa la svaluacion conjunta del estudio inicial mas la fase de extension. bEl porcentaje de reduccion de exacerbaciones es del 32% cuando se considera el total de pacientes que complete dos aiios de tratamiento (57%de los pacientes enrolados).

formas secundarias progresivas.P"!" Dos de ellos utilizaron IFN-~lb (250 ug en dias alternos), un tercero evalu6 ellFN-~la (22 y 44 ug) de aplicaci6n subcutanea 3 veces por semana (estudio SPECTRIMS) y un cuarto estudio valor6 la utilizaci6n de 30 ug de IFN-~1a una vez por semana en esta forma clinica (estudio IMPACT). En el cuadro 9-11 se resumen los principales hallazgos en cada uno de estos estudios clinicos. Como puede observarse, de los cuatro estudios que utilizaron IFN-~ en formas secun148

darias progresivas s610el estudio europeo que utiliz6 IFN~1b mostr6 diferencias significativas en el retraso de la discapacidad, evaluada por la escala EDSS_Dado que dos de los estudios usaron el mismo farrnaco -TFN-~lb- y los resultados fueron contradictorios entre ellos, una hip6tesis para considerar es que las discrepancias observadas respond an a diferencias en los criterios de selecci6n de los pacientes incorporados en cada estudio. El analisis de ambas poblaciones indica que los pacientes del estudio __

C9 • ESCLEROSIS

•• iWgl"l'~

• ~~"Bg;~l11

MULTIPLE,

NEUROMIELITIS

OPTICA

Y OTRAS

ENFERMEDADES

Re~u.men de los p~incipales~studiosclinicos que utilizaron IFN-13en pacientes con esclerosis multiple secundana proqresiva

rIIIII.W

.

Edad

41

47

42,8

47,6

Duraci6n EM

13,1

14,7

13,3

16,5

Ouraci6n fase SP

3,8

4

4

NO

EDSS

5,1

5,1

5,4

5,2

Pacientes sin exacerbaciones

32%

54%

53%

59%

Exacerbaciones preestudio

0,82

0,41

0,45

0,47

Progresi6n

Positivo

Negativo

Negativo

Negativo

Exacerbaciones

Positivo

Positivo

Positivo

Positivo

Carga lesional T2

Positivo

Positivo

Positivo

Positivo

Lesiones Gd+

Positivo

Positivo

Positivo

Positivo

MTR

Negativo

NE

NE

NE

Agujeros negros

Positivo

NE

NE

NE

Atrofia

Negativo

NE

NE

NE

EU:estudioeuropeo;NA: estudio norteamericano;NE:noestudiado.

norteamerica no eran de mayor edad, ten ian una historia de EM mas prolongada, menor numero de exacerbaciones en los 2 anos previos y men or numero de lesiones que se reforzaban con el contraste en la RM que los del estudio europeo. Conforme a las recomendaciones del Subcomite de Evaluaci6n Tecnica y Terapeutica de la Academia Americana de Neurologia es apropiado considerar el tratamiento con IFN-~ en pacientes con EM SP que aun sufren recaidas. En los pacientes sin recaidas la eficacia de los IFN-~ es incierta,

Utilizaci6n de inmunomoduladores en la EM primaria progresiva Basta ahora no se aprobo ningun inmunomodulador para el tratamiento de las formas primarias progresivas. Los estudios que utilizaron IFN-~1a (30 y 60 !-Lgsemanales), IFN-~1b (250 ug en dias alternos) yacetato de glatiramer (20 mg/dia) no pudieron demostrar la eficacia del tratamiento en esta forma clinica de la enfermedad y fueron interrumpidos tempranarnente.l'<'!" Un estudio que utilize rituximab (un anticuerpo monoclonal contra CD20) tampoco hal16 eficacia en el tratamiento de las formas primarias progresivas y fue interrumpido antes de 10 previsto, I "

Efectos adversos de los inmunomoduladores Todos los IFN presentan ciertos efectos adversos comunes. Los mas frecuentes son: • Sindrome seudogripaI: aparece al inicio del tratamiento hasta en un 75% de los pacientes":" con fiebre, mialgias, artralgias, cefalea, fatiga y escalofrios. Esta reacci6n suele presentarse 3 a 6 horas despues de la administracion del farrnaco, casi siempre mejora al cabo de 12 a 24 horas y luego de los primeros 3 meses de tratamiento habitualmente desaparece. Los sintomas pueden atenuarse con la administraci6n de acetaminofeno, ibuprofeno, pentoxifilina 0 prednisona (10 mg/dia). Como alternativa, la medicacion puede iniciarse a un cuarto 0 mitad de la dosis recornendada y titularse gradualmente hasta alcanzar la dosis total. • Reacciones locales: el IFN-~1b (Betaferon'") y el IFN~la (Rebif®)94,96 pueden producir lesiones locales en los sitios de adrninistracion. Con frecuencia son lesiones eriternatosas, en ocasiones pruriginosas 0 dolorosas. Algunas modificaciones en la tecnica de aplicaci6n y rotaci6n de los sitios de inyecci6n pueden reducir significativamente estos efectos colaterales. Los pacientes tratados con Avonex" no han presentado reacciones locales en los sitios de inoculaci6n.

149

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

• Los pacientes tratados con IFN-~ pueden presentar anemia, leucopenia, trornbocitopenia 0 elevacion de las transaminasas. En ocasiones, es necesaria una reducci6n transitoria de la dosis 0 la interrupci6n del tratamiento para controlar estos efectos.94.96 • En algunos pacientes pueden exacerbarse transitoriamente sintornas preexistentes, en especial la espasticidad. Este deterioro se observa con frecuencia asociado con el sindrorne seudogripal, • El desarrollo 0 la exacerbacion de otras enfermedades autoinmunes ha sido referido en asociacion con el uso de lPN. Entre elias figuran miastenia grave, hipotiroidisrno e hipertiroidismo, hepatitis autoinrnune, artritis reumatoidea, LES y psoriasis.!" • Anticuerpos neutralizantes (NAB): durante el curso del tratamiento con rpN-~ un grupo de pacientes desarrollan NAB.Y4-96 La aparici6n de estos anticuerpos es mas frecuente en los pacientes que reciben IFN-~lb que en los tratados con IFN-~la, observandose la minima frecuencia en los pacientes que reciben IFN-~la en dosis de 30 ]..lgsemanales.!" Estas diferencias pueden ser explicadas por una mayor antigenicidad del IFN-~lb, 0 bien por diferencias en las tecnicas de valoracion de los anticuerpos. En el estudio clinico del IFN-~lb la aparicion de NAB se vincul6 a una atenuacion de los efectos del tratamiento en relacion con la frecuencia de exacerbaciones, y la carga lesional en T2;118sin embargo, se evidenci6 un incremento de la discapacidad en el EDSS s610 en los pacientes sin NAB. Los estudios estadtsticos mas sofisticados dernostraron que wando se cornparan en forma longitudinal en el misrno sujeto los periodos con NAB 0 sin elios, no se evidencia una clara atenuacion de la eficacia terapeutica en relacion con la presencia de NAB.119 Ademas, en un subgrupo de pacientes los NAB desaparecieron despues de un perlodo de tratamiento.'?? En cambio, los estudios que utilizaron IFN-~la en dosis de 30 0 60 ]..lgsemanales hallaron una reducci6n de la eficacia del tratamiento en los pacientes con NAB. Estos enferrnos presentaron mayor tasa anual de exacerbaciones, incremento en la escala de discapacidad, aumento del numero de lesiones que se refuerzan con gadolinio y nuevas lesiones en T2Yl En el estudio PRISMS, que utiliz6 IFN-~Ia subcutaneo en dosis de 22 0 44 ]..lg3 veces por semana, el desarrollo de NAB se asoci6 con un incremento de las exacerbaciones, asi como de los parametres de RM, sobre todo en el tercero y cuarto afio del estudio.P! POl'el contrario, y parad6jicamente, en el estudio EVIDENCE, los pacientes NAB positivos evolucionaron mejor que aqueIlos que no desarrollaron NAB.lo4De 10expuesto se desprende que, hasta ahora, los datos con respecto al impacto de NABsobre la eficaciadel tratamiento en los pacientes que reciben IFN-~ son contradictorios. Por 10 tanto, es recomendable que las decisiones de tratamiento se basen principal mente en la respuesta clinica del paciente. La aparicion de NAB por si sola no es un parametro deterrninante para limitar el uso de IFN-~.

150

EI 90% de los pacientes tratados con acetate de glatiramer evidenciaron, como efecto adverso, reacciones locales en el sitio de inoculacion de diferente magnitud, consistentes en dolor, prurito, eritema e induraci6n de la zona, que en ocasiones persisti6 durante varies dias. En otros casos se describi6 la aparici6n de areas localizadas de lipoatrofia, coincidentes con algunos de los sitios de inoculacion." EI 15% de los pacientes tratados con acetato de glatiramer presentaron un cuadro conocido como reacci6n sisternica posinyecci6n, caracterizado pOI' palpitaciones, sensaci6n de opresi6n toracica y dificultad respiratoria, sudoraci6n, rubicundez y ansiedad. Este cuadro fue esporadico e impredecible, se inici6 segundos a minutos luego de la inyecci6n, duro entre 30 segundos y 30 minutes, y se resolvi6 en forma espontanea sin secuelas. Todavia no hay una clara explicaci6n en cuanro al mecanisme determinante de esta reaccion. Los pacientes en traramiento con natalizurnab presentan como efectos adversos mas frecuentes: a) reacciones de hipersensiblidad; se observan en el 4% de los casos: en el 1,3% de los casos son serias y en cl 0,8%, anafilactoides y pueden limitar el L1S0futuro del farrnaco. Estas reacciones son mas frecuentes en los pacicntes que desarrollan Ac contra el natalizurnab, b) la cornplicaci6n mas seria es la leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP), una infecci6n oportunista grave del SNC producida pOI'e1virus [C. Hasta la fecha (abril de 2010) se inform6 acerca de 45 casos asociados con el uso del natalizurnab, de un total de 64.600 pacientcs tratados con el farrnaco. A partir de estas cifras se pucde estimar un riesgo de 0,52 por cada 1.000 pacientes. Sin embargo, estos numeros deben ser tomados con cautela, ya que la mayor incidencia de LMP se observ6 en los pacientes que recibieron mas de 12 dosis del farrnaco, por 10 cual si se considera esta poblacion, el riesgo es de alrededor de 0,89-1 pOl' 1.000. No se ha observado en pacientes trarados con natalizumab mayor incidencia de otras infecciones oportunistas. Debido a esta cornplicacion, sus indicaciones en los casos de EM se limitan ados situaciones precisas: a) los pacientes que muestran falla terapeutica al uso de IFN-~ y acetato de glatiramer; b) los pacientes con formas agresivas y rapidarnente evolutins desde el inicio de la enferrnedad.!"

Mitoxantrona La mitoxantrona es un antineoplasico con probado efecto terapeutico contra el cancer de mama y ovario, los linfomas y las 1eucemias.Adernas, se comprobo que suprime la EAE en los roedores. Sobre la base de estudios de fase II y III, recientemente la FDA aprob6 su uso en los pacientes con forrnas progresivas secundarias de EM 0 en los pacientes con brotes y remisiones con incremento sustancial en la actividad de la enfermedad.

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C9 • ESCLEROSIS MU"LTIPLE,NEUROMIELITIS OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

Entre 1993 Y 1997, se realiz6 un estudio de fase III, aleatorizado, multicentrico, DCPC, que involucr6 a 194 pacientes que recibieron mitoxantrona 12 mg/rn", 05 mg/m", o placebo, adrninistrados en ciclos trimestrales durante un periodo de 2 afios.'?" Se observ6 un efecto beneficioso significativo sobre los valores de EDSS, Indice de arnbulaci6n, numero de recidivas y retraso en el tiempo basta la primera exacerbaci6n. EI mayor beneficio se registr6 en el grupo que recibi6 la mayor dosis de mitoxantrona. El grupo de pacientes en tratamiento con altas dosis tuvo una significativa reducci6n en el numero de lesiones que se intensifican con la administraci6n de gadolinio en comparacion con el grupo placebo al mes 24, asi como en el nurnero de lesiones hiperintensas en T2. Los efectos colaterales mas frecuentes fueron nauseas, infecciones urinarias, trastornos menstruales y leve caida del cabello. Se observ61eucopenia en 19% de los pacientes en tratarniento con dosis altas y en 9% de los que recibieron dosis bajas de la medicacion, En terminos generales, el inicio de la leucopenia se verific6 10 a 15 dias despues de la infusi6n, con recuperaci6n de los valores basales en el termino de 10 a 15 dias adicionales. Tal vez el efecto colateral mas importante es la cardiotoxicidad, representada pOI falla cardiaca congestiva, la cual se asocia con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron altas dosis acumuladas de la medicaci6n, tratamiento con antraciclinas 0 que poseen enferrnedad cardiol6gica previa. A fin de reducir al minimo el fen6meno de cardiotoxicidad es indispensable el control ecocardiografico de los pacientes. No deberan recibir tratamiento los enfermos con un volumen de eyecci6n ventricular menor del 50% 0 los que presenten una reducci6n del 10% en este parametro entre dos ciclos consecutivos. Asirnismo, se sugiere interrumpir la medicaci6n cuando se alcanzan dosis acumuladas de 140 mg/m'. Se inforrno la presencia de leucemia asociada con el uso de mitoxantrona, la cual es uno de los efectos colaterales mas importantes a los que se exponen los pacientes en tratamiento.

Otros

termecos inmunosupresores

Ciclofosjamida (CF): es un agente alquilante ampliamente utilizado en el tratamiento de las enfermedades neoplasicas, sobre todo las neoplasias hernatologicas, asi como en otras afecciones autoinmunes. Durante los ultimos 30 aDOSse la utiliz6 en diferentes esquemas de tratamiento en los pacientes con EM, con resultados variables. En 1983, Hauser y cols. hallaron un efecto beneficioso de la CF en pacientes con formas "cr6nicas progresivas"!" El estudio del gru po Corporative de Tratamiento del Norte!" demostr6 que la utilizaci6n de ciclos peri6dicos de CF podria ser util, en particular, en los pacientes menores de 40 aries, Sin embargo, subsecuentes estudios controlados contra placebo, como el Estudio Cooperativo Canadiense con plasrnaferesis y sin ella, y el estudio de Likosky y cols. no hallaron ninguna eficacia.127,128 Proba-

blemente estos resultados conflictivos esten determinados por razones similares a las observadas en los estudios europeo y norteamericano con IFN-Plb en la EM secundaria progresiva, en los cuales las poblaciones de pacientes fueron tratadas en diferentes estadios evolutivos de la enfermedad. Con el advenimiento de los inmunomoduladores, los medicos se enfrentan a la existencia de pacientes refractarios a dichos tratamientos. En estos pacientes, diferentes grupos informaron sobre resultados satisfactorios con el uso de CF en estudios abiertos siguiendo diferentes protocolos de adrninistracion del farrnaco. Tarnbien se propuso el uso del tratamiento combinado de CF mas IFN-p.

Azatioprina: es un nucle6sido analogo de la 6 mercaptopurina con efecto inmunosupresor, Se utiliz6 durante decadas como inmunosupresor en diferentes patologias a fin de evitar los efectos adversos de los corticosteroides empleados por periodos prolongados. Su uso en la EM ha demostrado resultados controvertidos. Asi, un estudio europeo que utiliz6 dosis de 2,5 mg/kg en forma oral hall6 una reducci6n de la progresi6n de la discapacidad pero ningun efecto sobre la tasa de recaidas."? Por el contrario, un estudio controlado con placebo que utiliz6 dosis de 3 mg/kg por dia demostr6 que disrninuye la frecuencia de exacerbaciones, pero no modifica los valores de EDSSYo Los estudios actuales no han hallado un adecuado balance riesgo-beneficio. Metotrexato: es un inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, utilizado como antineoplasico yen diversas entidades inmunomediadas, Un estudio que utiliz6 dosis de 7,5 mg sernanales por via oral mostr6 un modesto efecto sobre la progresi6n de la discapacidad, sobre todo en el compromiso de los miembros superiores.!" AI igual que en el caso de la azatioprina, se han comenzado a disefiar esquemas de tratamientos combinados que asocian el metotrexato con el IFN-p.

Futuras alternativas de tratamiento En los ultirnos afios han comenzado a desarrollarse dos grandes grupos de farrnacos para el tratamiento de la esclerosis multiple: a) los de administraci6n oral y b) los anticuerpos monoclonales. Sin duda, en los pr6ximos anos estos tratamientos representaran una segunda generaci6n de medicamentos para esta enfermedad.

Fermecos orates • Teriflunomida: es un inhibidor de la sintesis de pirimidinas con actividad antiproliferativa. Es el metabolito activo de la leflunomida, un farmaco utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoidea, Administrada por via oral, se convierte rapidamente a su meta bolito activo, A771726, el cual bloquea la proliferaci6n de celulas T y B. Los estudios en EAE y, mas recientemente, los estudios de fase II, sugieren que aetna como un inrnu-

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Porte II Enfermedodes neuroinmunol6gicos del sistema nervioso central

nornodulador en la EM, probablernente por bloqueo de la producci6n de 1L-2 y TNF-a. Se han publicado recien los resultados de un estudio de fase n que utilizo Ia teriflunomida en dos diferentes dosis (7 y 14 mg diaries).':" Ambos grupos de enfermos tuvieron menor numero de lesiones radiologicas en comparaci6n con los que recibieron placebo. Los pacientes que recibieron la dosis mas baja tuvieron menor rnimero de exacerbaciones, mientras que en el grupo que recibi6 14 rng/dla, la proporci6n de pacientes que mostr6 incremento de su discapacidad fue tambien menor en comparaci6n con el grupo placebo. El farrnaco fue bien tolerado, sin efectos colaterales importantes. Un estudio de fase III se encuentra en curso en pacientes con brotes y rernisiones. • FTY720 (esfingolimod): estructuralmente es similar a los esfingolipidos. lnhibe la recirculaci6n de celulas T a trayes de su secuestro en los tejidos linfaticos. No tiene efecto en la activaci6n de las celulas T 0 en la expansi6n de estas en dosis clinicarnente relevantes. EI FTY720 como monoterapia ha sido eficaz tanto en la prevenci6n como en el tratamiento de la EAE en diferentes especies. Se han publicado los resultados de un estudio internacional de fase II reciente en el cual los pacientes recibieron dos dosis de la sustancia activa (1,25 0 5 mg/dia) 0 placebo durante 6 meses.!" AI finalizar el periodo de observacion, el numero de lesiones gadolinio positivas fue significativamente menor en ambos grupos que recibieron el tratamiento activo en comparaci6n con el grupo tratado con placebo. La tasa anual de recidivas disminuy6 un 55% en el grupo con tratamiento activo. En general, el esfingolimod fue bien tolerado, si bien se observ6 en los pacientes tratados un incremento de las infecciones de las vias aereas superiores, cefalea moderada, bradicardia e hipotensi6n. No hubo en este grupo de pacientes edema macular, un efecto adverso frecuente en los enferrnos que recibieron el farrnaco durante un trasplante renal. Dos estudios multicentricos de fase TII que evaluaron el esfingolimod en pacientes con EM con brotes y remisiones en dosis de 1,25 yO,S mg diarios frente a placebo 0 interfer6n ~-la, han finalizado recien y se encuentran presentados para su aprobaci6n ante la FDA.13',135

• Laqutnimod:

•

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es un inmunomodulador 20 veces mas potente que su predecesor, el roquinimex (linomida) en la EAE. Se han publicado hace poco los resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado, de 24 semanas de duraci6n, que compar6 dos dosis diferentes de laquinimod (0,1 y 0,3 mg/dia) frente a placebo. Los pacientes bajo tratamiento activo tuvieron una reducci6n en el numero de lesiones en la RM del 44%.136 Los pararnetros clinicos no se modificaron, El perfil de seguridad fue bueno, sin evidencias de inflamacion tisular. En la actualidad, ellaquinimod esta siendo investigado en un estudio de fase III. Cladribina: es un agente que se acumula en el interior de los linfocitos y causa la muerte celular. Su usa ha sido

•

estudiado en el tratamiento de leucernias y previarnente en formulaciones intravenosas y subcuraneas en el tratamiento de la EM en formas secundarias y prirnarias progresivas. Sin embargo, en estas form as clinicas los resultados no han sido alentadores. La cladribina se cornercializa tambien en una formulaci6n oral. Recien ha finalizado un estudio de fase III, controlado con placebo, que incluy6 a l.290 pacientes con actividad inflamatoria en los estudios de resonancia magnetica y con la forma clinica con brotes y rernisiones.!" De acuerdo con este protocolo, la cladribina se administra en dosis oral de 10 mg 5 dias por rnes en 2 a 4 ciclos por afio y ha demostrado reducir significativamente la tasa anual de recaidas un 55%, asi como la carga lesional medida por RM. Los principales efectos adversos son el descenso del nurnero de gl6bulos blancos, gl6bulos rojos y plaquetas, fen6meno que puede persistir hasta 4 a 8 meses de suspendida la medicaci6n. Tarnbien se asocio con mayor frecuencia de infecciones respiratorias y artralgias. La cladribina actual mente se ha presentado ante la FDA para su aprobaci6n. Acido [umatico: es un inmunornodulador oral utilizado en el tratamiento de la psoriasis. Debido a algunos efectos colaterales, Sll estructura quimica ha side parcialmente modificada para mejorar su tolerabilidad. Un estudio de fase II evaluo la seguridad y la eficacia de este farrnaco en 257 pacientes con EM divididos en cuatro grupos: tres grupos recibieron el farmaco activo en diferentes dosis y el cuarto grupo recibi6 placebo. Los pacientes fueron seguidos durante 24 sernanas.!" El grupo que recibi6 la mayor dosis fue el unico que mostr6 beneficios significativos en relaci6n can los estudios de RM. La frecuencia de exacerbaciones se redujo un 32% en comparaci6n con el grupo placebo. Los pacientes presentaron como efectos colaterales intolerancia gastrica, cefaJeas, infecciones respiratorias y elevaci6n de las enzimas hepaticas.

Anticuerpos monoclonales • Alemtuzumab: el alemtuzumab

0 CAMPTAH-IH es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD52, un antigeno de superficie expresado en la celulas T y B, los monocitos y las celulas natural killer. La uni6n de este anticuerpo al anngeno CD52 determina la lisis celular por un mecanismo dependiente de anticuerpos, produciendo una rnarcada linfopenia. Esta autorizado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento de las leucemias linfociticas cr6nicas resistentes a la f1udarabina. Los estudios iniciales en pacientes con EM secundaria progresiva no pudieron demostrar eficacia clinica a pesar de la inducci6n de profunda leucopenia y mejeria de los para metros radiol6gicos en estos pacientes. Un estudio de fase II que compare dos dosis de alemtuzumab (24 y 12 mg por dia) frente a interfer6n ~la en dosis de 44 ug 3 veces por semana demostr6 75% de

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS 6PTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

reducci6n en la tasa anual de recidivas en cornparacion con el grupo tratado con interfer6n ~ 1a.139 Asimisrno, el riesgo de discapacidad sostenida disminuy6 un 88% en el grupo con alta dosis y un 66% en el grupo con baja dosis respecto del grupo con interfer6n ~1a. Durante los estudios que evaluaron a los pacientes con formas secundarias progresivas, un tercio de elios sufrieron como complicaci6n enfermedad de Graves. Asimismo, durante la infusi6n el alemtuzumab se asoci6 con fiebre, cefalea y eritema, A pesar de la linfopenia, su uso no se asoci6 con un incremento importante de las infecciones. En el grupo de pacientes con brotes y remisiones se observe la aparici6n de otras enfermedades autoinmunes mediadas por anti cuerpos, como la Fallarenal por sind rome de Goodpasture y la purpura trornbocitopenica idiopatica. Se encuentran en curso dos estudios de fase III (CARE MS I Y CARE MS II) que comparan el alemtuzumab con el interfer6n ~1a. El primero se realiza en pacientes sin tratarniento previo y el segundo, en pacientes que no respondieron a los inmunornoduladores de primera linea. • Rituximab: es un anticuerpo humanizado dirigido contra el antigeno de superficie CD20, el cual se encuentra presente s610 en las celulas pre-B y los linfocitos B maduros, pero no en las celulas madre 0 las celulas plasmaticas, El rituximab induce la !isis celular de estas poblaciones linfocitarias a traves de mecanismos dependientes de anticuerpos y, probablemente, tambien a traves del proceso de apoptosis. Este anticuerpo esta aprobado en los Estados Unidos, Europa y nuestro pais para el tratamiento del!infoma B no Hodgkin. Dos estudios de fase II confirmaron la eficacia del rituximab en pacientes con EM con brotes y remisiones. Un total de 104 pacientes recibieron 1.000 mg de rituximab en los dias 1 y 15 de tratamiento cada 6 meses 0 placebo. Los pacientes bajo tratamiento activo tuvieron una disminucion del 91% en el numero de lesiones que se intensifican con la administracion de gadolinio en los estudios de RM.27 En los estudios clinicos realizados, a pesar de la supresi6n casi por completa de las celulas B, no se hallo un incremento sustancial de la frecuencia de infecciones en estos pacientes, Los efectos colaterales mas importantes relacionados con la infusi6n son fiebre, hipotension, disnea 0 reacciones alergicas cutaneas. La prernedicacion con antihistaminicos y corticoides puede evitar estos sintomas. • Dadizumab: es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD25 de IL-2, cuya expresion se encuentra incrernentada en los pacientes con leucemia, rechazo de injertos 0 enfermedades autoinmunes. En 1998, fue aprobado para el tratamiento de las leucemias T inducidas por el virus HTLV-l y para la prevenci6n del rechazo del trasplante renal. Se comunicaron los resultados preliminares del uso del daclizumab en la EM de un estudio de fase II DCPC (estudio CHOI-

CE).140En este estudio, se utiliz6 el dac!izumab en forma subcutanea durante 24 semanas y luego se adicion6 a interfer6n ~ durante 48 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tres tratamientos: 2 rng/kg cada 2 semanas, 1 mgfkg cada 4 semanas 0 placebo. Un primer analisis mostro 75% de reducci6n en el numero de lesiones que se intensifican con gadolinio en el grupo que recibio las dosis mas altas en comparacion con el placebo. En el grupo de baja dosis no se observaron diferencias significativas. La tasa anual de recaidas se redujo un 35% en ambos grupos en comparacion con el grupo placebo. El daclizumab fue bien tolerado, sin efectos adversos serios en los estudios abiertos. La frecuencia de infecciones informada en el estudio CHOICE fue similar en los tres grupos estudiados. Se informo un incremento de eventos cutaneos, como dermatitis 0 exantema en los pacientes en tratamiento con daclizumab. Un paciente en tratamiento activo present6 linfadenopatia transitoria inespecifica y otro, vasculitis del SNC.

NEUROMIELITIS OPTICA lntroduccion La neuromielitis optica (NMO), tarnbien conocida como enfermedad 0 sindrome de Devic, es una patologia inflamatoria desmielinizante que afecta el SNC, caracterizada por ataques severos de neuritis 6ptica y mielitis transversa aguda, habitualmente con discapacidad residual.141.142 Mientras que la EM es una enfermedad autoinmune en la que estan involucrados predominantemente mecanismos inmunitarios dependientes de los linfocitos T, existe creciente evidencia de que los linfocitos B son los causantes 0 los principales protagonistas en la patogenia de la NM 0.143Se descubrio hace poco en el suero de estos pacientes la presencia del autoanticuerpo anti-NMO. La IgG-NMO se une de manera selectiva a la acuaporina 4 (AQP4), el canal de agua mas abundante del SNC,I'4 el cual se expresa en los pies de astrocitos asociados con los capilares, el ependirno ventricular y las sinapsis interneuronales. Este canal regula el flujo de agua entre el cerebro y la sangre v entre el cerebro y el LCR.145Los estudios preliminares sugieren que la IgG-NMO puede modular la funci6n de la AQP4 y fijar el complemento, ambas caractertsticas importantes en la patogenia de la NMo.I46

Mecanismos inmunitarios involucrados A pesar de que Ia inmunopatogenia de la NMO no esta dilucidada por completo, se propusieron diferentes modelos. Los niveles criticos de AQP4 en el SNC activan la cascada del cornplemento, iniciandose una respuesta inflamatoria con entrada de neutrofilos y eosinofilos, Por otra

153

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

parte, el reconocimiento de moleculas de AQP4 por la IgG-NMO Ileva a la endocitosis y la disrninucion de estos canales en la membrana plasmatica y Iimita la cascada inflamatoria, Paradojicamente, este mecanisme puede conducir a la alteracion de los mecanismos de transporte de agua y contribuye as! a incremental' las lesiones observadas en estos pacientes. La slntesis periferica de IgG-NMO es compatible con la ausencia de BOC en el LCR en los pacientes con NMO. Todo esto puede explicar tambien la excelente respuesta a la plasmaferesis que tienen estos enferrnos. Los astrocitos de ratones deficientes en AQP4 tienen, adernas, niveles reducidos de expresion del transportador tipo 2 de arninoacidos (EEAT2), 10 cual condiciona una reducida capacidad para la recaptacion del glutamato. Esto indica que la AQP4 es importante para el transporte y la funcion de este aminoacido, Hinson y cols. demostraron que los anticuerpos IgG-NMO inducen la endocitosis de AQP4 y EEAT2.Si bien los astrocitos son tolerantes aJ aumento de las concentraciones de glutamato, en las neuronas y los oligodendrocitos tales concentraciones pueden ser t6xicas. Ademas, la activacion de los receptores de glutamato sensibiliza a los oligodendrocitos al ataque pOl' eJ complemento, 10 que colabora con el proceso de desmielinizaci6n observado en estos pacientes. Colectivamente, todos los mecanismos fisiopatol6gicos descritos pueden actuar en forma sinergica: la alteraci6n de la homeostasis del glutamate sensibiliza a los oligodendrocitos a la lesi6n mediada por el complernento, Io cual aumenta eJ reclutamiento de las celulas inflamatorias. AJ mismo tiempo, la uni6n de IgG-NMO a la AQP4 y la activaci6n del compJemento aumentan la permeabilidad de la BHE, 10 que potencia aun mas la entrada de anticuerpos y celulas inflamatorias en el SNC.I'17

Cuadro clinico Las caracteristicas que definen el cuadro de NMO son la presencia de neuritis optica (unilateral 0 bilateral) y mielitis transversa aguda, ya sea en forma simultanea 0 consecutiva.!" La neuritis 6ptica de la NMO suele caracterizarse por ser mas severa y dejar mayor discapacidad en cornparacion con los ataques de neuritis optica en eJ contexto de la EM, y es la forma de presentacion bilateral mas frecuente en la EM.143Por su parte, los ataques de mielitis transversa aguda, en comparaci6n con los de la EM, suelen presentarse como una mielitis transversa completa y extensa, con compromiso motor bilateral, nivel sensitivo, disestesias dolorasas y disfunci6n esfinteriana.!" Como extensi6n de la mielitis cervical puede observarse compro~ miso bulbar, el cual puede manifestarse por hipo, episodios de nauseas intratables 0 falIa respiratoria aguda."? Luego del evento inicial de neuritis optica y mielitis transversa aguda que define el cuadra de NMO, la cnfermedad puede presentar un curso monofasico 0 recurrente con episodios separados por meses 0 afios (80% de los casos). Los factores que predisponen a un curso con reci154

divas son: sexo fernenino, edad avanzada en el momenta del diagn6stico de la enferrnedad, largo tiempo de separaci6n entre la prirnera neuritis optica y la mielitis transversa aguda y la presencia de autoinmunidad sistemica.!" Muchos de los pacientes con NMO presentan otras enferrnedades autoinmunes asociadas. Las mas frecuentes son enferrnedad tiroidea, lupus eriternatoso sisternico (LES) y sindrorne de Sjogren (5S).ISIMas frecuente aun es el hallazgo de anticuerpos no organo-especificos, como los anticuerpos antinucleares, 0 los anticuerpos SSA, en ausencia de sintomas 0 signos clinicos de enfermedad autoinm une sistemica.!" El pronostico de la NMO es casi siempre malo para los pacientes con enfermedad recidivante. La mayoria de los ataques suelen ser moderados 0 severos, y las remisiones en su mayoria son incompletas, acumulandose as! la discapacidad en forma escalonada. Mas de la mitad de los pacientes tendran una perdida importante de la vision en al menos un ojo 0 incapacidad para deambular sin ayuda dentro de los primeros 5 afios del diagn6stico de la enfermedad. El porcentaje de mortalidad en los casas recidivantes a los 5 afios es de un 32%; la falla respiratoria asociada con la mielitis cervical es la causa en todos los pacientes.!?

Espectro clfnico de la NMO La IgG-NMO no s610 es un hallazgo de la NMO. Los pacientes con mielitis "idiopatica" aislada 0 mielitis transversa aguda recurrente y extensa (mielitis con evidencia en la RM de columna de una lesi6n que se extiende mas alla de los tres segmentos vertebrales) presentan seropositividad para la TgG-NMO en elSO a 60% de los casos y pueden !legar a experimentar un evento de neuritis optica que confirm a el diagnostico de NMO. Sin embargo, algunos sufren varios ataques de mielitis sin neuritis 6ptica a 10 largo de varios afios 0 decadas de seguimiento.!": 153 Un escenario similar ocurre en los pacientes que experimentan neuritis 6ptica unilaterales 0 bilaterales sin evidencia clinica de mielitis; en estos pacientes hay un porcentaje menor de seropositividad para la IgG-NMO (menos del 30%).154 Los pacientes con diagnostico de LES y SS que nunca han presentado episodios de neuritis 6ptica 0 mielitis transversa aguda suelen ser seronegativos para IgG-NMO, mientras que aquellos que han presentado alguno de estos eventos son casi siempre positivos. Esto ha llevado al grupo de Weinshenker y cols. a pensar que los anticuerpos IgG-NMO no son un hallazgo serol6gico inespecifico asociado con LES 0 S5, sino un marcador asociado con neuritis 6ptica 0 mielitis transversa aguda, definiendo asi la coexistencia de enfermedades autoinmunes.!" En conclusion, parece existir un espectro de la NMO con varios grados de afectaci6n, pero con una fisiopatologia en cornun (cuadro 9-12). __

...,IJ '.""flji

C9 • ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIELITIS OPTICA Y OTRAS ENFERMEDADES

If

oadro,942

Espectro clinico de la neuromielitis optica

,

• NNO ssqun los criterios del afio 2006143

• NO recurrente

0

bilateral simultansa

• MTA idiopatica, aislada

0

recurrente

• NO 0 MTA asociada con enfermedades sisternicas autoinmunes NMO: neuromielitis 6ptica; NO: neuritis 6ptica; MTA: mielitis transversa aguda.

Estudios complementarios Resonancia tneqnetice La RM de columna, realizada dentro de los primeros dias a semanas que siguen al evento, suele mostrar una lesi6n central que se extiende tres 0 mas segmentos vertebrales, que evidencia edema, y que suele reforzarse con eJ contraste y persistir durante varios meses (figs.9-9 y 9_10).148.155 Adernas de la detecci6n de los anticuerpos IgG-NMO, este hallazgo suele ser la prueba mas especifica para el diagn6stico de la NMO.3 En los estudios de seguimiento de RM se observa atrofia y lesiones cavitadas que recuerdan a las de siringomielia. Con el tiernpo, las lesiones se pueden resolver por completo 0 terminal' en atrofia."" La RM de encefalo suele mostrar, durante los episodios agudos de neuritis optica, el refuerzo variable de los nervios 6pticos que puede extenderse hasta el quiasma. Al comienzo de la enfermedad, el parenquima encefalico es casi siernpre normal 0 muestra pocas lesiones subcorti cales inespecificas de sustancia blanca, que no cumplen con los criterios radiol6gicos para EM. Pittock y cols. revisaron las neuroimagenes de 60 pacientes con NMO y encontraron lesiones en la RM encefalica de 36 de ellos

(60%); la mayoria eran de tipo inespecifico: en 6 enfermos (10%) hailaron lesiones similares a Ia EM, en su mayoria asintornaticas. En un estudio posterior que incluy6 a 120 pacientes, 8 mostraron lesiones distintivas en el hipotalamo y en las areas periventriculares que correspondian a regiones cerebrales de alta expresi6n de AQP4.156,157 En ciertos casos, las anormalidades se asociaron con cuadros de encefalopatia transitoria 0 con endocrinopatias determinadas por la afectaci6n del eje hipotalarnohipofisario.!" Si bien antes las lesiones sintornaticas del cerebro excluian el diagn6stico de NMO, en la actualidad este no es un criterio excluyente.

Uquido cefalorraqufdeo EI LCR obtenido durante los episodios agudos suele revelar el aumento total de proteinas y pleocitosis elevada (entre 50 y 1.000 celulas mononucleares/mrri'), con predominic de neutr6filos. Las bandas oligoclonales (BOC) s610 se encuentran en el 20% de los pacientes con NMO.142.159 Tambien se comunic6 el hallazgo de eosinofilos en el LCR de estos enferrnos.!'" Aunque las concentraciones totales de IgG estan elevadas tanto en el LCR de los pacientes con NMO como en los enfermos con EM, los niveles de IgG1 Yel indtce de IgG s610 estan elevados en estos ultimos, EI bajo nivel de IgGl en las NMO ha sido interpretado como un indicador de una menor respuesta autoinmune Th l en estos enfermos en relaci6n con 10observado en la EM.161

Diagn6stico El reconocimiento de la NMO como una entidad diferente de la EM clasica fue facilitado pOl'el descubrimiento del anticuerpo IgG-NMO por Lennon y cols.!" Este metoda demostr6 que la sensibilidad de la IgG-NMO era del

Fig. 9-9. Resonancia maqnetlca en un paciente con neuromielitis 6ptica. A. Engrosamiento y refuerzo de los nervios y el quiasma 6ptico (secuencia STIR en T1. con gadolinio). B. Lesi6n medular que se refuerza con el contraste (T1). C. Compromiso de la uni6n bulbomedular (corte axial en T2).

155

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

A Fig. 9-10. Resonancia rnaqnetica medular y encetauca en un paciente con neuromielitisoptica. A. Extensa lesion medular hiperintensa en T2. B. Lesiones hipotaiamicas bilaterales (T2).

73% Y la especificidad del 91% para la distinci6n entre la NMO y la EM clasica.!" La extensa experiencia acumulada por el grupo de trabajo de la Cl1nica Mayo con estos anticuerpos !lev6 a la publicaci6n, en 2006, de la modificacion de los criterios diagn6sticos C1
EIdiaqnostico requiere la presencia de todos los criterios absolutos y al menos dos de los tres criterios de soporte • Criterios absolutos o Neuritis optica o Mielitistransversa aguda • Criterios de soporte o RMde encetalo normal al comienzo de la enfermedad o RMde columna espinal en secuencia T2 con una lesion igual 0 mayor de tres segmentos medulares o Presencia de anticuerpos IgG-NMO

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Tampoco queda clara la seronegatividad de estos anticuerpos para ciertos pacientes. Una posible explicaci6n es la sensibilidad del rnetodo de detecci6n, que ha ido perfeccionandose en eJ tiempo debido a refinamientos de la teenica.!" Otra posibilidad es la presencia de otro blanco antigenico diferente de AQP4 que, en ciertos casos de NMO, es la causa de la parologia. Entre ellos se propusieron la subunidad de 73 kDa del factor espedfico de poliadenilaci6n y corte (CPSF-73), la proteina 141 y la cadena liviana de miosina 2.

Tratamiento No hay estudios controJados en relaci6n con los episodios agudos de NMO. Las recomendaciones sobre el tratamiento se basan en informes de series de casos u opinion de expertos. La primera linea de tratamiento para los ataques agudos es el uso de 1 g de metilprednisolona pOI'via intravenosa durante 5 dias consecutivos, iniciado 10 antes posible luego del evento, y la exclusion 0 tratarniento de cualquier infecci6n bacteriana concornitante.!" Si los sintornas y signos cllnicos progresan 0 no mejoran a pesar del tratamien to con corticosteroides, debe considerarse la plasmaferesis 0 el uso de inmunoglobulina intravenosa.!" El tratamiento de prevenci6n de la NMO debe ser llevado a cabo tan pronto como se realiza el diagnostico. Parece razonable comenzar luego del primer evento de mielitis transversa aguda extensa en los pacientes con serologia positiva para IgG-NMO, ya que este anticuerpo es un predictor de futuras recidivas en este contexte.'>' La azatioprina (2,5 a 3 mg/kg/dia) ha sido eJ farrnaco mas __

C9 • ESCLEROSIS

MULTIPLE,

NEUROMIELITIS

arnpliamente utilizado, la mayoria de las veces en combinaci6n con corticoides (1 mg/kgJdia 0 dia por medio) de

manera transitoria hasta que la azatioprina comienza a ser efecto 0 en forma perrnanente si al comenzar el descenso de los corticosteroides existen nuevas recaldas."? El micofenolato mofetilo, que presenta acci6n citot6xica con efecto tanto sobre los linfocitos B como sobre los linfocitos T y supresi6n de la formaci6n de anti cuerpos, ha mostrado en dosis de I a 3 g/dia la remisi6n sostenida de la enfermedad, en estudios no coutrolados.v" Las infusiones mensuales de inmunosupresores, como mitoxantrona, ciclofosfamida y metotrexato, parecen disminuir el riesgo de recidivas. El mecanismo de acci6n de estos inmunosupresores incluye su efecto sobre las celulas B y la producci6n de anticuerpos, as! como la alteraci6n de la respuesta de las celulas T. Sin embargo, para ninguna de estas alternativas existen datos de estudios controlados.!" Cree y cols. realizaron un estudio abierto en pacientes que no respondieron a otras opciones terapeuticas utilizando rituximab (anticuerpo monoclonal quimerico cuyo blanco 0 diana es la molecula CD20 presente en las celulas B). En total se incluyeron 8 pacientes que recibieron 4 infusiones intravenosas semanales de rituximab en dosis de 375 mg/m" y que fueron seguidos durante un ano, Del total, 6 pacientes permanecieron sin nuevos ataques y 7 mostraron meioria de su discapacidad. Dada su selectiva accion sobre los linfocitos B, el tratarniento con este farmaca parece ser una opci6n eficaz en estos pacientes.!" La duraci6n del tratamiento en los que no sufren nuevas recaidas se desconoce. Los efectos adversos de estas medicaciones inmunosupresoras suelen perder importancia frente al riesgo de padecer un nuevo evento.!"

OTRAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES DE PROBABLE ETIOLOGiA AUTOINMUNITARIA Esderosis concentrica de Ba16: esta entidad se ha considerado una variante aguda de la EM, tal vez una forma interrnedia entre la enfermedad de Marburg y la tipica EM. Anatomopatol6gicamente se caracteriza por la presencia de areas concentricas de desmielinizacion, que alternan con zonas de mielina indemne.166.168 Estas zonas suelen rodear estructuras vasculares. Se presenta con mayor frecuencia en la poblaci6n oriental de entre 20 y 50 afios, Es una entidad de evoluci6n rnonofasica. Los pacientes suelen morir a los pocos meses del inicio de un cuadro de encefalopatia progresiva, asociado con un sindrome de hipertension endocraneal. El examen del LCR es similar al observado en la EM, con BOC e incremento de las IgG intratecales. En aJgunas ocasiones los estudios de RN permitieron realizar el diagn6stico ante mortem de estos pacientes.l" Los estudios detallados sobre la genesis de la enfermedad han puesto un particular enfasis en una agresi6n directa de los oligodendrocitos, los cuales presen-

OPTICA

Y OTRAS

ENFERMEDADES

tan nucleos picn6ticos, 10 que sugiere la inducci6n de apoptosis. Los cambios morfologicos observados en la enfennedad de Bal6 son similares a los descritos en Laclasificaci6n de Luchinetti como patron de tipo lIP La enfermedad no provoca compromiso infratentorial. En casos aislados se inform6 el uso beneficioso de corticosteroides, inmunosupresores 0 plasmaferesis. Esclerosis cerebral difusa 0 enfermedad de Schilder: inicialmente ha sido referida como una forma juvenil 0 de la infancia de EM. Varios de los casos informados han sido en realidad cuadros de adrenoleucodistrofias, enfermedad de Canavan 0 panencefalitis esclerosante subaguda, 10 cual ocasiona una importante confusi6n en cuanto al diagn6stico de esta entidad. La enfermedad de Schilder es poco frecuente y se caracteriza poria presencia de grandes lesiones desmielinizantes sirnetricas que comprometen un lobule 0 hemisferio. Con frecuencia, las lesiones se extienden a traves del cuerpo calloso y afectan el hernisferio contralateral. Existe compromise axonal y puede haber fen6menos necr6ticos con cavitaciones del tejido. Asociada con estos hallazgos puede observarse una marcada gliosis con astrocitos reactivos.'?? La enfennedad puede presentarse con un curso similar a la EM, con un cuadro de progresi6n continua, 0 bien evolucionar con una serie de episodios sucesivos con empeoramiento progresivo de la sintornatologia. El compromiso visual es un sintorna frecuente, el CLLal puede ser precedido por deterioro cognitive, afasia, debilidad e incoordinaci6n de los miembros, crisis comiciales y paralisis seudobulbar. La afectaci6n visual se encuentra determinada principalmente por el compromiso de las radiaciones 6pticas. Con menor frecuencia se debe a neuritis optica retrobulbar bilateral. La desmielinizaci6n masiva puede producir edema importante y, consiguientemente, un sindrome de hipertensi6n endocraneal. En 1986 Poser y COIS.171 propusieron diversos criterios para su diagn6stico: a) signos y sintomas atipicos de EM temprana, como neuritis optica bilateral, sindrome de hipertension endocraneal, trastornos de conciencia y manifestaciones psiquiatricas; b) ausencia de fiebre, vacunaciones 0 infecciones; c) acidos grasos de cadena muy larga normales en el suero; d) areas extensas de desmielinizaci6n bihernisferica, e) LCR normal 0 no caracterlstico de EM. No existe informacion concluyente sobre posibles esquemas de tratamiento. Leucoencefalitis aguda hemorragica: la forma hiperaguda de encefalitis aguda diseminada 0 enfermedad de Hurst 172 esta casi siempre precedida por una infecci6n respiratoria no especifica 3 a 14 dlas antes del inicio de los sintornas neurologicos. Suele afectar a personas jovenes, que presentan un cuadro progresivo de cefalea, fiebre, desorientaci6n, confusi6n y finalmente coma. La rapidez de evolucion del cuadro en ocasiones impide la detecci6n de signos focales, ya que la enfermedad suele ser mortal en 2 a 4 dias. No obstante, algunos pacientes presentan un estado vegetativo persistente y otros sobreviven con impor-

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

tantes secuelas si es posible el control del sindrorne de hipertensi6n endocraneal originado por la entidad. La asociaci6n de fiebre con hiperproteinorraquia y pleocitosis en el LCR con predorninio de polimorfonucleares puede hacer confundir el cuadro con una infecci6n bacteriana del SNC. Anatomopatologicarnente, el cuadro se caracteriza por la presencia de necrosis fibrinoide con infiltraci6n inflamatoria perivascular, edema y hernorragias petequiales perivenulares.!" Las areas de necrosis se asocian con zonas de desmielinizaci6n, y en ocasiones, se describieron depositos perivasculares de inmunoglobulinas (IgG, e IgM) y fracci6n C3 del cornplemento.!" La

similitud histol6gica con cuadros de encefalitis aguda diseminada hace suponer una relaci6n entre ambos cuadros. Es probable que mecanismos de hipersensibilidad retardada participen activamente en la genesis de arnbas entidades. Debido a estas similitudes, el tratamiento con corticosteroides puede ser el mas adecuado. La enferrnedad de Margburg!" es una forma aguda, fulrninante y monofasica de EM, caracterizada por una infiltraci6n inflarnatoria masiva de macrofagos, con destrucci6n axonal y necrosis, que cornprornete estructuras infratentoriales, sobre todo la regi6n del tronco encefalico, y lleva a la muerte en dias 0 sernanas.

Las enfermedadesdesmielinizantes constituyen una significativa proporcion de las afecciones neurotocicas que comprometen a los adultos jovenes y provocan importantes secuelas. La EM es el paradigma de este grupo de afecciones y si bien se propusieron diferentes hipotesls para explicar su etiopatogenia, la mayorfa de los ~~utores sostienen unaetiologfa autoinmunitaria como la mas probable. En su genesis diferentes poblaciones ??Ide celulas T desernpefianun papefcrltico en 8'1dafio de la mielina y probablemente contribuyen tambien significativamente al dano axonal observado en la enfermedad. Dado que aun no existe un elemento diaoncstico inequfvoco en la EM, la evaluacion clfnica cuidadosa es un ¥~'elementode importaqpia crltica en~eldiaqnostico. Aunque la presentacionclfnica puede darse con cualquier sintoma neurolocico, lastormas mas frecuentes son la neuritis opnca, la mielitis transversa, la ataxia cerebelosay la oftalmoplejfa internuclear.Ante la ausenciade una prueba dlaqnostica especffica,el diaqncstico de la EM con. tiruia basandoseen criterios que brindan pautas 0 gufas. Los criterios de Schumacher fueron los primeros en lestablecerJa neceslcaq de dos conceptos esencialesparael diaqnostico: a} dernostracion de dos 0 mas lesiones en el SNCdiseminadas en el tiempo y el espacio,y b) exclusion de olras patologfas que pudieran manifestarse de manera similar. Con el correr de los anos, criterios mas modernos, como los de Poser, McDonald y los revi% sados de McDonald, dieron valor a los metodos complementarios como la RM, el analise del LCRy los potenIG.iales eveoadosvisuales,a fin de faeilitar el diagnostico de la enfermedad. No obstante, todos ellos siguen manteniendo el concepto original de eventos separadosen el tiempo y el espacio para sostener el dtaunosnco. En las ultirnas dos decadas una serie de nuevos farrnacos han permitido mejorar el tratamiento y el pronos%1i%tico de laenfermedad, EI uso inicial de los diferentes tipos de interferones y el acetato de glatiramer han camIrniad6 st:Jstancialmentg%la vision 'di"esta patologfa, Mas tarde la incorporaci6n de la mitoxantrona contra las fori mas clfnicas agresivas y, en los ultimos afios, el advenimiento del natallzumab como primer anticuerpo monoclonal utilizado en el tratamiento de la EM, han sumado nuevas herramientas terapeuticas. Sin embargo, todos stos nuevos tarmacos tienen un efecto parcial y son ineficaces en ciertas formas cllnicas de la enfermedad, 1W;®:-: . ,¥ orne la . as primarias progres'lvas.En razon de ello'estamos asistiendo a una nueva era terapeutlca, en la cual nuevos antlcuerpcs monoclonales (alemtuzumab, rituximab, daclfzumab) y tarrnacos orales como cladrix bina, esfingolimod, laquinimod, teriflunomida y fumarato, seguramente representaran una segunda ueneracen /i e medicafnentos efic,acesen eljratamlento de la EM. , @~'t "%ib0 wf, d~.~

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C9 " ESCLEROSIS MULTIPLE, NEUROMIEUTIS

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ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA

Silvia N. Tenembaum

0,4/100.000/ano en los individuos menores de 20 afios." En el estudio nacional realizado en Canada en una poblacion exclusivamente pediatrica, la incidencia fue de 0,21100.000 nifios.!' Sin embargo, la hallada en Alemania fue aun mas baja: 0,07/100.000 nifios menores de 16 anos por afio, resultando tres veces mas frecuente en los pacientes menores de 10 afios que en el grupo de 10 a 15 afios." El diagn6stico de EAD se realiza casi siempre en el contexto de una enfermedad viral 0 de una vacunaci6n anterior al inicio de los sintornas neurologicos, La frecuencia publicada de signos clinicos de infeccion 0 vacunaci6n en las 4 sernanas que preceden al cuadro clinico varia entre el 7913y el 93%. JO

INTRODUCCION La encefalomielitis aguda diseminada (EAD) es un trastorno desmielinizante inflamatorio irununomediado del sistema nervioso central (SNC), que afecta predominantemente la sustancia blanca del encefalo y la medula espinal despues de un proceso infeccioso no siempre evidente.!" En ausencia de un marcador biologico especifico, el diagn6stico todavia se sustenta en las caracteristicas del cuadro clinico de presentacion y de las lesiones observadas en las neuroimagenes, A diferencia de la esclerosis multipIe (EM), la EAD se considera un trastorno inflamatorio monofasico. Sin embargo, se han informado algunas formas clinicas de recaidas, 10 que dificulta su distinci6n. En este capitulo se analizan los conocimientos actuales sobre los aspectos mas destacados de la EAD, incluidos su patogenia, tratamiento y evolucion,

CUADRO CLiNICO DE PRESENTACION

EPIDEMIOLOGIA

La descripci6n clasica de la EAD es la de un trastorno monofasico que se inicia entre los 2 dlas y las 4 semanas posteriores a una exposicion a antigenos, habitualmente virales; el cuadro referido mas frecuente corresponde al de un catarro inespecifico de las vias aereas superiores.v" Es importante considerar que el diagn6stico de EAD se fundamenta en sus caracteristicas clinicas: encefalopatia aguda con deficits multifocales, debida a lesiones multiples desmielinizantes evidenciadas en la RM,5,14Suele reconocerse una fase prodr6mica inespecifica con fiebre, malestar general, cefalea, mialgias, nauseas y vornitos, que precede en pocos dias el inieio del comprorniso del sensorio y el meningismo. La instalaci6n del cuadro clinico es rapidarnente progresiva, se desarrolla en pocas horas a dias, con una media de 4,5 dias." Las caracteristicas del cuadro neurol6gico dependen de la distribucion de las lesiones en el SNC. Los signos y sintomas mas prominentes son signos piramidales unilaterales 0 bilaterales (60 a 95%), herniparesia aguda (76%), ataxia (18 a 65%), compromiso de los nervi os craneales (22 a 45%), perdida visual debida a neuritis 6ptica (7 a 23%), convulsiones (13 a 35%), compromiso de la medula espinal (24%), trastornos dellenguaje (5 a 21%) y hemipares-

Si bien la EAD puede manifestarse a cualquier edad, es mas frecuente en los nifios que en los adultos. La edad promedio de presentacion en la poblaci6n pediatrics varia entre los 5 y los 8 arios."" Aunque existen algunos informes de EAD en adultos mayores, el diagnostico deberia estar adecuadamente fundarnentado a esta edad.? La mayor frecuencia de la enferrnedad en los varones (1,8:1) se observ6 en una extensa serie pediatrica publicada,' en oposici6n al habitual predominio femenino descrito en la EM (2:1). En algunos estudios realizados en los Estados Unidos se observ6 una distribucion estacional en los meses de invierno y primavera.v'" Aunque se la describe como poco frecuente, su incidencia real es dificil de establecer considerando las pequefias series 0 los casos aislados inforrnados. EI advenimiento de la resonancia magnetics (RM) como herramienta diagn6stica ha permitido una mejor identificaci6n de la entidad en pacientes en los que solia establecerse el diagn6stico de meningoencefalitis. Algunas publicaciones recientes han intentado establecer la tasa de incidencia de la EAD. Segun el estudio realizado en el distrito estadounidense de San Diego, la incidencia fue de _______________________________

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Parte II Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso central

tesias (2 a 3%), que pueden presentarse en combinacioncs al invariable compromise del sensorio, cxpresado como somnolcncia, letargo 0 coma.5•S,10 Las crisis convulsivas suelen aparccer bajo la forma de crisis motoras focales, son casi siempre prolongadas y predominan en los nines menores de J 0 anos.' El compromise del sistema nervioso periferico es infrecuente en la EAD pediatrica, mientras que en los pacientes adultos se describi6 con una frecuencia de hasta el 44%. Un fenotipo clinico particular puede observarse en los nifios con EAD asociada con infecciones por estreptococo betahemolitico del grupo A. El cuadro muestra, en forma distintiva, serios trastornos de conducta, rnovimientos dist6nicos y seii.ales hiperintensas en los ganglios basales en la RM, ademas de las mas tipicas en la sustancia blanca cerebral." La gravedad del cuadro neurologico puede tarnbicn rnostrar una arnplia variaci6n. Se puedcn observar casos de EAD con cuadros sutilcs, constituidos por irritabilidad inespecifica, cefalea y algun grado de sornnolencia, hasta otros mas graves evidenciados por rapida progresi6n de sintomas y signos que culminan en estado de coma y rigidez de descerebracion.":" La falla respiratoria debida al compromise del tronco cncefalico 0 al compromise profundo de la conciencia se observa en cl 11 al 16% de los casos.v" variadas, acornpafiando

RESONANCIA MAGNETICA Las caracteristicas de las lesiones observadas en la RM en los pacientes pcdiatricos con un cuadro sugestivo de EAD se cornunicaron en varios estudios.S-7.18,19 Muchas de

Morfologia

166

las caracteristicas descriras en estos rrabajos se consideran ahora tipicas de la entidad y se resumen en el cuadro 10-[. Estas lesiones se identifican con mayor precision en las secuencias T2 y FLAIR, como areas hiperintensas multiples, asimerricas y de gran tarnano, que comprometen la sustancia blanca central), subcortical cerebral, as! como la del cerebelo, el tronco encefalico y la rnedula espinal." La sustancia gris profunda de los ralarnos y ganglios basales suele mostrar un patron sirnetrico.'-" Las lesiones tienen diarnctros variables, pero en general son mas grandes (> 0,5-1 ern) que las observadas en la EM 0 en los eventos desmiclinizantes aislados.""? Las lesiones ubicadas en la sustancia blanca periventricular, clasicarnente descritas en la EM, se pueden idenrificar en el 30 al 60% de los pacientes con EAD.6.7,16En el cuadro 10-2 se cornpara la frecuencia de distribuci6n regional cerebral de lesiones de EAD en algunos estudios. Un ejemplo de estas lesiones se ilustra en la Figura 10-1. EI compromise directo del cuerpo calloso no es habitual, pero puedc afectarse por extensi6n lesional cuando hay lesiones edematosas adyacentes; incluso puede comprorneterse el hernisferio cerebral contralateral. Se reconocen cinco patrones radiol6gicos para describir cl compromiso cerebral en la EAD:5,24 a) EAD con pequenas lesiones (diametro menor de 5 111m); b) EAD con grandes placas, contluentes 0 rumefactas, las cuales suelen mostrar edema perilesional y variable efecto expansivo; c) EAD con compromise bitalamico sirnetrico adicional (asociadas con otras lesiones diseminadas en la sustancia blanca); d) encefalomielitis aguda hemorragica (EAH), cuando existe evidencia radio.logica de hernorragia 0 degradaci6n de hernoglobina, asociada con lesiones generalmente edernarosas, y e) EAD

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Limites mal definidos Diarnetros variables Refuerzo variable con gadolinio Medulares: lesiones confluentes, multisegmentarias,

Distribuci6n

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Compromiso de la sustancia blanca bilateral v asirnetrica Sustancia gris cortical y profunda frecuentemente afectada Lesiones periventriculares poco frecuentes Compromiso del euerpo calloso poco frecuente

Subtipos radiol6gicos

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Pequeiias pia cas Grandes pia cas, seudotumoral 0 tumefacta Encefalomielitis aguda hemorriigica Bitiilamica Seudoleucodistr6fica

Evoluci6n

- Resoluci6n variable de las lesiones iniciales - Ausencia de nuevas lesiones en las RM seriadas

frecuente edema perilesional

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Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

Fig. 10-1. Resonancia maqnetlea y lesiones de encefalomielitis diseminada aquda. Corte axial en secuencia FLAIR que muestra lesiones hiperintensas bilaterales, de bordes mal definidos y asirnetrlcos, ubicadas en la sustancia blanca central, periventricular y subcortical de ambos hemisferios cerebrales; hay, adernas, lesiones en la sustancia gris profunda que comprometen los ganglios basales y el talarno. La imagen corresponde a un nino de 6 anos con encefalopatfa aguda con meningismo, hemiparesia izquierda, ataxia y convulsiones, iniciada 3 semanas despues de padecer un catarro de las vias

aereas superiores.

seudoleucodistrofica, caracterizada por el compromiso bilateral, difuso y simetrico de la sustancia blanca, sin refuerzo perilesional con el contraste. Los subgrupos radiol6gicos no han mostrado una correlaci6n clara con alguns evoluci6n particular," dado que las lesiones tienden a la resoluci6n, de acuerdo con los estudios de seguimiento radiologico, En e137 a 75% de los pacientes las lesiones se resuelven por completo yen el 25 a 53% hay una resolucion parcial tras el tratamiento.5,16,18,25 El valor diagn6stico de una resoluci6n ternprana de las lesiones (dentro de los 6 rneses) fue destacado en una publicacion." Esta caracteristica se contrapone al hallazgo de nuevas lesiones desmielinizantes, sintornaticas o subclinicas, en los estudios de RM seriados, hallazgo compatible con una diseminacion en el tiernpo y que tiene valor predictivo para el diagn6stico de EMY La clasificaci6n de los patrones radiol6gicos cerebrales de la EAD resuJta de utili dad en el momento de considerar los diagn6sticos alternativos.>" La frecuencia inform ada de refuerzo perilesional con contraste pararnagnetico es muy variable (8 a 100%), variabilidad que depende, en parte, del tiempo transcurrido entre el inicio del cuadro neurol6gico y la realizacion de la 168

RM.5,17,18,20,25,29 El patr6n de refuerzo es tarnbien variable y se puede observar en anillo abierto 0 cerrado, nodular 0 puntiforme.P-" El refuerzo meningeo cerebral 0 espinal tambien se describi6, aunque pocas veces. No se cuenta con evidencia documentada que indique si se justifica repetir la RM en un paciente que ha padecido un unico episodio de EAD, y pOl' cuanto tiempo este control radiol6gico deberia efectuarse. La recornendacion publicada en un estudio es evaluar al menos dos RM adicionales luego de obtener el primer estudio normal, durante los 5 afios que siguen al episodio inicial.l-" Es importante identificar signos radiologicos de efecto expansivo en un nifio con encefalopatia aguda, aunque estos signos sean sutiles, antes de realizar una puncion lumbar diagnostica. El colapso 0 desplazarniento del cuarto ventriculo 0 de las cisternas basales indican un efecto expansive en la fosa posterior, como se observa en las grandes placas cerebelosas 0 lesiones edematosas que involucran el tronco encefalico." La cornpresion del tercer ventriculo y los ventriculos laterales, con desplazamiento del mesencefalo, se puede observar en los pacientes con lesiones edematosas supratentoriales.P

ESTUDIOS DE LABORATORIO El estudio del LCR en todo paciente con una encefalopatia aguda es fundamental para una adecuada evaluaci6n diagnostics y, sobre todo, para diferenciar los cuadros debidos a infecci6n directa del SNC de aquellos procesos inflamatorios desrnielinizantes como el que nos ocupa. EI estudio citcquimico del LCR en los pacientes con EAD suele evidenciar una leve a moderada pleocitosis linfomonocitaria, con valores informados de hasta 360 celulas" y valores norm ales de glucorraquia. Las proteinas se encuentran casi siempre elevadas y se describio la presencia de bandas oligoclonales de IgG intratecales por isoelectrofocalizacion en la etapa aguda, con frecuencia variable: 12,5% en promedio (0 a 29%).5,6,12.19 Cabe resaltar que si estas bandas estan presentes en la EAD suelen ser transiterias y desaparecen con el tiernpo, en oposici6n a 10 observado en los pacientes con EM. Es recomendable cornpletar los estudios serol6gicos de antigenemia para los agentes infecciosos sospechados como probables causantes de la encefalopatia en estudio, asi como los cultivos en sangre y LCR para virus, hongos y bacterias, Adernas, pruebas serol6gicas para HSV 1 Y 2, varicela zoster, HIV, CMV, EBV, Mycoplasma pneumoniae, virus de la parotiditis, virus de la hepatitis e infecci6n estreptococica. La realizacion de tecnicas de PCR en el LCR para la detecci6n del genoma de agentes infecciosos, como HSV 1 Y 2, herpesvirus 6, varicela z6ster, EBV,CMV, enterovirus, virus de la influenza A y B, Mycoplasma pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis, es recomendable para descartar una infecci6n directa del SNC. _

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DEFINICIONES CONSENSUADAS DE ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA Y SUS VARIANTES. CONTROVERSIAS DIAGNOSTICAS PUBLICADAS

0

ENCEFALOMIELITIS AGUDA DlSEMINADA

establecer una dasificaci6n uniforme que pueda utilizarse en estudios prospectivos, el grupo internacional de estudio de la EM pediatrics y entidades relacionadas propuso, en 2007, las siguientes definiciones consensuadas para aplicar en la EAD y sus variantes:":" • BAD: primer evento clinico caracterizado por una ence-

Establecer el diagn6stico de EAD en un paciente en forma adecuada y poder distinguir el cuadro dinico de otras enfermedades que afectan la sustancia blanca, en particular la EM, no s610tiene importancia desde el punto de vista pron6stico, tam bien tiene alcances terapeuticos debido a la necesidad de decidir la oportunidad de iniciar un tratamiento inrnunomodulador. La falta de una definicion uniforme y de daros criterios diagn6sticos para la EAD ha llevado a Ia publicacion de diferentes condiciones neurologicas como "EAD".Algunos casos publicados como "formas infrecuentes de EAD" describen a pacientes con lesiones desmielinizantes de exclusiva localizaci6n en el tronco encefalico, cuando debieron ser diagnosticados como sindrornes desmielinizantes aislados con compromiso del tronco 0 encefalitis del tronCO.34-36 Straussberg y cols. publica ron como "EAD atlpica" eJ cuadro de una nifia de 3 afios con una lesi6n extensa que comprometia la medula espinal, sin lesiones cerebrales asociadas, sugestivo de una mielitis longitudinal." Garg y Kleiman describen un "cuadro neurodegenerativo con progresiva perdida de pautas motoras y mentales" en un lactante de 11 meses posterior a una meningoencefalitiS.38El cuadro fue mal interpretado como EAD, dado que Ia RM mostraba areas sutiles de serial hiperintensa en la sustancia blanca periventricular frontal y parietooccipital; sin embargo, las sefiales observadas parecen corresponder a areas transicionales de mielinizaci6n 0 mielinizaci6n retrasada." Una publicaci6n mas reciente describe el caso de un paciente con crisis epilepticas parciales simples y complejas recurrentes, que evolucion6 a una epilepsia parcial continua intratable, con deterioro cognitive." Si bien el caso representaba el cuadro clasico de encefalitis cr6nica de Rasmussen, se sospech6 inicialmente el diagn6stico de EAD debido al inicio de los sintornas que siguen a una enfermedad viral y por el hallazgo, en la RM, de lesiones hiperintensas, aunque estas comprometian s610 las estructuras corticales y subcorticales. Por extensi6n, cuando las convulsiones se repitieron a los 3 meses del inicio, se interpret6 el cuadro como "EAD multifasica" Se utilizaron diferentes terrninos y definiciones para describir los cuadros de pacientes con EAD que presentaron recaidas: EAD recurrente, seudorrccurrcnte, EAD con recaidas, bifasica 0 multifasica.5•19,'11-50 Los criterios diagn6sticos utilizados para cada categoria tambien difieren entre las publicaciones: menos 0 mas de 4 a 8 semanas desde el primer evento, deficits neurol6gicos identicos 0 diferentes, cuadro monosintomatico 0 polisintomatico, y lesiones desmielinizantes en la RM con igual 0 diferente localizaci6n. A fin de evitar confusiones diagn6sticas y

falopatia polisintornatica, de inicio agudo 0 subagudo, que se asocia con lesiones focales 0 multifocales hiperintensas (secuencias T2 0 FLAIR) Y que afectan predominanternente la sustancia blanca del SNC. No debe haber evidencia radiol6gica de un proceso destructivo previo en la sustancia blanca (black holes en secuencias Tl) ni antecedente personal de un episodic clinico con caracteristicas desmielinizantes. Si tuviera lugar una recaida clinica dentro de las 4 semanas del retiro del tratamiento corticoide 0 dentro de los 3 meses desde el evento inicial, se la considerara temporalmente relacionada con el mismo cuadro monofasico agudo, y reernplaza entonces los terrninos "EAD corticodependiente" y "EAD seudorrecurrente" • EAD recurrente: un nuevo evento desmielinizante que reline los criterios diagn6sticos para EAD, se inicia al menos 3 meses despues del evento inicial y al rnenos 4 semanas despues de completar el tratamiento corticoide, muestra el mismo sindrorne dinico y afecta las mismas areas en la RM. • EAD multijasica: este terrnino corresponde a una 0 mas recaidas de EAD, incluidos encefalopatia y deficits multifocales, pero compromete nuevas areas del SNC, tanto en la RM como en el examen neurologico. las recaidas tienen lugar al rnenos 3 meses despues del evento inicial y al menos 4 sernanas despues de cornpletar el retiro de los corticoides. Estas definiciones consensuadas fueron aplicadas ados cohortes pediatricas de reciente publica cion y resultaron utiles para reducir el riesgo de error diagnostico.t':"

ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA MONOFAslCA Y MULTIFAslCA La EAD es, clasicamente, una enfermedad desmielinizante monofasica. Sin embargo, varios estudios describen recaidas con frecuencias que van del 5,5 al 21 %.,.8,10.19,53 Es importante recordar que en estos estudios se utilizaron criterios diagn6sticos diferentes para la EAD y para sus recaidas, ademas de haberse realizado seguimientos dispares que oscilaron entre 18 meses y 6 afios, en prornedio.v' Estos factores contribuyen, sin duda, a la variabilidad de los datos observada. La evoluci6n final de las formas multifasicas de EAD se describen en detalle en dos series pediatricas con un seguimiento prolongado. En el estudio de Dale y cols., en el

169

Parte II Enfermedades

neuroinmunol6gicas

del sistema nervioso central

86% de los pacientes con formas multifasicas no se encontr6 en el examen ningun deficit motor." De manera similar, los 8 pacientes con EAD multifasica descritos en una cohorte pediatrica tuvieron un puntaje de EDSS final de 0 a 2,5, luego de haberse mantenido sin recaidas durante un seguimiento de 3 a 16 anos." Los estudios de RM craneoespinal realizados durante el seguimiento de estos pacientes mostraron la resolucion cornpleta 0 casi completa de las seriales hiperintensas.'

LEUCOENCEFALITIS HEMORRAGICA AGUDA Los term inos leucoencefalitis aguda hemorragica (LAH), encefalomielitis aguda hernorragica (EAH) y leucoencefalitis necrosante hernorragica de Weston Hurst describen el espectro de una entidad aguda, rapidarnente progresiva y casi siernpre fulminante, caracterizada por una desmielinizaci6n inflamatoria de la sustancia blanca cerebral con focos hernorragicos. El evento infeccioso precedente de esta variante suele ser una infecci6n respiratoria. La evoluci6n clasica de la EAH es el coma profundo seguido de muerte dentro de la semana del inicio de la encefalopatia. Sin embargo, la pronta utilizacion de esquemas de tratamiento intensivos, que incluyen pulsos de corticoides, inmunoglobulina intravenosa, pulsos de ciclofosfamida y plasrnaferesis, ha mostrado la posibilidad de una evoluci6n neurol6gica favorable, de acuerdo con recientes publicaciones.P':" La EAH se considera una forma hiperaguda de EAD, con una frecuencia del 2% documentada en una extensa serie pediatrica.' Las lesiones observadas en la RM tienden a ser grandes, con edema perilesional y efecto expansiVO.57,SB Los estudios de difusi6n recientemente publicados han mostrado una difusi6n restringida en las areas cerebrales afectadas," restricci6n que probablemente obedezca a un proceso de vasculitis aguda con subsiguiente oclusi6n vascular.

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES Un paciente con encefalopatia aguda y desmielinizaci6n diseminada en el SNC representa un desafio diagn6stico para el neurologo. Diferentes afecciones inflamatorias y no inflamatorias pueden mostrar una presentaci6n clinico-radiol6gica similar y deben considerarse en el proceso diagn6stico. Ante un paciente, sobre todo si es un nino, que presenta un cuadro de encefalopatia aguda, sugerido por la historia reciente y el examen fisico, es prioritario descartar una infecci6n viral 0 bacteriana aguda del SNC, a fin de iniciar tratamiento empirico antibacteriano y antiviral de inmediato. Se debe realizar una tomografia computarizada (TC) de cerebro sin y con contraste intravenoso 0, idealmente, una RM craneoespinal, con gadolinio 0 no, para

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establecer la presencia y la extension lesional, y descartar lesiones expansivas cerebrales que contraindiquen la realizaci6n de una punci6n lumbar. Esta ultima perrnitira establecer la naturaleza infecciosa 0 inflamatoria del proceso a traves de las caracterlsticas del examen citoquimico del LCR, completando la bateria de investigacion infecciosa mas arnplia posible. En ausencia de evidencia clara de infecci6n,la realizaci6n de una RM estandar craneoespinal resultara fundamental para establecer la distribucion y extensi6n del proceso inflamatorio desmielinizante. Como ya se mencion6, los patrones lesionales en la RM cerebral resultan de utilidad para orientar las diferentes categortas diagn6sticas. La presencia de pequenas lesiones hiperintensas puede corresponder a vasculitis del SNC (con localizaci6n predominante subcortical) 0 acid urias organicas, como la L-2 hidroxiglutarica, que suele tam bien involucrar los ganglios basales. Cuando la RM cerebral muestra grandes lesiones focales de aspecto seudotumoral, deben considerarse como posibles diagn6sticos diferenciales: tumor cerebral, vasculitis de SNC, absceso cerebral y EM variante tipo Marburg.i"?' Un patron radiol6gico con compromiso bitalarnico simetrico puede observarse en los ninos con trombosis venosa profunda cerebral, hipernatremia y mielinolisis extrapontina, asi como en la encefalopatia aguda necrosante, una grave encefalopatia aguda distintiva debida a infecciones respiratorias, particularmente influenza A y B.62.6S Lesiones hiperintensas en los ganglios basales se pueden observar en la EAD posestreptoc6cica, la necrosis estriatal bilateral infantil, algunas acidurias organicas, las infecciones por Mycoplasma pneumoniae y en la encefalopatia asociada con anticuerpos contra los canales del K.15,69,70 Un compromiso de la sustancia blanca predominantemente posterior puede indicar una leucoencefalopatia posterior reversible." En cambio, un compromiso lesional restringido a un hemisferio cerebral 0 que muestra Lin comprorniso corticosubcortical predominante obliga a descartar la vasculopatia cerebral oclusiva. Si, en carnbio, la RM revela un compromiso bilateral y simetrico de la sustancia blanca cerebral, hallazgo atipico para la EAD, el paciente debera ser sometido a una extensa bateria diagn6stica para leucodistrofias. La presencia de lesiones con refuerzo en anillo cornpleto en la sustancia blanca cerebral es poco frecuente en la EAD y, por 10 tanto, se deben plantear y descartar otros diagn6sticos: abscesos cerebrales, tuberculomas, toxoplasmosis e histoplasmosis." Las lesiones reversibles que afectan s610 el esplenio del cuerpo callosa se describieron en nifios con forrnas leves de encefalitis/encefalopatia y no corresponden a un cuadro de EAD. Estas lesiones tienen un patr6n distintivo: lesi6n ovoide, focal y unica en el centro del esplenio, en ausencia de otras senales anormales que indiquen compromiso selectivo 0 difuso de la sustancia blanca cerebral. Lesiones de estas caracteristicas se observaron en encefalopatias debidas a varios agentes infecciosos, como virus de

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Ci0 • ENCEFALOMIELlTlS AGUDA DISEMINADA

la gripe, de la parotiditis, varicela zoster, adenovirus, Escherichia coli, Legionella pneumophila y Staphylococcus aureus/r?' as! como en pacientes epilepticos que recibian antiepilepticos. 75 En los nifios con Ieucoencefalopatia evolutiva y peoria clinica y radiologica a pesar del tratamiento esteroide intravenoso, se deben considerar y descartar enseguida los siguientes diagnosticos: leucodistrofias, patologia mitocondrial, leucoencefalopatla multi focal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, gliomatosis cerebral y linfoma. La presencia de eventos desmielinizantes repetitivos en todo nino con presunta EAD obliga a considerar el diagnostico posible de EM, pero tambien debe descartarse vasculitis aislada de SNC 0 asociada con lupus eritematoso sistemico, neuro-Behcet, 0 neurosarcoidosis. El diagnostico de neuromielitis 6ptica debe plantearse cuando las recurrencias involucran predominantemente los nervios 6pticos y la medula espinal."

TRATAMIENTO No existe un tratamiento estandarizado contra la EAD, mas alia de las medidas iniciales de sosten. La mayoria de las publicaciones hacen referencia a diferentes terapias inmunosupresoras inespecificas, similares a las empleadas en las recaidas de EM y otras enfermedades autoinmunes, e incluyen corticosteroides, gammaglobulina intravenosa (IgIV) 0 plasmaferesis. La mayor parte de los datos pub licados sobre el tratamiento de la EAD derivan de informes de casos 0 pequerias series. No se ha realizado, hasta el momento, un estudio controlado y aleatorizado sobre el tratarniento de la EAD en los nifios ni en los adultos.

Corticosteroides Constituyen la terapia mas utilizada en la EAD. Sin embargo, existe una amplia variedad en las formulaciones, rutas de administraci6n, dosis y formas de retiro utilizadas. La mayoria de las publicaciones que describen en detalle el uso de corticoides en altas dosis, utili zan pu1sos de metilprednisolona intravenosa (10-30 mg/kg/d hasta una dosis maxima de 1 g/d) 0 dexametasona intravenosa (1-1,5 mg/kg) durante 3 a 5 dias, seguidos de un esquema oral de retiro durante 4 a 6 semanas.5,6,19,7i.79 Un unico trabajo realizado en nines compare regimenes diferentes de corticoides y demostro que los pacientes tratados con metilprednisolona intravenosa mostraban mejor evolucion con respecto al puntaje de EDSS que los tratados con dexametasona intravenosa.' La evoluci6n puede verse tarnbien influida por el esquema de retiro utilizado, ya que se describe un riesgo aumentado de recaidas cuando el corticoide se suspende en 3 0 menos semanas.v" El tratamiento corticoide en altas dosis tiene sus riesgos; se registraron sintornas de gastritis y sangrado gastrointestinal relacionados con el tratamiento de la BAD.8o Se recomienda el uso de protectores de la mucosa gastrica,

como ranitidina y orneprazol, implementar una dieta hipos6dica estricta y contro1ar la tensi6n arterial y la glucosuria para evitar los efectos adversos asociados con ese tratamiento.

Inmunoglobulinas La eficacia del tratarniento con inmunoglobulinas intravenosas se cornunico en diversas enfermedades autoinmunes, aunque el beneficio observado en 1a esclerosis multiple es limitado. La IgIV fue utilizada con exito, tanto en nirios como en adultos con EAD, ya sea como monoterapiaS1.S2 0 en combinaci6n con corticoides." Sin embargo, no se cuenta con estudios que comparen en forma directa el tratamiento con IgIV, corticoides, plasmaferesis u otras terapias inmunomoduladoras. En algunos cases, su uso se ha informado luego de fracasar el tratamiento corticoide=:" 0 en los pacientes con desmielinizaci6n recurrente.44.46.86 La dosis total habitual es de 1 a 2 g/kg, administrada en una dosis unica 0 en un lapso de 3 a 5 dtas.

Recambio plasrnatico terapeutico El recambio plasmatico terapeutico 0 plasrnaferesis para el tratamiento de la EAD ha sido escasamente publicado y reservado para las formas mas graves y con mala respuesta al tratamiento corticoide. Keegan y cols." infermaron sobre la evoluci6n de 59 pacientes con diversos trastornos desmielinizantes, incluidos 10 casos de EAD, luego de recibir tratamiento con plasmaferesis: describen una mejoria de moderada a importante en el 40% de los pacientes (incluidos los casos de EAD). En este trabajo se menciona un promedio de siete recambios plasmaticos.t" De los 6 casos publicados de EAD pediatricos tratados con plasrnaferesis, 4 tuvieron una recuperaci6n completa,88-901 present6 hemiparesia residual" y en otro no se describi6 la evolucion." De acuerdo con la experiencia publicada, la plasma feresis seria mas eficaz cuando se instituye temprano en el curso de la enfermedad." Sin embargo, la implementaci6n de este recurso terapeutico requiere personal entrenado, equipamiento especializado y un acceso venoso central, por 10 que suele quedar como ultimo recurso. Es evidente que se necesita mas investigaci6n para establecer el exacto pape1 y oportunidad de la plasmaferesis como tratamiento de 1aEAD, pero por el momento sigue siendo utilizada como terapia de rescate ante el fracaso de las otras modalidades.

EVOLUCI6N Y PRON6sTICO Encefalomielitis aguda diseminada no tratada No solo hay escasa informacion sobre la evoluci6n natural de la EAD en la era posRM, sino que, adernas, los

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Parte"

Enfermedades neoroinmunolcqicos del sistema nervioso central

casos publicados rnuestran diferencias considerables respecto del cuadro dinico de presentacion, las caracteristicas neurorradiol6gicas y los criterios de inclusion, circunstancia que com plica el analisis comparative. Algunas series sugieren que la evoluci6n natural de EAD es de una mejeria gradual en sernanas en la mayoria de los ninos y de una recuperacion completa en alrededor del 50 al 70% de los pacientes. Kimura y eels." describen la mejoria de las lesiones en la RM de control en 7 nifios con encefalitis posinfecciosa no tratada, aunque 3 de ellos quedaron con lesiones residuales en la RM. La extensi6n de las lesiones desmielinizantes mostraron una correlacion negativa con la evoluci6n de la enfermedad en el estudio de Murthy y cols.," en el cual 7 de los 21 pacientes con EA D y recuperacion parcial ten ian lesiones mas extensas en cornparacion con las de los nines con recuperacion total. En la misma serie no se observ6 correlacion de otros factores con la evolucion, incluidos los antecedentes in fecciosos.

Encefalomielitis aguda diseminada tratada Evaluando la informaci6n publicada sobre la evolucion clinica en series de pacientes pediatricos con EAD, mas de la rnitad de los nifios tratados mostraron una buena recuperacion, sin deficit neurol6gico 0 con disfunciones menores. La secuela mas frecuente (10 a 29%) fue el deficit motor focal, COil una severidad que vari6 desde la torpeza y la ataxia, basta la hemiparesia. Se observaron trastornos de conducta y disfunci6n cognitiva en el 6 a 50% de los nifios, pero puede ocurrir que estos aspectos esten subestirnados en algunas series. El desarrollo de una epilepsia focal sintornatica, dependiente de la medicacion antiepileptica, se inform6 con menor frecuencia (6% de los pa-

cientes)."

Evoluci6n neurocognitiva En las publicaciones recientes se ha puesto especial atenci6n en la evaluaci6n neurocognitiva de los ninos que presentaron procesos desmielinizantes, incluida la EAD.96 La revaluacion realizada a los pacientes considerados con recuperaci6n cornpleta, con mas de 3 afios desde el proceso inicial, revel6 la presencia de disfunciones neurocognitivas, especialmente en la atencion, las funciones ejecutivas y la conducta," aunque no fueron tan serias como las observadas en los nifios con EM.98 Jacobs y cols. cornpararon el desernpefio neurocognitivo de 19 nifios con EAD y el de un grupo de control del mismo sexo y edad." Encontraron los deficits mas importantes en los nines mas pequefios. Los nifios menores de 5 aries en el momento de presentar el cuadro tuvieron coeficientes intelectuales finales y aptitudes acadernicas significativamente menores en comparaci6n con el grupo de control, rnientras que los pacientes rnayores de 5 anos de Ia serie s610 desarrollaron procesos verbales mas lentos.

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Los trastornos de conducta mas serios tarnbien se observaron en el grupo con menos de 5 anos de edad.

ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA Y ESCLEROSIS MULTIPLE La EM en pediatria puede inicialrnente presentar un cuadro clinico de EAD, pero para establecer un diagn6stico de EM, ese suceso inicial debe ser seguido de, al menos, dos eventos distintos de desmielinizaci6n del SNC, con carnbios en la RM que cumplan los criterios de diserninaci6n en el tiempo.10.14.19.99La EM en los ninos rarnbien puede presentarse como un even to 0 sind rome desmielinizante aislado (SDA), que suele observarse en los ninos mayores de J 0 anos en el rnornento del inicio clinico. Un SDA se diferencia clinicamente de la EAD y es definido como un evento desmielinizante rnonosintomatico que cornpromete un area definida del SNC, como los nervios opticos, el tronco encefalico 0 la medula espinal, en ausencia de fiebre, signos clinicos de encefalopatia (excepto en los SDA con compromise del tronco encefalico) 0 presentaci6n polisintomatica." No existen facto res pronosticos definidos que dcterrninen cuando un nino con un primer episodio de SDA 0 EAD presentara una EM. EI riesgo de desarrollar EM tras un cuadro inicial de EAD, de acuerdo con los datos publicades, varia entre 9,510 y 27%.19 Sin embargo, algunas series pediatricas que utilizaron criterios de inclusi6n mas estrictos informaron una incidencia mcnor." En un estudio que evaluo a pacientes con un primer evento desmielinizante, incluidos SDA y EAD, 29% presentaron EM.lOO Se describen como factores predictivos positivos: a) 10 0 mas alios como edad de inicio, b) RM inicial sugestiva de EM, y c) compromiso inicial del nervio optico. EI riesgo mas bajo de sufrir EM se observ6 en los pacientes con miclitis transversa como sind rome clinicamente aislado inicial 0 compromiso del estado mental (encefalopatia), Sin embargo, se debe tener en cuenta que los autores de este trabajo consideraron "EM a todo segundo ataque que siguiese al diagn6stico inicial de EAD", incluidas entonces las forrnas recurrentes y multifasicas de la enfermedad. Si bien estos factores pueden resulrar orientadores, no se puede establecer un cliagn6stico definitivo de EM sobre la base de estos datos. Los hallazgos radiol6gicos ofrecen algunas evidencias que ayudan al diagnostico, pero no pueden aun utilizarse como facto res predictivos de la aparici6n de EM, dado que varias caracteristicas consideradas "patognornonicas" de EM tambien pueden observarse en algunos pacientes con EAD.7 Hynson y cols.vdescriben que las lesiones periventriculares, en el cuerpo calloso y los nucleos grises profundos se observaron con mayor frecuencia en los pacientes que desarrollaron EM. No obstante, en otras series los mismos hallazgos se documentaron en casos tipicos de EAD.7.19

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Las bandas oligoclonales en el LCR se describen como positivas en el 64% de los casos pediatricos de EM y en el 29% de los casos de EAD, diferencia que no es significativa19y no puede usarse como marcador de EM. Debe tambien considerarse que los estudios publicados no utilizaron una metodologia uniforrne, como el isoelectroenfoque seguido de inmunofijacion, para determinar la presencia de bandas oligoclonales de IgG en el LCR, como tampoco definiciones de EAD uniformes para determinar la inclusion y el seguimiento de estos pacientes. No existe, por el momento, una prueba inmunologica que pueda identificar un marcador biol6gico de EAD y que permita predecir, en forma temprana, Ia aparici6n de EM a partir de un evento desmielinizante inicial en los nifios.l0l.102

CARACTERISTICAS ANTOMOPATOLOGICAS El patr6n histo16gico caracteristico de Ia EAD es el infiltrado perivenular de celulas T y macrofagos, asociado con fragmentaci6n de la mielina, de severidad variable. Se reconoci6 dano axonal en el material de biopsia de algunos pacientes, 103.10< aunque la EAD se describi6 como una desmielinizacion con relativa preservaci6n de los axones. Las leptomeninges y los espacios de Virchow-Robin muestran infiltrados linfocitarios, celulas plasmaticas y, en ocasiones, polirnorfonucleares, sobre todo en los primeros estadios del proceso. En etapas mas tardias de la enferrnedad, el exudado inflamatorio puede ser reernplazado por gliosis.lOS Las lesiones desmielinizantes comprometen predominantemente la sustancia blanca, pero pueden incluir la sustancia gris cortical y profunda. EI LCR caracteristicamente presenta aumento de las protelnas y pleocitosis, casi siempre mononuclear. La presencia de bandas oligoclonales en el LCR es la expresi6n cualitativa de un incremento de inmunoglobulinas intratecales y se observ6 en la etapa aguda hasta en un 30% de los casos de EAD,19aunque puede ser un hallazgo transitorio con norrnalizacion posterior. Tarnbien se registraron aumentos de citocinas proinflarnatorias, como lL-6 y TNF-a, en el LCR.I06.107 La leucoencefalitis 0 encefalornielitis aguda hemorragica (EAH) de Weston Hurst comparte los hallazgos histologicos inflamatorios de la EAD; sin embargo, el proceso desmielinizante suele ser mas extendido en el SNC y asociado con un marcado infiltrado de neutrofilos. La destrucci6n de los vasos sanguine os de pequefio calibre, con hemorragia y dep6sito de fibrina, es caracteristica de la EAH.108El analisis del LCR tambien retleja la naturaleza hemorragica de la enferrnedad, con elevaci6n de las proteinas, del recuento de gl6bulos blancos y de los eritrocitos.

INMUNOPATOGENIA La EAD puede ser clasificada en sus form as posvacunales y posinfecciosas, si bien en muchos casos (21%) no esta

claro el antecedente 0 hecho precipitante de uno U otro grupo. Se informaron algunos casos excepcionales tras un trasplante de 6rganos.I09-113La forma mas frecuente de EAD es la posinfecciosa y caracteristicarnente se inicia entre los 2 y los 21 dias del evento infeccioso. Las infecciones virales mas comunes asociadas con la EAD incluyen los virus de la influenza, enterovirus, del sarampion, de la parotiditis, de la rubeola, de la varicela, de Epstein-Barr, citomegalovirus, del herpes simple tipo r, de la hepatitis A y Coxsackie. Pero tarnbien se describieron infecciones bacterianas como las causadas por Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, leptospira y estreptococo betahemolitico. La EAH tipicarnente sigue a un cuadro gripal 0 una infeccion respiratoria alta. Con respecto a las form as posvacunales, la (mica asociacion comprobada, tanto patologica como epidemiol6gicamente, es con la utilizaci6n de antiguas preparaciones de vacuna antirrabica.'!"!" Las vacunas asociadas con la EAD en diferentes publicaciones incluyen las elaboradas contra la hepatitis B, la tos ferina, la difteria, el sarampi6n, la parotiditis, la rubeola, el neumococo, la varicela, la influenza, la encefalitis japonesa By la poliomielitis.t'" 117 La patogenia de la EAD no esta esclarecida por cornpleto. Los hallazgos histol6gicos y el curso monofasico de la enfermedad la han relacionado con el modele animal de encefalornielitis alergica experimental (EAE), una enfermedad desmielinizante autoinmune que puede ser inducida en diversas especies animales mediante la inmunizaci6n con proteinas de la mielina, 0 peptidos derivados de proteinas de la mielina. Esta inmunizacion determina un sindrome monofasico 0 recur rente, segun el modele de animal empleado, caracterizado por debilidad y desmielinizaci6n difusa del SNC. La forma de EAD posvacunal causada por la vacuna antirrabica Semple, que contiene tejido nervioso del animal infectado por el virus de la rabia para la elaboraci6n de la vacuna, refuerza esta analogia. Segun la hip6tesis fisiopatogenica de la semejanza molecular que intenta explicar el mecanismo en la EAD,debido a una homologia parcial, sea en la estructura 0 la secuencia de arninoacidos, ciertos pat6genos 0 vacunas compartirian epitopes antigenicos con la mielina del SNC del hospedador.i" Estos pat6genos podrlan activar clones de celulas T reactivas contra la mielina e iniciar una respuesta autoinmunitaria especifica en el SNC. Sosteniendo esta hipotesis se describen varias secuencias de peptidos de la mielina que resultan sirnilares a algunas secuencias virales y, en algunos casos, se comprob6 la reactividad cruzada por celulas T. Herpesvirus tipo 6, coronavirus, virus de la influenza y EBV son ejemplos de antigenos virales con respuesta inmunitaria cruzada mediad a por linfocitos T contra la proteina basica de la mielina (PBM). La protetna proteolipidica (PLP) comparte secuencias similares con Haemophilus inJlue17.zaey la glucoproteina oligodendrocitica de la mielina (MOG) comparte homologia con peptidos del virus de Forest Semliki. Es interesante senalar que Ia hipotesis de la sernejanza molecular sugiere que la simi-

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neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso central

litud estructuraJ entre el pat6geno y los peptidos del hospedador es suficiente para inducir una activacion por linfocitos T, pero no para inducir tolerancia. Las celulas T activadas, y secundariamente las celulas B activadas, podrian reactivarse si dentro del SNC encuentran celulas presentadoras de antigenos locales. Existe una segunda hip6tesis en la EAD que implica una infecci6n directa del SNC que desencadena una cascada inflamatoria secundaria. El tejido neuronal dafiado podria asi deteriorar la barrera hernatoencefalica, exponiendo autoantlgenos confinados al SNC a la circulacion, donde sedan procesados por el sistema inmunitario periferico. Este proceso llevaria a la perdida de la tolerancia, que derivaria en un ataque autoinmunitario dirigido contra el SNC conducido por linfocitos T encefalitogenicos. El modele mas difundido para explicar la teoria del origen posinfeccioso es la enferrnedad desmielinizante inducida por el virus de Theiler (TMIV). Esta infecci6n causa un cuadro de encefalornielitis aguda en roedores geneticamente predispuestos La reacci6n inrnunitaria primaria involucra ria celulas T CD4+ y CD8+ especificas contra el TMIV. Durante las ctapas cr6nicas de la enferrnedad, en cambio, se identific61a reactivaci6n de las celulas T contra los peptidos de la mielina del individuo. Este proceso sefiala que deberia ocurrir una propagaci6n de epitopes con la aparici6n de una respuesta T secundaria hacia los productos de rotura de la rnielina, EI modelo de infecci6n por TMIV destaca el fen6meno de la propagacion de epitopes, el cual se iniciaria por una infecci6n viral destructiva del SNC, que determina una respuesta autoinrnunitaria secundaria hacia los componentes de la mielina. Se ha estudiado el papel de los autoanticuerpos dirigidos contra varios antigenos de la mielina del SNC en la EAD. En los pacientes con las formas posinfecciosas se encontraron celulas T reactivas contra la PBM.119.no O'Connor y cols. describieron recienternente tltulos elevados de anticuerpos antimielina en el suero de pacientes

con EAD en comparaci6n con pacientes con EM 0 encefalitis viral."! Los estudios previos ya habian dernostrado la presencia de tltulos de anticuerpos anti-PBM en pacientes con EAD luego de la vacunaci6n antirrabica.!" Estos estudios indican que las respuestas de las celulas T y las celulas B contra los componentes de la mielina desemperiarlan algun papel en la patogenia de la EAD posinfecciosa y posvacunal. POl'otro lado, la presencia de anticuerpos antiganglios basales se detecto en pacientes pediatricos con EAD posinfecci6n estreptococica." Se identificaron titulos elevados de anticuerpos contra peptidos de MOG en el 20% de los pacientes con formas posinfecciosas de EAD, resultando negativos en pacientes pediatricos y adultos con EM, utilizando una tecnica basada en la conformaci6n tetramerica.!" El estudio de citocinas y quimiocinas en la EAD revelo varios patrones de activaci6n de macr6fagos y microglia. El analisis del LCR de pacientes adultos con EAD evidencio una activaci6n dirigida a quimiocinas asociadas con una respuesta de Th2 (CCLl7, CCL22) en comparaci6n con aquellos con EM. Tarnbien se encontraron elevadas quimiocinas relevantes en la migraci6n de eosinofilos y neutr6filos en el LCR de pacientes con EAD.Se registraron niveles elevados de citocinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-a), as] como de 1L-1Oen el LCRen otros estudios.124.125 La posibilidad de una predisposici6n genetics tarnbien se ha considerado en la EAD. En un trabajo publicado hace poco se describe la asociaci6n de EAD y los alelos de clase II HLA-DRBl*lSOl Y HLA-DRBS*OlOl.126En otra publicaci6n, la EAD se asoci6 con los alelos HLADRB 1*01 YHLA-DRB*03(017).127La reciente descripci6n de casos familiares y recurrentes de encefalopatia aguda necrosante debida a una mutaci6n en el gen RANBP2 ofrece nueva evidencia sobre la importancia de los factores geneticos de riesgo 0 susceptibilidad para sufrir una enfermedad neurol6gica inducida por factores arnbientales.128,129

?'if;

que afecta pred~ff1antemeninfeccioso no sierff"preevidente. en los adultos. La edad promedio I

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~~ ~ La descripci6n clasica es la.de uri trastorno monotaslco que se inicia entre los 2 dias y las 4 semanas de una exposici6n a antfgenos, casi siempre.virales: el cuadro mas frecuente es un catanO inespecifico de las vfas aereas superiores. ::~ .Z earacterfsticas clinlcas: encefaEs importante conslderar que el diagnostico de EAD se fundamenta en evidenciadas en la RM. lopatfa aguda con deficits,.m'· . debida a lesiones multiples d Suele reconocerse una tase' . . specffica con fiebre, mialgias, nauseas y o. La instalaci6n del· . v6mitos, que precede del-season . euadre cllnico es iii, '0RaofoI6g,va;n,IV.,,", '*~,secuencias 1 :/J&4:' I? T2 y. fff'cerebelo, el tronco Sobre la base de los las siguientes variantes iniciales de sosten, la Si bien no existe un t inespecificas, similares mayorfa de las publicacio luyen corticoides, gammaa las empleadas en las globulina intravenosa 0 Tres preguntas claves requi ca la patogenia de la enferm terior de sufrir EM. La ,·"alll~q.'V);!i!Ih\'!~i.,Ji do de estos pacientes "·z .

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C10 • ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA

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INFECCION POR EL VIRUS LINFOTROPICO DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1 Maria Emilia Eirin, Carolina Berini, Cecilia Delfino y Mirna M. Biglione

En la Argentina, se inform6 sobre la presencia de HTLV-1/2 por primera vez en el ano 1989 en un grupo de UDT de la ciudad de Buenos Aires y, en estudios posteriores, se detectaron tanto HTLV-l como HTLV-2 en otras poblaciones vulnerables." En 1993, se observ6 que, al igual que en otras comunidades originarias del continente arnericano, la infecci6n por HTLV-2 era endemica en comunidades tobas y wichis de la region chaquena (Formosa, Chaco) y se confirrno la irnportancia de la transmision del virus de madre a hijo, muy probablemente debido a los largos period os de lactancia observados en estas comunidades.v'" El mismo virus se hallo mas tarde en una comunidad mapuche del sur del pais, con una prevalencia de 2%." A partir de 1994, se describe la presencia de ambos virus en donantes de sangre de Buenos Aires, con cifras de prevalencia bajas (0,09%), sirnilares a las observadas en los patses no endernicos y en las ernbarazadas.P"? La infeccion por HTLV-l tambien fue detectada en pacientes en hernodialisis de diferentes centros de Buenos Aires y en un paciente receptor de trasplante de higado.":" Asl, la Argentina fue considerada no endernica para la infeccion por HTLV-l, hasta que se inforrno por primera vez una alta prevalencia de HTLV-J en comunidades originarias (2,30/0)y en donantes de sangre de las provincias de Jujuy (0,97%) y Salta (0,71%).9,l9Los primeros casos de paraparesia espastica tropical 0 mielopatla asociada al I-ITLV (PET/MAH, tambien conocida como HAM/TSP, pOl' sus siglas en Ingles) se describieron en Jujuy, Salta y la ciudad de Buenos Aires. En 1995, se describieron pOl' primera vez 5 casos de leucemia T del adulto (LTA)en nuestro pais.20-23 Ahora es una certeza que tanto la infeccion por HTLV-l como sus enfermedades asociadas, PET/MAH y LTA,son endernicas en el noroeste argentino.2D,2" En cuanto a la distribuci6n de la infeccion en nuestro pais, podernos observar que, al igual que 10 que ocurre en America Latina, existe una restricci6n etnica/geografica con comunidades originarias del noroeste infectadas por el HTLV-1 (familia Ayrnara de Salta y Jujuy) y otras de la regi6n chaqueria infectadas por el HTLV-2 (familia Mataco-Guaycuru de Formosa y Chaco)."

EPIDEMIOLOGIA DE LA INFECCION POR VIRUS LlNFOTROFICOS HUMANOS Los virus linfotropicos de celulas T humanos (HTLV) derivan filogeneticamente de los virus linfotropicos de celulas T sirnianos (STLV) que, en conjunto, se clasifican como virus linfotropicos de celulas T de los primates (PTLV).' En 1980 se aisle el HTLV-1, primer retrovirus humano en un paciente norteamericano de rna negra que padecia un linfoma cutaneo T,2 En 1982, fue descubierto el HTLV-2, aislado en un paciente del mismo origen que padecia una leucemia T atipica de tricoleucocitos.' Finalmente, en 2005 se describieron dos nuevos tipos de HTLV:el HTLV-3 yel HTLV;"sambos aislados en habitantes del sur de Carnerun. Se supone que los HTLV han surgido co III0 consecuencia de transmisiones entre especies ocurridas hace rnilenios en el continente africano. Se calcula que hay en el mundo 15 a 25 millones de personas infectadas por el HTLV-l. Existen regiones endemicas con cifras de prevalencia muy elevadas (~ J5%) en el sur de Iapon, Africa, Melanesia y en las Islas Seychelles; con cifras interrnedias (5 a 14%) en el Caribe y algunas regiones de Africa Occidental; y con cifras bajas « 5%) en Australia y paises Iatinoarnericanos, como Colombia, Peru, Panama, Brasil, Chile y Argentina." La seroprevalencia aumenta con la edad y es mayor en las mujeres, Se encuentra presente en poblaciones de bajo riesgo, como donantes de sangre, y en grupos de riesgo, como usuarios de drogas inyectables (UDI), trabajadoras sexuales (TS) y hombres que tienen sexo con hombres (HSH). En cuanto al HTLV-2, se calcula que ha infectado entre 3 y 5 millones de personas en el mundo y es endernico en los nativos de Africa y en las comunidades originarias del continente america no, como los navajo en Mexico; los wayuu, guahibo y tunebo en Colombia; los cayapo y kraho en Brasil; los pume en Venezuela, y los tobas y wichis en la Argentina.' En paises no endernicos de Europa yen los Estados Unidos se han detectado prevalencias altas en UDI. ________________________________

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Parte II Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso central

ESTRUCTURA Y REPLICACION VIRAL EI genoma de los HTLV es de alrcdedor de 10 kb de longitud y esta formado por moleculas de RNA. Presenta genes estructurales que codifican proteinas virales de envoltura (env), caps ide (gag) y polimerasas (pol), genes reguladores de la replicaci6n viral y secuencias LTR en cada extreme, El gen env codifica una proteina precursora (gp61), la cual, despues de su digesti6n enzirnatica y glucosilaci6n, origina otras dos glucoproteinas, una de superficie (gp46) y una de transmembrana (gp21). EJ gen gag codifica una poliprotelna precllrsora de S3kd (pS3), la cual es escindida poria protcasa viral en tres proteinas (pI9, p24 Y pIS). La p24 es la que presenta mayor porcentaje de identidad en su secuencia de arninoacidos entre todos los HTLV; pOI'ello, ocurre la reactividad inrnunitaria cruzada para los antigenos p24 que se observa en ambos virus." El gen pol codifica la enzima transcriptasa inversa en el extremo aminoterminal y la integrasa en el extremo carboxiloterminal, arnbas proteinas esran implicadas en la sintesis e integraci6n del virus en el genoma del huesped en forma de provirus." El cicio de rcplicacion de los HTLV, como en otros virus, puede dividirse en las siguientes etapas: adsorci6n, penetracion de la nuclcocapside, liberaci6n del genoma, inserci6n del gcnoma, transcripci6n y producci6n de proteinas y genoma, ensamblaje, brotaci6n y maduracion. La primera etapa del cicJo de multiplicaci6n viral, la adsorcion, ocurre a traves de receptores de superficie celular que reconocen a las glucoprotefnas de la envoltura viral, principalmente gp46. En el afio 2003 se propuso al transportador 1 de la glucosa (GLUT-l) como receptor del HTLV-l/2, el cual se expresa en todas las superficies celulares de los vertebrados." Hallazgos mas recientes sugieren que el ingreso del HTLV-l en la celula se halla mediado, en realidad, por la forrnacion de LIncomplejo ternario sobre la superficie celular formado por las proteinas de envoltura del virus, GLUT-I, proteoglucanos de heparan sulfato (HSPG) y neuropilina-l (NRP-l).29 Las celulas CD4+, principal diana 0 blanco del HTLV-l, expresan cantidades significativamente superiores de GLUT-l que las celulas CD8+. POI'el contrario, las celulas CD8+, principales blancos del HTLV-2, expresan niveles significativamente superiores de HSPG en comparaci6n con las celulas CD4+. Estos estudios indican que el HTLV-l y el HTLV-2 difieren en los requerimientos para ingresar en las celulas diana." Por su parte, el HTLV-3 se une eficazmente tanto a las celulas CD4+ como a las CD8+, a diferencia de 10 observado para HTLV-l y HTLV-2. Los estudios realizados con HSPG y NRP-l reveJaron que arnbas moleculas aumentan significativamente la uni6n del HTLV-3 a las celulas diana. Sin embargo, en ausencia de HSPG y NRP-I, la protelna gp46 se uniria eficazmente tanto a las celulas T CD4+ como a las celulas T CD8+.4 Luego del reconocirniento de las glucoproteinas de envolrura, la envoltura viral se fusiona con la membrana

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plasrnatica, 10 que posibilita el ingreso de la nucleocapside en el citoplasma. Yaen el citoplasrna, por decapsidacion, se libera el RNA viral. Este RNA gen6mico es copiado en una cadena simple de DNA por acci6n de la transcriptasa inversa viral y da lugar a un hibrido de poca estabilidad. El RNA es degradado por la RNAasa H, y a partir del DNA monocatenario se forma un DNA bicatenario, que es transportado al nucleo donde se integra al genoma celular por acci6n de la integrasa viral. EI DNA viral integrado 0 provirus esta ya en condiciones de ser transcrito a RNA gen6mico, aunque puede permanecer como tal tanto tiempo como la celula sea viable. Cabe sefialar que los HTLV no se integran en ningun locus especifico, sino que su integraci6n es totalmente azarosa." El ensamblaje de las protelnas y los RNA gcn6micos tiene lugar en la proximidad de la membrana plasmatica, donde previamente se insertaron las proteinas de envoltura ya glucosiladas, E5tO posibilita que, durante la brotaci6n, la progenie viral adquiera su cnvoltura con !ipidos y proteinas pertenecientes a la celula huesped, entre elias, las moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Despues de integrado como provirus a1 genoma ce1uJar, los HTLV tambien pueden rnultiplicarse por expansion clonal de la celula huesped durante la divisi6n celular; este es el principal mecanisme de replicaci6n de estos virus." A diferencia del HlV, que tiene una variabilidad gen6mica importante, los HTLV son bastante estables. Esta escasa variabilidad genetica se debe principalmente a la ausencia o baja frecuencia de ciclos replicativos durante la infecci6n persistente. Durante esta etapa, el virus puede rnultiplicarse s610 mediante la expansi6n clonal de las celulas que 10 hospedan. Esta baja variabilidad se utiliz6 como herramienta molecular para una mejor comprensi6n del origen, evoluci6n y diseminacion de estos retrovirus. El HTLV-1I2 se transmite de tres modos: a) de madre a hijo (TMH): ocurre principalmente a traves de la lactancia y la probabilidad de adquirir la infecci6n es mayor si esta se prolonga mas de 6 meses," b) transmisi6n sexual: se encuentra en liquidos como el semen 0 las secreciones vaginales. La transmisi6n sexual es mas eficaz de hombre a mujer y de hombre a hombre, que de mujer a hombre; c) transmisi6n parenteral: se transmite por transfusiones o intercambio de jeringas contaminadas. La transmisi6n por transfusion sanguinea ocurre con mayor eficacia si se transfunden componentes celulares (gl6bulos rojos, plaquetas) 0 sangre enters." Por otro lado, existen antecedentes de adquisici6n de la infecci6n luego de efectuado un trasplante de 6rganos.

ENFERMEDADES ASOCIADAS CON EL HTLV-l El HTLV-l es el causante etiol6gico de la mielopatia asociada con el HTLV-l 0 PET/MAH, Y otra entidad de naturaleza hematologica, la leucemia T del aduJto (LTA).2.33

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INFECCl6N

POR EL VIRUS LINFOTR6PICO

Ambas patologias se encuentran con mayor frecuencia en areas en donde el virus es endemico, aunque s610 el 1 al 5% de los sujetos seropositivos para HTLV-l tienen riesgo de padecer alguna de ellas durante su vida. Es importante destacar que los individuos infectados, con independencia de su condici6n (sintomatico 0 portador asintomatico), pueden transmitir el virus. Si bien hasta el momenta no se ha demostrado la existencia de una cepa viral neuropatogenica 0 leucemogenica, se han propuesto factores que predispondrian a la aparici6n de una u otra patologia, como Ia carga proviral del in6culo con el que se produce la infecci6n y el haplotipo HLA del individuo. Adernas, se ha propuesto que Ia via de infecci6n primaria deterrninaria el curso de la patogenia subsecuente, Especificamente, Ia exposici6n a traves de las mucosas con el HTLV-l ha sido asociada al desarrollo de ATL, mientras que la infeccion a traves de transfusiones ha sido correlacionada, en mayor grado, con la aparici6n de PET/MAH.34

PARAPARESIA EspAsTICA TROPICAL 0 MIELOPATIA ASOCIADA CON EL HTLV-1 (PET/MAH) Diferentes manifestaciones neurol6gicas han sido asociadas can la infecci6n por HTLV-l; por ejemplo, atrofia muscular, polimiositis, neuropatias perifericas, polirradiculoneuropatias, meningitis 0 encefalopatias; sin embargo, el compromise neurol6gico mas frecuente esta representado por la PET/MAH, un sindrome desmielinizante e inflamatorio que afecta principalmente la rnedula espinal dorsal y el cerebro. Se manifiesta en los adultos y es mas prevalente en las mujeres. EI periodo de incubacion es de 15 a 20 aDOSsi la via de transmision es de madre a hijo 0 de tipo sexual, y de 3 meses a 3 afios si es por transfusion." Se caracteriza por debilidad de los miembros inferiores que se incrementa progresivamente hasta llegar a una discapacidad motora invalidante. Con el tiernpo, se establece una paraparesia espastica, con hiperreflexia y vejiga neurogenica, Puede, adernas, observarse impotencia, calambres en los miembros inferiores, dolor lumbar, estrefiimiento y alteraciones de la sensibilidad. A diferencia de Ia esclerosis multiple, los nervios crane ales no estan casi nunca involucrados y la funci6n cognitiva no se encuentra afectada. Se inicia entre los 35 y los 45 aDOSyes 3 veces mas prevalente en las rnujeres." EI periodo de incubacion puede extenderse por anos 0 decadas, pero puede ser extremadamente corto si el contagio se produce por transfusiones de sangre contaminada con HTLV-1.37En asociaci6n con esta infecci6n, se inform6 sabre otras enfermedades inflamatorias, como sindrome de Sjogren, alveolitis pulmonar y uveitis. Los hallazgos neuropatol6gicos demostraron que se afecta predominantemente la medula espinal, sobre todo en la regi6n dorsal." El proceso intlamatorio incluye infil-

DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1

traci6n celular mononuclear, destrucci6n de las vainas de mielina y los axones, as! como gliosis reaccional. Cabe destacar que la anatomia patol6gica se modifica durante la evoluci6n de la enfermedad. Inicialmente los infiltrados intlamatorios se hallan representados por celulas T CD4+, CD8+ y macr6fagos. Durante la evolucion de la enfermedad el numero de celulas T CD8+ se incrementa en forma sustancial y predomina sobre el resto de los elementos celulares." Ademas de la infiltraci6n celular, en los sitios de lesi6n suele observarse la expresion de citocinas proinflamatorias (IL-l~, TNF-a e IFN-y) y moleculas de adhesi6n. Cuando la enfermedad progresa a una forma menos activa, hay un significativo descenso, tanto del infiltrado celular como de las citocinas proinflarnatorias.

INMUNOPATOGENIA El mecanismo asociado con la infecci6n y el subsecuente desarrollo de PET/MAE no estan claramente definidos. Si bien se ha avanzado mucho en los ultimos afios, existen varias hipotesis para tratar de explicar el dario neurol6gico observado en estos pacientes, el cual involucra desmielinizaci6n y muerte celular en el SNC. Una primera hip6tesis sugiere que el virus invade directamente el SNC, en especial las neuronas y las celulas de la glia. Este neurotropismo viral originaria el dafio histol6gico observado en la medula espinal dorsal de los pacientes con PET/MAH, dado que la presencia de un antigeno viral induciria una respuesta inmunitaria celular sostenida en el tiempo. En cuanto a la evidencia, varios grupos detectaron celulas infectadas por el HTLV-I en el SNC de pacientes con PET/MAH.4o Sin embargo, todavia este hallazgo es motivo de controversia." Otra hip6tesis sugiere que inicialmente ocurriria la infecci6n de las celulas CD4 y CD8, las cuales infiltrarian en forma masiva el SNC, transfiriendo la infecci6n a las celulas del SNC. Luego, la poblaci6n CD8 citot6xica reconoceria epitopes virales en estas celulas y su posterior activaci6n causaria la lisis celular, la Iiberaci6n de citocinas proinflarnatorias, la muerte celular y la desmielinizaci6n citotoxica.":" No obstante, cualquiera que sea el mecanismo inicial, ahora se sabe que en todos los casos de PET/MAH se comprobo la presencia de altos niveles de celulas T CD8+ especificas contra la protein a Tax del HTLV-I, en particular contra un epitope bien definido de nueve aminoacidos.":" Ademas, existe evidencia de la presencia casi exclusiva de celulas CD8 especificas en el material de biopsia de un paciente con PET/MAH.44 Una tercera hip6tesis propone que una respuesta autoinmunitaria media el dafio observado en el SNC a traves de un mecanismo de mimica molecular. Se ha sugerido que la infecci6n activaria celulas citot6xicas perifericas o celulas T helper, las cuales migran luego al SNC y, por reactividad cruzada con antigenos celulares de las celulas diana 0 bien por inducci6n de una reacci6n inflamatoria,

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Parte II Enfermedades

neuroinmunol6gicas

del sistema nervioso central

producen dana tisular, Se ha visto que Ia respuesta inrnunitaria generada contra la proteina Tax tiene reactividad cruzada con el antigeno neuronal hnRNP-AI .46,47Asi, la respuesta CD8 citot6xica dirigida contra Tax pod ria Ilevar a una lisis accidental de las celulas que presentan este antigeno.

INFECCION PRIMARIA Y RESPUESTA INMUNITARIA El HTLV-l puede acceder al organismo a traves de dos vias: parenteral (infecci6n prima ria que involucra el acceso del virus directamente al torrente circulatorio) 0 a traves de las mucosas (en donde el virus ingresa en otro contexto inrnunitario y debe atravesar otros obstaculos hasta finalmente dar con las celulas diana). Se ha propuesto que. en la mayoria de los individuos con PET/MAH. la principal via de entrada del virus es el contacto de este con las celulas diana. principalrnente celulas T CD4+, que se encuentran en la sangre periferica. En este contexte, el acceso directo a las celulas diana (CD4+ y CD8;) perrnitirla un alto nivel de expresion genica viral. estirnulando la expansi6n clonal de las celulas infectadas y la expansion rnitotica del provirus. 10 cual determina una elevada carga proviral. El nivel de expresi6n genica viral representa uno de los factores que dirigen la expansion de la respuesta inmunitaria en la infeccion, caracterizada por la presencia de anti cuerpos anti-Tax. la expansion clonal de las celulas CD8 citotoxicas y la producci6n de citocinas proinflamatorias.t'-" En forma alter nativa, la adquisicion primaria de la infecci6n a traves de la mucosa segura mente involucra otro subgrupo de celulas del sistema inmunitario, como las celulas dendriticas y los macr6fagos y. en menor nurneroo los linfocitos T CD4+ y CD8+. Como el nurnero de celulas dendrtticas en estos compartimentos (aparato genital. tubo digestive, mucosa bucal) es mayoritario, estas son las que prirnero entran en contacto con el antigeno viral. La infecci6n temprana de celulas dendriticas en el intestino estimula la produccion de TGF-),. 10 cual induce una respuesta inrnunosupresora. Este ambiente de inmunosupresi6n podria inhibir la expansion clonal de las celulas diana que pudieran infectarse, 10 que determina bajos niveles de amplificaci6n clonal de celulas T diana. con el subsecuente descenso de la carga proviral. Cabe destacar que si bien la via de infecci6n es un evento importante para tener en cuenta, no es el unico. Tarnbien hay facto res del hospedador, como el haplotipo HLA y facto res virales (eficiencia de la replicaci6n y produccion de proteinas virales), que en conjunto podrian deterrninar si una persona infectada padecera PET/MAH en algun memento de su vida 0 seguira como portador asintomatico. Despues de los estadios iniciales de la infecci6n (invasi6n en la sangre periferica y organos linfoides secunda-

182

rios) sobreviene un periodo de latencia clinica, que puede consistir en varios meses o, incluso, mas de una decada, segun la via de transmision (transfusi6n 0 sexual). Como consecuencia de la respuesta inmunitaria inicial (ya sea citotoxica 0 humoral) durante Ja infecci6n prirnaria, la poblaci6n celular infectada podrta mantener una minima expresi6n del genorna proviral. Adernas, la proteina P12 del HTLV-l disminuye la expresi6n de las moleculas de clase I del CMH en la superficie de las celulas infectadas, con 10 cual se modifica la presentacion antigcnica y se induce un mecanisme de "escape» de la inmunidad celular. En este caso, la expresi6n del genoma proviral estarla activa, escapando a la vigilancia inmunitaria y persistiendo en un estado de latencia elinica.

VIGILANCIA INMUNITARIA NORMAL Y ESTADO DE NEUROINFLAMACION EI equilibrio de la carga proviral durante la latencia elinica esta deterrninado principalmente por la eficacia de la respuesta inmunitaria del huesped, Una respuesta ineficaz no controla la expansi6n de las celulas infectadas y perrnite el escenario para que se produzca la invasi6n del SNC Y. consecuentemente, PET/MAH. De hccho, se cree que la eficacia de dicha respuesta serla un factor deterrninante en la aparicion 0 no de la PET/MAl-I a traves del control de Ia carga proviral. el cual ha sido sugerido como un importante factor de riesgo para considerar durante el desarrollo de la patologia." Otro factor relevante en la instauraci6n de PET/MAH es el haplotipo HLA del hospedador, cornponente clave en la eficacia de la respuesta inrnunitaria. Se describi6 que los alelos HLA-A *0201 Y HLA-Cw*08 cstarian asociados con una menor carga proviral. mientras que el alelo HLAB*5401 estaria asociado con una alta carga proviral en los individuos infectados.v-" Se observ6 que los epitopes de la proteina Tax forman interacciones estables con los alelos asociados con la baja carga proviral, 10 que posibilita una mejor y mas eficaz vigilancia inmunitaria en el contexto de una infeccion.v-" Por otro lado, en los pacientes con PET/MAH la infecci6n de las celulas T CD4 incrementa sustancialmente su capacidad de rnigracion a traves de la barrera hematoencefalica." De manera similar. la entrada de celulas T CD8+ en el SNC se ve estimulada por la presencia de TNF-o:.. Se cree que esta citocina puede incrementar la perrneabilidad del endotelio celular y facilitar la transmigraci6n de las celulas activadas a traves de la barrera hematoencefalica.f Los estudios previos dernostraron que los astrocitos y las celulas de la microglia tam bien son blanco de la infecci6n pOl' HTLV-l. Los astrocitos parecen actuar como celulas presentadoras de antigeno debi], capaces de inducir apoptosis en las celuJas T y supril1lir su activaci6n. y la de las celulas de la microglia,57 creando un ambiente de inmuno-

__

Cll • INFECCI6N

POR EL VIRUS LINFOTR6PICO

supresion, Ademas, estas celulas constituyen un recurso de factores de crecimiento y protegen las neuronas del dana toxico, recuperando el exceso de glutamato del micro ambiente en el que se encuentran y transforrnandolo en glutamina, Se observ6 que la expresion in vitro de la proteina Tax en los astrocitos incrementa la producci6n de citocinas proinflamatorias, entre elias TNF-ex,Il.-l c e lL-12,58 y de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9.58 Todos estos eventos conducen a modificaciones en la integridad celular de la barrera hernatoencefalica y alteran su papel regulador en el SNC. En conjunto, la producci6n de citocinas

DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1

neurotoxicas y la lisis de las celulas infectadas inducirian la degeneraci6n neuronal y la desregulaci6n de las celulas productoras de mielina y otros tipos ceJulares dentro del SNC (fig. 11-1). En resumen, se cree que durante la latencia clinica OCLlrren multiples rondas de activaci6n viral y vigilancia inmunitaria, con un incremento progresivo de la actividad de las celulas T CD8+ que, segun el contexto en el que se encuentra la infecci6n, llevara a la instauraci6n de un proceso cr6nico (asintornatico) 0 de neuroinflamaci6n y dano histol6gico (PET/MAH).

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Astrocito

Neurona

Microglia IL-1P, IL-6 • TNF-a ,

Activaci6n

I

;"',, 4J;,$.

I/

IL-1p,IL-1a, \TNF-a, TNF-P, '. IL-6

,,~/,;;,f(.~

" if

1\

Oligodendrocito

Apoptosis Necrosis Secreci6n

\ Reconocimiento hnRNP-A1

.r

\\\~

Secreci6n ?

I 1 I , I , t ,

,

*~~NF-" ?" 1

Oligodendrocito

Distrofia axonal

1

Apoptosis Desmielinizaci6n

SANGRE Membrana basal

Fig. 11-1. Durante la inteccion por HTLV-1, la barrera hematoencetanca se torna selectivamente permeable para los linfocitos y monocitos infectados por el virus. AI diseminarse por el SNC, la intecclon causa la liberacion de la protefna Tax y de citocinas proinflamatorias, que determinan la desmlellnlzacton y el dafio neuronal observado en las lesiones de los pacientes con PET/MAH. (Vease tarnblen Laminas en color.) __________________________________________________________________

183

\ Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

DIAGNOSTICO DE LA PET/MAH A diferencia de la esclerosis multiple, en la PET/MAH los nervios craneales no suelen estar afectados, al igual que la funci6n cognitiva. Los criterios actuales de diagn6stico de PET/MAH han sido establecidos por la Organizaci6n Mundial de la Salud (cuadro 11_1).32 La confirmaci6n del diagnostico de pacientes con mielopatia progresiva cronica que no padecen inmunodeficiencia debe incluir tambien la detecci6n de anticuerpos espectficos anti-HTLV-l en el suero y elliquido cefalorraquideo, ademas de excluir cualquier otra patologia que pueda explicar cI cuadro ellnico." Cuando la PET/MAH se presenta en areas no endemicas, el cuadro se produce en pacientes inrnigrantes de areas endemicas 0 en sus descendientes. Los principales diagn6sticos diferenciales de la PET/MAH se muestran en el cuadro 11-2.

DIAGNOSTICO DE INFECCION POR HTLV-1/2 Los virus HTLV-l y HTLV-2 tiencn un alto grado de sim ilitud (65%) en sus secuencias n ucleotidicas. En conse-

cuencia, existe una fuerte reacti.vidad cruzada de la respuesta inmunitaria. Esto permite que se puedan detectar anticuerpos dirigidos contra proteinas de cualquiera de ellos a partir de lisados de un solo tipO.60 Asi, en principio, la busqueda de anticuerpos anti-HTLV-1/2 se realizaba por enzirnoinrnuncanalisis (ELISA) desarrollados de lisados virales exclusivarnente del HTLV-l. Ahora se cuenta con equipos de nueva generaci6n con formate de tipo sandwich, que incluyen antigenos de pepridos recornbinantes 0 sinteticos para ambos tipos virales, 10 que aumcnta la sensibilidad )' especificidad de las pruebas diagnosticas." En los Estados Unidos y Europa, los ELISA son los procedimientos de laboratorio mas utilizados para las evaluaciones iniciales, mientras que en Iapon 10 es la aglutinacion de particulas (AP). Algunos autores proponen un algoritmo dual de ELISA para aurnentar la sensibilidad de las pruebas de tarnizaje (screening).62 Las rnuestras repetidamente reactivas deben luego confirmarse mediante una tecnica adicional aun mas especifica, como el Western blot (WB).63 La tecnica de WB mas usada se basa en lisados de virus entero con el agregado de antigenos recornbinantes de la envoltura (GD2l) presentes en ambos retrovirus y de peptidos especificos de la envoltura

esporadica y en adultos; predominante

A) Edad y sexo

Frecuentemente

B) Inicio

Insidioso, exeepcionalmente

C) Manifestaciones

D) Manifestaciones frecuentes

neuroloqicas

neuroloqicas

subito

1. Paraparesia sspastica cr6nica y progresiva 2. Disminuci6n de fuerza en los miembros inferiores 3. Transtornos miccionales tempranos, estreiiimiento 4. Disestesias 5. Dolor lumbar con irradiacion a los miembros 6. Alteracion de la palestesia, menos frecuentemente 7. Hiperreflexia de los miembros inferiores, asociada 8. Hiperreflexia de los miembros superiores asociada La perdida de fuerza puede estar ausente menos

en las mujeres

con predominio proximal mas tardio e impotencia de la propiocapcion con clone y Babinski con signo de Hoffman.

1. Signos cerebelosos, atrofia optica sordera, temblor, nistagmo 2. Convulsiones, deterioro cognitivo y demencia son muy raros

E) Otras manifestaciones neuroloqicas que pueden estar asociadas con PET/MAH

Atrofia muscular, polimiositis, neuropatia periterica. polirradiculopatia, gitis, encefalopatia

F) Manifestaciones

Alveolitis pulmonar, uveitis, sind rome de Sjogren, artropatia, crioglobulinemia, gammapatia monoclonal, leucemia 0 linfoma T del adulto

sisternicas asociadas

menin-

1. Anticuerpos contra HTLV-1 0 antigenos virales presentes en LCR 0 sangre periterica 2. Moderada pleocitosis en el LCR 3. Moderada hiperproteinorraquia en el LCR 4. En caso de ser posible aislamiento viral de sangre periferica 0 LCR

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_

Cll • INFECCION POR EL VIRUS LINFOTROPICO

-

Diagnosticos diferenciales de ,~I?T/I,VIAt(

~

"'"

• Esclerosis multiple primaria progresiva • Mielitis transversa • Sindrome de Buillain-Barra • Mielopatia compresiva • Mielopatia por HIV • Mielopatia por deficit de vitamina B12 • Enfermedad de la motoneuron a • Paraparesia sspastica hereditaria • Latirismo

DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1.

positiva una muestra, deben poder amplificarse al menos dos genes." Como control interno de la extracci6n de DNA, se debe induir un gen celular, como betaactina, ademas de los respectivos controles positivos y negativos. Los resultados posibles son los siguientes: negativo: no se obtiene arnplificacion para ninguno de los fragmentos analizados; positivo: arnplificaci6n de dos fragmentos del HTLV-l 0 del HTLV-2; indeterminado: si s610se obtiene amplificacion de uno de los dos fragmentos, la muestra sigue considerandose indeterminada. Si el resultado es indeterminado por n-PCR 0 par WB (y no se pudiera realizar una n-PCR) se recomienda efectuar el algoritmo diagn6stico completo cada 4 meses durante un afio para verificar la infeccion,

• Fistula arteriovenosa medular • Enfermedades del colaqeno (Sjogren, LES,neuro-Behcetl • Neurosffilis LES,lupus eritematoso sisternico

del HTLV-l (rgp46-1) y del HTLV-2 (rgp46-2), que permiten distinguir los dos tipos virales." En los casos indeterminados 0 HTLV sin tipificar por WB, se recomienda realizar una reacci6n en cadena de la polimerasa (PCR).65 Para el diagn6stico de HTLV-1/2 en los adultos se deben efectuar los siguientes pasos: 1. Realizar una tecnica de tamizaje 0 screening." Los resultados posibles son los siguientes: - Negativo: resultado no reactivo en dos determinaciones. - Reactivo: resultado reactivo 0 discordante en dos determinaciones, es decir, reactivo en una tecnica y no reactivo en otra. Estos casos deben confinnarse con una tecnica mas especifica, como el WB. 2. Realizar una tecnica confirmatoria (W8): se realizara s610en los casos de resultados positivos 0 discordantes. Si bien esta tecnica no esta aprobada por Ia FDA hasta el momento, se utiliza con frecuencia. Este analisis puede brindar cinco resul tados distintos: negativo, HTLV-l positivo, HTLV-2 positivo, HTLV (sin clasificaci6n de tipo viral) e indeterminado (con reactividad a proteinas especificas virales que no cumplen con los criterios de positividad). 3. Realizar una tecnica molecular confirmatoria: s610 en los casas en que el WB brinde un resultado "indeterrninado" 0 "HTLV" para prop6sitos de diagn6stico final. Se debe realizar una tecnica de PCR anidada (n-PCR) con alta sensibilidad para evitar falsos negatives y suficientemente especifica para diferenciar entre los distintos tipos virales (HTLV-l y HTLV-2). Para considerar

CONSIDERACIONES SOBRE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS El diagn6stico de infecci6n por HTLV-l/2 se debe efectuar con tecnicas que brinden una eficiencia optima (Ia mayor sensibilidad y especificidad posible). En el caso de donantes de sangre, el empleo de tecnicas de tamizaje de baja especificidad podria ocasionar el descarte innecesario de unidades de sangre por tratarse de resultados falsos positivos. Estas tecnicas tam bien informan un alto mimero de resultados indeterminados por WB que, en su mayoria, corresponderan a casos negativos par n-PCR.68 Realizar directamente un WB sin aplicar una tecnica de tarnizaje previa aurnenta de modo considerable la probabilidad de obtener resultados indeterrninados. Ademas, algunas versiones de WB son mejores que otras y brindan un menor numero de resultados indeterminados."

RESULTADOS INDETERMINADOS POR WESTERN BLOT Los resultados indeterminados por WB originan un problema en el momento de informar el diagnostico final al paciente. Uno de los patrones indeterminados mas frecuentes es el denominado HGIP (patron indeterminado gag HTLV-l), que presenta las bandas correspondientes a gag (pI9, p26, p28, p32, p53 con ausencia de p24 y rgp461). Se cornprobo que la mayoria de estos individuos son negativos par I1-PCR cuando se trata de individuos sin antecedente de riesgo para la infecci6n. Asi, las personas con el patr6n HGIP rara vez estan infectadas por HTLV1/2 Yeste resultado por WB podrla deberse a una reaccion cruzada con proteinas endogenas del individuo a con otros patogenos.v-" No obstante, cabe sefialar que se han detectado casas de infeccion can patrones indeterrninados, debido posiblemente a seroconversion." Si este fuera el caso, la infeccion podria detectarse mediante posteriores analisis serol6gicos (tamizaje 0 screening y confirrna-

185

\

Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

cion) 0 n_PCR.65En nuestro pais, se detectaron casos positivos para HTLV-l 0 HTLV-2 confirmados por n-PCR en individuos seroindeterminados por WB, con reactividad contra proteinas codificadas por los genes env y gag.67 Adernas, se inforrnaron casos en los cuales individuos seroindeterminados por WB no s610 estaban infectados sino que, adernas, desarrolJaron parologias neurol6gicas. Por otro lado, en estudios realizados en nuestro centro, se observ6 que la mayorla de los donantes de sangre que presentaban un patron indererrninado por WB (HGIP fue el observado con mayor frecuencia) eran confirmados negativos por n-PCR; sin embargo, estas muestras mostraron un patron gag positivo para HTLV-l.72En conclusion, en todos los casos indeterrninados se aconseja un seguimiento y reprueba, incluido el diagn6stico molecular, con independencia del patr6n de WB que se presente. EI seguimiento de este algoritrno pcrmitiria optimizar eJ diagnostico de infecci6n por HTLV-1/2 con una mejor relaci6n costo- beneficio.

DETERMINACI6N PROVIRAL

DE LA CARGA

En los ultimos afios, se ha desarrollado la cuantificaci6n de la carga proviral de HTLV-1/2 a partir de celulas de pacientes infectados utilizando la tecnica de PCR en tiempo real (RT-PCR). Hasta el momento, esta determinaci6n no se ha incluido en el algoritrno diagn6stico. No obstante, algunos estudios sugieren incorporarla como tecnica de valor pron6stico en los individuos que ya padecen PET/MAH, COil el objetivo de controlar la dinarnica de la expresion viral. Algunas evidencias indican que hay una relaci6n directa entre los niveles de carga proviral y la gravedad de esta enferrnedad, aunque el nivel de expresion viral difiere significativamente entre las personas infectadas. Adernas, los estudios realizados en Iapon sefialan que la deteccion de la carga proviral es suficiente y relevante

para controlar el nurnero de celulas infectadas en individuos con ATL y evaluar asi su estado patologico y su tratarniento."

TRATAMIENTO A partir de las recientes investigaciones sobre la inmunopatogenia de PET/MAH, las dos estrategias de tratarniento prirnordiales deberian basarse en: a) reducci6n de la carga viral yb) control de la respuesta inrnunitaria excesiva generada por la infecci6n. Con la finalidad de reducir la carga viral se han utilizado anticuerpos anti-IL2R para disminuir el ruirnero de celulas infectadas por HTLV-l y que expresan el receptor de IL-2. Con este enfoque se observ6 una disminuci6n de HTLV-l proviral sin dernostrar exacerbacion de la enfermedad." EI uso de agentes retrovirales, como la zidovudina y la larnivudina, se encuentra en investigaci6n; se infermo inicialmente un descenso de la carga proviral de HTLV-l en sujetos infectados, asi como de la respuesta citot6xica mediada por celulas T CD8+.75,76 Sin embargo, no se han observado mejorias sintornaticas en estos pacientes. Como la expansi6n clonal de celulas HTLV-I infectadas representa una de las mayores vias de propagaci6n del virus, mas que la replicaci6n viral en si, se propusieron alternativas terapeuticas que prevengan esta expansi6n para reducir la carga viral. Ademas de las terapias antivirales, se han propuesto tratamientos inrnunomoduladores, como IFN-a, metilprednisolona y azatioprina, como posibles alternativas en los pacientes con PET/MAH.77 Dado que se observan respuestas inrnunitarias activas contra el virus en las lesiones medulares de estos pacientes, el uso de terapias inmunornoduladoras destinadas a controlar la reacciones perjudiciales locales podrian ser de utilidad en su tratamiento. La prednisolona y el lPN-a podrlan ser eficaces para mejorar los sintornas clinicos en estos enfermos.":"

EI virus HTlV-1 es el causante etiol6gico de la mielopatfa asociada con el HTlV-1 0 PET/MAH, y otra entidad

ae naturaleza hematologica denominada Arl.

Ambas patologias se eneuentran con mayor frecuencia en areas en donde el virus es endemico, aunque solo un bajo porcentaje de los sujetos seropositivos para HTlV-1 tienen ries'riD dEHfutrir alquna de elias-durante su vida. Cabe destacar que lossndividuos infectados, con independencia (Continua) 186

_

en

e

INFECCION POR EL VIRUS UNFOTROPICO DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1

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en • INFECCI6N

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POR EL VIRUS LlNl~OTR6PICO DE CELULAS T HUMANO DE TIPO 1

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\ Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

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ENFERMEDADES VASCULARES INMUNOMEDIADAS

Raul Rey, Sebastian F. Ameriso y Marina Romano

INFECCION, INFLAMACION, ATEROSCLEROSIS Y ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

tantes de fase aguda, tanto en las inflamaciones agudas como en las cronicas, Las concentraciones elevadas de PCR indican la presencia de enfermedad cardiovascular. La medicion de esta proteina es una herramienta util para identificar a los sujetos en riesgo.Y El uso de farrnacos con efecto antiinflamatorio, como la aspirina, podria ser util para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en las personas con niveles elevados de la PCR. Diversos estudios apoyan el papel de esta proteina en la prediccion del riesgo y el pronostico del infarto cerebral, as! como sugieren un protagonismo clave de la inflarnacion antes y despues del evento cerebrovascular. La lesion ateromatosa es, ademas, fuente de produccion de moleculas de adhesion solubles que indican la presencia de inflamacion, como la rnolecula de adhesion intercelular-I (ICAM-l), Ia molecula de adhesion vasculocelular-l, E-selectina y P-selectina. La expresion de moleculas de adhesion en el endotelio y en el musculo liso es un factor fundamental en la respuesta inflamatoria de las lesiones ateroscleroticas. La actividad inflamatoria endotelial incrementada reflejada por el aumento en la expresion de ICAM-1 YTNF-a es comun en las placas ateroscleroticas carotideas en los seres humanos y su papel en la aparicion de sintornas neurologicos es objeto de actuales investigaciones. Los macrofagos participan en el proceso inflarnatorio y segregan fosfolipasas ante la presencia de lesion. Las lipoproteinas circulantes elevadas, como las LDL, son fundamentales en el desarrollo de factores de la enfermedad ateromatosa. La oxidaci6n de las LDL en la pared arterial forma parte de la reaccion inflamatoria local y es un componente clave del proceso aterosclerotico. Asimis1110, la hemooxigenasa-I inducible (HO-l) es un componente de los mecanismos de defensa celular contra la lesion mediada por la agresion oxidativa, Entre las diferentes condiciones que estimulan su produccion se encuentran los procesos inflamatorios.

El sistema inmunitario y sus alteraciones estan estrechamente relacionados con la enferrnedad cerebrovascular. Los procesos inflamatorios, infecciosos e inmunitarios cumplen un papel fundamental en la aterosclerosis cerebral, el infarto cerebral y las vasculitis del sistema nervioso central. Desde las descripciones originales de Virchow en el siglo XIX, existe consenso sobre una asociacion estrecha entre la inflamacion y la enfermedad ateromatosa. I La inflamacion se consider a actualmente un proceso que puede predisponer a la aparicion de aterosclerosis y hay mediadores inflamatorios presentes en las diferentes etapas evolutivas del proceso aterotrombotico.' En los ultimos afios, numerosas investigaciones han establecido una asociacion entre los procesos infecciosos e inflamatorios y la presencia de enfermedad cerebrovascular.r"

Inflamaci6n/infecci6n como factor predisponente del infarto cerebral La eterosclerosls como entermeded lntlemetorie Las lesiones de la aterosclerosis representan una serie de respuestas celulares y moleculares especificas que, en conjunto, pueden describirse como una enfermedad inflarnatoria, I El hallazgo mas precoz, la estria lipidica, es una lesion casi puramente inflamatoria consistente en macrofagos derivados de monocitos y linfocitos T. Cada lesion caracteristica de la aterosclerosis constituye un estadio diferente en un proceso inflamatorio cronico de la arteria que, si se torna excesivo 0 sin control, determina una lesion avanzada 0 complicada. Los marcadores inflamatorios, como la proteina C reactiva (PCR) y el fibrinogeno, se originan en el higado y son estimulados por citocinas sisternicas, como la IL-1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).Las citocinas son producidas en diferentes organos durante el proceso inflamatorio y estimulan la produccion de reac_______________________________

La eterosclerosis como entertneded tntecciose Los procesos infecciosos pueden actuar a traves de efectos sisternicos 0 de Ia invasion arterial directa." Las 191

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

infecciones por Chlamydia pneumoniae, citornegalovirus, H. pylori, virus del herpes simple tip os I y 2 Yvirus de la hepatitis A parecen ser mas frecuentes en los individuos con aterosclerosis sisternica. La infecci6n aguda frecuentemente precede al infarto de miocardio y al accidente cerebrovascular isquernico, 10 que sugiere un efecto como factor de riesgo. En forma alternativa, estas infccciones pueden ser factores independientes que pueden iniciar un evento isquemico. No es improbable que las alteraciones transitorias en los mecanismos de ccagulacion y algun otro proceso todavia no bien entendido pucdan mediar la asociaci6n entre la infecci6n y el inicio de los episodios vasculares. La infecci6n cr6nica puede esrar irnplicada en la cascada fisiopatol6gica que lIeva a la aterosclerosis. Un papel directo de los microorganismos en la aparici6n de la aterosclerosis es sugerido poria presencia de C. pneumoniae, citomegalovirus, virus del herpes simple y H. pylori en los vasos enfermos.' Estos agentes pueden encontrarse en las lesiones ateroscler6ticas coronarias y carotideas, pero parecen estar ausentes en los vasos sanos. La funci6n de estos rnicroorganismos en el inicio y la progresi6n de la aterosclerosis y su posible implicaci6n terapeutica se hallan en investigaci6n. Recientes halJazgos de nuestro laboratorio apoyan esta ultima hip6tesis y contribuyen ala evidencia disponible al demostrar que H. pylori puede estar presente en las placas ateroscler6ticas carotideas humanas.! La mayor frecuencia de expresi6n de ICAM-l y hemooxigenasa en las placas positivas para H. pylori sugiere una asociaci6n entre la presencia del bacilo, la inflamaci6n vascular y la agresi6n oxidativa.s? Son necesarias nuevas investigaciones para establecer el papel de la infecci6n por H. pylori en la enferrnedad cerebrovascular y de las posibles derivaciones de las intervenciones terapeuticas. La invasion directa de la pared vascular causarla una respuesta inflarnatoria con incremento local de linfocitos y macrofagos, y producci6n de citocinas y factor de crecimiento tisular. Adernas, la liberaci6n local de endotoxina pod ria incrementar la captaci6n de colesterol por los rnacrofagos y contribuir asi a la progresion de la lesion ateroscler6tica. Algunos agentes infecciosos pueden invadir el endotelio, el musculo liso y los monocitos. C. pneumoniae es un patogeno respiratorio cornun hallado en las lesiones ateromatosas coronarias, a6rticas, carotideas y perifericas, y es un objetivo de la terapeutica antibiotics dirigida a reducir el riesgo cardiovascular. Las infecciones se asocian con inflamacion local 0 sisternica. Esta observacion ha estimulado las teorias infecciosas de la aterosclerosis.? Los procesos infecciosos pueden estimular diversos procesos con efecto proaterogenico actuando a nivel sisternico 0 local sobre la pared vascular. Entre ellos cabe mencionar: • Proliferacion del musculo lisa • Inhibici6n de la apoptosis

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• Acumulacion de llpidos • Disfunci6n endotelial • Efectos procoagulantes • Inhibici6n de la vasodilataci6n • Expresi6n de citocinas, TGF (factor de crecimiento tranformador) y moleculas de adhesi6n celular Nurnerosos estudios inforrnaron UI1 incremento en la frecuencia de evidencia serol6gica de infecci6n cr6nica en los pacientes con enferrnedad cerebrovascular." Estos hallazgos sugieren que la presencia de microorganismos en sitios alejados de las arterias cerebrales puede causar alteraciones sisternicas que predisponen al desarrollo 0 complicaci6n de la enfermedad ateroscler6tica en los vasos cerebrales, Entre los mecanismos propuestos se encuentran la mirnica molecular de los cornponentes rnicrobianos, que produce una reacci6n autoinmunitaria sobre la pared vascular, y la inducci6n de carnbios en las Iipoproteinas pOl'las citocinas, 10 cual predispone indirectarnente a la aparici6n de la arteriosclerosis.

La infecci6n como factor desencadenante de eventos isquerrucos Los accidentes cerebrovasculares isquemicos constituyen una de las principales causas de muerte en el mundo desarrollado. Pese a ello, el conocimiento sobre los mecanismos subyacentes de la isquernia cerebral continua siendo limitado. Los infartos cerebrales de etiologia desconocida representan 20 a 40% de los casos en diversas series y la importancia de los posibles factores precipitantes no se ha delineado con claridad. Adernas, al igual que en el infarto de rniocardio, un nurnero sustancial de pacientes que sufren accidentes cerebrovasculares (ACV) no son portadores de ningun factor de riesgo vascular tradicional. Un interrogante que persiste, aun en pacientes con ACV de "etiologia conocida", es por que los sujetos con factores de riesgo estables, arritrnias controladas 0 estenosis carotidea sin carnbios evolutivos sufren su episodio cerebrovascular en un momenta detenninado. Este hecho da lugar a la hipotesis sobre la presencia de factores de riesgo adicionales que actuarlan en forma transitoria aumentando el riesgo y que, al superar un cierto umbral, precipitarian la isquemia cerebral. La infecci6n aguda suele preceder al infarto de rniocardio y al accidente cerebrovascular isquemico, 10 que indica un efecto como posible factor de riesgo independiente que puede desencadenar el episodio isquemico."-" No es improbable que alteraciones transitorias en los mecanismos de coagulacion y otros procesos todavia no bien definidos puedan mediar la asociacion entre la infecci6n y el inicio de los episodios vasculares. Numerosas investigaciones sobre la isquernia rniocardica, en la cuallos factores de riesgo son similares a los de la isquemia cerebral, han permitido definir la presencia de "factores precipitantes" del proceso isquernico, como el ejercicio fisico, el estres psico-

C12 • ENFERMEDADES VASCULARES INMUNOMEDIADAS

logico y, posiblernente, los procesos inflarnatorios e infecciosos. Los estudios epiderniologicos encontraron una asociaci6n entre las infecciones periodontales y la enfennedad vascular." Asimismo, se observe una correlacion entre el nurnero de muertes cardiovasculares y la presencia epidemica de infecciones respiratorias. En los meses de invierno la incidencia de infecciones y de episodios cardiovasculares crece en forma paralela. Las infecciones sisternicas parecen constituir un factor de riesgo para la produccion de ACV. Syrjanen y cols. encontraron un incremento significativo de la incidencia de infecciones en pacientes finlandeses menores de 50 afios que sufrieron un accidente cerebrovascular isquemico." Algunos estudios realizados en California y Alemania reprodujeron esta observacion en grupos que incluyeron tambien a pacientes de mayor edad.' Cerca de un tercio de los pacientes hospitalizados con ACV agudos tienen antecedentes de infecciones febriles dentro delmes anterior al episodio isquernico. La prevalencia de infecciones/inflamaciones en la semana previa al evento isquemico es significativamente superior a la observada en los pacientes hospitalizados con otras patologias neurologicas y en los con troles ambulatorios. La mayoria de las infecciones fueron infecciones respiratorias leves durante la sernana anterior al ACV. Se encontraron numerosos agentes bacterianos y virales, 10 que indica que la relaci6n no estaria determinada por un microorganismo en particular. El incremento del riesgo vascular se distingue de los tradicionales facto res de riesgo, por cuanto los procesos infecciosos e inflamatorios actuarian como precipitantes del proceso isquernico en los portadores de factores de riesgo "cronicos" Esta asociacion se atribuyo, al menos en parte, a desequilibrios transitorios de los mecanismos de coagulacion hacia un estado protrornbotico y hay otros posibles mecanismos en estudio. Los mecanismos inmunitarios y procoagulantes han perrnitido delinear un nexo mas convincente entre las infecciones y la isquemia cerebral. La reaccion inflamatoria que acornpafia a las infec ciones puede estimular los mecanismos de coagulacion de diferentes maneras.Y':" Son motivo de investigacion la expresion de trornboplastina por los rnonocitos y los rnacrofagos, el incremento de los niveles sericos de TNF-a y otras citocinas que pueden alterar la funci6n coagulante del endotelio vascular, la inhibicion del sistema anticoagulante protein a C/proteina S, el incremento de la generaci6n de fibrina y el aumento de los niveles de los factores de la coagulacion, como el fibrinogeno. La presencia de inmunorreactividad para anticuerpos anticardiolipina en muchos de estos pacientes constituye otro potencial e intrigante nexo entre los procesos infecciosos e isquemicos. Como efectos sisternicos indirectos, las infecciones remotas causarian la liberacion de lipopolisacaridos que danan el endotelio, liberan citocinas con activacion de la inflamacion y el estimulo procoagulante que !levan a la trombosis y la isquemia aguda. Los estudios experimenta-

les demostraron el efecto perjudicial de la hipertennia en la isquemia cerebral. La leucocitosis que acornpafia a los procesos infecciosos e inflamatorios curnpliria un papel importante en el dafio causado por eJ proceso denominado lesion por reperfusion. Las infecciones podrian precipitar la diseccion de las arterias cerebrales por diversos factores. La tos y el vomito causan estres de las arterias cervicales. Un desequilibrio entre las enzimas proteoliticas y sus inhibidores puede derivar en dafio vascular y diseccion. Este desequilibrio puede aurnentar por las infecciones, Las infecciones sistemicas pueden causar trastornos de la reactividad vasomotora 0 de la reserva hemodinamica cerebral a traves de cambios reologicos y la producci6n de oxide nitrico. Uno de los escenarios probables para la patogenia de los infartos cerebrales en este contexte seria la disminucion de la reserva hernodinamica cerebral asociada con la presencia de factores de riesgo vascular cronicos y acentuada pOl' procesos infecciosos/inflamatorios. Otra observaci6n que potencialmente establece un nexo entre infecciones, reactividad vasomotora y accidente cerebrovascular es la dernostracion de que las respuestas vasoconstrictoras cerebrales a los leucocitos activados y a la prostaglandina E2 (producto de leucocitos activados) se exacerban en gran medida ante la presencia de aterosclerosis." Los niveles elevados de fibrinogeno representan un factor de riesgo de ACV y se pueden encontrar en los fumadores y como parte de la reaccion de fase aguda que acornpafia a las infecciones sisternicas. Los pacientes con ACV agudos e infeccion previa tienen niveles elevados de fibrinogeno en cornparacion con los pacientes sin infeccion previa." La elevacion del fibrin6geno durante la infeccion sisternica deterrninaria, ademas, una depresion de la reserva hemodinarnica cerebral que predispondria al ACV. La deshidratacion causada por las infecciones serias, con fiebre 0 diarreas, se acornpafia de un aumento del hem atocrito. Los trastornos reologicos causados por el aumento del hematocrito 0 del fibrin6geno pueden cumplir algun papel en la patogenia de los ACV asociados con las infecciones.

Implicaciones terapeuticas EI reconocimiento de que ciertos estimulos inflarnatorios, como las infecciones, pueden, al menos transitoriamente, aumentar el riesgo de ACV por encima del riesgo habitual en los pacientes con factores de riesgo vascular convencionales puede tener importantes implicaciones para la prevencion. Estos factores fluctuantes pueden, en teoria, ser un objetivo terapeutico especialrnente si fuera po sible identificar los picos de alto riesgo en los individuos susceptibles. Las estrategias podrian incluir el incremento de las dosis de estatinas 0 antiagregantes y la vacunacion antigripal en esos periodos. Los conceptos expuestos abren enormes perspectivas futuras en el aspecto terapeutico de la enfermedad ateros-

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Parte"

Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

clerotica. La presencia de actividad inflamatoria y la posibilidad de su detecci6n a traves de metodos sencillos, como la medicion de la peR en sangre, permitirian adecuar el uso y las dosis de diversos farrnacos, como la aspirina, el clopidogrel, los inhibidores de la enzirna convertidora de la angiotensina 0 las estatinas.":" 'Iodos ellos parecerian ejercer un efecto beneficioso, al menos en parte, a traves de sus efectos antiinflamatorios. En esta linea de investigaci6n se encuentran numerosos estudios, completados y en curse, que investigan la utilidad de los antibi6ticos en la prevenci6n de la enfermedad vascular. Los resultados no son aun concluyentes yexisten discrepancias sobre los gerrnenes por tratar, el antibi6tico por utilizar, y la duraci6n y frecuencia del rratarniento. En los ultimos afios se han incorporado a la terapeutica del cancer y de patologias oculares algunos farrnacos que afectan la angiogenesis. Estos agcntes, como el ranibizumab y el bevacizumab, actuan contra el factor de crccirniento endotelial (anti- VGEF) e inhiben el proceso angiegenico. Sin embargo, el VEGF, adem as de su papel en la perrneabilidad, la proliferaci6n y la migracion, cumple una funci6n de mantenirniento y protecci6n de las celulas endoteliales regulando la produccion de mediadores quimicos y la expresi6n de componentes de las cascadas de trombolisis y coagulaci6n Estos antiangiogenicos fueron asociados recientemente con hipertensi6n arterial, cardiotoxicidad y eventos tromboembolicos arteriales y venosos, incluido el infarto cerebral.":"

protectores intactos se podrian

crear nuevas estrategias para eJ diagn6stico, prevenci6n y tratamiento de la enferrnedad ateroscler6tica. La introducci6n de farrnacos que afecian la angiogenesis con fines terapeuricos comienza a dernostrar los posibles efectos perjudiciaJes protrornboticos de estas estra tegias.

MECANISMOS INFLAMATORIOS INVOLUCRADOS EN LA LESION CEREBRAL ISQUEMICA AGUDA El sistema ncrvioso central (SNC) se considera un organo inrnune privilegiado, dada la existencia de la barrera hernatoencefalica (BHE), que interviene en el pasaje de celulas inflamatorias y mediadores quimicos entre los capilarcs sanguineos al parenquima cerebral. En la actual idad se cuestiona el grade de aislamiento del SNC mediante la BHE. En los ultimos afios se observ6 que el sistema inmunitario yel proceso inflarnatorio participan en forma activa en la perdida neuronal descrita en las enfermedades del SNC agudas (p. ej., el infarto cerebral) y cr6nicas (esderosis multiple y enferrnedad de Alzheimer). En la lesi6n cerebral isquemica aguda aumenta la permeabilidad de la BHE y las celulas inflamatorias contactan los antigenos del SNC, tanto en el cerebro como en la peri-

feria"

Respuesta inflamatoria celular Conclusiones La aterosclerosis no es 5610 una colecci6n de llpidos en la pared. La evidencia actual sugiere un papel central de la inflamaci6n en todas las fases del proceso ateromatoso: inicio, progresi6n y complicaciones tromb6ticas. Diversos estudios clinicos muestran una correlaci6n de los marcadores inflamatorios con la tendencia a sufrir eventos isquernicos y con el pron6stico. Los procesos infecciosos parecen aumentar el riesgo de enferrnedad cerebrovascular a traves de diferentes mecanismos fisiopatol6gicos. La deteccion y el control de ciertas infecciones cr6nicas podrlan contribuir al tratamiento de la enfermedad ateroscler6tica. La busqueda de sintornas y signos de infecci6n reciente debe formar parte de la investigaci6n sistematica de los factores de riesgo en estos pacientes. Es posible que, en el futuro, existan conductas preventivas especificas para los pacientes con enfermedad cerebrovascular e inflamaci6n/infecci6n. Estudios clinicos adecuadamente diseriados podran deterrninar si el tratamiento temprano con antibi6ticos puede evitar los infartos cerebrales en los pacientes con factores de riesgo vascular e infecciones bacterianas agudas. En el futuro se podria usar la detecci6n de marcadores inflarnatorios para la estratificacion de riesgo yel control de la terapeutica, 17 Si se pudiera lograr modificar los componentes nocivos de la inflamaci6n dejando los aspectos

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Los procesos asociados con el envejecimiento 0 con una enfermedad neurol6gica aguda pueden provocar carnbios en el rnicroambiente donde la microglia sea mas reactiva a un estlmulo inrnune." En respuesta a la lesi6n cerebral aguda, la microglia se activa con rapidez y secreta una amplia gama de mediadores inflamatorios. Tambien es funci6n de la glia la liberaci6n de facto res tr6ficos y antiinflamatorios. Minutos despues de la isquemia cerebral aguda, se activa la microglia)' se Iiberan mediadores inflamatorios que exacerban el dana celular. Estas moleculas secretadas por la microglia despues de la isquemia sufren variaciones temporales y espaciales." Asi, se observ6 que los pacientes con un infarto cerebral agudo tienen una evoluci6n mas favorable mediante el tratamiento con farrnacos inhibidores de la activaci6n de la microglia, como la minociclina. La minociclina es un anti microbia no derivado de las tetraciclinas con acciones antiinflamatorias/neuroprotectoras, 10 que contribuye probablernente a la citoprotecci6n del SNC. Otro grupo espanol serialo que la minociclina tendria accion neuroprotectora frente a estimulos citotoxicos y podria evitar la entrada de calcio en las mitocondrias, y asi, la activaci6n de los procesos apoptoricos." Los astrocitos tarnbien expresan mediadores inflarnatorios. Despues de la isquemia cerebral aguda, se produce la activaci6n astrocitaria, y se incrementa la expresi6n de

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la proteina acidica fibrilar glial (GFAP) y la Hamada gliosis reactiva, en la cual se dan cambios funcionales y estructurales. Los astrocitos participan en la inflamacion y expresan moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad y rnoleculas estimuladoras para desarrollar una respuesta Th2. Los astrocitos pueden secretar moleculas inflarnatorias, como citocinas y quimiocinas, y expresar proteinas, como la oxide nitrico sintasa inducible (iNOS). La actividad de esta enzima intensifica el dafio cerebral tras la isquemia. Estos datos sugieren que los astrocitos activados desemperian un papel fundamental en el dafio celular neuronal." La inflarnacion se caracteriza por la acumulaci6n de celulas y mediadores inflamatorios en el cerebro isquernico. Los fagocitos perifericos, los Iinfocitos T, las celulas natural killer (NK) y los leucocitos polimorfonucleares secretan citocinas y pueden contribuir a la inflamaci6n en el cerebro tras la isquemia cerebral. Junto con la microglia, los leucocitos procedentes de la sangre periferica son las celulas inflamatorias mas activas, se acumulan en el tejido cerebral tras la isquernia cerebral y conduce al dafio por inflamacion. Los leucocitos se adhieren a la pared de los vasos sanguineos 4 a 6 horas despues de la isquernia cerebral aguda. En el tejido cerebral despues de la isquernia se producen varios pasos de interacci6n entre leucocitos y celulas endoteliales: activaci6n endotelial, rodarniento, adhesion y migraci6n transendotelial, que conducen a la acumulacion celular en el tejido cerebral isquernico y ala liberacion de mediadores proinflamatorios. La uni6n de la molecule de adhesion en los leucocitos con sus respectivos ligandos en las celulas endoteliales puede activar las vias de sefializacion en ambas celulas. Esto arnplifica Ia respuesta inflarnatoria, Las primeras celulas en entrar en el tejido isquernico son los neutrofilos, el reclutamiento ocurre entre 6 a 12 horas despues del inicio de los sintornas, progresa hasta las 24 horas y luego se reduce. Los monocitos se acumulan en el area del dafio entre 12 a 24 horas despues del inicio de Ia lesion isquemica aguda y se transforman en macr6fagos capaces de fagocitar los desecbos. En periodos mas tardios otras celulas inflamatorias/inmunitarias, como los linfocitos, llegan al parenquirna cerebral. La entrada de los leucocitos varia en funcion del tipo celular y del momento que acceden al parenquima. Adernas, la presencia de leucocitos en los capilares distales a Ja zona de oclusion podria contribuir a disminuir el flujo sangulneo. Los leucocitos tarnbien liberan mediadores toxicos, como radicales de oxlgeno, proteasas y citocinas, que participan en el dafio neuronal."

Mediadores inflamatorios

citocines Las principales citocinas que actuan en el proceso de inflamaci6n son: interleucina 1 (IL-l), interleucina 6 (IL-

6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cx), factor de crecimiento transformador beta (TGF-~), que son proinflamatorias, y entre las antiinflamatorias, la interleucina 10 OL-IO).22

Interleucina 1 La 1L-l es una citocina producida principalmente por los macr6fagos activados, los monocitos y las celulas dendriticas, Se produce como respuesta a procesos infecciosos o en cualquier tipo de Jesiones 0 estres. La lL-1 se libera en respuesta al TNF-cx.Se conocen tres isoformas: IL-lo:, IL-l~ e IL-l RA, inhibidora de las dos anteriores." NormaJmente,la IL-J es sintetizada en el SNC por la microglia, los astrocitos las neuronas y las celulas endoteliales en niveles bajos. Despues de un proceso isquemico aumenta la expresion de mRNA de IL-l~, 10que conduce a un aumento de las proteinas horas mas tarde. En modelos con animales se observ6 que pocos rninutos despues de una obstrucci6n cerebral transitoria aumentaron los niveles de mRNA y de IL-l~ durante la reperfusion temprana y tambien en las 6 a 24 horas posteriores, 10que indica una expresi6n b ifasica de la IL-l~. 22 El aumento de los niveles de IL-1 luego de la isquemia se correlacion6 con el aumento del volumen del infarto. Los niveles elevados de IL-l se asociaron con mal pronostico en los pacientes con infarto cerebral. Una explicaci6n posible es que la IL-l es un fuerte pirogeno que facilita el aumento de la temperatura corporal." OtIO estudio hall6 que Ja inyecci6n intraventricular de IL-l~ recombinante luego de la oelusi6n de la arteria cerebral media (ACM) incrementa la formaci6n de edema cerebral, el tamafio de la zona infartada y la infiltraci6n de neutrofilos en las ratas." Es controvertido el papel neurot6xico de la IL-l, dado que su adrninistracion en un cerebro sana no causa ningun dano y cuando se 10 utiliza en cultivos celulares de neuronas tarnpoco induce la rnuerte celular, Otros estudios sen alan cierto efecto neuroprotector, ya que cuando se adiciona IL-l a cultivos celulares de neuronas corticales en los ratones produce una atenuacion en la neurotoxicidad por NMDA. Los efectos neuroprotectores de la 1L-l podrian estar parcialmente mediados por la inducci6n del factor de crecirniento nervioso (NGF).26

Interleucina 6 La IL-6 es una glucoproteina secretada por los macrofagos, las celulas T, las celulas endoteliales y los fibroblastos. Suliberaci6n esta inducida por IL-l y aurnenta en respuesta al TNF-o:. La IL-6 puede contribuir al dano provocado por la inflarnacion en el cerebro y esta implicada en la regulaci6n de la apoptosis neuronal. Segun algunos estudios, la 1L-6 esta sobrerregulada despues de la isquemia cerebral y se propone que ejerce efectos perjudiciales sobre esta. En

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neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso central

consecuencia, los niveles elevados de IL-6 podrian ser un buen indicador de deterioro neurologico temprano, y se asocian con un mayor volumen infartado y mal pronostiCO.28 Asi, se cornprobo una asociacion entre los niveles plasmaticos de lL-6 y el deterioro neurologico precoz, que es independiente del tarnafio inicial, la topografta 0 el mecanisme del infarto." En otro estudio se encontr6 que los pacientes cuyos niveles de 1L-6son mayores de 5 pg/mL tienen una probabilidad 25 veces mayor de padecer un nuevo evento vascular y una probabilidad 19 veces mayor de morir por un problema de origen vascular.

Factor de necrosis tumoral alta En e! SNC, el TNF-a constituye el principal mediador de la inflamacion e induce una cascada de eventos celulares que culminan en la muerte neuronal. El TNF-a cumpie diversas funciones en la defensa inrnunitaria, la homeostasis celular y la protecci6n frente a varios t6xicos neurologicos." Barone y cols. dcmostraron que, despues de una oclusi6n en la ACM, la inducci6n de TNF-a se asocia con el aumento del deficit neuro16gico y el incremento del tamano del infarto cerebral." La concentraci6n del TNF-a en el LCR aumenta en los pacientes con infarto cerebral agudo, asi como sus concentraciones sericas, Las concentraciones elevadas de TNF-a plasmaticas en los pacientes con infartos lacunares se a50claron con deterioro neurol6gico y peor pronostico.P-"

Factor de crecimiento transformador beta EI TGF-~ participa en la regulaci6n de procesos como la proliferaci6n y la diferenciaci6n celular y desemperia un papel importante en la inmunidad, el cancer, las enfermedades cardiacas y la diabetes." En rnodelos de raton se detectaron aumentos en los niveles de mRNA del TGF-~ en los tejidos isquemicos luego de 1 a 6 horas desde el inicio de la lesion, los cuales perrnanecieron elevados hasta 15 dias despues de la isquemia. Esta expresion puede coincidir can la infiltraci6n de monocitos y macr6fagos y con la proliferacion microglial en los tejidos danados."?' El TGF-~ puede actuar como un mediador neuroprotector en el infarto cerebral. Su sobreexpresi6n brindaria una protecci6n cerebral en modelos experimentales de infarto cerebral, induciendo una reducci6n de la respuest.a inflamatoria. Se comprob6 tarnbien su efecto neuroprotector cuando se administra antes de la isquemia. Existen informes de que reduce el volurnen del infarto cuando se administra en ratas una hora despues de la oclusion de la ACM, rnientras que su efecto neuroprotector se encuentra ausente cuando se inyecta en el centro de la lesion. Asi, se ha propuesto que podria ejercer un efecto neuroprotector mediante un bloqueo de la apoptosis 0 por su participaci6n en la recuperacion del infarto isquemico, debido a 196

que el efecto se observa en el area de penumbra y esta presente en la fase de recuperaci6n de algunas enferrnedades del SNC. El TGF-~ controla la proliferaci6n y la diferenciaci6n celular de la mayoria de las celulas, adernas, modula la angiogenesis y facilita los procesos de neurorreparacion, incluidos los procesos de neurogenesis y sinaptogenesis, los que estan involucrados en la reorganizaci6n de la vascularizaci6n cerebral posterior a la isquernia.":"

Interleucina 10 La IL-lO es una citocina antiinflamatoria secretada por los linfocitos y los rnonocitos. Acnia suprirniendo la expresi6n y activaci6n de los receptores de TGF-~ e Il-J. Es sintetizada por el SNC y se encuentra sobreexpresada en los infartos cerebrales experimentales, Se detcctaron concentraciones altas de 1L-10 en el LCR de los pacientes con infarto agudo. Los pacientes con bajos niveles de lL- J 0 presentan un mayor riesgo de infarto, 10 que sugiere un efecto protector de la citocina. Por todo esto se la ha propuesto como un posible blanco terapeutico antiinflamarorio para el infarto cerebral. La administraci6n exogena de IL-I0 podria constituir un posible tratarniento para reducir el dafio producido por ese infarto. Esta hip6tesis ha sido probada con exito en modelos con animales.22,26,31

Quimiocinas Las quimiocinas son un tipo de citocinas que regulan el trafico Ieucocitario, y modulan la quimiotaxis y la activaci6n celular, por 10 que desemperian un papel importante en los procesos de inflamaci6n del SNC, en la cornunicaci6n celular y en el reclutarniento de las celulas inflarnatorias." La expresion de quirniocinas es nociva despues de una lesion cerebral, dado que aumentan la infiltraci6n leucocitaria. Asi, los niveles de varias quimiocinas, como la proteina quimiotactica de rnonocitos (MCP-l), la fractalcina, la IL-8 y la proteina inflarnatoria de macrofagos la aumentan en diversos model os experimentales de isquemia y su inhibici6n 0 deficiencia se asocio con un dafio menor, La MCP-l es un agente quimiotactico de los monocitos y su expresi6n induce un incremento en la infiltracion de estos en el tejido cerebral dafiado. Se observe un aurnento de los niveles de MCP-l en los pacientes con infarto cerebral isquemico agudo. Tarnbien se observ6 que estas quimiocinas afectan la perrneabilidad de la BHE; aS1, Ia adicion de MCP-l aumenta 17 veces la permeabilidad de la barrera, 10cual sefiala su implicancia en la aperrura de esta en la isquemia cerebral. Por otro lado, algunas quimiocinas actuan tarnbien como moleculas senalizadoras que regulan la actividad de 1amicroglia.":" La fractalcina es expresada principalmente pOl' las neuronas y puede inhibir las secreciones de toxinas proinflamatorias en la microglia activada, La fractalcina contribuye al control del trafico leucocitario desde el torrente __

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circulatorio al tejido danado. Despues de la isquemia,la inmunorreactividad aurnenta con rapidez en las neuronas sin dafio de la penumbra isquernica y su sintesis tambien es inducida en las celulas endoteliales del area infartada.22,Jl

Ciclooxigenasa La COX 0 prostaglandin a endoper6xido sintasa es una enzima que cataliza la sintesis de prostaglandinas a partir del acido araquid6nico. Se conocen dos isoformas de COX: COX] y COX2. La COXl se expresa en la microglia y los leucocitos durante el dafio cerebral. La COX2 se expresa en las neuronas excitatorias y se encuentra regulada por diversos estimulos, mediadores inflamatorios y mitogenos.F-" Los ratones con deficiencia de COXl pueden ser mas vulnerables a la isquemia cerebral focal. La COX2 esta involucrada en la producci6n de radicales libres y prostano ides toxicos, y es inducida durante la inflamacion y la isquemia cerebral. Se sobreexpresa 12 a 24 horas despues de la isquemia en las neuronas y las celulas vasculares que rodean la zona infartada. Se ha planteado la hip6tesis de que los metabolitos COX 2 son dafiinos. Adernas, algunos tratamientos con inhibidores de la COX2 han mejorado el pron6stico neurol6gico despues de la isquemia cerebral."

Oxide nftrico El 6xido nitrico (NO) es una importante rnolecula de serial involucrada en diferentes procesos fisiol6gicos, como la cornunicacion neuronal, la defensa del huesped y la regulaci6n de la presi6n arterial. El NO puede causar dana en el DNA durante el curso de la isquemia cerebral a traves de la formaci6n de peroxinitrito. Despues de la isquemia, el efecto vasodilatador del NO es beneficioso porque induce vasodilatacion y limita la reducci6n del flujo sanguineo, es antiagregante plaquetario e inhibe la adhesi6n Ieucocitaria." Es sabido que luego de un ACV isquemico, el paciente tiene mayor riesgo de sufrir complicaciones. Las infecciones asociadas con el ACV pueden complicar y retrasar el proceso de recuperaci6n, y aumentan el riesgo de morbimortalidad. Los mecanismos que subyacen al mal pronostico de estos pacientes son: a) aumento de la sensibilidad a las infecciones como consecuencia de la inmunosupresion, b) activaci6n de una respuesta inmunitaria dirigida contra antlgenos del SNC como consecuencia de la lesion aguda y c) una infecci6n que aetna como adyuvante. Teeling y cols. proponen una explicaci6n simple para comprender el mal pron6stico en los pacientes con ACV isquemico; para ellos, la microglia en el sitio del ACV y distal a la lesion es sensibilizada por la generaci6n neuronal y axonal. Esta microglia sensibilizada, similar a la observada en la enfermedad de Alzehimer y la esclerosis multiple, es sensible a los efectos de la inflamacion siste-

mica y puede cambiar su fenotipo benigno por un fenotipo agresivo proinflamatorio.":" Este proceso llevara a la secreci6n de citocinas y mediad ores inflamatorios que exacerban el dano neuronal e impiden la buena recuperacion.v-"

HEMORRAGIA INTRACEREBRAL La hernorragia intracerebral constituye la segunda causa de ACV y la mas letal, Posterior a la lesi6n rnecanica sufrida en el sitio del hematoma, se desarrollan procesos de lesi6n cerebral secundaria que provocan dana celular directo y cascadas inflarnatorias. Estas inician la infiltracion por granulocitos y monocitos, la activaci6n de la microglia y el dana de la BHE, 10 cual conlleva edema cerebral; la trombina es el principal agente que inicia el proceso. Ademas, las proteinas que contienen hierro, liberadas por la hemolisis, son potentes estimulos inflamatorios. La cascada del cornplemento podria desempenar una funcion central en la patogenia de la lesi6n secundaria en una HIe. La lesi6n cerebral que sigue a la escisi6n del componente 3 del complemento ocurre en forma paralela, pero con mecanismos relacionados con la inflamaci6n mediada por anafilotoxina y mediante la toxicidad directa dada porIa ]isis eritrocitaria. La activaci6n del cornplemento tarnbien es importante en Ja recuperaci6n fisiol6gica despues de la Hle.34

Implicaciones de la inflamaci6n para el tratamiento del ACV Los estudios clinicos y preclinicos indican que la inflamaci6n que precede a un ACV altera la reacci6n inflamatoria posterior y que la magnitud de la respuesta inflamatoria se encuentra amplificada. Es posible que exista heterogeneidad en la respuesta inflarnatoria cuando el paciente sufre unACY. Por ejemplo, si el ACV esta catalizado por una infecci6n sisternica, los mecanismos inflamatorios contribuyen a la evoluci6n de la lesion cerebral y el dano producido seria mas grave que en los pacientes sin infecci6n. Numerosos aspectos de la respuesta inflamatoria han sido estudiados como posibles blancos 0 dianas para el tratamiento del ACY. Si bien numerosos agentes neuroprotectores han arrojado resultados negativos en las fases II y III de investigaci6n clinica, debe considerarse el impacto potencial de la infecci6n/inflamaci6n precedente en el tratamiento del ACY. La tromb61isis con el activador recombinante del plasmin6geno (rtPA) es el unico tratamiento aprobado contra el ACV agudo. EI beneficio de este tratamiento esta ensombrecido por el riesgo aumentado de transforrnacion hernorragica. Los leucocitos activados son fuentes abundantes de proteasas que activan cascadas que potencian la acci6n del rtPA. Estos rnecanismos podrian contribuir a la transformaci6n hernorragica, Recientemente se describio que, en los ratones, la transfor-

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neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso central

maci6n hcrnorragica esta aument.ada en los que tuvieron infecciones sisternicas previas. Estos estudios indican que los pacientcs con parametres de inflarnacion sistemica aumentada que sufran un ACV podrian ser mas susceptibles a la transformaci6n hemorragica, especialmente con rtPA. A pesar de que estos datos no han side confirmados en la investigaci6n clinica, pod ria ser una interacci6n importante para estudiar. Las estarinas, adernas de su comprobada acci6n para reducir el riesgo de ACV primario y recurrente, podrian tener un papel en el tratamiento del ACV isqucrnico agudo. En modelos con animales a los cuales se les administr6 sinvastatina y rosuvastatina en agudo, se obscrv6 una importante reducci6n del tamafio del infarto, asi como una mejorla en el cornportarniento del animal. Sin embargo, wando se utilizaron estatinas en el estudio FASTERen pacientes con ACV agudo, no se observaron beneficios, probablernente debido al escaso nurnero de pacientes enrol ados. En el estudio MISTICS, en el cual se adrninistr6 sinvastatina 40 mg 0 placebo en las prirneras horas del ACV isqucmico, se observ6 que un mayor nurnero de pacientes de la rama sinvastatina rnejoraban su funcionalidad. Asi,los efectos de las estatinas se extienden mucho mas alia del simple efecto sobre los niveles de colesterol, incluidas propiedades inmunornoduladoras y antiinflamatorias, estabilizaci6n de las placas ateroscler6ticas, propiedades antioxidantes, efectos plciotr6picos y mecanismos vasoprotectores.":"

VASCULITIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las vasculitis cerebrales constituyen un grupo heterogeneo de enfermedades de causa no ateroscler6tica, caracterizadas por inflamaci6n y necrosis de los vasos sanguineos, COil las consiguientes alteraciones isquemicas 0 hemorragicas del tejido cerebral. Afecta vasos de distintos tarnafios, 10 que da lugar a una gran diversidad de cuadros chnicos." Se describen distintos mecanismos que pueden estar involucrados en Ja produccion del fenorneno vasculitico, ent.re ellos, la invasion directa de vasos y area perivascular por agentes infecciosos, la reacci6n inmunitaria a farm acos 0 proteinas heterologas y los cuadros secundarios a procesos inrnunitarios, pero muchas veces el factor subyacente no esta claro." Su incidencia no esta real mente establecida y es posibJe que este subestimada; es mas frecuente en los ACV en los adultos jovenes. Segun la poblaci6n en estudio, puede ser la causa de entre el 0,4 al 5% de todas las lesiones cerebrovasculares. En una serie de ACV isquernicos en menores de 45 afios represent6 el 4% de los cases.":" La heterogeneidad y la superposici6n entre los sindrornes, y el uso de diferentes criterios dificultan su clasifica-

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ci6n. Las vasculitis pucden agruparse teniendo en cuenta los mecanismos patogcnicos, el tarnafio de los vasos afcctados, la localizaci6n anat6mica, 0 las manifestaciones ellnicas 0 angiograficas (cuadro 12-1). El diagn6stico se basa en la surnatoria de los pararnc[TOSclinicos y de laboratorio, las imagenes y la anatornia patol6gica. En general, los slntornas neurol6gicos y el laboratorio suelen ser poco especificos. Las irnagencs incluyen las nuevas tecnicas de resonancia y la angiografia digital, considerada eJ metcdo de referencia, pero, sin embargo, con sensibilidad y especificidad lirnitadas." En las vasculitis sisternicas con repercusion en el SNC, las manifestaciones generales suelen perrnitir la sospecha del cuadro, mientras que en las vasculitis que cornienzan con sintornas neurol6gicos (aisladas del SNC 0 primera manifestaci6n de una vasculitis sistemica), la biopsia del cerebro y las leptomeninges confirma el diagn6stico.3S.39.40 EI cuadro clinico es polimorfo, segun la causa, pero debe considerarse cl diagnostico de vasculitis cerebral en: a) nifios y adultos j6venes con ACV isquernico 0 hemorragico; b) pacientes con ACV recurrente 0 asociado con cambios cncefalopaticos, y c) pacientes COI1ACV en quienes la lesi6n cerebral se instala en cl contexto de un cuadro con datos semiol6gicos 0 de laboratorio indicativos de cornprorniso sisternico. Las manifcstaciones neurol6gicas son muchas )' en su mayoria inespcclficas, e incluyen cefalea, signos neurologicos focales, convulsiones, encefalopatia, trastornos cognitivos, movimientos anormales, neuropatia craneal, trastornos de conducta, ataxia), rnielopatia. Los pacientes con vasculitis sisternicas presentan inicialmente sfntomas generales, como fiebre, decaimiento, mialgias, y artralgias, asociados 0 no con otros relacionados con la afectacion de 6rganos diana, como n6dulos subcutaneos, purpura, hipertensi6n arterial, glornerulopatias: en este contexto aparecen los sintornas y signos neurol6gicos. Pero en determinados cuadros las manifestaciones neurol6gicas inicianla sintornatologia (comienzo neurol6gico de una vasculitis sisrernica) 0, mas aun, son las unicas presentes (arteritis aislada del SNC).38.39 Muchos cuadros no presentan pararnetros positivos de laboratorio, aunque pueden aparecer alteraciones inespecificas. Los reactantes de fase aguda son importantes pOl' su sensibilidad y bajo costo, y la eritrosedimentaci6n se acelera durante los period os de actividad de la enfermedad. La leucocitosis con predorninio de neutr6filos es un hallazgo frecuente, la leucopenia debe hacer sospechar el lupus eritematoso sistemico (LES) 0 una enfermedad oncohematol6gica y la presencia de eosinofilia, el sindrorne de Churg-Strauss, Ante la sospecha de vasculitis sisternica debe investigarse la afectaci6n renal buscando hematuria, proteinuria, cilindruria 0 aumento de la creatinina serica. La presencia de hipocornplementemia es fuerternente sugestiva de LES. Para la confirmaci6n del diagn6stico se buscara la afectaci6n multiorganica y la presencia de autoanticuerpos con mayor especificidad (como anti-DNA nativo, anti-Sm 0 anti-P). Ninguna prueba inrnunologica

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Clasificacion de las vasculitis cerebrales

Vasculitis infecciosas • Bacterianas, micoticas, parasitarias • Por espiroquetas (sifilis, enfermedad de Lyme) • Virales (herpes zoster oftalrnico, Rickettsia, micobacterias • Cisticercosis Vasculitis necrosantes • Poliarteritis nodosa • Angitis alerqicas y granulomatosas (ChurgStrauss) • Vasculitis necrosantes sisternicas - sindrome de superposicion • Granulomatosis de Wegener • Granulomatosis linfomatoide Vasculitis asociadas con colagenopatias • Lupus eritematoso sisternico • Artritis reumatoidea • Esclerodermia • Sindrome de Sjogren Vasculitis de celulas gigantes • Arteritis de Takayasu • Arteritis temporal Vasculitis aislada del sistema nervioso central Vasculitis por hipersensibilidad • Purpura de Schonlein-Henoch • Vasculitis inducida por drogas • Vasculitis quimicas • Crioglobulinemia esencial Vasculitis asociadas con otras enfermedades sisternicas • Enfermedad de Behcet • Enfermedad intestinal inflamatoria • Sarcoidosis • Sindrome de Kohlmeier-Degos Otras • Vasculitis asociada con neoplasias • Vasculitis asociada con Hodgkin • Vasculitis asociada con radiacion • Sindrome de Cogan • Dermatomiositis-polimiositis • Sindrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X • Tromboangeitis obliterante (enfermedad de Buerger) • Sindrome de Kawasaki

es totalmente especifica, pero puede orientar para el diagn6stico de a1guna enfermedad autoinmune determinada. Los autoanticuerpos anticitoplasma de neutrofilos (ANCA) presentan diferentes patrones: el citoplasmatico (ANCA-c) es fuertemente sugestivo de sindrome de Wegener y el perinuclear (ANCA-p) se observa en el sind rome de Churg-Strauss y otras vasculitis necrosantes." La investigaci6n de anticuerpos antifosfolipidicos puede aportar

elementos para excluir enfermedades que simulan vasculitis y habitual mente se desarrolla en el contexto del LES. El estudio del LCR resulta esencial para descartar una infecci6n del SNC. En las vasculitis no infecciosas puede ser normal 0 contener un aumento de las proteinas, pleocitosis 0 ambas. Son tambien orientadores, pero no especfficos, la presencia de bandas oligoelonales 0 un aumento de la sintesis de inmunoglobulinas. La obtenci6n de neuroimagenes es fundamental para el estudio de estos pacientes. La tomografia cornputarizada (TC) es poco sensible « 500/0) y la resonancia magnetics (RM), con las nuevas secuencias (FLAIR, difusion, perfusion, espectroscopia, gradiente T2 y el uso del gadolinio) es mas util en la evaluaci6n de este grupo de pacientes, El estudio angiografico es de valor cuando se sospecha la afectaci6n de las arterias de mediano y gran calibre, y muestra la estenosis de los vasos arteriales, que pueden alternar con dilatacion, sobre todo de la arteria cerebral media y sus ram as; la afecci6n de las arterias cerebral anterior y posterior y sus ramas es menos frecuente. La arteriografla digital es la tecnica de referencia, con una sensibilidad y especificidad en los adultos de 40 y 220/0, respectivamente. La angiografia por resonancia magnetics 0 la angiografia por tomografia son metodos men os invasivos, pero menos sensibles. Si estas imagenes muestran alteraciones, son utiles para el seguimiento.v-" La biopsia del cerebro y las leptomeninges se considera la prueba de referencia para el diagnostico, pero los hallazgos anatomopatol6gicos son variables y dependen de la entidad subyacente. Asi, es posible encontrar patrones de vasculitis necrosante granulomatosa en los grandes vasos, o vasculitis no granulomatosa linfocitica de los pequefios vasos, 0 procesos inflamatorios causados pOl' infecciones, enfermedades autoinmunes 0 mecanismos idiopaticos que pueden producir estenosis u oelusi6n de las arterias cerebrales. La biopsia es indispensable en la granulomatosis de Wegener, la granulomatosis linfomatoidea y la arteritis primaria del SNC debido a los diferentes diagn6sticos diferenciales que presentan estas entidades, pero s610en el 30 a 600/0 de los casos la anatornia patol6gica confirma el diagn6stico, ya que es muy especifica, pero poco sensible." Diferentes rnecanismos pueden estar involucrados en la patogenia de la inflamaci6n y el dafio de la pared de los vasos. Algunas infecciones del sistema nervioso central pueden acornpafiarse de cambios inflamatorios. La arteritis puede constituir una complicaci6n alejada de infecciones meningeas. Sifilis, tuberculosis, infecciones bacterianas y mic6ticas son algunas de las etiologias posibles. Adernas, mecanismos traumaticos, radiacion, t6xicos y condiciones inflamatorias no infecciosas pueden causar vasculitis. En la mayoria de las vasculitis se proponen mecanismos inflamatorios de estirpe inmune y frecuentemente de etiologia desconocida. La formaci6n de complejos inmunes, con dep6sitos evidenciables en la inmunofluorescencia de los tejidos biopsiados, tendria una participaci6n patogenica en la poliarteritis nodosa, la purpura

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Parte II Enfermedades

neuroinmunoloqiccs

del sistema nervioso

de Schonlcin-Henoch, la enferrnedad de Kawasaki y las vasculitis asociadas con enferrncdades reurnaticas. Por el contrario, la respuesta inrnunitaria celular y la formaci6n de granulomas se observan en las enfermedades de Wegener y de Churg-Strauss, la arteritis de Takayasu, la arteritis temporal y la vasculitis aislada del SNC.35,38 EI tratarniento de Ia vasculitis del SNC, aislada 0 en el contexte de un cuadro sistcmico, constituye un verdadero desafio, y debe adaptarsc a cada paciente teniendo en cuenta la causa del sind rome vasculitico. Si se descartan las causas infecciosas, tumorales y toxicas, en general se opta por un tratarniento inmunosupresor, que es de elecci6n para la mayoria de las vasculitis inmunornediadas. En algunos casos se logra la rernision de los slntomas con pulsos de metilprednisolona, mientras que otros requieren tratarnientos mas intensives con inmunosupresores, especialmente con dosis mensuales de ciclofosfamida por via intravenosa. Los corticoides son los farrnacos de eleccion en la arteritis temporal. En las vasculitis sisternicas necrosantes (poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener) sindrome de Churg-Strauss) y la arteritis de Takayasu, muchas veces se utilizan corticoides e inmunosupresores en forma combinada. En las vasculitis asociadas con enferrnedades reurnaticas, se realiza el tratamiento de la enferrnedad de base y la afectaci6n del SNC determina la necesidad de utilizar pulsos de metilprednisolona y el agregado de ciclofosfarnida." La terapia antitrombotica es un tema controvertido y deben evaluarse, en cada paciente, los riesgos y beneficios. La plasmaferesis y la gamrnaglobulina intravenosa fueron utilizadas en algunos pacientes con vasculitis) con resultados dispares y sin estudios controlados que demostraran su eficacia. Se ha planteado en el tratarniento de las vasculitis sisternicas el uso de nuevos farrnacos biol6gicos (infliximab, rituximab y etanercepr), todavia sin una indicaci6n establecida. Las lesiones cerebrales aparecen con mayor frecuencia en la enfermedad de Takayasu, la arteritis temporal, la poJiarteritis nodosa, la vasculitis aislada del SNC y la granulomatosis de Wegener. Algunas de estas, como la poliarteritis nodosa y la enfermedad de Wegener, provocan con frecuencia lesiones del sistema nervioso periferico. El pron6stico depende del tipo de vasculitis. Dada la alta frecuencia de recidiva, los pacient.es deben seguirse desde el punto de vista c1inico, complernentado con ellaboratorio y los estudios por imageries. A continuaci6n se resumen los principales aspectos de las vasculitis mas frecuentcs.

Vasculitis infecciosas Son numerosos los procesos inflarnatorios primariamente meningeos que pueden originar infartos cerebrales por extensi6n de la infecci6n a la pared del vasa (meningitis tuberculosa, bacteriana aguda, sifilis, herpes z6ster, mucorrnicosis, cisticercosis, etc.). En general) comprorneten los vasos cerebrales pequenos 0 medianos. Las manifestaciones pueden ser cronicas, como en la sifilis menin-

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central

govascular 0 en la enfermedad de Chagas, 0 agudas. Entre estas ultimas pueden rnencionarsc las distintas causas de meningitis: tuberculosis) bacterianas y fungicas, En generaj se trata de pacienres con manifestaciones clinicas previas de meningitis 0 meningoenccfalitis a las que se agregan sign os neurol6gicos focales. La sifilis meningovascular puede iniciarse con un infarto cerebral. EI herpes zoster oftalmico puede complicarsc con estrechamiento u oclusi6n en la porcion supraclinoidea de la arteria carotida inrerna homolateral y los segmentos proxirnales de las arterias cerebral media y cerebral anterior. Esta vasculitis es probablernente causada por la extension de la infeccion viral a las artcrias afectadas. Los infartos cercbralcs, casi siempre hernorragicos, se producen por arteritis necrosante con presencia 0 no de trombos. La lesiones necr6ticas frontoternporales de la encefalitis pOl' herpes simple dependen tambien, en parte) del compromiso microvascular. Se describen, asimismo, lesiones vasculiticas en las encefalitis. Otros agentes infecciosos conocidos capaces de producir infartos cerebrales inc1uyen micopiasrna, virus Coxsackie 9 y enfermedad por arafiazo de gato. EI infarto cerebral cs una cornplicacion del slndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y puede ser consecuencia de vasculitis) slfilis rneningovascular, endocarditis infecciosa y tromb6tica no bacteriana, anticuerpos anticardiolipinas, 0 de otros estados de hipercoagulabilidad. Las parasitosis, como el paludismo, la triquinosis y la esquistosomiasis, pueden producir compromise vascular. En las rickettsiosis (tifus exanternatico) tarnbien se obscrvan alteraciones vasculiticas en los pcquefios vasos. Un estudio mexicano presento a 65 pacientes con ACV asociado con neurocisticercosis. Los pacientes con neurocisticercosis focal ten ian un comienzo vascular en el 800/0 en cornparacion con el 200/0 en aquellos con neurocisticercosis difusa. La vasculitis comprornetia grandes y pequefias arterias, y se hallaron frecuentemente quistes subaracnoideos que rodeaban el area isquernica. El pron6stico fue peor en los pacientes con la forma difusa 0 la arteritis de las grandes arterias, mientras que el mejor pron6stico 10 presentaron los pacientes con forrnas focales asociadas con la arteritis de los peque-

nos vases."

Vasculitis necrosantes Este tipo de vasculitis sistemica se caracteriza por inflamaci6n y necrosis de las paredes de las arterias musculares medianas 0 pequefias. El diagn6stico se apoya en las manifestaciones c1inicas y los hallazgos anatomopatol6gicos. En este grupo se incluyen: poliarteritis nodosa, angitis alergicas, granulomatosas (Churg-Strauss) vasculitis necrosantes sistemicas (sindrome de superposici6n) granulomatosis de Wegener y granulomatosis linfomatoide.f-":" La poliarteritis nodosa es la mas importante de este grupo. Afecta las arterias medianas 0 pequefias, y predomina en el rifton y el aparato circulatorio. El comprorniso neurol6gico mas frecuente es el del sistema nervioso peri-

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Cl2"

ENFERMEDADES VASCULARES INMUNOMEDIADAS

ferico, presente en e160% de los casos, en forma de mononeuritis nniltiple, polineuropatia, por vasculitis de los vasa nervorum y miositis. El 20 a140% de los pacientes tienen sintomas del sistema nervioso central en forma de encefalopatia difusa 0 sintomas focales, EI infarto cerebral secundario a estrecharniento vascular no es comun. Se describe una mayor incidencia de hemorragias subaracnoideas por rotura aneurismatica. Puede cursar con agravaciones y rnejorta. En general, tiene mal pron6stico sin tratarniento. La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa necrosante que compromete las vias respiratorias superiores e inferiores, y otros 6rganos. Se producen granulomas inflamatorios erosivos en la regi6n rinosinusal, arteritis rnultifocal de distintos parenquirnas y se asocia con glomerulonefritis. En el 20 al 50% de los casos cursa con compromise del sistema nervioso. Las manifestaciones neuro16gicas son neuropatia periferica, mononeuritis multiple, infecciones del sistema nervioso central, invasion local por granulomas destructivos que causa la paralisis de los pares craneales y vasculitis cerebral (infartos, hemorragias parenquimatosas, hemorragias subaracnoideas y trombosis venosas cerebrales). Es una enfermedad de mal pronostico, en especial en los casos con afecci6n del sistema nervioso."

Vasculitis asociadas con colagenopatfas En este grupo se incluyen las vasculitis asociadas con el lupus eritematoso sisternico, la artritis reumatoidea, la esclerodermia y el sindrome de Sjogren. La vasculitis es el elemento anatornopatologico primordial en muchas enferrnedades autoinmunes sisternicas, es cornun en el LES, mientras que en las artritis cronicas es mucho menos frecuente. En las enferrnedades autoinmunes sistemicas, la vasculitis afecta casi invariablernente los vasos pequenos." El LES es una enferrnedad autoinmune que cornpromete varios parenquimas, entre ellos el cerebral, y afecta por 10 general a las mujeres jovenes. En el SNC las manifestaciones incluyen trastornos psiquiatricos, que son particularmente frecuenres (delirio con componente paranoide, excitaci6n psicomotriz, confusi6n), convulsiones, signos focales y movirnientos involuntarios. En el sistema nervioso periferico se puede producir neuropatia 0 miositis. Pese a que el compromiso del sistema nervioso central es cornun en el lupus, las complicaciones isquernicas secundarias a la vasculitis son raras. Los infartos cerebrales suelen asociarse con endocarditis bacteriana 0 estar en estrecha relacion con el sindrorne de anticuerpos antifosfolipidicos. Una vasculopatia con necrosis de la pared de tipo fibrinoide, atribuible a depositos de inmunocornplejos antigeno anticuerpo se describi6 en el cerebro, pero los estudios anatornopatologicos no mostraron que sea frecuente ni se registraron mayores signos clinicos de angitis.35,46

Vasculitis de celulas gigantes A diferencia de las anteriores, comprometen los medianos y grandes vasos, y tienen mayor incidencia de afectaci6n cerebrovascular. Comprenden la arteritis temporal y la enfermedad de Takayasu, si bien puede incluirse tambien la vasculitis aislada del sistema nervioso central (cuadro 12-2). Esta ultima cnferrnedad se describira en mayor detalle, ya que es la de mayor complejidad diagnostica y terapeutica.":" La arteritis temporal es una enfermedad que se observa principal mente en los ancianos y consiste en la inflamaci6n segmentaria de una 0 arnbas arterias temporales superficiales. Se trata de una enferrnedad granulornatosa de celulas gigantes que compromete las rarnas arteriales que irrigan el nervio optico, la arteria central de la retina, la arteria temporal superficial y las ramas occipitales de la car6tida externa. En forma infrecuente puede extenderse y cornprometer los vasos intracraneales. Pese a que la naturaleza exacta de la enfermedad se desconoce, se sospechan mecanismos inmunitarios. La enfermedad se manifiesta por encima de los 60 aDOSy predomina en las mujeres. Se presenta, caracteristicamente, con cefalea creciente y sensaci6n quernante 0 parestesia en la region temporal, que no se calman con los analgesicos, La arteria temporal superficial puede mostrar signos inflamatorios y su palpaci6n ser dolorosa. Su pulso puede estar ausente. A la arteritis se Ie agregan con frecuencia los sintomas de la polirnialgia reumatica: dolor y envaramiento de las cinturas escapular y pelviana, malestar general y fiebre. Su importancia clinica reside en el compromiso del nervio optico, presente en el 25% de los pacientes, por oclusi6n de rarnas de Ia arteria oftalmica, unilateral 0 bilateral, que si no es rapidarnente tratado, conduce a la ceguera. Asimismo, puede causar oftalmoplejias y asociarse con dolor y debilidad a la masticacion, por isquemia del musculo rnaseteroo Otras manifestaciones neurologicas son neuropatias perifericas, vertigo, temblor, stndrorne depresivo y mielopatia. Puede asociarse con la presencia de lesiones isquemicas cerebrales, pero su frecuencia no es distinta de la observada en esta edad por la patologia arteriosclerotica, por 10que es posible que se trate s610 de una concomitancia mas que de su causa, pero tarnbien la enfermedad puede afectar cualquier otra arteria del organismo (p. ej., coronarias 0 femorales). La leucocitosis y el aumento de la eritrosedirnentacion son la regia. El diagn6stico de certeza se efectua mediante la biopsia de la arteria temporal y el hallazgo de celulas gigantes. Cuando es negativa, debe realizarse dellado opuesto, y ante Ia sospecha de compromiso de los vasos aortocervicales, efectuar el estudio con angiografia, El estudio ecografico de la arteria temporal perrnite sospechar el diagn6stico y, adernas, identificar las areas mas convenientes para la torna de biopsia. Este estudio puede mostrar el tipico signo del "halo", que evidencia el compromiso inflamatorio de la pared arterial. Es freeuente que los pacientes arrastren varios meses de sinto-

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Parte II EnFermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

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Caracteristicas de las vaculitis de celulas gigantes

Topografia

Carotida externa, oftalmica

Aorta y sus ramas

Arterias grandes y pequefias, arteriolas, capilares, venulas. Confinada al SNC

Anamnesis

Mayores de 60 afios, Puede haber sintomas sistemicos. Cefaleas, claudicacion de mandibula, endurecimiento, dolor y falta de pulso temporal superficial

Jovenes, mujeres. Etapa inicial inflamatoria y mas tarde etapa obliterativa

Todas las edades. Cefaleas, confusion, encefalopatia Asociacion con herpes zoster y linfoma

Fiebre. Compromiso del estado general

Comun Polimialgia

Cornun Artralgias

Infrecuente.

Compromiso renal

No

HTA por estenosis de la arteria renal

No

Compromiso

Ceguera 10-50%. Depresion, demencia, diplopia, oftalmoplejia, ACV, tunal carpiano

Cefaleas, mareos ortostaticos, sincope, trastornos visuales, ACV

Confusion, encefalopatia, estupor, coma, ACV, convulsiones, neuropatia craneal, mielopatia, sign os cerebelosos

Laboratorio

Aumento de la eritrosedimentacion, anemia

Aumento leve ESR, anemia, leucocitosis, hipergammaglobulinemia

Pleocitosis y aumento, de proteinas en LCR

Diaqnostico

Clinico. biopsia de arteria temporal superficial

Clinico, arteriografia

Clinico, TC, RM, angiografia, biopsia cerebral

Pronostico

Baja mortalidad, con tratamiento

Reservado, modesta mejoria con tratamiento

neuroloqico

reurnatica

50%

mejoria marcada

mas sin que se haya sospechado el diagn6stico. El tratamiento con prednisona, con dosis de comienzo de 6080 mg/dia, durante unas 4 sernanas, puede revertir el cuadro y detener las alteraciones visuales. Debe iniciarse con la presuncion diagn6stica y no esperar el resultado de la biopsia para evitar la ceguera. El seguimiento se basa en la evoluci6n dinica y de la eritrosedimentaci6n. Ante una respuesta favorable, con mejoria del cuadro clinico y de la eritrosedimentaci6n, la dosis de corticoides se disminuye en forma gradual, hasta una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg. Suelen ser necesarias dosis de mantenimiento para evitar las recidivas." La enfermedad de Takayasu es una vasculitis sisternica que muestra celulas gigantes en su pared. Afecta predominanternente la aorta y sus rarnas principales, y da origen a alteraciones que !levan a trornbosis, dilataci6n y posterior estenosis. El sector .intracraneal suele permanecer indemne. Clasicamente afecta a mujeres j6venes (entre 20 y 35 aries). Las rnanifestaciones clinicas caracteristicas son, si la afectaci6n aortica corresponde al cayado y sus ramas, ausencia de pulso radial ("enfermedad sin pulse"), menor presi6n arterial, c1audicaci6n en los miembros superiores, dolor precordial 0 cervical, amaurosis fugaz y otros trastomes visuales, retinopatia isquernica, mareos posicionales, sincope, cuadros neurol6gicos focales e hipersen-

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aortica

Menor del 25%

Malo, tratamiento algunos casos

eficaz en

sibilidad del sene carotldeo. Los sintomas visuales y neurol6gicos son casi siempre ortostaticos y posicionales. Entre un 5 y 10% de los casos presentan afectaci6n de la arteria vertebral y la car6tida y sus ramas, y se rnanifiestan con signos neurol6gicos focales, Cuando la aortitis es distal aparecen los mismos signos en los miernbros inferiores. En este caso, tambien puede haber dolor abdominal e hipertensi6n renovascular. Este cuadro se acornpafia de un sindrorne inflamatorio inespecifico (fiebre, anorexia, mioartralgias, astenia, aumento de la eritrosedimentaci6n), que precede en semanas 0 meses ala instalaci6n del cuadro clinico determinado por las obstrucciones vasculares. EI diagn6stico surge frente a un cuadro clinico sospechoso, con la utiJizaci6n de la angiografia digital de los grandes vasos, que rnuestra las alteraciones del calibre vascular (estrechamientos u oclusiones segmentarios) en la aorta y sus principales ramas. Los rnetodos no invasivos, como la angiografia por resonancia y la RM, proveen una informacion adicional importante para el diagn6stico y permiten el seguimiento de la enfermedad, evaluando la actividad y progresi6n del engrosamiento mural de los vasos. La evolucion es variable, en generallentamente progresiva, pero en los ninos suele ser rapidamente mortal. Hay pacientes que muestran una considerable adaptaci6n hemodinamica. En la etapa inflamatoria puede haber bue-

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C12. ENFERMEDADES VASCULARES INMUNOMEDIADAS

na respuesta a los corticoides. Con estenosis severas, 1arevascularizaci6n quinirgica 0 endovascular puede ser una opci6n terapeutica, aunque se han mencionado complicaciones hernorragicas (subaracnoidea e intracerebral)." La vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC) es una enfermedad inflamatoria vascular restringida ala circulacion cerebral, que ha recibido distintos nombres: angitis granulomatosa no infecciosa, angitis aislada del SNC, angitis idiopatica granulomatosa del SNC Y angitis primaria del SNC. Pese a que se describe clasicamente en los adultos j6venes, en general afecta a menores de 50 afios, pero puede afectar a individuos de cualquier edad y es algo mas frecuente en los varones. Se caracteriza por presentar sintomas neuro16gicos sin afeccion sistemica (aunque puede haber aumento de la eritrosedimentaci6n 0 perdida de peso). Su etiologia no se conoce; se ha planteado una causa infecciosa 0 inmunitaria, y por 10 proteiforme de su presentacion clinica y patol6gica, podria tratarse de una respuesta vasculitica del SNC a diversos dafios, la mayoria de los cuales no han sido identificados. La granulomatosis y la ausencia de anticuerpos 0 complejos inmunes en el vaso sugieren un trastorno de la inmunidad celular. El herpes z6ster estaria asociado a un 20% de las vasculitis del SNC. Calabrese y Malek, en 1994, propusieron los siguientes criterios diagnosticos: a) deficit neuro16gico adquirido sin otra causa que 10 explique, b) hallazgos angiograficos 0 histopatologicos en el SNC caracteristicos de vasculitis, y c) descartar vasculitis sistemica u otro trastorno que pueda producir cambios angiograficos 0 histopato16gicos secundarios a esta."':" La anatomia patologica muestra un infiltrado inflamatorio focal, que afecta las pequenas arterias, arteriolas, venas, venulas y capilares en las leptomeninges y el patenquirna cerebral. Con menor frecuencia hay compromiso de los vasos medianos y gran des. La pared vascular presenta una reacci6n granulomatosa y causa estenosis y oelusi6n vascular en el parenquima cerebral y las meninges. La enfermedad es habitualmente multifocal y (0111promete mas de un territorio vascular, incluida la medula espinal, con lesiones segmentarias que muestran infiltrados de linfocitos, histiocitos, plasmocitos y celulas gigantes multinucleadas, en asociaci6n con necrosis vascular de tipo fibrinoide. Estas provocan infartos isquernicos y hernorragicos, y menos a menudo, hematomas 0 hemorragias subaracnoideas." Clinicamente se caracteriza por un comienzo gradual con cefaleas intensas que responden 111ala los tratamientos habituales, se asocia con stntomas y signos neurologicos rnultifocales que se desarrollan en forma progresiva y empeoran luego de periodos de estabilizaci6n. El dolor de cabeza y la encefalopatia son los sintornas iniciales mas frecuentes. El ACV 0 los sintornas focales agudos estan presentes al inicio en menos del 20% de los pacientes y son poco comunes en ausencia de cefaleas 0 encefalopatia asociadas. Pese a la mejoria inicial espontanea la enfermedad no tiene un curso benigno, los eventos recurrentes se

suman y e1 resu1tado es mortal. Es una entidad de dificil diagn6stico. En general no existen anormalidades hematologicas 0 serologicas tipicas. Puede presentarse un leve

aumento de la eritrosedimentaci6n en 60% de los cases (alrededor de 35 mm). El hemograma y el ionograma suelen ser normales. El LCR es anormal en el 80% de los casos y muestra aumento de su presion, incremento de proteinas mayor de 100 mg, pleocitosis con predominio de linfocitos y aumento de las inmunoglobulinas. La TC y RM cerebral muestran infartos unicos 0 multiples y, menos a menudo, cambios hernorragicos. La angiografia inicialmente puede ser normal y luego mostrar multiples segmentos altern antes de dilataci6n y estenosis, oelusi6n de los vasos y canales anastom6ticos. Las alteraciones angiograficas son difusas y pueden fluctuar en el tiempo. En las vasculitis de los pequefios vasos la angiografia puede ser normal. 49,51 El diagn6stico de certeza se realiza por biopsia, que debe englobar las leptomeninges y la corteza cerebral. Es positiva en el 70% de los casos, ya que el compromiso vascular es segmentario. La biopsia permite demostrar la inflamaci6n vascular y exeluir otras causas de enfermedad (fig. 12-1). Se han sugerido criterios diagn6sticos para la vasculitis aislada del sistema nervioso central; segun su agrupaci6n, se consider a un diagn6stico definitivo de VASNC si se tienc la confirmaci6n por el analisis de la biopsia, y se considera un diagn6stico probable si hay alta sospecba por los hallazgos elinicos, angiograficos, de la resonancia magnetica y el LCR, pero en ausencia de la confirmaci6n histopato16gica (cuadro 12_3).50-52 El tratamiento consiste en la administraci6n de prednison a y cielofosfamida durante un periodo prolongado, en general no inferior a los 12 meses. La respuesta al tratamien to inmunosupresor es poco predecible, las dosis no son fijas y se deben ajustar individualmente. En general, se recomienda prednisona 40-60 mg/dia mas cielofosfamida 100-150 mg/dia, se continua hasta que el paciente pennanezca sin sintomas por un ario, se repite la angiografia y, si bay mejoria 0 ausencia de nuevas lesiones, se disminuye rapidamente la cielofosfamida. Si 1a evoluci6n continua siendo buena, la prednisona se disminuye en forma progresiva al cabo de 3 a 6 meses. En los ultimos afios se ha desarrollado el concepto de sindrome de vasoconstriccion reversible 0 vasculitis benigna aislada del SNC para describir a los pacientes con un estrechamiento transitorio de las arterias intracerebrales de mediano calibre, visualizado en la arteriografia, sin confirmaci6n histopatologica de cambios inflamatorios. Los casos inforrnados suelen corresponder a mujeres menores de 50 afios, El cuadro elinico es estereotipado y no especlfico, con cefalea intensa, nauseas y vomitos, algunas veces con convulsiones y deficit neuro16gicos focales reversibles. Esto puede sugerir hemorragia subaracnoidea, pero el LCR es normal. Caracteristicamente hay estrechamientos segmentarios multiples en la angiografia, que

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Fig. 12-1. Vasculitis aislada del SNC en un paciente de 49 alios. A. RM en la que se observa una lesion isquemlca occipital. B. angiograffa digital con multiples estenosis. C. infiltrado inflamatorio mononuclear de la pared vascular. desaparecen en pocos dias a po cos rneses y la recuperaci6n c1inica es completa. La naturaleza de estos esrrechamientos no esta bien explicada, pero en algunos casos puede corresponder a la vasoconstriccion, Esta es una entidad de curso rnonofasico, de buen pron6stico y rapida respuesta a la corticoterapia. Todos estos hechos la diferencian de la

carnbios del nivel de conciencia, convulsiones y deficit neurologico focal. En las biopsias de los tejidos lesionados sc puede observar vasculitis leucocitoclastica en los vasos pequenos (venulas) y glornerulonefritis de variada gravedad. Los depositos de IgA en la piel y los glornerulos son

VASNC.52,53

La vasculopatia del sistema nervioso central asociada con el abuso de drogas ha aurnentado su irnportancia en los ultimos arios, debido al aumento del consume de drogas ilicitas. Se observa un mayor nurnero de pacientes con sintornas de isquernia 0 hemorragia cerebral. La cocaina es la droga que mas aparece implicada en la enferrnedad cerebrovascular en los adultos jovenes. En general, existe una estrecha relacion temporal (minutes a horas) entre los sintornas neurologicos y el consumo de estas sustancias. Los sintornas sisternicos no son frecuentes y la eritrosedimentacion es normal. No se conoce el mecanisme exacto de lesion. La cocaina disminuye el flujo y el metabolismo cerebral, ya que bloquea Ia recaptacion de serotonina, con 10 que aumenta su disponibilidad. La serotonina es la arnina vasoconstrictora mas potente y produce vasoespasmo, el cual se postula como un primer mecanismo, ade-

Vasculitis por hipersensibilidad En este grupo se puede incluir la purpura de SchonleinHenoch, las vasculitis inducidas por drogas y sustancias quimicas, y la crioglobulinemia esencial. Estos euadros rara vez cornprorneten el sistema nervioso y, en general, son autolirnitados. La purpura de Schonlein-Henoch es la vasculitis primaria mas frecuente en pediatria. Se caracteriza por purpura palpable, poliartritis, dolor abdominal y nefritis. Se obscrva especialmente en los ninos de entre 3 y 10 afios. La piel es el unico organo afectado en el 20% de los casos. Esta vasculitis puede afectar el SNC Yagregar significativa morbilidad a esta enridad, manifestandose con cefalea,

caractensticos."

1. Cefaleas y deficit neuroloqico multifocal presente al menos por 6 meses excepto en casos fulminantes 2. Angiografia cerebral con multiples areas de estrechamiento arterial 3. Ausencia de infeccion

0

inflarnacion sisternica

4. Biopsia de leptomeninges y parenquima para demostrar inttarnacion vascular y descartar inteccion, aterosclerosis neoplasia

y

a. VASNCdefinida: confirmacion histopatoloqica mediante biopsia b. VASNC probable: cam bios angiogrilficos compatibles con vasculitis, en ausencia de patologia ateromatosa

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C12. ENFERMEDADES VASCULARES INMUNOMEDlADAS

mas de aumentar la agregaci6n plaquetaria y los niveles de tromboxano B2 e inhibir la prostaciclina, como otro mecanismo. Numerosas drogas se ha relacionado con este cuadro, entre elIas, anfetaminas, heroina, fenilpropanolarnina, cocaina, fenilcicJidina, y efedrina. La patogenia de la enfermedad es poco clara. Los cambios anatornopatologicos en los casos comprobados son inespecificos y se observa hiperplasia endotelial con infiltrados inflamatorios y ocasional necrosis fibrinoide."

Conclusiones Las vasculitis del sistema nervioso central incluyen un grupo de trastornos caracterizados POf la inflamaci6n de los vasos sangulneos, potencialmente graves y que plantean importantes retos diagn6sticos y terapeuticos, Pueden ser primarias (limitadas al sistema nervioso central) 0 secundarias, y se asocian con una gran variedad de condiciones, como infecciones, exposici6n a drogas, trastornos autoinmunes (Iupus eriternatoso sistern ico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener), arteritis de celulas gigantes (arteritis temporal, de Takayasu) y otras. Las manifestaciones clinicas son muy variables y dependen de la causa y el tarnafio de los vasos afectados. Los sintornas clinicos muestran un amplio rango, desde el ACV agudo (es infrecuente su presentacion aislada), hasta los cuadros de encefalopatia. Algunos pacientes presentan deficits neurol6gicos de aparici6n abrupta: otros presentan hallazgos focales 0 generalizados de CUfSO progresivo en sernanas 0 meses, con frecuencia asociados con importantes cefaleas, convulsiones 0 alteraciones del comportamiento. Debe considerarse el diagn6stico de vasculitis cerebral en los pacientes con un AVCisquemico 0 hernorragico recurrente,o asociado con cambios encefalopaticos, y en aquellos en quienes la lesi6n cerebral se instala en el contexte de un cuadro con compromiso general. Hay que tener en cuenta que la afectaci6n del SNC puede ser el primer sintoma en algunas enfermedades sisternicas, por 10 que un cuidadoso seguimiento es parte esencial del diagn6stico. Los parametres de laboratorio pueden ser inespecificos y el diagnostico definitivo suele requerir la confirmaci6n histol6gica 0 la exclusion de los trastornos que puedan dar cuadros similares. Por 10 tanto, en general, eJ diagn6stico se basa en la sumatoria de parametres clinicos, de laboratorio y de las imageries, respaldados por la anatornia pato16gica. EI tratamiento de la vasculitis del SNC debe adaptarse a cada paciente, teniendo en cuenta la causa del cuadro. El tratamiento inrnunosupresor es el de elecci6n para la mayoria de las vasculitis inmunomediadas. A veces se logra la remisi6n exclusivamente con el uso de corticoides, mientras que en otras se requieren tratamientos mas intensivos, con inrnunosupresores, que si bien son agresivos, la gravedad y el pron6stico de la enfermedad los justifican plenamente. En la actualidad es dificil definir un unico algoritmo y se debe individualizar la problematica teniendo en cuenta la condici6n clinica del paciente y la

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disponibilidad del medio en el que se actua, 10 que permitira tomar la conducta mas adecuada,

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

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OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVIOSO i

! iii iii 1!!1iI!!!

Maria Celica Ysrraelii y Marcela Paula Fioi

Tiene mayor incidencia en regiones del Cercano Oriente y el Mediterraneo, siguiendo la ruta de la seda, hasta el Iapon. Es poco frecuente en Europa occidental y en America del Norte. Suele afectar a adultos jovenes entre la tercera y la cuarta decada, pero se registraron formas infantiles. Si bien afecta en igual medida a ambos sexos, es mas severa y presenta mayor incidencia de comp!icaciones sisternicas en los varones. Sus principales caracteristicas clinicas se resumen en el cuadro 13-1. Los criterios mas ampliamente utilizados para el diagn6stico son los del Grupo Internacional de Estudio de la EB (cuadro 13-2).2 Los pacientes pueden presentar distintos SInt0111as neurologicos relacionados en forma directa 0 indirecta con la enfermedad. El compromise neurol6gico es una de las principales causas de morbirnortalidad a largo plazo. A pesar de que no es una enferrnedad frecuente en la practica clinica en la mayoria de los paiscs, se la rnenciona entre los diagn6sticos diferenciales de numerosos trastornos inflarnatorios y desmielinizantes que afectan el sistema nervioso central (SNC). Se sugiere que un paciente sufre de neuro-Behcet (NB) cuando cumple con los criterios diagn6sticos de EB y presenta sintomas neurologicos no explicados pOl'otra causa y en el cua! se evidencian alteraciones objetivas en los estudios complementarios: resonancia magnetica (RM) 0 del Iiquido cefalorraquideo (LCR) compatibles con NB.3

INTRODUCCION Durante las ultimas decadas han comenzado a cobrar identidad diversas entidades neurol6gicas de causa desconocida, debido a que diferentes evidencias sugieren fen6menos autoinmunitarios como principal explicaci6n de su patogenia. Si bien su incidencia es baja, muchas de estas entidades representan un verdadero desafto, tanto desde el punto de vista diagn6stico como terapeutico. Por otra parte, debe considerarse su presencia en el momenta de plantearse los diagn6sticos diferenciales de las entidades inmunologicarnente mediadas mas frecuentes. Muchas de ellas son tratables en diferentes grades y, por ello, es fundamental reconocer los principales metodos de diagnostico; por ejemplo, la identificaci6n de anticuerpos especificos, los cuales pueden ser meros marcaclores de la enfermedad 0 participar activamente en su genesis. En terrninos generales, estas diversas enfermedades comparten una serie de caracteristicas comunes: a) suelen ser clesconocidas para la mayoria de los integrantes de la comunidad medica; b) no suele haber antecedentes que hagan sospechar su presencia 0 la predisposici6n de los pacientes a padecerlas, c) son casi siernpre de rapido inicio y progresi6n; d) son de dificil diagn6stico y tratamiento; e) dada la baja incidencia de casos se carece de estudios controlados que perrnitan deterrninar un tratarniento optimo, f) la respuesta terapeutica es variable, asl como su evoluci6n final. En este capitulo se analizan algunas de estas entidades que pueden presentar interes, ya sea en si mismas 0 como diagn6sticos diferenciales al evaluar entidades de presentacion mas frecuente.

Etiopatogenia Los factores etiologicos de la EB aun se desconocen. Se han implicado agentes virales, bacterianos, inrnunitarios, causas geneticas y defectos fibrinoliticos. Se describen tres alteraciones principales histopatol6gicas que incluyen: a) aumento de la funci6n de los neutr6filos; b) lesion endotelial por vasculitis y c) exacerbaci6n de Ia respuesta inmunitaria. En muestras de biopsia se evidencia vasculitis con infiltrado perivascular de linfocitos T y B,Yde neutrofilos, Estas celulas secretan citocinas proinflarnatorias, como TNF-a, IL-l, IFN-y, IL-6 e IL-18, que pueden causar lesion y activaci6n endotelial y aumentar la posibilidad de trombosis.' Sin embargo, este mecanisme aun no ha sido demostrado y es importante recordar que la EB no C0111-

NEURO-BEH<;ET Se denornina enfermedad de Behcet (EB) a una triada caracterizada por ulceras bucales recurrentes, ulceras genitales y uveitis, descrita inicialmente por el oftalmologo griego Benediktos Adarnantiades en 1930-1931 y luego, en forma independiente, por el derrnatologo turco Hulusi Behcet en 1937.' Se trata de un trastorno multisistemico, de causa desconocida, en el cual puede aparecer, en casi cualquier tejido, una vasculitis inflamatoria,

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Olceras bucales

97-99%.Son multiples, pequefias, dolorosas can borde eritematoso

Ulceras genitales

85%. Profundas, dolorosas can rnarqenes irregulares. Afectan el escroto en los hombres vias labios vaginales en las mujeres. Oejan cicatriz

Cicatrices cutaneas

50%.Mas cornun en los varones

Lesiones papulopustulosas

85%

Eritema nodoso

50%.Mas cornun en las mujeres

Hsaccion de patergia

60%. En regiones mediterraneas V Japon. Indica la presencia de hipersensibilidad a hiperirritabilidad cutanea de la pieI. Se invecta una aguja de 18 G en la dermis del antebrazo del paciente. Se considera positiva si a las 48 horas se forma una papule a pustule en el sitio de inveccion

Uveitis

50%.Es bilateral hasta en el 90% de los casas. Puede ser anterior, posterior panuveitis

Artritis

30-50%. Esuna oligoartritis de grandes articulaciones no erosiva V no migratriz

Trombosis subcutanea

25%

Trombosis venosa profunda

5%

Oclusion arterial

4%

Epididimitis

5%

Lesiones gastrointestinales

1-30%.Mas cornun en Japon. Oiarrea, estrefiimiento

Aneurismas pulmonares

Poco frecuentes. Riesgo de hemoptisis severa V muerte

parte caracteristicas comunes a otras enfermedades autoinmunes: no presenta anticuerpos especificos, no es mas frecuente en las mujeres y no se asocia con otras formas de autoinmunidad.

Histopatologfa En los casos de afecci6n neurologies, la anatomia patologics, en las formas que presentan compromiso parenquirnatoso se caracteriza y en las fases agudas, por presentar meningoencefalitis con intenso infiltrado inflamatorio que incluye polimorfonucleares, eosinofilos, linfocitos y macr6fagos, junto con areas de necrosis y perdida neuronal. Cabe destacar que la mayor parte de las neuronas de las lesiones inflamatorias sufren apoptosis. Puede haber un intenso infiltrado inflamatorio en los vasos, pero usualmente no se presenta necrosis fibrinoide. Asi, la NB no es una verdadera vasculitis cerebral, ya que la pared de los vasos no esta infiltrada y no hay evidencia de necrosis de las celulas endoteliales. En realidad, es una perivasculitis inflamatoria que afecta el tronco del encefalo, el talarno, los ganglios basales y la sustancia blanca. En las formas cr6nicas progresivas persiste el infiltrado inflamatorio, pero en menor medida que en las formas agudas, asociado

208

0

una

con focos aislados de neuronas que sufren apoptosis. En algunos casos se puede observar una endarteritis oblite[ante de los vasa nervorum, que induce la formaci6n de aneurismas perifericos similares a los del SNC.4

Manifestaciones clfnicas La frecuencia del compromiso neurol6gico en la EB es muy variable, con porcentajes que oscilan del 1,3 al 59% en las distintas series. En un grupo de 459 pacientes con EB, provenientes de centros multidisciplinarios especializados, se detectaron sintornas neurol6gicos en un 9,4% de ellos. La NB es tres veces mas frecuente en los varones, 10 cual se asocia con una mayor morbimortalidad en los hombres a largo plazo.' La media de edad de comienzo de la NB es entre los 20 y los 40 afios. En los pacientes mayores de 50 aDOSse recornienda ser muy cauteloso en el diagn6stico y descartar otros trastornos neurologicos mas frecuentes, como accidentes cerebrovasculares (ACV) y cambios inespecificos de la sustancia blanca relacionados con la edad en la RM. Si bien existen informes de complicaciones neurol6gicas de la EB en la infancia, es dificil determinar Ia incidencia real de NB en este grupo, ya que el nurnero de pacientes es pequerio y no hay estudios controlados.

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C13 • OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVroSO )

Ulceras genitales recurrentes

Aftosas

Lesiones oculares

Uveitis anterior, uveitis posterior, presencia de celulas en vitreo en el examen con lampara de hendidura 0 vasculitis retiniana evidenciada por un oftalm61ogo

Lesiones cutanaas

Eritema nudoso observado por el paciente 0 el medico, seudofoliculitis, lesiones papulepustulosas 0 n6dulos acneiformes observados por el medico en un paciente posadolescente que no se encuentre en tratamiento con glucocorticoides

Prueba de patergia positiva

Evaluada par un medico a las 24 a 48 horas

0

cicatrizales observadas por el medico

Las manifestaciones neurologicas suelen aparecer unos afios despues del comienzo de otros sintornas sistemicos de EB. En la mayor parte de los estudios, la duracion media de la EB antes del desarrollo de la NB es de 3 a 6 anos.6.8 Se ha inforrnado la aparici6n de sintornas neurologicos que preceden a los sintomas sistemicos. En estos casas el diagn6stico suele ser dificil, sobre to do en las areas de baja prevalencia. z.s EI compromiso neurol6gico en Ia NB afecta principalmente el SNC. Se aceptan dos categorias principales que induyen una forma parenquimatosa y otra no parenquimatosa. Las formas parenquimatosas suelen presentar cuadros de meningoencefalitis, mientras que las no parenquimatosas presentan cornplicaciones vasculares que involucran trornbosis venosa y, a veces, oclusiones arteriales, Formas parenquimatosas: clinicarnente, las form as de meningoencefalitis subagudas representan un 75% de los casos de NB parenquimatoso. EI comienzo en general es subagudo y suele asociarse con la exacerbaci6n de otros sintornas sistemicos de la EB, como fiebre, astenia, ulceras orogenitales, lesiones cutaneas 0 uveitis. La ccfalea es un sintorna com lin, antes y despues del ataque. Los signos y sintornas se instalan en un lapso de dias y duran varias sernanas. Existen casos, menos frecuentes, en los cuales no se puede precisar hi fecha de inicio de los sintornas. Se han informado formas de resoluci6n espontanea y otras de curso cr6nico progresivo. Las forrnas parenquimatosas pueden presentarse con: a) signos de compromiso del troneo del encefalo (oftalmoparesia, neuropatias eraneales multiples, disfunci6n piramidal 0 cerebelosa), que pueden 0 no presentar, adem as, evidencia de compromiso hemisferico y de la medula espinal; b) formas progresivas de demencia subcortical, que representan hasta un 10% de los pacientes con NB en el Iapon: c) compromise hemisferico caracterizado por en-

0

el paciente

cefalopatia, herniparesia, perdidas hernisensitivas, convulsiones, trastornos del lenguaje y disfuncion cognitiva 0 psicosis; d) signos de compromiso medular: signos pirarnidales, nivel sensitivo y compromise de los esftnteres, y e) formas asintornaticas 0 silentes de NB, en las que los pacientes no presentan sintomas, pero sf signos (casi siernpre de afecei6n piramidal) para los cuales no existe otra causa posible. En los estudios por imageries de estos pacientes suele haber lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR en la RM en areas periventriculares 0 subcorticales. Los estudios retrospectivos sugieren que algunos de los pacientes que presentan formas asintornaticas desarrollan, con el tiernpo, NB clinica de curso benigno. Existen otras formas de presentaci6n menos frecuentes que incluyen: a) ACV: se informa en s610 un 1 a 5% de los casos y suele ser sugestivo de compromiso no parenquimatoso; b) epilepsia: puede haber crisis generalizadas, convulsiones parciales 0 epilepsia parcial continua. Como el compromiso cortical no es frecuente en la NB, las convulsiones se presentan en casos aislados que no superan el2 a 5% de los pacientes: c) lesiones seudotumorales: son poco frecuentes. Incluyen a pacientes con lesiones de gran tarnafio que comprometen principalmente el diencefalo, los ganglios basales y la capsula interna, pero que pueden extenderse a otras areas; d) movimientos anorrnales: distonfa focal paroxistica, sindrornes parkinsonianos y corea; e) sindrornes menlngeos agudos: son bastante frecuentes. Se presentan como meningoencefalitis y el compromiso meningeo aislado es excepcional; f) neuropatia 6ptica: es rara (0 a 4%). Se manifiesta como una neuritis 6ptica que puede ser bilateral y recurrent.e. Puede ser secundaria a vasculitis retiniana 0 como consecuencia de destrucci6n del nervio optico en relaci6n conla presencia de glaucoma o uveitis; g) comprorniso de la medula espinal: la afecci6n medular es frecuente y se encuentra en la autopsia en un

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Parte II Enfermedades neuroinmunologicas del sistema nervioso central

28% de los pacientes. Sin embargo, es excepcional que sea la unica manifestaci6n neurologies de la enfermedad. Las lesiones suelen cornprorneter mas de dos segrnentos medulares. EI cornprorniso rnedular representa un signo de mal pronostico.? Formas no parenquimatosas: afectan casi siernpre las estructuras vasculares del SNC. Cerca de un tercio de los pacientes presentan este tipo de compromise, cuya clinica y gravedad dependen principalmente de la naruraleza del vasa afectado. La trornbosis venosa cerebral represenra un 20% de los casas de Nil informados. Es mas frecuente en quienes han padecido trornbosis venosa en otra regi6n delorganismo. Con respecto a la fisiopatologfa, en la EB existe evidencia de activaci6n de las celulas endoteliales, con aumento de la concentraci6n serica de rnarcadores de lesion endotelial, como el factor activador del plasminogeno, la antitrombina III y la homocisteina. Estos datos sugieren que el trastorno pod ria estar relacionado con una activaci6n de las celulas endoteliales que mediaria un estado protrornb6tico. Clinicarnente el cornienzo puede ser agudo, subagudo o cronico, caracterizado por un slndrorne de hipertension endocraneal (HTE), a veces acompanado de paralisis del VI par 0, men os a rnenudo, del ITT par craneal. Existen casos de infartos venosos con compromise parenquirnatoso asociado. Hay pacientes con NB que presentan clinica de HTE, pero en los que no se evidencia trombosis.

Tarnbien se describen cases de formaci6n de aneurismas multiples, de apariencia fusiforme, con morfologia atipica de localizaci6n perifcrica, que responden al tratarniento esteroideo )' que parecen forrnar parte del espectro de afecci6n de esta entidad. Adernas, se han informado casos aislados de aneurismas extracraneales y disecci6n carotidea 0 vertebral en pacientes con EB. Se han observado formas mixtas parenquirnatosas y no parenquimatosas de NB que podrian afectar hasta un 20% de los pacientes en las distintas scries.! Otras caracteristicas: los pacientes con NB pueden, ademas, presentar cefaleas, sintomas neuropsiquiatricos y cognitivos (ansicdad, depresion, trastornos de conducta, fallas de memoria, deficit de atenci6n y alteraciones en las funciones ejccutivas), neuropatia periferica (neuropatia desmiclinizante aguda, neuropatia sensitivornotora, mononeu ritis multiple, neuropatia autonomica y miopatia (rniositis ocasionalmente localizada). En estos casos, la relaci6n con la EB no esta bien establecida y no se descarta que representen simplcmente asociaciones entre distintas entidades. Las difercntes forrnas de compromise de la NB se resumen en el cuadro 13-3. Existen pocos datos accrca de las formas pcdiatricas de NB. Una de las series mas grandes'? incluye a 10 pacientes, de los cuales 3 presentaron trombosis venosa cerebral y los otros, compromise parcnquimatoso, No parece haber difercncias significativas entre las formas pediatricas y las del adulto, a excepci6n de una mayor incidencia de miositis necrosan te.

Parenquimatoso • Compromiso del tronco del encefalo • Compromiso difuso (tronco del encefalo mas compromiso hernisferico • Demencia subcortical progresiva • Compromiso rnedular • Asintomatico (silente) No parenquimatoso • Trombosis venosa cerebral • Aneurismas intracraneales/extracraneales/diseccion arterial

• • • • •

Sindrome meningeo agudo Lesiones seudotumorales Sintomas psiquiatricos Neuropatia optica Cefalea

• Neuropatia periferica y mononeuritis multiple • Miopatia y miositis

210

0

medular)

C13

e

OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVIOSO

Diagnostico: el diagn6stico es principalmente clinico, ya que no existen criterios validados. Asi, en un paciente con hallazgos sisternicos compatibles con EB (veanse cuadros 13-1 y 13-2) Y presencia de, por ejemplo, trombosis del seno sagital superior 0 una lesi6n inflamatoria del tronco del encefalo, el diagn6stico de NB es altamente probable.

Estudios complementarios Estudios hematologicos:existe una correlaci6n entre la tasa de eritrosedimentacion y la actividad de la enfermedad. Suele solicitarse un recuento de leucocitos y analisis bioquimicos generales de laboratorio para detectar complicaciones sisternicas 0 procesos infecciosos superpuestos. La presencia de HLA B51 se informa en el60 al 70% de los pacientes en Turquia y Iapon, pero s610 en el 10 a1200/0de los europeos. Los individuos que presentan HLA-B51 tienen un riesgo seis veces mayor de sufrir EB y la enfermedad suele ser, en ellos, mas severa. Tarnbien hay una relaci6n con el HLA-B27; en este grupo suele ser mas cornun la uveitis anterior y el pronostico mas favorable. En los casos que presenten trornbosis venosa cerebral deben realizarse estudios para investigar trombofilias, ya que se detecta un aumento en la prevalencia de anticuerpos antifosfolipidicos y de mutaci6n del factor V de Leiden. Analisis de LCR: el LCR es normal en las forrnas no parenquimatosas y se encuentra alterado en el 70 al 80% de los casas con afectacion parenquimatosa. Suele haber un aumento de las proteinas (a veces mayor de 1 g/dL) y leucocitosis variable (rango de 0 a 400 x 106cel/L). Al inicio, en general hay neutrofilia y luego linfocitosis. Las bandas oligoclonales suelen ser negativas. Estudios par imagenes: en las formas parenquimatosas, las lesiones caracteristicas en la RM comprometen la regi6n superior del tronco del encefalo y se extienden al talarno y los ganglios basales. Son hiperintensas en las secuencias 'I2 y FLAIR, pueden captar contraste y se acompafian de edema. En general son unilaterales, pero pueden ser bilaterales. Las lesiones hemisfericas no son frecuentes y cuando se presentan estan acompafiadas de lesiones tipicas mcsodicncefalicas. En las forrnas con compromiso difuso de la enfermedad pueden hallarse lesiones de la sustancia blanca subcorticales y periventriculares. Es frecuente que las lesiones mejoren con el tratamiento 0 se resuelvan espontaneamente. Las tecnicas de difusi6n y espectroscopia son utiles para diferenciar el origen de las lesiones en episodios que simulan un ACV,ya que en la NB se evidencia un aumento del coeficiente de difusi6n compatible con la presencia de edema vasogenico. En las formas cr6nicas hay un compromiso mas difuso en la RM, con frecuente presencia de lesiones periventriculares, que a veces dificultan el diagn6stico diferencial con otras entidades, como la esclerosis multiple. La atrofia del tronco del encefalo es un hallazgo altamente sugestivo de NB.ll En los pacientes con compromiso medular suele afectarse la columna cervical y, menos-a menudo, la dorsal. Las

lesiones tipicamente son inflamatorias e involucran mas de dos segmentos medulares. Existen informes de lesiones medulares multiples, lesiones pequefias parciales yatrofia medular como unico hallazgo en pacientes con NB. La trombosis de senos venosos puede diagnosticarse en la venografia POf RM 0 'I'C. La arteriografla cerebral 0 espinal puede ser util para mostrar vasculitis, disecci6n 0 aneurismas. Sin embargo, dado que estos cuadros son poco frecuentes y el compromise vascular es generalmente en las venulas poscapilares, la angiografia digital no se utiliza en forma sistematica. Otros metodos diagnosticos:los estudios de velocidad de conducci6n, la electromiografia y los potenciales evocados se utilizan cuando se sospecha compromiso neuromuscular. En las formas parenquimatosas el electroencefalograrna evidencia cambios no especificos compatibles con meningoencefalitis. Los principales diagn6sticos diferenciales de la NB con compromiso parenquimatoso se enurneran en el cuadro 13-4. En las formas no parenquimatosas hay que descartar otras causas de trombofilia que a veces pueden asociarse.

Causas infecciosas • Virales incluida leucoencefalopatia multifocal progresiva • Bacterianas incluida tuberculosis • Espiroquetas incluidos Treponemapallidum y Borrelia burgorferi • Mic6ticas Sfndromes uveomenfngeos • Sarcoidosis • Lupus eritematoso sisternico • Sfndrome de Sjogren • Sindrome de Vogt-Koyanagi-Haradi Causas vasculares • ACVen j6venes • Vasculitisprimaria 0 secundaria del SNC Esclerosis multiple Causas neoplasicas • Meningitis carcinomatosa • Gliomatosiscerebral • Linfoma Otras • Sfndrome de Reiter • Sindrome de Cogan • Enfermedad de Eales • Enfermedad de Sweet

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211

Parte

II Enfermedades neuroinrnunoloqiccs del sistema nervioso central

Pron6stico La mayoria de los pacientes que presentan un UlllCO episodic neurol6gico agudo responden en forma favorable al tratamiento con corticosteroides. Cerca de un tercio de los pacientes sufren un unico episodic, un tercio evolucionan con recaidas y rernisiones, y un tercio, en forma cr6nica progresiva. La presencia de compromise neurol6gico es un factor de mal pron6stico para la EB yen un 50% de los pacientes con NB hay una discapacidad moderada luego de 10 afios, La presencia de sintornas cerebelosos, el curso progresivo y el aumento del nivel de proteinas y pleocitosis en el LCR se asocian con una evoluci6n desfavorable, mientras que un unico episodio agudo, el comienzo con cefalea y la trornbosis venosa indican una evoluci6n mas favorable.s

Tratamiento Dada la heterogeneidad de las formas de presentaci6n de la NB no hay estudios controlados comparativos para evaluar la eficacia de los distintos tratarnientos. En los episodios agudos se utilizan glucocorticoides en altas dosis: prednisolona pOl'via oral en dosis de J mg/kg/dia durante varias sernanas 0 altas dosis intravenosas de metilprednisolona (l g/dia) durante 3 a 5 dlas. Ambos esquemas deben continuarse con un descenso gradual de los esteroides para evitar las recidivas tempranas. La decisi6n acerca de cornenzar con un tratamiento inmunosupresor a largo plazo inrnediatamente despues del primer episodio depende de las caracteristicas y la severidad de la enfermedad, de la respuesta a los glucocorticoides y del antecedente de ataques previos. Se ha comprobado la eficacia de colchicina, azatioprina, ciclosporina-A, ciclofosfarnida, clorarnbucilo, metotrexato, interfer6n alfa y talidomida en el tratamiento de algunas de las manifestaciones sisternicas de la EB. Hay evidencia favorable para el usc de azatioprina y ciclosporina A en los casos de compromise ocular. En los casos de NB, en la practice diaria, es comun agregar al tratamiento esteroideo un inmunosupresor, como azatioprina 0 pulsos de ciclofosfarnida. Sin embargo, la eficacia de este esquema no se ha probado en estudios controlados." En un estudio pequefio, el clorambucilo fue eficaz en los cases de meningoencefalitis asociada con EB, pero sus efectos adversos, como el aumento del riesgo de neoplasias, lirnitan Sll utilidad clinica. Existen informes del uso de micofenolato mofetilo y tacrolimus en formas agresivas de NB. La cidosporina se asocia con neurotoxicidad y ernpeorarniento de los sintornas neurologicos, por 10 cual no se recomienda su administraci6n. Recientemente, se ha informado acerca del tratamiento exitoso de las manifestaciones neurologicas utilizando infliximab, un anticuerpo monoclonal anti- TNF-u. Dadas la escasa experiencia, y la posibilidad de aparici6n de efec-

212

tos diversos severos y de la formaci6n de anticuerpos neutralizantes, se 10 recomienda para los pacicntes con formas refractarias 0 intolerantes a los regirnenes inmunosupresores tradicionales." La formaci6n de aneurisrnas intracraneales es rara, y cuando son pequefios y no estan rotos, se sugiere intentar un tratarniento inrnunosuprcsor tradicional. En cl caso de aneurisrnas rotos, fusiforrnes, disecantes 0 de la fosa posterior, se recornienda el tratarniento quirurgico 0 endovascular. No hay consenso acerca del tratamiento en los casos de trombosis del sene venoso. Suele utilizarse una combinaci6n de tratamiento inrnunosupresor y anticoagulante. Algunos autores desaconsejan el tratamiento anticoagulante, dado el aumento de riesgo de sangrado por aneurismas pulmonares asociados con la EB y porque la causa de los fen6menos tromb6ticos se relacionaria con la activaci6n endotelial a traves de mecanisrnos inflarnatorios que responderlan mejor a1rratarniento inmunosupresor. Se publicaron hace poco las recomendaciones de la Liga Europea Contra las Enfermedades Reurnaticas (EULAR) para el tratamiento de la EB.'2 Si bien no existen estudios controlados para las formas parenquimatosas de NB, los expertos mencionan como opci6n la utilizaci6n de corticosteroides, interfer6n alfa, azatioprina, ciclofosfarnida, metotrexato y antagonistas del TNF-u. Para los casos de trombosis venosa se recomienda el tratamiento con corticosteroides. No se recornienda el uso de ciclosporina A en los pacientes COI1EE y cornprorniso del SNC.

SARCOIDOSIS Aunque se le atribuye al derrnatologo nOfuego Caesar Boeck el nombre de sarcoidc multiple benigno de la piel para describir las lesiones cutaneas granulomatosas de la sarcoidosis, fue Hutchinson, en 1869, quien se refiri6 pOl' primera vez a la enfermedad. En 1909, Heerfordt inform6 sobre el primer paciente con compromiso extracutaneo en un enfermo afectado de uveitis, parotiditis, paralisis facial y fiebre. Y no fue sino hasta 1948 cuando Colorner, revisando una gran serie de casos, describi6 la neurosarcoidoSiS.'4

Fisiopatologfa La caracteristica histologies mas relevante en la sarcoidosis es la formaci6n de granulomas, descritos como formaciones cornpactas organizadas central mente, compuestas por macr6fagos y celulas epiteloides, rodeadas por linfocitos. Son el sitio de sintesis para la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Si bien se sabe que los granulomas forman parte de una respuesta del organismo para aislar a potenciales agentes pat6genos, el mecanisme pOl' el cual se inicia el proceso granulomatoso en la sarcoidosis aun se desconoce. Existe numerosa evidencia que sos-

en • OTRAS

ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVIOSO

tiene que la exposici6n ambiental a metales, particulas de carb6n y otros productos de combusti6n podria actuar como coadyuvante en organismos susceptibles. La formaci6n del granuloma esta mediada por una compleja interacci6n entre las celulas presentadoras de antigenos y los linfocitos T CD4 Th 1. La secrecion de citocinas e interleucinas derivadas de estas celulas, como IL-2, IL-6, IL-12, IFN-yy TNF-a, parece ser importante para el mantenirniento del fen6meno inflamatorio. A medida que la enfermedad progresa, los granulomas se resuelven 0 cornienzan a fibrosarse, probablernente a traves de la activaci6n de linfocitos con actividad predominantemente Th2. En la sarcoidosis puede observarse anergia frente a la prueba de tuberculina. Esta paradoja inmunologica esta probablemente asociada con la expansi6n clonal de los linfocitos T CD25, que inhibirian la proliferacion de las celulas T al suprimir la secreci6n de IL-2."I.'6 Desde que se describieron los primeros casos familiares a principios de 1900, el interes sobre los aspectos geneticos de la sarcoidosis se ha incrementado. Actualmente se describen asociados con esta enfermedad los genes HLA8; HLA-DRB1; HLA-DQBl. Algunos pacientes que expresan HLA-DQB1 "020 I YHLA-DRBI *0301 tienen un inicio agudo de la enfermedad y un mejor pron6stico. Entre los genes no relacionados con las moleculas de histocompatibilidad, el de la BTNL 2 (proteina 2 similar a la butirofilina) es uno de los mas estudiados.'"

Epidemiologia y manifestaciones clfnicas Esta patologia afecta a todos los grupos raciales y etnicos. Su incidencia se estima entre 5-40/100.000 habitantes y esta determinada por facto res geneticos, ambientales y sociales. Si bien ocurre en todas las edades, suele aparecer antes de los 50 anos, con un pico de incidencia entre los 20 y los 40, y es algo mas frecuente en las mujeres." La forrnacion de granulomas puede afectar a cualquier organo, pero en mas del 90% de los pacientes la sarcoidosis clinica se manifiesta a traves del compromiso toracico pulmonar y linfatico, la piel, el ojo 0 una combinacion de alguno de ellos. Aunque la descripcion del compromiso no neurologico de la sarcoidosis escapa a los objetivos de este capitulo, resulta necesario recordar que esta enfermedad puede ocasionar sintomas en cualquier parte del organismo. Los pacientes can sarcoidosis suelen referir sintomas generales, como fiebre, sudoracion nocturna, anorexia y perdida de peso. No es infrecuente la alteraci6n delmedio interno. Ala luz de los informes actuales, ellO% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso asintornatico del SNC; sin embargo, los estudios de autopsias mostraron que solo el 50% de los pacientes con neurosarcoidosis tienen diagnostico ante mortem. Mas de la mitad de los pacientes que desarrollan neursarcoidosis presentan sintornas dentro de los 2 afios del

comienzo de la enfermedad y se han informado casos excepcionales de neurosarcoidosis como forma inicial de presentacion.P:" La sarcoidosis puede afectar cualquier parte del sistema nervioso y ocasionar un cuadro neurologico proteiforrne que hace de esta enfermedad una alternativa obligada dentro de los diagnosticos diferenciales en casos de meningitis, convulsiones, carnbios de conducta, mielopatias y neuropatias craneales 0 perifericas, Compromiso de los netvios craneales: constituye la complicaci6n neurologies mas frecuente. Los cambios clinicos y pato16gicos resultan de la forrnacion de granulomas en el nucleo de un nervio craneal, en su trayecto intraxial 0 fuera de el. Tarnbien pueden afectarse algunos nervios como complicaci6n secundaria de la hipertension intracraneal 0 la meningitis granulomatosa basal. El nervio facial es el mas afectado. EI 65% de los pacientes tienen compromiso unilateral y s610 en el 35% la afeccion es bilateral. Si bien el curso suele ser benigno, se describio herniespasrno facial 0 alteracion gustativa secuelar, La paralisis facial puede ocurrir simultaneamente con fiebre, uveitis y agrandamiento parotid eo. Este conjunto sintornatico se denornina sindrome de Heerfordt y su presencia es tan sugestiva de sarcoidosis que el diagnostico se acepta sin requerir confirmacion por biopsia. EI segundo nervio mas afectado es el optico y esto puede observarse en un 38% de los pacientes. La neuropatia inducida por la sarcoidosis se desarrolla en forma subaguda y causa limitaciones en el campo visual, agrandamien to de la mancha ciega, perdida visual 0 vision borrosa, disfunci6n papilar y neuritis 6ptica retrobulbar. Tarnbien se describieron, en forma esporadica, los sindromes de Adie-Holmes, de Argyll-Robertson y de Horner. En el examen oftalmol6gico puede encontrarse papilederna, papilitis, uveitis anterior 0 atrofia del disco optico. Los pacientes con sarcoidosis pueden tener hipoestesia facial, vertigo, sordera, disfagia 0 disartria, 10cual muestra que cualquier par craneal puede afectarse.

Compromiso intracraneaJ 111filtraci6n meningea: el 20% de los pacientes desarrolIan meningitis aseptica y masas meningeas. Los sintomas no difieren de otras causas de meningitis: fiebre, cefalea, rigidez de la nUC3. Lesiones parenquimatosas cerebrales: la mitad de los pacientes con neurosarcoidosis tienen algun tipo de afeccion encefalica y su expresion clinica estara relacionada con el sitio comprometido: encefalopatia, rnasas intra cerebrales, sintomas parkinsonianos, sindromes corticales focales, convulsiones 0 enferrnedad hipotalamica. La sustancia blanca periventricular se lesiona con frecuencia, por 10que en estos casos suele ser necesario el diagn6stico diferencial con la esclerosis multiple. Existen algunos informes de angeftis cerebral granulomatosa.

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213

Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

son una compJicaci6n infrecuente y severa, progresiva y con curso recurrente. EI trararniento tardio de estas suele generar refractariedad a la terapia anticonvulsiva y marcar un pron6stico mas sornbrto. Entre el lOy el 15% de los pacientes presentan alteraciones neuroendocrinas, producto de la infiltracion de la base deJ craneo y la region hipotalamo-hipofisaria. Entre estas se describe la diabetes insipida, la hiperprolactinernia, Ja arnenorrea y la galactorrea, Otras manifestaciones son eJ hiporiroidisrno, Ja insuficiencia suprarrenal y la insuficiencia de bormona del crecimiento. Tambien se registraron casos de insornnio, alteraciones en el control de la temperatura corporal, hiperfagia, cam bios de personalidad y sindrorne de Kleine-Levine. Sintomas cognitivoconductuales: se inform6 sobre una amplia variedad de slntomas psiquiatricos-cognitivos, como psicosis paranoide 0 refractaria, deli rio, trastornos csquizofreniforrnes, depresi6n mayor, cuadros bipolarcs, afasia nominal, sindromes arnnesicos y demencia. Algunos autores sostienen que la tasa de depresi6n en este grupo de pacientes es mayor que en la poblaci6n general, sea esta causada por lesiones encefalicas, secundarias al uso prolongado de corticosteroides, 0 bien como producto de la obligada necesidad de convivir con una enfermedad potencialrnente cronies, remitente, recidivante 0, incluso, progresiva. Ceialea: por infiltracion meningea 0 nerviosa, ast como por lesiones parenquimatosas, muchos pacientes pueden manifestar cefalea. En los casos de compromiso de un par craneal, los dolores tienen caracteristicas neuropaticas, Las lesiones (micas seudotumorales supratentoriales suelen generar dolores con irradiaci6n occipitofrontal, de muy dificil tratamiento, acompafiados de nauseas y alteraciones visuales. El cornpromiso Ieptomenlngeo suele generar un dolor difuso holocraneal 0 bien referido al area bifronLas convulsiones

suelen indicar una enfermedad

t.a1.14 Lesiones medulares: se describieron

infiltraciones granulomatosas cxtradurales, intradurales y, rara vez, intraespinales. Los sfndrornes neurologicos corresponden a la topografia afectada. Aunque eJ pron6stico de los pacientes que sufren estos cuadros es casi siempre desfavorable, los estudios recientes han mostrado mejorias significativas cuando se los identifica y se los trata precozmente. Esto es muy importante para evitar la aparicion de la atrofia medular, Neuropatia periferica: el sistema nervioso periferico se afecta en el 15% de los pacientes con sarcoidosis. Se describi6 un compromise unico 0 multiple con una amplia expresi6n clinica, incluidos cuadros auton6micos y neuropatias dolorosas. La enferrnedad puede tomar un curso agudo 0 cr6nico, y su pron6stico suele ser favorable. Enfermedad muscular: si bien hasta eJ 80% de los pacientes pueden tener compromise subclinico del sistema muscular, s610 2% consultan por debilidad 0 dolor. La miopatia cr6nica suele ser la forma de afecci6n mas fre-

214

cuente, seguida de las formas agudas y nodulares. Conforme progresa la enfermedad, es frecuente la aparicion de contracturas musculares yatrofia. En el cuadro 13-5 se resumen las principales afecciones del sistema nervioso durante el curso de la neurosarcoidoSiS.14•15

Estudios complementarios Resonancia magnetica: es el metodo de diagn6stico no invasivo de mejor red ito para la identificacion de la neurosarcoidosis. EI hallazgo mas frecuente (40%) es el comprorniso de la aracnoides y la pia madre, con predilecci6n por las mernbranas basales. La meninges suelen observarse engrosadas y en las secuencias con contraste presentan tlpicarnente refuerzo nodular 0 lineal. EI compromise leptomeningeo puede extenderse hacia los espacios perivasculares y converger en masas granulomatosas de tarnafios variables. Estas lesiones intraparenquimatosas se observan como lesiones perivascuJares que se refuerzan con gadolinio en forma perpendicular al ventriculo y ala superficie cortical y pueden ser hiperintensas en T2 en algunos casos. Asociadas con el cornprorniso meningeo suelen encontrarse lesiones infiltrativas en estructuras mediales como cl hipotalarno, el quiasrna optico y el tallo hipofisario. La dura madre se afecta rara vez. Cuando esto ocurre, se aprecia la presencia de placas 0 pequenas masas que pueden 0 no reforzarse luego de la inyecci6n de contraste. En las secuencias de imagenes se observa con relativa frecuencia hidrocefalia cornunicanre y no comunicante. En el primer caso, su desarrollo se asocia con eJ compromiso rneningeo, en tanto el segundo se observa cuando los granulomas comprometen el acueducto de Silvio 0 los agujeros de Magendie y de Lushka. Es de interes comentar que en la neurosarcoidosis puede haber lesiones intraparenquimatosas periventriculares en la sustancia blanca 0 aun en el tronco encefalico 0 los ganglios basales. Estas lesiones no son especificas y obligan a realizar una larga lista de diagn6sticos diferenciales. Este tipo de compromise encefalico no se correlaciona con sintomas clinicos ni suele rnejorar luego del tratarniento especifico. Alguna vez las lesiones encefalicas pueden presentarse como masas tumefactas y simular una neoplasia y es infrecuente que se objetive necrosis. IS Por ultimo, se ha establecido una escasa correlacion entre la expresi6n clinica del cornprorniso de UJ1 par eraneal y los hallazgos en la RM. Esto podria explicarse en aquellos casos en que el nervio resulta afectado en su trayecto extracraneal 0 bien cuando el tarnafio de algunos granulomas escapa al poder de resolucion de la imagen.14,17.19 En secuencias de espectroscopia del tejido cerebral lesion ado, se puede registrar disminuci6n en el pico de NacetiJaspartato (NAA), 10 que explica la perdida de tejido neuronal. Tarnbien se describi6 un ligero incremento en el pico de glutarnato. Este ultimo hallazgo puede tambien

__

CI3 • OTRAS

••~. ~

ENFERMEDADES

Lesiones de nervios peritertcos y rnusculos

NERVIOSO

rI~_.'1ArIA ,

"

Durales Leptomeningeas Parenquimatosas

20% 50% No siempre sintornatico No suele cambiar la evoluci6n con el tratamiento

Lesiones mediales Itallo hipofisario,

Lesiones espinales

DEL SISTEMA

Manifestaciones neurol6gicas de la sarcoidosis

rT._6ffl'~I.II. Lesiones intracraneales

AUTOINMUNES

hip6fisis)

15%

Durales Leptomeningeas Intraespinales

Menores de 1%

Nervios craneales

75%

N. facial N.6ptico Otros

Muy frecuentes Frecuentes Infre c uentes

Nervios extracraneales

15%

Muy infrecuentes

Radiculopatia Mononeuropatias Mononeuropatia multiple Polineuropatia Sindrome de Guillain-Barre Neuropatia dolorosa de fibras finas Disautonomia Musculos

2% sintornaticos 80% asintornaticos

Miopatia cr6nica Miopatia aguda Miopatia nodular

Muy frecuentes Poco frecuentes Infrecuentes

observarse en otras entidades en las cuales la toxicidad por glutamato esta presente, como los infartos cerebrales, los traumatism os 0 la esclerosis multiple. IS S610 en un bajo porcentaje de los pacientes puede constatarse infiltraci6n sarcoide intramedular. Mas frecuente es el hallazgo de engrosamientos lineales 0 nodulares a 10largo de toda la medula, as! como en la salida de las rakes. En casos de neurosarcoidosis espinal es frecuente observar engrosamientos fusiforrnes en los niveles cervicales 0 toracicos superiores. La RM refleja una medula engrosada con lesiones que muestran un aumento de la sefial en las secuencias T2, baja serial en T1 y un refuerzo heterogeneo luego de la inyecci6n de gadolinio. En 1993, Junger y cols. propusieron cuatro estadios radiologicos para la sarcoidosis espinal relacionados con los hallazgos anatomopatologicos de 1a enfennedad. As!, en la fase 1 se describen los cambios inflamatorios ternpranos evidenciados radiologicamente como refuerzos lineales de la leptomeninge a 10 largo de la superficie medular,

En el estadio 2, el proceso inflamatorio progresa en forma centripeta hacia los espacios perivasculares medulares yen la RM se observa mayor compromiso tisular, aumento de la captacion del constaste y edema medular difuso. En 1a fase 3, a medida que en la medula se resuelve el edema, la RM muestra la recuperaci6n del diametro medular y sitios parcheados de refuerzo luego del contraste. En la ultima fase, junto con la resoluci6n del proceso inflamatorio, la medula adquiere su aspecto habitual en unos casos y atrofico en otros. Ya no se constata el refuerzo de las lesiones luego de la administraci6n del contraste. En la practica elinica, el diagn6stico de neurosarcoidosis espinal suele hacerse durante las fases 2 y 3 antes descritas.20.2! Tomografia por emisum de positrones (PET): la PET corporal total con fluorodesoxiglucosa y la gammagrafia con galio 67 son herramientas utiles para identificarla sarcoidosis sisternica, sobre todo para localizar los ganglios accesibJesa la biopsia. El citrato de galio 67 se localiza especia1mente en los sitios de sarcoidosis activa, como tambien en

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215

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

las infecciones tuberculosas y las infiltraciones neoplasicas, 10 cual reduce la especificidad de la tecnica." La PET es altarnente sensible para deterrninar un aumento de la actividad rnctabolica del tejido linfoide visto en la sarcoidosis pcro, larnentablernente, este hallazgo tampoco cs especifico para esta enferrnedad. Pueden registrarse areas de hipcrrnetabolismo en sitios con inflamaci6n activa y areas de hipomerabolismo en zonas con pcrdida tisular secuelar. Si bien la especificidad de la tccnica limita su usc en el diagn6stico definitive, la PET es una hcrrarnienta potencial mente util para el control de la respuesta terapeutica." Estudios bioquimicos: el analisis del LCR denota hallazgos poco caracterlsticos: pleocitosis linfocitaria (media 30 cel/mrrr'), hiperproteinorraquia, hipoglucorraquia (en algunos casos) y aumento de la presion de apcrtura. Se describi6 un aumento de inmunoglobulinas (presencia de bandas oligoclonales 0 aumentos en el indicc de 19G)en el 20 al 30% de los casos analizados." Tarnbien es posible detectar aurnento de la lisozima microglobulina ~2 0 ECA. En relaci6n con esta ultima determinacion, es importante resaltar que si bien es LInmarcador utilizado con frecuencia en la practica diaria, los niveles de sensibilidad para neurosarcoidosis oscilan entre 24 y 55%. Aunque su especificidad sea bastantc alta (95%), no es aconsejable que el diagnostico de neurosarcoidosis descanse en este resultado."

Criterios diaqnosticos Y diagn6sticos diferenciales La revisi6n de los criterios diagnosticos de sarcoidosis sisternica escapa al objetivo de este capitulo y pueden COI1sultarse en textos de cltnica medica.

En 1999, Zajicek y cols." propusieron criterios diagn6sticos para la neurosarcoidosis considerando los hallazgos neurol6gicos junto con los resultados de estudios complementarios apJicados. Asl, los casos pueden considerarsc como posibles, probables 0 definidos, acorde con el grado de certeza diagnostics obtenida {cuadro 13_6).22.23 En el cuadro 13-7 se incluyen los principales diagn6sricos diferenciales segun el cuadro clinico 0 su expresi6n en las imagcnes.

Tratamiento En los pacientes sintornaticos COil NS definida 0 probable, el tratamiento debe iniciarse 10 antes posible para disrninuir la posibilidad de evoluci6n a cambios fibroticos 0 microvasculares que ocasionen dartos neurologicos permanentes. En los pacientes con forrnas definidas 0 probables, pero asintornaticos, el riempo de inicio del tratamiento debera considerarse atendiendo a cada caso y de aeuerdo con el balance entre los beneficios esperados y los efectos secundarios asociados con el uso de inmunosupresi6n. No hay estudios alearorizados, controlados y prospectivos que avalen un esquema terapeutico en especial. Si bien se ha dernostrado la eficacia de numerosos farrnacos para el control de la NS, los corticosteroides siguen siendo el tratamiento preferido. Los regimenes de aplicaci6n son muy variados. Algunas recomendaciones senalan iniciar la terapia con prednisona, en dosis de 40 a 80 mg por dla y luego descenderla con forme se objetive una mejoria sintornatica. Otras sugieren esquemas de 0,5 a I mg/kg durante 4 a 6 sernanas, seguidos de un descenso de 0,1 a 0,25 mg/kg/dfa durante LInano. En easos leves se han probado tratarnientos de 2 a 4 semanas de duraci6n, con resultado optirnos;

EI paciente tiene una presentaci6n clinica neurol6gica sugestiva de NS, se han excluido otros diagn6sticos diferenciales y se tiene confirmaci6n histol6gica de compromiso del SN *LCR:aumento de proteinas 0 calulas compatibles can NS.

216

0

presencia de bandas oligoclonales. Presencia de bandas oligoclonales

0

evidencias radiol6gicas

C13 • OTRAS

ENFERMEDADES

AUTOINMUNES

DEL SISTEMA

NERVIOSO

Infiltraci6n leptomeningea

Carcinomatosis, linfoma, leucemia, tuberculosis meningitis funqica

Infiltraci6n dural

Meningioma, metastasis, linfoma, plasmocitoma, paquimeningitis craneal idiopatica. infecciones granulomatosas, hipotensi6n craneal

Infiltraci6n de estructuras mediales

Compromisoinfundibular por histiocitosis, hipofisitis linfocitaria, tuberculosis, linfoma, leucemia y metastasis, granulomatosis de Wegener

Infiltraci6n intraparenquimatosa

Esclerosis multiple, enfermedad vascular, enfermedad de Lyme,astrocitomas, metastasis intracraneales, vasculitis, granulomatosis de Wegener

Infiltraci6n de nervios craneales

Neuritis 6ptica, neuropatias virales, schwannomas, gliomas del nervio 6ptico, meningioma del nervio 6ptico, linfoma, leucemia

Lesiones medulares

Neoplasias, esclerosis multiple, neuromielitis 6ptica, tuberculosis

para situaciones severas se han requerido infusiones intravenosas de metilprednisolona (1 g/dia durante 3 a 5 dlas). En los casos en que el tratamiento esteroideo debe suspenderse (sea por falta de eficacia 0 por efectos adversos), hay que considerar esquemas de inmunosupresi6n con metotrexato (7,5 mg sernanales, con incremento hasta 1025 mg/sernana, durante un pcriodo de 6 semanas a 12 meses), micofenolato (500 mg 2 veces por dia; dosis maxima 1.500 mg/dia), azatioprina (2 mg/kg hasta un maximo de 200 mg/d, ajustando la dosis de acuerdo con el recuento leucocitario y plaquetario), hidroxicloroquina (200 mg 2 veces por dial 0 ciclofosfamida (500-1.000 mg/rnes intravenosa 0 2-5 mgldia por via oral). Cabe destacar que la respuest.a a estos agentes suele ser mas lenta que la registrada con los esteroides. EI infliximab (un antagonista del TNF-a) se ha utilizado recienternente para el tratamiento de la NS en un numero Iimitado de pacientes, con resultados aceptables, Sus efectos secundarios, sobre to do las lesiones desmielinizantes centrales, merecen una mirada especial. Por ultimo, en una muy limitada cantidad de pacientes con forrnas resistentes al tratamiento inmunosupresor, se ha utilizado la radioterapia como alternativa terapeutica (1,5 Gy/d; dosis total 20 Gy). Es aconsejabJe realizar un seguimiento por imageries de los pacientes que se encuentran en tratamiento. Este control puede ayudar a determinar el esquema inrnunosupresor necesario, asi como su duraci6n. La disminuci6n prematura de la terapia esteroidea puede favorecer la exacerbacion clinica, con progresi6n de los hallazgos radiol6gicos. 14,15

ENCEFALITIS DE RASMUSSEN En 1958, el neurocirujano Theodore Rasmussen public6 por prirnera vez el caso de 3 pacientes con diagn6stico de convulsiones focales secundarias a encefalitis cr6nica localizada." Veinte aDOSdespues se ha generalizado el ter-

mino encefalitis 0 sindrorne de Rasmussen para definir a los enferrnos con convulsiones intratables y deterioro neuropsiquiatrico progresivo secundario a inflarnacion y destrucei6n localizada de la corteza cerebral. La ER es una entidad infrecuente que suele iniciarse en la infancia y para la eual no se ha determinado hasta ahora ningun componente genetico.

Fisiopatologfa La ER es una enfermedad inflamatoria de la corteza cerebral tipicamente asimetrica, La respuesta celular predominante esta organizada en torno a los linfocitos T CD8, algunos de los cuales se localizan cerca de los cuerpos neuronales. En 1991 se describieron cuatro patrones histologicos diferentes de acuerdo con el cornponente inflarnatorio 0 secuelar de la enfermedad: grupo 1: corresponde a un estadio temprano en el cual se observan nodules gliales con neuronofagia 0 no, infiltrado celular inflarnatorio perivascular y reaccion glial; grupo 2: caracterizado por una irnportante reacci6n glial, acumulo marcado de celulas perivasculares y al menos un segmento de un girus con necrosis completa; grllpo 3: en esta etapa, el componente inflarnatorio cornienza a disminuir y los elementos que marcan la perdida neuronal son los hallazgos mas irnportantes; grupo 4: en la fase final los infiltrados inflamatorios son escasos y hay grados variables de gliosis.F:" Acorde con estos hallazgos se plantearon diversas hip6tesis fisiopatologicas. En primera instancia, el parecido histol6gico de la ER con la rneningoencefalitis estival rusa origin6 una linea de investigacion dirigida a localizar a los posibles agentes virales involucrados en la genesis del fen6meno inflamatorio. Sin embargo, los resultados han sido contradictorios y no concluyentes.P La segunda linea de investigaci6n sostiene que la ER es la expresi6n clinica de mecanismos mal regulados de autoinmunidad."

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217

Parte II Enfermedades neurcinmunoloqicos del sistema nervioso central

Los estudios en animales mostraron la presencia de anticuerpos dirigidos contra subunidades del receptor de glutamate (GluR3). Si bien algunos autores confirmaron la presencia de este anticuerpo en un grupo de pacientes con ER,25ese resuJtado no ha podido ser reproducido por otros investigadores." Por otro lado, se han detectado niveles de Ac 3nti-GluR3 en pacientes con epilepsia de causa no inflamaroria, hecho que indica que esta determinaci6n puede ser sugestiva de ER, pero no definitoria." Se describieron tambien anticuerpos contra la proteina citosolica presinaptica munc-8 0 contra la regi6n CD3 de la cadena pesada de inmunoglobulina G (lgGVH-CDR3). Para explicar eJ mecanismo por el cual los anticuerpos podrian generar dafio neuronal, se propuso la activaci6n secuencial del sistema del cornplernento con formaci6n del complejo de ataque a la membrana 0 bien un efecto citot6xico directo del anticuerpo sobre las neuronas y la gila secundario a la activaci6n excesiva del receptor gluta-

maergico. La mayoria de los elementos celulares hallados en las biopsias han sido tipificados C01110 linfocitos T citot6xicos. Muchas de estas celulas contienen en su citoplasma una enzima proteolirica conocida como granzirna B, la cual pod ria cortar un fragmenro glucosiJado del receptor GluR3 y exponer asl la fracci6n mas inmunogenica de este. Mas alia de los rnecanismos descritos, distintos estudios no han podido sostener una leo ria patogenica (mica ni describir el mecanismo por el cual se perpetua la perdida tisular ni la actividad epileptics cortical. Si bien los mecanismos celulares y humorales esbozados hasta ahora permiten comprender el fen6meno inflamatorio, no justifican la afecci6n asimetrica del cerebro. Para explicar esto ultimo se ha sugerido que la epilepsia parcial podria ser el factor condicionante del dana unilateral al afectar localmente la permeabilidad de la barrera hernatoencefalica y perrnitir asi el pasajc de componentcs bumorales y celulares dentro del parenquirna. A su vez, este hecho pod ria perpetuar la actividad epileptica y generar un clrculo pat6geno que conduciria a la destrucci6n progresiva de la corteza involucrada.

Epidemiologia y manifestaciones clinicas La ER se inicia durante la infancia y e185% de los nifios afectados tienen menos de 10 afios. Aunque infrecuentes, se informaron casos en adolescentes yadultos. EI marcador clinico mas sobresaliente en la encefalitis es la presencia de convulsiones. Se identificaron tres aspectos caracteristicos de las crisis epilepticas: a) convulsiones polimorfas; b) alta incidencia de epilepsia parcial continua; y c) epilepsia int.ratable. En su forma de prescntacion mas tipica, la mayoria de los pacientes t.ienen crisis parciales motoras simples, seguidas en frecuencia por crisis tonicoclonicas generalizadas, y crisis parciales cornplejas, posturales y somatosensoriales.

218

Entre el 56 y el 90% de los enfcrmos presentan epilepsia parciaJ continua en el cursu de su enfermedad. Acorde con la evoluci6n de la ER se pueden identificar tres estadios clinicos. Una fase inicial Hamada prodr6mica, en la cual hay una baja incidencia de convulsiones, y el deficit neurol6gico es infrecuente y leve. Un 30% de los pacientes son diagnosticados recien al llegar a la fase aguda. En ella las crisis son frecuentcs y el dctcrioro neurol6gico comienza a ser manifiesro. Puede encontrarse herniparesia, trastornos cognitivos y disfasia en caso de afectarse cl hemisfcrio dominante. La mediana de ticmpo transcurrido en el momcnto de la fase aguda es de 8 rneses. Despues de esta ctapa, los pacientes ingresan en una fase residual distinguida por un deficit neurol6gico pcrmanentc y establc, con mcnor frecucncia de episodios

convulsivos, En analogia con otros cuadros de cpilepsia infantil con deterioro ncurologico, se ha sugerido que en la ER la actividad epilcprica pucde contribuir a la declinaci6n funcional. Despucs de unos meses de actividad epileptica, el EEG muestra enlentecimiento del ritmo basal de la corteza involucrada y descargas ictales repetitivas que migran desde un area cortical a otra dentro del bemisferio afectado, muchas veces sin correlate clinico. EI defecto motor aparece un tiempo despues de iniciado el cuadro epileptico. EI paciente progrcsa con lcntitud bacia la hemiparesia. En algunos casos cs mlly cornplicado establecer si este deficit es funcional debido a 1a alta frecuencia de crisis y, por 10 tanto, es reversible, 0 si resulta de la perdida neuronal. Es interesante notar que los esteroides adrninisrrados en cste estadio temprano de la enferrnedad pueden ayudar a reducir 1a graved ad del deficit motor 0 cognitive, sobre todo en los nirios mayores de 4 aiios.23 Las manifestaciones clinicas en los adultos y adolescentes pueden scr similares a las de la nifiez; sin embargo, se describieron formas de inicio no epileptico. Recientemente se han inforrnado cuadros de ER de in icio tardio cuya manifestaciones iniciales fueron movimientos coreoatet6sicos secundarios a atrofia del nucleo caudadO,28asi como deterioro neurocognit.ivo progresivo.P-" En los pacientes adultos se observ6 mayor frecuencia de iniciaci6n con crisis occipitales, encefalitis bilateral y pron6sticos mas benignos, asociados con deficit residual."

Estudios complementarios Los hallazgos electroenccfalograficos mas sugestivos de ER son los cambios en la actividad electrica basal y durante el suerio, la presencia de ondas len las focales, las descargas ictales multifocales y las descargas ictales subc1inicas. Resonancia magnetica: en los prirneros meses es posible encontrar un aumento unilateral de la serial de LCR, predominantemente en las zonas insular y perinsular. Existe aumento de Ja serial cortical y subcortical en las secuencias T2 y FLAIR Y es posible identificar la atrofia homolateral de la cabeza del nucleo caudado.

C13 • OTRAS

ENFERMEDADES

Algunos pacientes pueden tener signos de edema cortical focal transitorio, A medida que Ia enfermedad avanza, los cambios de serial descritos se extienden a otras areas del hemisferio afectado. La espectroscopia muestra disminuci6n de N-acetil aspartato y valores normales 0 aumentados de colina, guiando a una disminuci6n del in dice NAA/Co, indicador de disfunci6n 0 perdida neuronal. Tomografia por emision de positrones (PET): la PET realizada con fluorodesoxiglucosa (FDG) rnuestra alteraciones restringidas al hemisferio afectado, en general, un importante bipometabolismo. En la serie de datos mas larga disponible, los cambios en la PET fueron evidentes desde los primeros estadios de la enfermedad y estuvieron localizados en las areas frontotemporales. En etapas mas avanzadas de la enfermedad estas disfunciones se extendieron a las regiones corticales posteriores. Se propuso que este metcdo diagn6stico podrla guiar el sitio de toma de biopsia para casas no concluyentes 0 con resonancia normal, sobre todo en los estadios iniciales de la ER.23.14 Pruebas bioquimicas: no se cuenta con pruebas diagn6sticas para la confirmaci6n de la enfennedad. Los anticuerpos anti-GJuR3 pueden estar presentes en el suero y el LCR; sin embargo, como ya se coment6, no perrniten discriminar entre esta entidad y las epilepsias no inflarnatorias. EI anal isis fisicoquimico del LCR suele ser normal en la mitad de los pacientes. S610 en el 15% de los casas tiene todos los parametres fisicoquimicos alterados. Puede detectarse un aumento celular (hasta 70 eel/rum") y moderado aumento de la proteinorraquia (50 a 100 mg/dL). Aunque se detectaron bandas oligoclonales en un porcentaje variable de muestras analizadas, los resultados no han sido concluyentes.

AUTOINMUNES

DEL SISTEMA

NERVIOSO

Como conclusi6n, si bien no hay pruebas diagn6sticas confirrnatorias, es recornendable analizar el LCR a fin de excluir infecciones del sistema nervioso central por agentes con neurotropismo conocido. Biopsia cerebral: aunque no es un procedimiento requerido en todos los casos, suele ser uti] en los pacientes que no reunen los criterios diagn6sticos establecidos (vease cuadro 13-8). Es importante considerar que es posible obtener una secci6n de tejido cerebral indemne aun en el hemisferio afectado, 10 cual genera un resultado falso-negativo si la biopsia se toma por estereotaxia. Si no hay importantes contraindicaciones, es aconsejable obtener una biopsia mediante cirugia a cielo abierto, con extracci6n de fragmentos de sustancia blanca, de sustancia gris y de las meninges. La muestra debe tomarse de un area c1inicamente no significativa (area "no elocuente") correspondiente topograficarnente a sectores de senal alterada en la resonancia magnetica, En los casos en que la resonancia no sea una buena herramienta de guia, la PET 0 la SPECT pueden ser de utilidad. Segun algunos autores, existiria un gradiente inflarnatorio frontotemporal a occipital, por 10 tanto, tomar material de la corteza frontal 0 temporal podria ser la mejor recomendaci6n. Diagnostico: se realiza sobre la base de los aspectos elinicos, electrofisiologicos y morfoJ6gicos ya comentados. Es de fundamental importancia el reconocimiento temprano de la enfermedad, antes de que la atrofia hernisferica y la perdida de la funci6n neurologies esten avanzadas. EI diagn6stico temprano otorga al paciente la oportunidad de acceder a la terapia inmunosupresora, mas Mil en esta etapa de la enfermedad.

l-CHnicos

Crisis focales (sin 0 con epilepsia parcial continua) y deficit cortical unilateral

2-EEG

Enlentecimientode la actividad hemisterica unilateral sin 0 con actividad epileptiformey comienzo unilateral de la crisis

3-RM

Atrofia cortical unilateral y al menos uno de los siguientes: a: hiperintensidad de la sustancia blanca 0 gris en secuencias T2y FLAIR b: hiperintensidad 0 atrofia de la cabeza del caudado homolateral

l-Clfnico

Epilepsia parcial continua 0 deficit cortical progresivo*

2-RM

Atrofia cortical focal y proqresiva"

3-Patologia

Encefalitis con predominio de celularidad T,actividad microglial(tipicamente, pero no necesariamente, formando n6dulos) y astrocitosis reactiva Numerosos macr6fagos en el parenquirna, celulas B 0 plasmocitos 0 cuerpos de inclusi6n viral excluyen el diagn6stico de ER

*Se considers progresivo cuando la modificaci6n evidenciada se constata en al menos dos exarnenes clfnicos secuenciales

__________________________________________________________________

0

en dos RM.

219

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Si bien la edad de inicio no ha sido considerada dentro de los criterios diagn6sticos, cabe recordar que la ER cornienza casi siernpre durante la infancia. En 1994 se propusieron criterios diagnosticos para la ER, los cuales fueron revisados y rnodificados en 2005 (cuadro 13-8).23

Dlacnosttcos diferenciales En la mayoria de los pacientes cr6nicos (enfermcdad de mas de Ull afio de duraci6n) son po cos los diagn6sticos diferenciales para considerar, Entre cllos es nccesario tcner en cuenta las causas de sindromes ncurol6gicos unilatcraIes, tanto C0l110 las etiologias posibles para epilepsia parcial continua y enferrnedades infecciosas 0 inflarnatorias que puedan sirnular una ER. Si el diagn6stico diferencial debe cstablecerse a partir de los hallazgos anatomopatol6gicos, las entidades por considerar son encefali tis viral cr6nica, encefalitis paraneoplasica y encefalitis limbica no paraneoplasica (cuadro

13-9).

Tratamiento £1 tratamiento debe centrarse en el control del cuadro convulsivo y la interrupci6n del deficit neurologico progresivo asociado con la atrofia cerebral. Control de las crisis: lamentablemente, los antiepilepticos no son eficaces contra la epilepsia parcial continua, pero pueden tener algun efecto sobre el resto de los cuadros convulsivos y se los utiliza como monoterapia 0 en terapia cornbinada, En vista de ello, la cirugla de la epilepsia parece ser el unico rnetodo eficaz para la supresi6n de las crisis. Se inform6 que en el 62 al 85% de los pacientes con ER Jas crisis rerniten luego de la operaci6n. No obstante eJ beneficia obtenido, debe recordarse que estc procedimiento implica, en la mayoria de los cas os, un dafio neurol6gico remanente. Las tecnicas quirurgicas mas utilizadas son la transecci6n y la desconexi6n. No existe acuerdo sobre el tiernpo quirurgico mas convcniente. Inmunoterapia: la publicaci6n del consenso europeo para el manejo de la ER considera las siguientes recornendaciones: a) esteroides: prednisolona 0 prednisona en altas dosis can descenso gradual. SOil muy Miles en los estadios iniciales de la enfermedad, tanto para limitar el dano neurol6gico como para inhibir el estado de mal epileptico; b) inmunoglobulinas: en algunos casos se utilizaron como inmunoterapia de primera linea, en especial para casos de diagn6stico temprano; c) terapia cornbinada de esteroides e inmunoglobulinas; d) plasmaferesis con frecuencia de 3 a 6 recambios simples de volumenes repetidos cada 2 a 8 semanas; y e) tacrolimus: este farrnaco actuaria sobre los mecanisrnos celulares de la respuesta inrnunitaria. Los pacientes que 10 recibieron tuvieron mejor evoluci6n en cuanto a la funcion neurol6gica, incluidos los aspectos cognitivos. Sin embargo, eI tacrolimus no ha sido uti I para el control de las convulsiones. 220

Displasia cortical Hemimegaloencefalia Esclerosis tuberosa Sind rome de Sturge-Weber Sindrome epitepsia-herniplejfa-hemiconvulsion Tumores

Trastornos rnstabolicos: Diabetes mellitus Hiperglucemia cetocica 0 no cetosica Diabetes tipo 1 con anti-GAD 65 Encefalopatia renal 0 hepatica Enfermedades metabolicas 0 neuroloqicas degenerativas progresivas: MELAS Sindrome de Alpers Enfermedad de Kufs

Vasculitis central en enfermedades del tejido conectivo Vasculitis cerebral unilateral Panencefalitis esclerosante subaguda Sindromes paraneoplasicos Meningoencefalitis rusa de primavera-verano Esclerosis multiple Enfermedad de Creutzfeld-Jacobs HIV Enfermedad por arafiazo de gato

Farrnacos proconvulsivos: metrizimida, penicilina, azlocillina, cefotaxima Trasplante de rnedula osea Gliomatosis del cerebro

ATAXIA CEREBELOSA ANTIGLIADINA EI terrnino "sensibilidad al gluten" se refiere al desarrollo de una respuesta inmunitaria al gluten de los cereales ingeridos en personas geneticamente susceptibles. La forma de presentaci6n clinica es l11UY variable: desde formas infantiles clasicas que se presentan con distensi6n abdominal, v6mitos, diarrea, sindrorne de malabsorci6n y perdida de peso, hasta formas subclinicas de inicio en la adultez. Los estudios norteamericanos y europeos estiman que la tasa de seropositividad es de 1 cada 120 a 300 personas. Hasta hace poco, se consideraba que los sintomas gastrointestinales eran la forma de presentaci6n mas frecuente. Ahora se estima que la enfermedad celiaca afecta al __

C13 • OTRAS

ENFERMEDADES

1% de la poblaci6n y que por cada paciente con sintornas gastrointestinales hay otros 7 que no tienen sintornas de

afecci6n intestinal. El origen de esta entidad es autoinmune y se encuentra estrechamente asociada con deterrninados HLA de clase II. El 90% de los pacientes de raza blanca con enfermedad celiaca presentan el alelo HLA DQ2.S (DQAl*OS-DQBl *02) y el 10% restante, HLA-DQ8 (DQAl *03-DQB1 *0302).31 La dermatitis herpetiforme es tarnbien una enfermedad relacionada con la sensibilidad al gluten que se manifiesta por la presencia de exantema de tipo vesicular. Asi, la dermatitis herpetiforme y la enfermedad celiaca pueden verse como parte de un espectro de enfermedades estrechamente relacionadas caracterizadas por la presencia de sensibilidad al gluten. Las complicaciones neurol6gicas se han asociado con enfermedad celiaca establecida y tarnbien pueden ser la unica forma de presentaci6n de la sensibilidad al gluten. Se estima que un 8 a 10% de los pacientes presentan algun sintoma neurologico que incluye neuropatia periferica, leucoencefalopatia progresiva, ataxia cerebelosa, ataxia miocl6nica progresiva, epilepsia con calcificaciones cerebrales, dernencia y miopatia. Recientemente se demostr6 que una alta proporci6n de pacientes con sintomas neuroIogicos de causa desconocida presentaban marcadores serologicos de sensibilidad al gluten con presencia de anticuerpos antigliadina circulantes. La ataxia es la manifestaci6n neurologica mas frecuente de la sensibilidad al gluten, pero s610 una pequeiia parte de los pacientes que presentan disfuncion neurol6gica tambien tienen enteropatia. El resto de los pacientes no tienen evidencia histologies de afecci6n del intestino delgado, aunque son portadores de marcadores serologicos representados por la presencia de anticuerpos antigliadina sericos (AGA) circulantes.

Etiopatogenia Los mecanismos determinantes de las cornplicaciones neurologicas aun se desconocen" Al principio se consideraba que las manifestaciones clinicas neurol6gicas podian ser consecuencia de diversos deficits nutricionales relacionados con eJ sindrome de malabsorcion, pero numerosos estudios recientes no hallaron hipovitaminosis ni mejeria clinica tras la administraci6n de suplementos nutricionales en los pacientes afectados. Actualmente, se considera que intervendrian mecanisrnos inrnunitarios, 10 cual parece indicar que los AGA sedan neurot6xicos en forma directa 0 indirecta. Los hallazgos anatomopatologicos post mortem mostraron la presencia de infiltrados perivasculares de linfocitos T CD4 y CDS, principalmente en la sustancia blanca del cerebelo. Tambien se evidencio perdida de celulas de Purkinje en forma heterogenea y degeneracion de las columnas dorsales de la medula espinal con presencia de anticuerpos anticelulas de Purkinje. Estos datos autorizan a pensar que los anticuerpos antigliadina

AUTOINMUNES

DEL SISTEMA

NERVIOSO

podrian presentar reaccion cruzada con epitopes de las celulas de Purkinje del cerebelo.P-"

Aspectos clfnicos Del grupo de pacientes que presentan ataxia de origen desconocido como principal sintoma, un 2S% se debe a causas geneticas dernostrables, un 20% corresponde a formas cerebelosas de atrofia multisisternica y mas de un SO% queda sin diagn6stico etiologico." Diversos estudios encuentran una prevalencia de-sensibilidad al gluten en pacientes con ataxias esporadicas de entre un 13 a LID 20%.35.37 Y se ha demostrado hace poco que la ataxia cerebelosa antigliadina podria ser la causa de hasta un 20% de todas las ataxias, de un 25% de las ataxias esporadicas y de hasta un 40% de los casos de ataxias esporadicas idiopaticas." Clinicamente, no se encuentran diferencias significativas con otras ataxias idiopaticas, La media de edad de comienzo es alrededor de los so anos, pero existe amplia variabilidad, con un rango que va entre los 14 y los 80 aries. La ataxia de la marcha es el principal signo que presentan estos pacientes y la mayorla tambien presentan ataxia apendicular en los miembros inferiores y superiores, EI 85% de los pacientes tienen signos oculares, como nistagmo espontaneo y evocado por la mirada y anorrnalidad en los movimientos sacadicos, EI 66% presenta disartria y hasta un 50%, disfagia. Hasta el 60% de los pacientes presentan signos electrofisiologicos de neuropatia, en general, leve. En ocasiones, se hallan en el exarnen fisico trastornos de la sensibilidad profunda, arreflexia 0 hiporreflexia aquiliana 0 disfunci6n vesical. Rara vez el sindrorne ataxico puede asociarse con mioclonias, temblor palatino, opsoclono 0 corea" Los sintomas gastrointestinales, C0l110 diarrea, distension abdominal y perdida de peso, se presentan s610 en un 15 a un 25% de los cases, segun las distintas series. En general, la evolucion clinica es lenta y la ataxia de la marcha es leve a moderada; la mayoria de los pacientes permanecen ambulatories. Sin embargo, existen casos de ataxia de rapida evolucion que simulan cuadros de degeneracion cerebelosa paraneoplasicos."

Estudios complementarios En los estudios de RM suele evidenciarse atrofia cerebelosa hasta en e160% de los pacientes y lesiones hiperintensas en las secuencias T2 y FLAIR en la sustancia blanca en un menor porcentaje. Sin embargo, existen casos con RM normal. En los estudios de espectroscopia se evidencia disminucion de las concentraciones de NAA y del indice NAA/colina en el cerebelo, aun con RM normal. Aproximadarnente la mitad de los pacientes presentan alteraciones en los estudios neurofisiologicos, caracterizadas por el hallazgo de neuropatia axonal sensitivomotora. Tambien se describieron casos de neuropatias axonales motoras, mononeuritis multiple y polineuropatia desmielinizante en asociacion con enferrnedad celiaca clinica 0 subclinica.

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221

Parte II Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso central

En el cuadro 13-10 se resumen los hallazgos clinicos, radiologicos y neurofisiol6gicos de los pacientes con ataxia cerebclosa antigliadina. El principal marcador serol6gico para poder realizar el diagn6stico de ataxia cerebelosa antigliadina es la presencia de anticuerpos antigliadina IgG circulantes. Se considera que estos anticuerpos presentan alta sensibilidad en el diagn6stico de enteropatia sensible al gluten pero baja especificidad. Sin embargo, los anticuerpos antigliadina de tipo IgA y los anticuerpos antiendornisio, que son altamente especificos para enteropatia, no se presentan en la totalidad de los pacientes con sintomas neurol6gicos aislados. Esta observacion, sumada al amplio rango de anormalidades anatornopatologicas que se observa en la mucosa enterica de los pacientes con enfermedad celiaca -que incluyen desde lesiones atroficas irreversibles hasta mucosas histologicamente normales con presencia de subpoblaclones celulares T alteradas (cnferrnedad celiaca potencial)-38 sugiere que los anticuerpos antigliadina IgG sedan mejores marcadores para todo el espectro de sensibilidad al gluten, con independencia del 6rgano involucrado. Dada la baja cspecificidad de los IgG AGA, se han diseii.ado nuevas pruebas que perrnitcn detectar la presencia de otros anticuerpos, como anticuerpos IgG antipeptido de gliadina desarninado (DCP AGA) , anticuerpos IgA contra diferentes transglutaminasas (p. ej., tisular TG2, epiderrnico TG3, en cerebro TG6) y anticuerpos IgA

antiendomisio. Los anticuerpos IgG DGP AGA parecen tener casi un 100% de especificidad para la enferrnedad celiaca y la ataxia cerebelosa, aun en ausencia de enteropatia. Adernas, se ban hallado anti cuerpos TG6 en los pacientes con sensibilidad al gluten y sintomas neurol6gicos, y se postula que estos anticuerpos serian marcadores de afecci6n neurologica, mientras que los TG3 se presentartan en casos de dermatitis herpetiforrne y los TG2 se correlacionarian con la presencia de atrofia vcllositaria." En relacion can los estudios geneticos de HLA, un 70% de los pacientes con ataxia y AGA tienen DQ2 (presente en cl 90% de los pacientes con enferrnedad ccliaca y hasta en un 36% de los controles sanos), el resto presenta HLA DQ8 (10%) YDQl (20%).34

Tratamiento Los beneficios de la dieta sin gluten para cl tratamiento de los pacientes con enfermedad celiaca y dermatitis herpetiforme se han establecido hace tiernpo. Si existe atrofia vellositaria se rccornienda esa dieta de por vida, no s610 para evitar el sindrorne de malabsorcion sino tambien para reducir la incidencia de linforna intestinal, que se encuentra 40 veces incrernentada en los pacientes con enfermedad celiaca sin tratarniento. Existen pocos estudios que evaluen el efecto del tratamiento dietario sobre los sintomas neurol6gicos. En uno

Duracion de la ataxia. Media (rango)

10 alios (1-40 alios)

Ataxia de la marcha

100%

Ataxia en los miembros superiores

75%

Ataxia en los miembros interiores

90%

Signos oculares

85%

Oisartria Oisfagia

50%

Trastornos en la propiocepcion

55%

Hiporreflexia/arreflexia aquiliana

30%

Sintomas gastrointestinales

15%

Atrotia cerebelosa en la RM

80%

Hiperintensidad de la sustancia blanca en la RM

20%

Neuropatia sensitivomotora en los estudios neurofisiolnqicos

222

Enteropatfa sensible al gluten en la biopsia duodenal

25%

HLA OQ2

75%

__

Cl3 • OTRAS

ENFERMEDADES

de ellos" se compar6 el efecto de la diet a sin gluten en 43 pacientes con enteropatia 0 no, con ataxia cerebelosa y con anticuerpos antigliadina. El cumplimiento de la dieta se confirm6 serologicamente por la eliminaci6n de los anticuerpos circulantes y la evoluci6n clinica se revalue al afio de tratamiento. Luego de ese periodo, hubo una mejeria significativa en todos los parametres de ataxia evaluados, independientemente de la presencia de enteropatia en las muestras de biopsia duodenal. Sin embargo, existen casos en los que no se evidencia mejorla clinica luego de una dieta sin gluten, 10 cual podrla estar relacionado con la presencia de lesiones irreversibles en el SNC. Adernas, es importante mencionar que los efectos clinicos pueden tardar varios meses en manifestarse. Hay informes recientes sobre pacientes con sindrome cerebeloso y neuropatia asociados con la presencia de AGA que no respondieron a una diet a estricta sin gluten, pero que mejoraron tras la administraci6n de inrnunoglobulina intravenosa (IgIV). Dos de los pacientes ernpeoraron luego de la suspensi6n del tratamiento con IgIV pero mejoraron al reinstalarlo." Estos datos apoyan el origen autoinmunitario y la presencia de un proceso inflamatorio activo como parte principal de la etiopatogenia de esta entidad. Actualmente, se sugiere un inicio temprano del tratamiento, aun en ausencia de enteropatia, para intentar evitar Hegar a estadios de perdida neuronal irreversible. __. Dado que la ataxia cerebelosa antigliadina es una de las pocas causas tratables de ataxia esporadica en el adulto, la solicitud de detecci6n de anticuerpos antigliadina circulantes deberia ser un metodo diagn6stico habitual en los pacientes con ataxia idiopatica esporadica, .'

TRASTORNOS· VESTIBULOCOCLEARES DE CAUSA AUTOINMUNITARIA

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EIvertigo, las oscilopsias y la inestabilidad en la marcha (con compromise auditivo 0 no) son causas muy frecuentes de consulta en la practice diaria neurol6gica. En un analisis realizado en una serie de pacientes que consultaron por falla vestibular bilateral, se encontr6 que el 39% de estas disfunciones se asociaban con causas neurol6gicas y, entre estas ultimas, un 9% tenian una etiologia autoinmune." Es importante destacar que el 15 al 30% de los pacientes con enfermedades autoinmunes padecen disfunci6n audiovestibular durante el curso de su afeccion.":"

Fisiopatologfa Algunos autores reconocen el oido interno como un sitio inmunoprivilegiado dentro del organismo, protegido por la barrera hematolaberintica. La mayoria de los leucocitos entran en la c6clea a traves de la vena espiral modiolar.

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Varias citocinas, entre ellas TNF-o: e IL-1~, han sido detectadas en estructuras del oido interno. En tanto se cree que los fibrocitos del ligamento espiral podrian ser sitios antigenicos anatomicos y fuentes de grandes cantidades de TNF-o: otras moleculas, como DEP-1/CD 1481 (una proteina con accion tirosina fosfatasa 1) y KHRI-3, han sido postuladas como antigenos especificos dentro del oido interno. Hasta ahora, Ia investigaci6n basica orientada ala busqueda de anti cuerpos en pacientes con deficit audiovestibular no ha arrojado hallazgos concluyentes. Sin embargo, algunos autores observaron una relaci6n entre la expresi6n de anticuerpos en el suero de pacientes con sordera sensorioneural idiopatica y la mejoria clinica luego del tratamiento esteroideo." Si bien el valor pron6stico y etiol6gico de los anticuerpos hallados sigue estando en discusi6n, la sospecha temprana de un mecanisme autoinmunitario, para algunos casos considerados inicialmente idiopaticos, Ie perrnite al paciente acceder a un tratamiento rapido y evitar, asi, darios irreversibles en las estructuras del oido interno. Algunos de los anticuerpos identificados hasta la actualidad son antifibras de colageno de tipo II y tipo IX, proteina Raf-l , la proteina mayor de la mielina periferica PO,~-actina, coclina, proteina transportadora de colina 2 (CTL2) y conexina 26. Se ha sugerido la proteina cero de la mielina (PO)como un marcador de referencia en casos de Fallavestibular autoinmune bilateral. Se han detectado algunos anticuerpos no especificos de tejidos, como los anticuerpos antinucleares (ANA); los anticuerpos anticitoplasma de neutr6filos (ANCA), el factor reumat.oideo, los anticuerpos anticardiolipinas, los antifosfolipidicos y los anti cuerpos contra la proteina del choque termico HSP70 se han hallado con una prevalencia de entre el 12 yel 90% de los pacientes con enferrnedad otoaudiologica autoinmune.v-" . .

Manifestaciones clinicas Hay una mayor afecci6n en las mujeres, en edades entre los 20 y los 50 afios. La disfunci6n audiovestibular se cornporta tipicarnente en forma progresiva, en periodos gue abarcan semanas a meses; si bien es casi siempre bilateral, su cornienzo es asirnetrico. Con menos frecuencia se describi6 sordera 0 hipofunci6n vestibular de inicio subito. Los pacientes refieren perdida auditiva, acufenos y sensacion de oldo Ileno. La perdida de audici6n en los procesos inmunomediados suele afectar las frecuencias medias y bajas. Sin embargo, en la vasculitis se observ6 el compromiso auditivo para las frecuencias altas de sonido. Mas de la mitad de los pacientes con manifestaciones oto16gicas tarnbien refieren sintomas vestibulares.v" En los pacientes con falla vestibular bilateral asociada con enfermedades autoinmunes sisternicas, la presentaci6n c1inicaoto16gica es proteiforme y en la mayoria de los casos los sintornas suelen preceder al inicio de la enfermedad sistemica, Los pacientes refieren en Ia consulta vertigo

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rotacional y v6mitos, acompafiados de una modcrada 0 profunda hipoacusia sensorioneural. En algunos casos el inicio es agudo y rapidarnente progresivo, en tanto en pocos pacientes la evoluci6n toma una forma cr6nico remi tente recidivan teo41

Diaqnostico No hay consenso sobre la nomenclatura y la clasificaci6n diagn6stica de los trastornos asociados con la sordera sensorioneural y la disfunci6n vestibular inmunomediadas, raz6n por la cua! el diagn6stico debe realizarse a partir de las manifestaciones clinicas, la presencia de anticuerpos no especlficos y la respuesta al tratamiento inmunosupresor.

Diaqnosttcos diferenciales Al margen de las enferrnedades reumatol6gicas ya cornentadas, es necesario considerar la posibilidad de la enfermedad de Meniere, la enfermedad de Lyme, cuadros de hipoacusia progresiva hereditaria, trauma acustico, trauma, neurinoma del acustico, lesiones de la fosa posterior, esclerosis multiple, neuroslfilis, ototoxicidad y estados de hipercoagulabilidad como alternativas diagn6sticas en los pacientes con disfunci6n vestibular 0 audiol6gica de causa autoinrnunitaria."

Estudios complementarios Es aconsejable realizar audiometrias seriadas como forma de documentar la evoluci6n de la hipoacusia a 10 largo de las semanas. Otros estudios incluyen determinaciones en suero de anticuerpos para enfermedades reumatol6gicas, para enfermedad de Lyme (si 10 justifica la endemia del paciente) y la realizaci6n de una RM con contraste, de modo de excluir patol6gicas neoplasicas 0 inflamatorias en el trayecto vestibulococlear del sistema nervioso. Tratamiento Para los pacientes con alto riesgo de enfermedad autoinmune 0 cuando se haya descartado otra posibilidad etiologica, se sugiere iniciar el tratamiento inmunosupresor con dosis altas de corticosteroides (prednisona 1 mg/kg) durante 15 dias, Si no se constata mejoria clinica, e] tratamiento podra extenderse durante 2 semanas mas. Los cuadros otoaudiol6gicos rapidamente progresivos deben considerarse analogos a la glomerulonefritis rapidarnente progresiva, ya que las estructuras del oido interno inflamadas conducen a un dane grave e irreversible dentro de los 3 meses del comienzo (a veces mucho mas rapido). Las secuelas de estos cuadros incluyen incapacidades muy marcadas, como sordera profunda y severas disfunciones vestibulares.

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Basados en esta grave evoluci6n, muchos autores aeonsejaron la utilizacion de otros inrnunosupresores en los pacientes refractarios a la inmunosupresion esteroide 0 dependientes de ella. Entre estos se mencionan ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, inhibidores del TNF-a (eternacep e infliximab) y leflunornida (inhibidor de la sintesis de pirimidlnas).":"

PANDAS El terrnino PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections) caracteriza a un subgrupo de nifios que presentan manifestaciones neuropsiquiatricas y movirnientos anormales luego de una infecci6n por estreptococo betahemolltico del grupo A (SBHGA). Para su diagn6stico se proponen cinco criterios: a) presencia de trastorno obsesivo compulsivo (TOC), tics 0 ambos; b) comienzo pediatrico; c) presentaci6n de inicio agudo 0 con exacerbaci6n intensa de los sintornas; d) asociaci6n temporal con infecci6n por SBHGA; y e) presencia de otros sintornas neuropsiquiatricos, como 1110vimientos coreiformes, dificultades de aprendizaje, deficit de atenci6n e hiperactividad, depresi6n, ansiedad, labilidad emocional, trastornos del sueno y alteraciones en la motricidad fina 0 gruesa." Se ha puesto en discusi6n la relaci6n entre PANDAS y la infecci6n por SBHGA, ya que algunos estudios senalan que en el 85% de los pacientes con exacerbaciones clinicas de TOC/tics no puede demosrrarse infecci6n por SBHGA y que muchos de los diagnosricados como portadores de PANDASpresentan el sindrome de Gilles de la Tourette 0 tics simples que se exacerban luego de la exposici6n a un suceso estresante, como una infecci6n activa." Los pacientes afectados presentarian una predisposici6n genetica a desarrollar mecanismos de mimetismo molecular contra factores producidos por el SBHGA que compartirian epttopes con estructuras del SNC. Asi, se han hallado en pacientes con corea de Sydenham y PANDAS, anticuerpos monoclonales contra el principal epitope del SBHGA, la N-acetil-beta-D-glucosamina, que reaccionan con gangli6sidos GMI humanos e inducen la activaci6n de la CaM cinasa II, la cua! pod ria ser el mediador intracelular de las manifestaciones neuro16gicas y psiquiatricas de este grupo de enfermedades. Por otro lado, se encontr6 en el suero de los pacientes un anticuerpo monoclonal dirigido contra un marcador de celulas B, denominado D8/l?, que tarnbien se presenta en casos de autismo, anorexia nerviosa, TOC del adulto, tics y tricotiIornania. Asi, la inmunorreactividad contra D81l? pareceria ser un marcador del espectro de los trastornos obsesivos." En la RM puede hallarse, en las fases agudas, el agrandamiento del caudado, el globo palido y el putamen, que puede revertirse con el tratamiento inmunomodulador.

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EI tratamiento de esta entidad ineluye la confirmaci6n de la infeccion por SBHGA a traves de cultivo y, en caso de positividad, el tratamiento antibi6tico adecuado. Si el cultivo es negative y los sintomas tienen menos de 4 a 6 semanas de evoluci6n, se sugiere realizar muestras pareadas de anticuerpos antiestreptococo (ASTO) para intentar detectar la infeccion reciente. EI uso de profilaxis antibiotica a largo plazo es discutido y debe individualizarse para cada paciente. El tratamiento de primera linea incluye la terapia habitual para tics y TOC en la infancia: inhibidores de la recaptaci6n de serotonina (respuesta del 50 al 75%) y terapia cognitivo-conductual (respuesta del 67 all 00%). Las terapias inmunomoduladoras pueden ser eficaces y se ha comprobado mejoria clinica luego del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y plasmaferesis. Sin embargo, existen casos de recidivas y resultados contradictorios, por 10 cual no se recomiendan en forma sistematica. Se desaconseja el uso de glucocorticoides, ya que pueden agravar algunas de las manifestaciones neuropsiquiatricas de la enfermedad.

SfNDROME DE SUSAC EI sindrome de Susac es un cuadro autolimitado, presumiblemente de causa autoinmune, caracterizado por una triada clinica de encefalopatia, oclusion de las arterias retinianas terrninales y perdida de la audici6n. La descripci6n inicial de esta triada fue interpretada como una forma de vasculitis granulodtica. A 10 largo del tiempo esta enferrnedad ha recibido el nombre de RED-M (retinopathy, encephalopathy and deafness related to microangiopathy), SICRET (small infects of cochlea, retinal and encephalic tissues) y vasculopatia retinococleocerebral."

Etiopatogenia Los factores que contribuyen a la aparici6n de esta enfermedad aun se desconocen. Como en el caso de otras enfermedades, se ha planteado la hip6tesis de una reacci6n inmunitaria cruzada contra antigenos virales como productora del dana microvascular. POI' otra parte, en algunos pacientes se detectaron mutaciones del factor V de Leiden y deficiencia de proteina S. En otros casos se describi6 la precipitaci6n del cuadro neurologico luego de Ia ingesta de anticonceptivos orales 0 del embarazo. Sin embargo, ninguna de estas observaciones ayuda a comprender por que la afecci6n vascular esta restringida principalmente a solo tres sitios del organismo.

Epidemiologfa y manifestaciones clmicas EI sindrorne de Susac afecta predominante a las mujeres (en una proporci6n 3:1). Si bien las descripciones ori-

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ginales mencionan un pico de incidencia entre los 20 y los 40 anos, se han comunicado casos en ninos, adolescentes y ancianos." EJcuadro e1inicoes autolimitado, casi siempre luego de 2 a 4 afios de evoluci6n, momenta en el cual las pacientes se estabilizan, no sin cierto grado de discapacidad cognitiva, auditiva 0 visual. Las manifestaciones neuropsiquiatricas suelen ser Ia forma clinica de presentaci6n en el 75% de los pacientes, momenta en que los sintomas oculares 0 auditivos s610 estan presentes en ellO% de los casos. No es frecuente que la triada diagnostica se complete hasta pasados unos afios, Las expresiones neuropsiquiatricas estan caracterizadas por diversos cuadros neurol6gicos: cefalea intensa de tipo migrafioso, cambios de personalidad, confusi6n, fallas de memoria, demencia, slntomas psiquiatricos productivos, paranoia y depresi6n. EI nervio cocleovestibular es el unico par craneal afectado, 10 cua! deterrnina distintos grades de hipoacusia y vertigo. La oelusi6n de las ramas arteriales retinianas puede reducir la agudeza visual 0 restringir el campo visual.

Estudios complementarios No existen pruebas bioqulmicas que permitan diagnosticar el sindrome. Las pruebas para enfermedades del tejido conectivo 0 los estados de hipercoagulabilidad suelen ser normales. El Iiquido cefalorraquideo puede tener aumento celular sin alteraciones en eI resto de los pararnetros bioquirnicos, En ocasiones, la detecci6n de bandas oligoclonales lleva al diagnostico erroneo de esclerosis multiple, Los carnbios electroencefalograficos son inespecificos y la angiografta digital es normal, ya que el cornpromiso de las arteriolas precapilares « 100 11m)escapa al poder de resoluci6n de esta tecnica, Por otra parte, la lesi6n vascular retiniana es evidenciable con la retinofluoresceinografia, en la cual se describen patrones de afecci6n caracteristicos (fluorescencia rnultifocal). La hipoacusia puede registrarse en las audiometrias convencionales en los rangos de frecuencias bajas y medias, y el vertigo mediante las pruebas caloricas, EI estudio complementario mas util es la resonancia magnetica, Las lesiones mas caracteristicas del sind rome de Susac suelen localizarse en la sustancia blanca, son periventriculares, semiovales y subcorticales. Tarnbien puede comprometerse con alta frecuencia el cuerpo calloso y el 70% de las lesiones pueden reforzarse con la adrninistraci6n del contraste. En un porcentaje menor de casos pueden describirse lesiones infratentoriales. Estas caracteristicas tienen que lIamar la atenci6n sobre el diagn6stico diferencial con la esclerosis multiple y evitar asi la confusi6n terapeutica entre ambas entidades. Un aspecto radiol6gico caracteristico del sindrorne es el compromiso calloso central, con relativa preservaci6n de las areas perifericas y sin compromiso de la interfaz callososeptal. Esto se debe al compromiso exclusivo de las arteriolas centrales callosas,

Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

Por el aspccto radiologico de cstas lesiones se las ha lJamado "en bolas de nieve" Algunos pacientes pueden tener refuerzo leptomeningeo posterior al gadolinio yen un 70% de Ios casos tambien se observaron lesiones de la sustancia gris profunda."

Tratamiento No existe tratamiento accptado para esta entidad. AI igual que en otros casos de enfermedades supuestarnentc autoin 111 Lines, sc utilizaron esteroides, ciclofosfarnida, inrnunoglobulina, micofenolaro, rituximab y plasmaferesis, con resultados variables segun el sintoma, A pesar de la falta de evidencias es recorncndable elegir alguna de estas alternarivas terapeuticas e iniciarla 10 antes posible para reducir el dano secuelar."

SiNDROME DE COGAN En 1945 el oftalmologo David Cogan inform6 ace rca de un sindrome de queratitis intersticial no sifilltica y sintomas audiovestibulares. Desde enronces, el cuadro clinico de sordera sensorioneural aguda y compromiso corncano no infeccioso es reconocido con su nornbre. Aunque de etiologia desconocida, se presume que su causa es autoinmune. Enla anatomia patologica se halJan signos de inflarnacion aguda y cr6nica perivascular: pared vascular con infiltrado celular linfocitario y plasrnocitos, necrosis fibrinoide y proliferaci6n intimal." Suele aparecer en adultos de edad rnediana y no sc observaron preferencias de distribuci6n por sexo. Aunque no es clara su relaci6n con el tabaquisrno, se ha diagnosticado sind rome de Cogan (SC) con el doble de frecuencia en la poblacion fumadora. Es po sible que el cigarrillo contribuya a la morbilidad vascular, sobre to do en casos de vasculitis, como se ha comprobado para otras enferrnedades autoinmunes, como la artritis reurnatoidea." Algunos auto res han inforrnado recientemente que el 20% dc los pacienles tienen cuadros atipicos caracterizados por sintomas vestibuloauditivos autoinrnunes recurrentes y manifestaciones inflamatorias ocularcs diferentes de la queratitis intersticial (escleritis, epiesclcritis, iritis, uveitis). Se ha propuesto que los pacientes con esta forma menos clasica de presentaci6n podrian tener mayor incidencia de sintomas musculoesqueleticos, neurologicos 0 reumatolcgicos durante su vida. EI tiempo entre el comienzo de los slntomas oftalomo16gicos y vestibulares es muy variable; puede llevar incluso algunos aiios. Cabe senalar que en un grupo pequefio de pacientes la enfermedad puede comenzar con formas inflamatorias atipicas oculares y rnuchos afios despues aparecer la clasica queratitis, 10 que origina un tercer grupo diagnosrico ubicado en una zona de frontera entre las presentaciones atipicas y clasicas de la enfermedad. A diferencia del pron6stico otovestibular, el compromise ocular suele tener buen pronostico y deb en considerarse una causa mas frecuente de

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incapacidad visual las cataratas sccundarias al uso cr6nico de esteroides. La hipoacusia en este sind rome es de inicio subito, casi sicmpre importante y a menudo permanente, con un pron6stico malo a largo plaza. Si bien la manifestacion inicial es unilateral, la enfermedad terrnina pOI' COI11prorneter ambos oidos. En una serie de casos analizados en la Clinica Mayo, la mitad de los pacientes con sind rome de Cogan tuvieron hipoacusia profunda 0 anacusia. El 90% de los pacicntes experimcntan slntornas de disfunci6n vestibular periferica, cl 50% ataxia y el 25% oscilopsias. No se cuenta con pruebas bioquimicas 0 radiologicas utilcs para el diagn6stico. La utilidad de cstos metodos complementarios esta relacionada con excluir otros diagnosticos difercnciales, como accidentes ccrcbrovasculares o tumores. En algunos pacientes pueden encontrarse valores aumentados en la eritrosedirnentacion como unico hallazgo. Las pruebas vesribularcs cal6ricas suclen confirmar disfunci6n en el 94% de los casos, en la mayo ria con afectacion bilateral."

SiNDROME DE VOGT-KOYANAGI-HARADA Tarnbien conocida como sind rome uveomeningeo, es una de las forrnas mas frecuentcs de presentacion de la uveitis en algunas zonas, por ejcmplo, en China. Los pacientes presentan una pan uveitis granulomatosa difusa, bilateral y cr6nica asociada con manifestaciones neurologicas, auditivas y cutaneas.

Fisiopatologfa Varios investigadores propusieron un fenomeno celular autoinmune como base fisiopatologica para este sindrome. La evidencia sugiere que las celulas T dirigidas contra antigenos asociados con los melanocitos causarian el dafio inflamatorio. EI desencadenante de este fen6meno autoinrnunitario aun se desconoce, pero la sensibilizacion a antigenos de melanocitos por medio de una lesi6n cutanea 0 las infecciones virales (CMV, EBV, HSV) se han propuesto como hipotesis de estudio. Se han estudiado diversas moleculas de estas celulas, entre ellas la tirosinasa y proteinas relacionadas con ella, asi como la proteina S LOO, con resultados no reproducibles entre los distintos grupos de investigaci6n; en tanto, un nuevo antigeno, llarnado KU-MEL-I, esra siendo considerado en la actualidad." Con la identificaci6n de la poblacion Th 17 se ha abierto una interpretaci6n mas compleja sobre los mecanismos inmunogenicos de la enfermedad. Los estudios experimentales demostraron que estas celulas pueden perpetuar los cuadros de uveitis en los animales )' algo similar pod ria verse en algunos casos de uveitis y escleritis en los seres humanos. Las determinaciones en el suero y los globules blancos en los pacientes portadores del sind rome con uve-

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itis activa rnostraron altos niveles de lL-17 e 1L-23.Se pudo establecer que la producci6n de IL-17 estaba estimulada por 1L-23 recombinante, 10 cual denota que el estimulo de las celulas T CD4 productoras de IL-17 por parte de la 1L-23 podria deterrninar la aparici6n de esta enfennedad. Desde el aspecto genetico, se ha establecido la asociacion entre ciertos genes HLA y el desarrollo del sindrorne de Vogt-Koyanagi-Harada. Entre los mas destacados se encuentran HLA-DR4, HLA-DRw53 y HLA-DRBl*040S. Asimismo, se ha informado recientemente sobre el hallazgo de un haplotipo especial de CTLA-4 asociado con mayor susceptibilidad para el sindrorne."

Epidemiologfa y manifestaciones clinicas Esta enfermedad es mas frecuente en los grupos faciales que tienen mayor pigrnentacion cutanea; los mas afectados son los nativos american os (Brasil), los hispanos, los indios asiaticos y los descendientes de individuos de Europa centro-oriental. Es interesante resaltar que es infrecuente en los individuos de raza negra de Sudafrica, De igual manera, es raro su diagnostico en la poblacion caucasica. Suele presentarse entre la tercera y la cuarta decada de la vida yen algunas poblaciones pareceria haber mayor incidencia en las rnujeres. La expresion neurol6gica del stndrorne de VogtKoyanagi-Harada suele manifestarse como una meningitis aseptica, con cefalea, v6mitos, fiebre y signos meningeos; algunos pacientes describen acufenos y en otros la pleocitosis del LCR constituye la unica evidencia de enfermedad del SNC. Los cuadros meningeos suelen corresponder a una fase prodrornica, luego de la cual aparece el compromiso ocular (uveitis). La etapa aguda se manifiesta como perdida subita y dolorosa de la visi6n en uno 0 ambos ojos, asociada con hipoacusia de grade variable. Los hallazgos oculares en el examen clinico se corresponden con coroiditis difusa, edema del disco 6tico y exudados

retinianos. En forma tardia se pueden constatar hallazgos patognomonicos de perdida de la pigmentaci6n retiniana (sunset glow fundi y n6dulos de Dalen-Fuchs}, asi como vasos de neoforrnacion. Las dos ultirnas etapas son la fase uveitica cronica y los estadios cronicos recurrentes. Las complicaciones mayores son las oftalmologicas, entre ellas, las cataratas, el glaucoma secundario, las membranas subretinianas neovasculares y la fibrosis subretiniana; algunas de elias relacionadas con el uso cr6nico de esteroides.

Estudios complementarios Utilizados dentro de la esfera oftalmo16gica, son la evaluacion del campo visual, la prueba de la visi6n de los colores, la fotometria con laser y el electrorretinograma m ultifocal.

Diaqnosticos diferenciales El sindrorne de Vogt-Koyanagi-Harada comparte manifestaciones clinicas con otras entidades, como la sarcoidosis, la uveitis sifilitica 0 tuberculosa, la enfermedad de Lyme, la escleritis posterior y el linfoma intraocular, entre otros.

Tratamiento No hay consenso terapeutico en la actualidad. Los esteroides son los farrnacos mas utilizados y las dosis y vias de administracion varian en los distintos centros. El objetivo del tratamiento es suprirnir la actividad inflamatoria ocular para evitar sus consecuencias en el futuro. Segunda en elecci6n resulta la ciclosporina. Otros agentes citot6xicos, como la ciclofosfamida, el clorambucilo y la azatioprina, tarnbien han resu1tado beneficiosos, en esquemas unicos 0 combinados.

'~ En.,este cap~tulo hemgp ana,lizadg.un"9wP9,,,qe.f}nfermedadeselJyo wecanj'smotautoinmune h~'sidol'largai: mente establecldo. como la ataxia cerebelosa antigJiadina; otras qu~ invqlucrgn tenornencs inflamatorios0cuX~ %etiologiaawn se deseoneee, como la-sarceioesis, la'enfermedad tie'Behcst 0 laencetalitis de RasrlJssen'Zy,por ,~lti~,O, una serie de sfndr9rnes paraJOscy.~les~e pe0tul~(yn r1J~caQjpmo,£utoin,}TlUq(y, cgJJevig,lencia,§ ci,eQtffiGq~ (Continua)

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Parte II Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso central

menos precisas. Nos referimos al sind rome de Susac, el sind rome de Cogan, el sfndrome de Vogt-KoyanagiHarada y el PANDAS. Tomadas en conjunto, estas entidades se agrupan dentro de los cuadros de baja prevalencia en la poblacion, si bien se mencionan con frecuencia en los diagnosticos diferenciales de otras entidades. En muchos de los pacientes, gran parte de la historia de su enfermedad se centra en el sintoma emergente, como es el caso de los trastornos psiquatncos en el sindrome de Susac, en tanto otros reciben diaqnosticos erroneos ("esclerosis multiple atfpica"). A causa de los errores de interpretacion 0 el desconocimiento de cuadros poco frecuentes, un alto porcentaje de los enfermos reciben tratamiento en forma tardfa, 10que aumenta innecesariamente el riesgo de secuelas neuroloqicas permanentes 0, incluso, son expuestos a tarmacos inconvenientes para su patologia de base (p. ej., los glucocorticoides pueden exacerbar la sintomatologia del PANDAS). Sin olvidar la lista de enfermedades prevalecientes por edad, etiologfa, manifestaciones clfnicas y hallazgos complementarios, es imprescindible que los medicos de todas las especialidades se familiaricen con estas patologfas infrecuentes para facilitar la derivaclon al area correspondiente 0 mejorar la precision oiacnostlco-terapeutica.

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42. 43. 44.

45.

46. 47.

48.

49. 50.

51.

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55.

DEL SISTEMA NERVIOSO

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229

SiNDROME DE GUILLAIN-BARRE

Cintia L. Marchesani y Ricardo C. Reisin

INTRODUCCION EI sindrorne de Guillain-Barre (SGB) es la causa mas comun de paralisis generalizada flacida. Se caracteriza por una debilidad muscular aguda simetrica, habitualmente ascendente, relacionada con una ncuropatia desmielinizante. Sin embargo, desde la descripci6n original se han reconocido varios subtipos de presentacion, incluidos una forma axonal motora'r' axonal motora y sensitiva,' pandisauton6mica; SGB sensitive; y sindrome de Miller-Fisher." La incidencia del SGB es de 0,6 a 4 casos/ 100.000.5,6 Los estudios rnuestran un aumento de la incidencia lineal con la edad y una frecuencia algo mayor en los varones.t?

MANIFESTACIONES

CLiNICAS

El cuadro clasico de polineuropatia desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA, 0 mas conocida como AIDP, acute inflammatory demyelinating neuropathy) suele comenzar con parestesias en los pies que se propagan a las rnanos, seguidas luego de 1 02 dias del sintorna cardinal de esta neuropatia: la debilidad muscular, sirnetrica y progresiva, que afecta inicialmente los musculos distales de los miembros inferiores y, en forma ascendente, compromete los miembros superiores y los musculos respiratorios. El dolor en la regi6n lumbar y los miernbros inferiores es frecuente y, en ocasiones, muy intenso.i" La debilidad progresa y alcanza su nadir entre la segunda y la cuarta sernana. Los hallazgos mas caracteristicos en el examen Fisico son la debilidad simetrica de los miembros, que afecta los musculos proximales y distales simultaneamente, COil reflejos disminuidos 0 ausentes.!" A pesar de las parestesias y el dolor, el examen sensitivo suele ser normal durante Ia primera semana. Sin embargo, durante la progresi6n de la enfermedad se han detectado trastornos de la sensibilidad profunda hasta en las dos terceras partes de los pacientes, con reducci6n de la sensibilidad termoalgesica ell hasta un tercio de eUos.II En los casos mas graves, el compromiso de los museulos respiratorios obliga ala asistencia respiratoria mecanica en el30% de los pacientes, Una regIa util es que la debi-

_______________________________

233

Iidad de los musculos elevadores de los hombros y de los flexores del cuello es un indicador de la debilidad diafragmatica, La disfunci6n auton6mica es otra expresi6n usual de la enfermedad, que se observa en un 70% de los paeientes y que suele ser mas severa en aquellos con mayor debilidad." Las manifestaciones mas frecuentes son taquicardia sinusal, hipertensi6n intermitente 0 paroxistica, hipoten sion, arritmias vagales (bradicardia, bloqueo auriculoventricular, asistolia), diarrea, v6mitos, vertigo y dolor abdominal. La paralisis del detrusor con retenci6n urinaria, signo mas tipico de compromiso rnedular, es infrecuente en el SGB, pero puede afectar al 14% de los pacientes que sufren una forma grave de la enferrnedad." Es cornun el compromiso de los nervios craneales; la paresia facial bilateral ocurre en mas del 50% de los casos; la oftalmoparesia, en un tercio de los pacientes y lJega a Ia oftalrnoplejia con ausencia de respuestas pupilares en el 5% de los afectados. Los trastornos deglutorios com prometen hasta el 50% de los casos y suelen coineidir con la presencia de paresia facial y debilidad de los musculos flexores del cuello. En algunos raros casos, la paralisis generalizada, que incluye los nervios craneales, sirnula muerte cerebral." En algunos pacientes las manifestaciones comienzan con la afectacion de los nervios craneales 0 los miembros superiores y luego la debilidad se extiende en forma descendente, El curso se caracteriza por debilidad progresiva durante un periodo de hasta 4 sernanas, una fase de estabilizaci6n y, finalmente, una tercera fase de mejorla en la eual suelen normalizarse primero los ultimos musculos afectados (cuadro 14-1).J;

ANTECEDENTES Y ENFERMEDADES ASOCIADAS Alrededor del 70% de los pacientes refieren antecedente de infecciones, en su mayoria de las vias respiratorias altas 0 gastroenteritis, dentro de las 6 semanas anteriores al cornienzo de la enfermedad." La enteritis pOl' Campylobacter jeiuni se ha reconocido como el antecedente infeccioso mas frecuente en los pacientes con SGB.17,IS

_

Parte III Enfermedades

-

E)4K. Clinico

neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

Criterios dlaqnosticos del sindrome de Guillain-Barre

Debilidad simetrica. Arreflexia. Progresi6n < 4 semanas Exclusi6n de otras causas de neuropatfa aguda (p. ej., porfiria, toxinas)

LCR

Disociaci6n albuminocitol6gica: protefnas > 0,45giL y < 10 celutas/rnm'

EMG

Signos de desmielinizaci6n: lentificaci6n de las velocidades de conducci6n nerviosa, prolonqacion de las latencias distales, bloqueo de la conducci6n y prolongaci6n 0 ausencia de las ondas F. La desnervaci6n es tardfa e indica dana axonal secundario

Otros agentes infecciosos general mente involucrados incluyen citornegalovirus, virus del herpes, de la hepatitis y de Epstein-Barr, y Mycoplasma pneumoniae. La presencia de transarninasas elevadas al inicio del SGB sugiere infecci6n por algunos de cstos virus." El HIV se debe investigar en todo paciente con el sindrome de Guillain-Barre, ya que esta neuropatia puede ser Ja primera manifestaci6n de la infeccion aguda." Existen otros antecedentes que pueden preceder a Ja aparici6n del sindrorne; las vacunas provocan reacciones alergicas caracterizadas por dcsrnielinizacion aguda monofasica en menos de 1 en 100.000 vacunados." Se inforrno un riesgo estadisticamente significativo de 5GB tras la vacunacion contra Ja gripe "porcina" A en los afios ]976 y 1977.22.23 Sin embargo, estudios posteriores sobre inmunizacion contra influenza y SGB no pudieron confirrnar tal asociacion.":" Se pubJic6 hace poco una detallada revision sobre la relacion entre SGB y diferentes inrnunizaciones, en la que se analizaron 1.000 casos de SGB posvacunales durante el periodo 1990-2005. En eJ 77,4% de los pacientes el cuadro cornenzo antes de las 6 semanas y la cornplicacion fue significativamente mas alta en Jos menores de 65 afios, EI mayor nurnero de casos se registr6 por la inrnunizacion contra Ja influenza, seguido de Ja de hepatitis B. La incidencia de SGB estimada fue de 0,7511.000.000.Se concluy6 que la vacunaci6n puede estar relacionada con el slndrome, y que el grado de discapacidad 0 muerte que produce es similar al del SGB que se presenta en la poblacion general." La cirugia general, la anestesia peridural, eJ trauma tismo de craneo y los ernbarazos son otros antecedentes reconocidos, si bien la relacion causal es dudosa. EI 5GB y, mas a menudo, la polineuropatia desmielinizante inflarnatoria cr6nica (CTDP), puedcn desarrollarse en eJ curso de enfermedades 1infoprolifera tivas,27.2R trasplantes.t"?' IUpUS35-38 y asociados con la administraci6n de diversos farmacos, como interferon alfa, inhibidores del factor de necrosis tumoral, nelarabina y vindesina.v?

VARIANTES CLiNICAS EI 90% de los cuadros clinicos en Europa y los Estados Unidos corresponden a la varianre AIDP, mientras que en Asia, y Centro y Sudamerica las form as axonales aJcanzan hasta eJ 47% de los cases.'

234

perilerico

Sindrome de Miller-Fisher Sc caracteriza por la clasica triad a de oftalmoplejia, ataxia y arreflexia sin debilidad muscular. Algunos pacientes cornienzan COn los sintornas de la triada y luego desarroHan el cuadro clasico de 5GB 0 progresan a la falla respiratoria que requiere ventilacion mecanica.? En el 85 a 90% de los pacientes con este cuadro se ha identificado un anticuerpo circuJante policlonal contra el gangli6sido GQ 1 b.44 Las fibras motoras ricas en este epitope son las oculornotoras, pero tam bien se encuentra en neuronas sensitivas del ganglio de la raiz dorsal y en celulas cerebelosas." Se sospecba que la ataxia se debe al comprorniso de las neuronas del ganglio de la raiz dorsal afectadas pOl' el anticuerpo GQJ b.46 Los hallazgos electrofisiologicos mosrraron una leve lentificaci6n de la velocidad de conducci6n motora. Las latencias distales son norrnales, con escasa evidencia de bloqueo de conducci6n. La mayor anorrnalidad es el hallazgo de una reducci6n de las amplitudes sensitivas en forma desproporcionada al enlentecimieruo de la velocidad de conduccion." Los estudios anatomopatologicos en pacientes con el sindrorne clasico de Miller-Fisher (SMF) mostraron indernnidad del tronco y signos de dcsmielinizacion en los nervios craneales." Algunos pacientes prcsentan ataxia severa de tipo cerebeloso al comicnzo del 5GB, con oftalmoparesia leve 0 ausente, y sin trastornos propioceptivos irnportantes. La mayo ria de estos pacientes son portadores de anticuerpos anti-GQlb. La disociaci6n albumino-citologica, las parestesias distales, la arreflexia, la neuropatia sensitiva y los anticuerpos sugieren que este cuadro de SGB ataxico debe incluirse dentro del espectro clinico deJ sindrome de Miller- Pisher."

Sindrome de Guillain-Barre axonal Actualmente se reconoce que existen forrnas de 5GB en las que el ataque inmunitario esta dirigido principalrnente contra el axon sin desmielinizaci6n previa. Algunos pacientes de este subgrupo sufren una evoluci6n fulminarue, con rapida instalacion de la cuadriplejia y recuperacion Jenta e incornpleta. La elcctrofisiologla no muestra

C14 • SINDROME DE GUILLAIN-BARRE

signos de desmielinizaci6n y las autopsias evidenciaron escasa inflamaci6n. Este cuadro representa la variante sensitivo-rnotora axonal aguda del SGB (NSMAA, 0 en ingles

AlvlSAN,acute motor and sensory axonal neuropathy).5o..I1 Una segunda variante axonal de pacientes con 5GB es la neuropatia motora axonal aguda (NMAA, 0 en ingles AMAN, acute motor axonal neuropathy), identificada y caracterizada por un grupo colaborativo de investigadores norteamericanos y chinos. En el norte de China, el 5GB se presenta en forma epidemics durante los meses estivales, con un rapido inicio de la debilidad. Electrofisiol6gicamente muchos de estos pacientes presentan reducci6n de las amplitudes motoras, sin cornprorniso sensitivo ni desmielinizacion. Los estudios anatomopatol6gicos confirmaron el compromise axonal prirnario.P

Pandisautonomfa aguda Es una forma clinica infrecuente que algunos autores consideran una variaute del 5GB. Se caracteriza por sintomas gastrointestinales (dolor, v6mitos y estrenimiento), retenci6n urinaria, hipotension ortostatica, impotencia, sudoraci6n y salivacion reducida, con ocasionales anormalidades pupilares. La fuerza muscular es normal, pero es frecuente la perdida de los reflejos durante la enfermedad y la aparicion de parestesias e hipoestesia distal. Puede haber una infeccion viral previa y la recuperacion suele ser parcial. .1,·55

Sfndrome de Guillain-Barre sensitivo Los pacientes sufren, luego de una infeccion, un cuadro de parestesias e hipoestesia similar al de la forma desmielinizante clasica, pero con minima debilidad. EI compromiso sensitive es predorninanternente de fibras gruesas con arrcflexia y cornpromiso disautonomico, La electrofisiologia muestra reducci6n de las respuestas sensitivas, con altcraciones minimas en las conducciones motoras. Esta variante es infrecuente y obliga al diagn6stico diferencial con las neuronopatias sensitivas de instalacion aguda.50•57 Ademas de las ya enumeradas, existen otras variantes infrecuentes, como faringocervicobraquial.v" paraparetica,GO de diplejia facial y de parestesias distales de los miernbros, paralisis del sexto par y parestesias disrales, MillerFisher con debilidad faringocervicobraquial."

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS El hallazgo clasico en el liquido cefalorraquldeo (LCR) es la hiperproteinorraquia con < 10 celulas/rnm'. Este patron se observa en un 90% de los pacientes en el pico de mayor debilidad de la enfermedad. En el 5% de los pacientes el recuento celular puede ser mayor de 10 celulas/rnm" y esto no descarta el diagn6stico. Sin embargo, el hallazgo de pleocitosis obliga a consi-

derar la infecci6n por HTV (incluso hasta 50 cellmm3),621a enferrnedad de Lyme 0 un diagnostico alternativo. La eritrosedimentaci6n puede estar elevada hasta en el 30% de los pacientes y las transaminasas estan aurnentadas en hasta e140% de los casos. La determinacion de anticuerpos anti-GM lola busqueda del Campylobacterjejuni no suelen ser utiles para el diagnostico ni modifican la conducta terapeutica. Su estudio sistematico no se recomienda en la actualidad. La detecci6n de anticuerpos antiGQlb puede ser util para confirmar la variante de MillerFisher. Los estudios electrofisiologicos son muy utiles para confirmar el diagnostico. Se propusieron diferentes criterios,'5·63.65 Se deben explorar como minirno tres nervios sensitives y motores, adernas de las ondas F y los reflejos H. Las primeras alteraciones en aparecer en la variante ATDPson la reduccion de las amplitudes distales producidas pOI'el bloqueo distal de las fibras motoras y la prolongacion de las latencias distales. Al mismo tiernpo, las ondas F prolongadas 0 ausentes indican desrnielinizacion y bloqueo de conduccion en los segmentos proximales, Las fibras motoras suelen afectarse mas marcadamente que las sensitivas. Estas pueden ser las (micas anormalidades en las 2 primeras semanas de evolucion de la enfermedad. Mas tarde, es habitual el enlentecimiento de la velocidad de conduccion y la aparicion de dispersion temporal y bloqueo de conducci6n (fig. 14_1).66.67 La ausencia del reflejo H (reflejo de Hoffman), la onda F anorrnal, la lentificacion de la velocidad de conducci6n sensitiva del nervio mediano (por compresi6n en su trayecto a traves del tunel carpiano) con respuestas surales normales constituyen hallazgos Miles y tempranos que diferencian el 5GB de la mayorta de las neuropatlas." En las formas axonales las alteraciones consisten en reducci6n de las amplitudes motoras 0 sensitivas, sin signos de desmielinizacion. En casos clinicamente severos los estudios de conduccion desde la primera semana muestran nervios inexcitables. Algunos de estos pacientes presentan una forma primariarnente axonal.f mientras que otros tienen una severa desrnielinizacion que provoca inexcitabilidad del nervio con rapido cornprorniso axonal secundario.v'-" Los registros electrorniograficos muestran perdida de unidades funcionantes en los primeros dias. Las ondas agudas positivas y los potenciales de fibrilacion, si se produjo compromise axonal, aparecen luego de la segunda semana. En las variantes axonales, en cambio, la desnervacion suele ser mas temprana. La resonancia magnetics (RM) puede mostrar nervios craneales 0 rakes engrosadas. Los hallazgos no son especificos y no sirven para confirmar el diagnostico de SGB.71

INMUNOPATOGENIA Y PATOlOGIA Se considera actualmente que, por 10 men os en algunos pacientes con 5GB, el sistema inmunitario, activado por diferentes agentes infecciosos, desarrolla una reaccion cru-

______________________________________________________________________2~S

Parte III Enfermedades neuroinrnunoloqiccs del sistema nervioso perilerico

.

VCN (motora,n. peroneo der.)

.

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VCN (motora,n. tibial izq.)

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Fig. 14-1. Signos de desmielinizaci6n en el estudio de conducci6n nerviosa. A. Bloqueo. B. Dispersion temporal. VCN, velocidad de conducci6n nerviosa.

zada entre los epitopes de estos y antigenos neurales. La reciente identificaci6n de que los lipooligosacaridos (LOS) de la membrana de Carnpylobacter jejuni tienen una estructura muy similar a los gangli6sidos de la mielina del nervio explicaria el mecanisme de la inmunidad cruzada, en la que participan componentes humorales (anticuerpos y citocinas, factor de necrosis tumoral y cornplcmento) que pueden lesionar directarnente el nervio 0 actuar atrayendo linfocitos y macr6fagos que provocan la lesi6n neural."

Estructura de los qanqliosidos y anticuerpos antiqanqliosidos Los gangl6sidos son compuestos constituidos por cerarnida, una molecula hidr6foba que se ubica en la rnielina, y oligosacaridos distribuidos extracelularrnente y que se unen a uno 0 mas residuos de acido sialico (acido neuroaminico). Tienen una distribuci6n especifica en el tejido nervioso y cumplen diversas funciones, entre elias interacciones intercelulares, homeostasis calcica, funciones tr6ficas de la membrana celular, estabilizacion del nodo de Ranvier y transmision sinaptica." Tienen una relaci6n especifica con una forma detenninada de SGB: anticuerpos contra GM I,GMlb, GDla y GalNAc-GD la, y una alta concenrracion en la regi6n paranodal, y se vinculan a las variantes axon ales 0 rnotoras puras, mientras que los anticuerpos contra GD3, CTl a, GQ 1b se asocian con oftalmoplejia y SMF.72,74 El 17% de los pacientes con SGB tienen anticuerpos que se ligan a combinaciones de gangliosidos mas que a gangliosidos aislados. Por otra parte, los anticuerpos contra los complejos GDla/GDlb y GTlb/GDlb se asocian con enfermedad mas grave y COil requerimiento de venti-

236

laci6n asistida." Tarnbien se observe que Ia inyecci6n de complejo de gangliosidos inducia en los pacientes anticuerpos antigangliosidos y una forma rnotora grave de SGB.76 A pesar de las intensas investigaciones de los ultimos aDOS,el antigeno en los pacientes con AlDP aun se desconoce. Recientemente se propuso que la forma desmielinizante cornenzaria con anticuerpos dirigidos contra un epitope de las capas mas externas de la membrana de la cclula de Schwarm, que promovcria la activacion del complemento y la aparicion de poros por los que penetraria el calcio activando diferentes proteasas capaces de degradar la mielina.

Inmunidad cruzada: Campylobacter jejuni y anticuerpos antiqanqliosidos Campylobacter jejuni presenta en su membrana LOS similares a los hidratos de carbono de los gangli6sidos neurales. El tipo de LOS de Campylobacter jejuni deterrninara el tipo del anticuerpo antigangliosido y la variante de SGB. En Carnpylobacterjejuni aislados de pacientes con la forma motora pura 0 axal se hallan LOS similares a GMl y GDla, mientras que en los aislados en pacientes con oftalmoplejia se hallan LOS similares a GD3, GTla 0 GDlc.77,78 Adernas, los estudios realizados en Campylobaeterjejuni mostraron que los polimorfismos del gen Cst II de la bacteria inducen formas diferentes de LOS por ello, formas clinicas diferentes de SGB {fig. 14_2).79 En un modele de SGB en conejos, la inmunizacion con LOS similares al GMI provoco anticuerpos anti-GMI y la aparicion de una neuropatia axonal similar a la del paciente de quien se aisle Campylobacter jejuni'"

v.

_

C14 • SINDROME

DE GUILLAIN-BARRE

)

I 1.-------

Campylobacter jejuni

l__ ~

r------J/ ------

__j

~-----L-----ln-f_e_CC--i6-n----J---------~r-------------------

Anti-GM1 0 anti-GD1a IgG Anti-GM1/GD1a complejo IgG

_cor. ., .~-cer_cor : : !

!

GM1

GQ1b

GD1a

Asta anterior Terminal nerviosa

Pares craneales III, IV Y VI Fibra de ganglio de ralz dorsal

~

~

Deficit motor

Oftalmoparesia y ataxia

~

L ___

~

Neuropatfa axonal motora aguda

1.-----I •

Galactosa

•

Glucosa

_

Sindrome de Miller-Fisher

Humanos N·Acetilgalactosamina

•

Acido N·aceti Ineuraminico

_ J Cer = Ceramida

I

Fig. 14-2. Campy/obacter jejuni, polimorfismo qenetico y SGB. La infecci6n por C. jejuni con polimorfismo Thr51 y que expresa en su membrana lipooliqosacaridos similares a GM1 y G01 a, induce anticuerpos IgG anti-GM1 y anti-G01 a, 0 anti-GM1/G01 a. Estos gangli6sidos normalmente se expresan en los nervios motores y el ataque inmunomediado contra ellos provoca una neuropatia motora axonal. La infecci6n por C.jejuni con polimorfismo Asn51 y que expresa en su membrana liponliqosacaridos similares a GT1a 0 G01 c, induce anticuerpos IgG anti-GQ1 b, los cuales atacan los glucolipidos GQ1b, que se expresan en los nervios oculomotores y en las neuronas sensitivas de los ganglios de las dorsales y provocan el sfndrome de Miller-Fisher.

Sitios de acci6n de los anticuerpos antigangli6sidos Los anticuerpos antigangli6sidos se depositarian en los nodos de Ranvier, con alteraci6n de los canales del sodio y activaci6n del complernento. La alteracion de los canales del sodio producina el bloqueo de la conducci6n saltatoria. Este mecanisme, de tipo "canalopatia", explicaria la mejoria clinica casi inmediata que algunos pacientes obtienen Iuego de recibir tratamiento can garnmaglobulina 0 plasrnaferesis que, por su rapidez, no podria depender de la rernielinizacion de los nervios afectados." La activaci6n de complemento atrae macrofagos que penetran en el espacio periaxonal (el angosto espacio que queda entre el axolema y la membrana celular de la celula de Schwarm) y facilita el deposito de anticuerpos en el segrnento internodal. Los macr6fagos provocaran el desplazamiento del ax6n y, finalmente, su destruccion."

Adernas de dafiar los axones es posible que los anticuerpos antigangli6sidos ataquen la terminaci6n presinaptica, que no s610 tiene alta concentracion de gangli6sidos sino que, adernas, no esta protegida por la barrera neurohematica. Esto explicarta los haJlazgos de Ho y cols., que identificaron una perdida importante de terminaciones motoras intramusculares en los pacientes con una biopsia sural concomitante normal, 10 que descarta la lesion proximal del nervio. Estos pacientes presentaron reduccion de la amplitud distal del potencial motor, sin alteraci6n de la velocidad de conduccion. En estos casos el mecanisme patogenico estaria representado por el dep6sito de anticuerpos antigangli6sidos, seguido del dep6sito de complemento y dana neural. La rapid a recuperaci6n pod ria explicarse por el comprorniso localizado en las terminaciones nerviosas." Se cuenta con evidencia electrofisiologica que sugiere que en los pacientes con oftalmoplejia y anticuerpos antiGQlb tambien existe un bloqueo de la transmisi6n neuro-

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237

Parte III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso perilerico

muscular. Este hallazgo podria explicar parcialmente el cuadro clinico.R4•R5

Sfndrome de Miller-Fisher y encefalitis de Bickerstaff Ambos cuadros se caracterizan por oftalmoplejia y ataxia dentro de las 4 semanas de evoluci6n de la cnferrnedad. En el caso del SMF, la presencia de hiporreflexia 0 arreflexia y sensorio normal son criterios diagn6sticos, rnientras que en la encefalitis de Bickerstaff (E8) se requiere una alteracion del estado de conciencia. La fuerza muscular es esencialrnente normal en ambos trastornos. En el 11% de los pacientes con EB79.86,87 se observan zonas hiperintensas en la RM cerebral en la secuencia T2. Ambos cuadros presentan anticuerpos anti-GQlb positivos y suelen tener antecedentes de infecci6n previa par Campylobacter jejuni a Haemophilus influenzae'" La probable secuencia de eventos en la patogenia de ambos cuadros es la siguiente: la infecci6n deb ida a un agente portador del epitope GQlb induce la producci6n de anticuerpos anti-GQlb en el paciente; este anticuerpo, subsecuentemente, se fija en los antigenos GQ 1b de los nervios oculomotores y husos neuromusculares, y produce el sindrome. En algunos pacientes estos anticuerpos comprorneten el tronco cerebral en areas en los que la barrera hernatoencefalica es deficiente, como el area postrerna, afectan la formaci6n reticular y provocan la E8.79

DIAGNOSTICOS

DIFERENCIALES

Los casos de presentacion atipica con refJejos conservados, debilidad asimetrica, severa perdida sensitiva, fiebre al cornienzo de la debilidad y progresi6n por mas de 4 semanas obligan a reconsiderar el diagn6stico. La presencia de signo de Babinski, retenci6n urinaria y signos de nivel sensitivo sugiere compromise medular. Otros diagn6sticos diferenciales son miastenia grave (cuya debilidad es fluctuante y con reflejos preservados), neuropatias por vasculitis, difteria, porfirias, enfermedades paraneoplasicas, polimiositis, paralisis hipopotasemica y, menos a menudo, intoxicaci6n por metales pesados, botulismo y polineuropatia del paciente critico.

TRATAMIENTO E1 tratarniento mas importante se basa en las medidas de sosten. Los pacientes deben ser controlados en el hospital mientras progrese la debilidad. En los enferrnos con debilidad intensa, disautonornia y trastornos respiratorios, y en aquellos con debilidad moderada en progresi6n, es recomendable el control en la unidad de terapia intensiva para tratar las complicaciones que puedan aparecer.

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Se recornienda klnesiologia respiratoria intensiva para favorecer la movilizaci6n de las secrcciones, incluidos la percusion del t6rax, el estimulo tusigeno, la rotaci6n frecuente del paciente y el uso de rccnicas apropiadas de aspiraci6n de secreciones, as! como terapia ocupacional y apoyo psicol6gico. Se debe controlar con frecuencia la capacidad vital, la presi6n inspiratoria maxima y la presi6n espiratoria maxima. Esta indicada la intubacion endotraqueal si la capacidad vital es inferior a 18 mL/kg, a si las presiones inspiratorias y espiratorias maxirnas son inferiores a 30 cm HzO asociadas con hipoxernia." lguales medidas deben considerarse en los pacientes con tos frecuente e incapacidad de expectorar adecuadamentc 0 con severa debilidad orofartngea. Se deberan controlar las infecciones pulrnonarcs, las urinarias y las producidas con punto de partida en los cateteres intravenosos, al iguaJ que la tromboflebitis profunda, los signos de disautonomia y el tratarniento del dolor, que a veces requiere el uso de opiaceos. Se debe evitar la trombosis venosa profunda mediante el uso de hcparina subcutanea y medias elasticas. En las ultimas decadas se identificaron dos trararnientos igualmente eficaces para acorrar eI tiempo de evoluci6n de la enfermedad y reducir el tiempo requerido de respirador: la plasmaferesis (recarnbio de 200-250 mLlkg dividido en 4 a 6 recambios a 10 largo de 10 a 14 dias) y la garnmaglobulina intravenosa (dosis 0,4 g/kg/dia administrada durante 5 dias).

Plasrnateresis Los estudios aleatorizados nortcarnericano'" y franceses91•92 dernostraron que este tratamicnto, usado dentro de los primeros 15 dlas del cornienzo de la enfermedad, es eficaz tanto para acortar el tiernpo necesario para recuperar la marcha independiente, como para reducir el tiernpo de perrnanencia en el respirador. EI porcentaje de pacientes con recuperacion completa al afio Cuemayor en el grupo trarado con plasmaferesis. Un metanalisis de seis estudios aleatorizados y controlados confirrno que la plasmaferesis fue superior al tratarniento de sosten." A pesar de haber sido el primer tratarniento con probado beneficio en cambiar el curso de la enfermedad, la piasmaferesis tiene una serie de limitaciones y efectos adversos. Puede exaccrbar alteracioncs auton6micas e inesrabilidad cardiaca, inducir trastornos de la coagulaci6n, no es accesible en todos los centros, es diftcil de implernentar en los nifios y requiere para su realizacion cateteres ccntrales, con riesgo de infeccion."

Inmunoglobulina intravenosa E1 beneficio del uso de la inmunoglobulina intravenosa (lgIV) en los pacientes con 5GB qued6 demostrado en un estudio multicentrico holandes." Un estudio posterior compare IgIV, plasmaferesis y la combinaci6n de IgIV y

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J plasmaferesis en forma aleatorizada y logr6 establecer que ambos tratamientos tienen identica eficacia y que su combinaci6n no ofrece ventajas." A la misma conclusi6n se arrib6 en un metanalisis." La incidencia de los efectos adversos oscila entre < 1 y 81%,98.99Y en la mayoria de los casos estan relacionados con la veJocidad de infusion de la IgEY.Se recomienda un pasaje menor de 200 mUh 0 0,08 ml.zkg/min.'?' La aparicion de efectos adversos durante eJ curso de la primera sesi6n podria asociarse con un mayor riesgo de padecerlos en las subsiguientes.'?' Los efectos adversos de las gammaglobulinas incluyen complicaciones menores (transitorias y de remisi6n espontanea): cefaleas, nauseas, fiebre, prurito y erupci6n cutanea (rash); y complicaciones mas serias: insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardiaca, meningitis aseptica, infarto cerebral 0 miocardico, anemia hemolitica y reacci6n anafilactica.r" Esta Ultima puede presentarse durante los primeros 30 a 60 minutos del pasaje de la infusi6n y se debe ala formaci6n de anticuerpos antiinmunoglobulina A en pacientes con deficiencia selectiva de esta (incidencia 1: 1.000).100 Por el menor numero de efectos secundarios y la mayor facilidad de administraci6n, la IgEV ha reemplazado a la plasmaferesis como tratamiento de elecci6n en esta enfermedad. EI consenso actual es que deben tratarse con plasma feresis 0 gammaglobulina, dentro de las 2 primeras sernanas, todos los pacientes adultos con 3GB, aun con slntomas leves, que muestren progresi6n de la enfermedad. La combinaci6n de estos tratamientos 0 la adici6n de micofenolato mofetilo a la IgIV no han sido beneficiosas.P':'?' Se considera que las variantes axonales deben ser tratadas de la misma manera que la forma clasica desmielinizante. Recientemente se ha informado que la administraci6n intravenosa de eculizurnab, un bloqueante de la formacion de C5a y C5b-9, en ratones con SGB, evita la paralisis respiratoria.'?" Se ha sugerido su utilizacion en diferentes neuropatias autoinmunes, pero aun se carece de estudios clinicos controlados.l'"

Corticosteroides Multiples estudios demostraron que los corticosteroides no son eficaces en el tratamiento de los pacientes con 3GB, aun combinados con gammaglobulina.''" No existe indicaci6n del uso de corticosteroides en pacientes con SGB.IOS

SINDROME DE GUILLAIN-BARRE EN LA INFANCIA El modo de presentacion suele ser similar al de los adultos, pero el 80% de los nines Uegaal pico maximo de debilidad dentro de las prirneras 2 sernanas del inicio de la

enfermedad. Algunos pacientes desarrollan meningisrno y encefalopatia 0 presentan trastornos de la marcha.'?"!" Los hallazgos electrofisiol6gicos son similares a los de los adultos y en un 10% de los ninos se observan nervios motores inexcitables cuya fisiopatologia puede corresponder a lesion axonal 0 severa desmielinizacion.t'v" La mortalidad es menor del 5%;113el compromiso respiratorio ocurre en ell5% de los pacientes y la disautonomia, en hasta el 51% de los nifios.!'"

PRONOSTICO Lo habitual es la recuperacion en un periodo de sernanas a rneses, pero un 15 a 20% de los pacientes quedan con un deficit residual importante. La mortalidad es del 2,6 al 5% debido a disautonomia, embolia pulmonar, dificultad respiratoria aguda, sepsis y cornplicaciones cardiacas. 115·117 En la mayoria de los pacientes el SGB es monofasico, pero se describieron recaidas luego de meses 0 afios de term inado el primer episodio en hasta ellO% de los casos.II8•119La patogenia se desconoce, pero una posibilidad es la persistencia de clones de linfocitos B que, reactivados, producen anticuerpos patogenicos.!" Alrededor del 10% de los pacientes tendran una forma muy grave caracterizada por asistencia respiratoria mecanica prolongada y mlly lenta recuperacion, Estes pacientes pueden tener una forma desmielinizante primaria con lesion axonal secundaria muy grave, como tambien pertenecer a las variantes axonales. Los factores de mal pron6stico en los pacientes con 5GB incluyen edad > 50 aries, rapida evoluci6n de la debilidad (!legar al pico maximo de debilidad dentro de los primeros 7 dias), severa debilidad al nadir, requerimiento de asistencia respiratoria mecanica, dana axonal demostrado por amplitud del potencial motor compuesto prornedio < 20% del limite inferior normal (se obtiene sumando el potencial motor compuesto de tres 0 mas nervios rnotores), infeccion por Campyiobacter jejuni 0 citomegalovirus, comorbilidad, complicaciones cardiacas, sepsis,y no haber recibido tratamiento con plasmaferesis 0 garnmaglobulina.Y'v'!"!" Los estudios prospectivos en los ninos mostraron que la reduccion de la amplitud promedio de los potenciales motores es un indicador de enfermedad mas grave,con freeuente necesidad de asistencia respiratoria mecanica y recuperacion mas lenta, como ocurre en los adllltos."2,12S El pron6stico a largo plazo (3 a 5 afios) en los pacientes con 3GB senala que hasta un 20% quedan con alguna secuela funcional importante y que 9% precisan ayuda para las actividades de la vida diaria. Deben cambiar de actividades laborales a recreativas un 20% y un 30% quedan con sensaci6n de fatiga. La mejeria de los pacientes se extiende mas alla de los 2 anos.129 EI pron6stico en los nines con 5GB, en comparaci6n con el de los adultos, es tema de controversia. Sin embargo, segun la mayoria de los estudios retrospectivos, si el nino supera el periodo agudo, el pronostico a largo plazo es casi siempre excelente.109.130.132

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Parte III Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso perilerico

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~ RESUMEN

EI sind rome de Guillain-Barre es la causa mas comun de paralisls generalizada tlaclda Su forma clasica se caracteriza por debilidad muscular aguda simetrica ascendente, ocasionada por una neuropatfa desmielinizante. Puede haber compromiso respiratorio, craneal y disauton6mico. El70% de los pacientes refieren un antecedente infeccioso. EI diagn6stico se basa en el cuadro clinico, la disociaci6n albuminocitol6gica en el LCR y los signos desmielinizantes en el estudio electromiogratico. Se reconocen multiples variantes clinicas, que incluyen las formas axonales y el sfndrome de Miller-Fisher (oftalmoplejia, arreflexia y ataxia). Oesde el punto de vista fisiopatol6gico, se considera que el sistema inmunitario, activado per agentes infecciosos, desarrolla una reacci6n cruzada entre los epflopes de estos y los antigenos neurales, en especial los gangli6sidos, en la que participan componentes celulares y humorales que final mente inducirfan la lesi6n neural. EI tratamiento consiste en medidas de sosten, ptasrnateresis 0 inmunoglobulina intravenosa. EI15 a 20% de los pacientes quedan con un deficit residual importante y la mortalidad es del 2,6 al 5%.

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C14 • SINDROME DE GUILLAIN-BARRE

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Parte III Enfermedades

neuroinrnunoloqiccs

del sistema nervioso

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perilerico

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NEUROPATIA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRONICA

Andres M. Villa

INTRODUCCION Las polineuropatias desmielinizantes adquiridas cr6nicas (PDAC) son un grupo de patologlas que afectan los nervios perifericos y que com parten caracteristicas comunes, como la anatornia patol6gica, las manifestaciones clinicas, los hallazgos de laboratorio, y la respuesta a tratamientos inrnunomoduladores e inmunosupresores. Algunos investigadores prefieren agrupar todas estas neuropatias con el titulo de "polineuropatia desmielinizante inflamatoria cronica" (PDIC, mas conocida como CIDP, chronic inflammatory demyelinating neuropathy). Otros, en carnbio, las dividen en distintos subtipos, basados generalmente en las caracteristicas clinicas, como los diferentes patrones de debilidad muscular, la perdida de alguna de las modalidades sensoriales 0 el tiernpo de evolucion, La estrategia mas adecuada para su denominaci6n se desconoce, dado que la etiologia de estas enfermedades permanece todavia inciertaoTambien es incierto que diferencias fisiopatol6gicas caracterizan a cada entidad para poderlas considerar PDAC. Resulta de utilidad separar a los pacientes en grupos que compartan ciertas consideraciones diagnosticas, 10 cual orienta la indicaci6n del tratamiento. La clasificaci6n presentada por Saperstein I en cuatro subcategorias basadas en el patr6n fenotipico es la mas util desde el punto de vista clinico. Asi, las PDAC pueden dividirse en polineuropatias que presentan: 1. Debilidad simetrica proximal y distal (con perdida sen-

sitiva 0 no). 2. Debilidad simetrica distal 0 perdida sensitiva, 3. Debilidad asimetrica (sin perdida sensorial). 4. Debilidad asimetrica y perdida sensitiva.

EI clasico patr6n clinico de la CIDP, caracterizado por debilidad muscular, como se describe en las cornunicaciones originales, se caracteriza pOl'el compromiso tanto distal como proximal.'> Si bien los pacientes pueden tener exclusivamente debilidad distal, cuando s610 las caracteristicas clinicas distales estan presentes, en ausencia de hallazgos paraclinicos tipicos de las CIDP, la necesidad de efectuar un diagn6stico diferencial es mucho mas amplia e incluye principal mente etiologias t6xicas, metabolicas, hereditarias y vasculares. Adernas, los pacientes que muestran exclusivarnente participaci6n distal pueden diferir en el curso clinico y la respuesta al tratamiento de aqueUos con la forma de CIDP clasica.' Cuando no esta presente la participaci6n simetrica distal y proximal, la probabilidad de identificar un trastorno desmielinizante tratable es mas baja. Esta introducci6n a Ia CIDP es s610 una orientaci6n generaJizada, tal como ocurriria con otra enfermedad neurol6gica. EI concepto que se debe incorporar es que esta patologia, al carecer de marcadores diagn6sticos especificos, genera la necesidad de descartar otras neuropatias que puedan simularla,

MECANISMOS INMUNITARIOS INVOLUCRADOS EI aspecto en "catafilas de cebolla" (onion bulbs), los infiltrados inflamatorios perivasculares y la importante desmielinizaci6n de la fibra nerviosa son marcadores clasicos en la anatornta patologica de la CIDP.')Las fonnaciones en catafilas de cebolla son una expresi6n de la preliferaci6n excesiva de las celulas de Schwarm como consecuencia de repetidos episodios de desmielinizacion segmentaria y remielinizacion. En la anatornia patol6gica del nervio se observan principalmente infiltrados inflamatorios de macr6fagos y celulas T, 10que sugiere que un mecanisme de hipersensibilidad tardio mediado por celulas T dirigido contra algur; antigeno de la melina es probablernente la causa inicial del

La CIDP se usa como ejemplo del grupo 1, la neuropatia desmielinizante distal simetrica adquirida (NDDSA) para el grupo 2, la neuropatia multifocal motora (NMM) como patron para el tercer grupo y la neuropatia desmielinizante adquirida multifocal sensitiva y motora (NDASM) para el ultimo de ellos, Este capitulo esta dedicado a la CIDP y en el capitulo 17 se detallan los aspectos mas relevantes de Ia neuropatia multifocal motora.

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POLINEUROPATIA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRONICA

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Parte III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso perilerico

dana tisular inflarnatorio, El antigeno (Ag) diana (0 blanco) todavia no se descubrio, como tampoco hay certeza sobre los mecanisrnos fisiopatol6gicos involucrados. Sin embargo, se supone que la fisiopatologfa de la CrDP es mediada por facto res humorales y celulares a la vez.

FACTORES HUMORALES Diversos estudios dernostraron la asociaci6n de anticuerpos dirigidos contra glucolipidos y protelnas de la mielina periferica. Los anticuerpos unidos a macrofagos mediante la porci6n Fc pueden activar Ia fagocitosis y la liberaci6n de mediadores inflarnatorios contra la vaina de mielina. Un rnecanisrno alternativo es la alteracion en la funci6n neuromuscular mediante la interrupci6n parcial () el blcqueo del impulse nervioso cuando se un en en las cercanias 0 en el propio node de Ranvier de las fibras motoras terminales.>" Buchwald y cols. demostraron la alteraci6n en la velocidad de conducci6n nerviosa en animales tras la incubaci6n de IgG serica de pacientes con CIDP; sin embargo, no lograron deterrninar los antigenos presuntos que originan estos hallazgos.f Si bien los gangli6sidos fueron extensamente estudiados como antfgenos desencadenantes en todas las neuropatias cr6nicas inrnunornediadas, es muy infrecuente asociarlos con la CIDP (vease cap. 18). Se propusieron varios componentes protei cos de la mielina como autoantigenos encargados de la respuesta autoinmunitaria. La proteina cero de la mielina (PO), la proteina dos de la mielina (P2) y la proteina veintidos (PM22) son los principales candidatos al antfgeno diana, ya que pueden inducir el modelo de neuritis alergica experimental. Sin embargo, los anticuerpos dirigidos contra estas proteinas no han sido asociados de rnanera consistente en distintos estudios realizados.t" Un trabajo reciente de Sanvito y cols., quizas el mas destacado de los efectuados, intent6 buscar el protagonismo de las protelnas de la mielina en la CIDP. Esos autores estudiaron la asociacion de anticuerpos dirigidos contra PO, P2 Y PM22, asi como la respuesta celular generada mediante la medicion de interfer6n gamma, lL-IO e IL-17 en pacientes con CJDPY Los resultados mostraron escasa relaci6n entre la presencia de estos anticuerpos contra los diferentes epitopes antigenicos de las proteinas de la mielina estudiada. En cuanto a la respuesta celular, 5610 cabe destacar la reaccion generada por la P2, que mostro un aumento significativo en la producci6n de 1L-J 0 en relacion con las dernas proreinas y los sujetos de control. Este hallazgo puede ser parte de una respuesta patogenica de tipo Th2, estar involucrada en mecanisrnos reguladores 0 bien ser solo un epifenorneno de la respuesta inmunitaria generada por el dario tisular.

FACTORES CELULARES Los hallazgos de infiltrados inflamatorios en las biopsias de nervio, que consisten especialmente en macrofagos

246

y celulas T, seiialan la presencia de un mecanisme celular mediado por celulas T que reaccionan contra antigenos de la mielina COmOcausa probable de dana tisular inflarnatorio en la CIDP.8 La invasi6n temprana de linfocitos al sistema nervioso periferico (SNP) es crucial para iniciar la patogenia de la desmielinizaci6n inflarnatoria. Las celulas T autorreactivas circulantes (que permanecen en estado de anergia en la sangre periferica y los organos linfaticos secundarios) necesitan activarse en la periferia para poder atravesar la barrera hernatonerviosa (BHN) e iniciar una respuesta inflarnatoria local. Tras la activacion, la celula T adquiere la capacidad de expandirse clonalrnente, asi como de expresar integrinas y diferentes molecules de adhesion en su membrana. Estos cam bios en la cornposici6n de la membrana plasmatica de los linfocitos Ie perrniten intercomunicarse con rnoleculas expresadas pOI' el endotelio de la BHN y lograr asi la transmigracion de la celula T activada. Por 10 tanto, la rotura de la BHN es el carnbio mas temprano y crucial en la aparici6n de lesion en la ClOP. Hasta el mornento se desconoce c6mo se inicia la cascad a de respuestas autoinmunitarias dirigidas al SNP. Uno de los mecanismos patogenicos mas aceptados en las neuropatlas autoinmunes es la semejanza molecular ("mimica" molecular), representado en las neuropatias. Quizas la relaci6n entre el sindrorne de Guillan-Barre (SGB) y la diarrea por Campylobacter yeyuni sea el mejor ejemplo para demostrar este mecanisme (vease cap. 14). Una vez activadas en la peri feria, las celulas T atraviesan la BHN e ingresan en el espacio endoneural del SNP, independientemente de su especificidad antigenica, Sin embargo, s610 las que encuentran un antigeno especifico presentado pOl' celulas presentadoras de antigeno residentes quedan retenidas en el espacio endoneural e inician el proceso inflamatorio local. Entre las investigaciones sobre celulas presentadoras de antigeno (CPA) del endoneuro, se destacan los conocimientos recientes sobre la celula de Schwarm, En biopsias de nervio de pacientes con CIDP y 5GB las celulas de Schwarm presentaron una marcacion positiva para las moleculas de clase 11 del CMH, 10 que indica su posible funcion como celulas presentadoras de antigenos en los pacientes con enferrnedades inrnunornediadas del SNP.14.16Las CPA se caracterizan por su capacidad de fagocitar anngenos exogenos y luego degradarlos hasta transformarlos en peptidos antigenicos que pueden relacionarse con el CMH.16 Las celulas de Schwann pueden presentar antigenos exogenos, como la proteina basics de la mielina y la proteina P2, a traves de moleculas de clase II del MHC a lineas celulares T antigeno-espectficas.":" Csurhes )' cols. demostraron hace poco la presencia de celulas T reactivas a las proteinas de la mielina PO, P2 y PM22 ya la proteina basics de la mielina en muestras de sangre de pacientes con CIDP"9 Detectaron, ademas, un significativo aumento de celulas mononucleares con capacidad de secretaI' interferon gamma, 10 cual otorga a las celulas T un pape! cdtico en la patogenia de la CIDP.

CIS • NEUROPATlA

En los estudios de biopsias de nervio de pacientes y del modelo animal de neuritis alergica experimental (NAE), qued6 ampliamente demostrada la invasion de celulas T al nervio periferico en los pacientes con crDP y con SGB. Las poblaciones descritas son heterogeneas, y los subgrupos CD4 y C08 son los mas importantes.P?" Para poder generar inflamaci6n endoneural estas celulas T activadas deben atravesar la BHN. Este complejo mecanismo incluye procesos de adhesion y transmigracion, ampliamente estudiados en el modelo experimental de NAE.25 En los pacientes con ClOP se observan elevadas concentraciones de moleculas de adhesion, quimiocinas y metaloproteasas en el suero 0 el Iiquido cefalorraquideo (LCR), hecho que

sefiala el papel activo de las celulas T en todo el proceso de invasion endoneural.t=" Por otro lado, diferentes subpoblaciones de celulas T especializadas dan por terrninado el proceso de inflarnaci6n mediante la secreci6n de mediadores antiinflarnatorios. En modelos ani males de neuropatias autoinmunes cr6nicas se dernostro un aurnento en la produccion de 1L-6, diferentes factores troficos y sus respectivos recepto-

OESMIELINIZANTE

INFLAMATORIA

CRONICA

res, los cuales participan en la regeneracion del nervio periferico." Tambien, el medio inmune local con condiciones favorables favorece la reparaci6n nerviosa y facilita la eliminacion de las celulas T autoagresivas mediante la inducci6n de apoptosis." Estos mecanismos se resumen en la figura 15-1.

DEGENERACION AXONAL Con la progresi6n de la enferrnedad, se observa degeneraci6n axonal secundaria, la cual determina la discapacidad acumulada en los pacientes con CIDP. Cabe destacar que el compromiso axonal puede estar presente desde las primer as etapas de la enfermedad. La presencia y la magnitud del dafio axonal marcan, en cierta manera, el pron6stico de la enfermedad. Dos estudios recientes mostraron que determinadas proteinas neurales, encontradas tanto en muestras de suero como de LCR de pacientes con neuropatias inmunornediadas, podrian ser marcadores biologicos de dario

Fig. 15-1. Las celutas autorreactivas reconocen autoantfgenos especificos presentados en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, en el compartimento sisternlco. Estos linfocitos T, una vez activados, pueden cruzar la barrera hematoneural, ingresar en el sistema nervioso pertterico, donde son reactivados, y estimular la actividad de los rnacrotaqos, los cuales producen diferentes citocinas proinflamatorias, como TNF-a. 0 IFN-,¥,Y otros mediadores citotoxicos, como el oxido nitrico. Los anticuerpos pueden ser producidos en la periferia y atravesar la barrera hematonerviosa, 0 localmente en el sistema nervioso periterico, y contribuyen al proceso de desmielinizacion y dario axonal. Asimismo, algunos anticuerpos pueden activar el sistema del complemento a traves de la via clasica y originar el complejo litico terminal C5b-9. La culrninaclon del proceso inflamatorio es mediado a traves de la induccion de apoptosis de celulas T autorreactivas, y la produccion de citocinas antiinflamatorias, como lL-10 Y TGF-~. Ac, anti cuerpos; CPA, celula presentadora de antigeno; TCR, receptor dellinfocito T; CMH, complejo mayor de histocompatibilidad; IL, interleucina; SNP, sistema nervioso periterico; CD, grupo de diterenciacion; BHN, barrera hematoneuronal; IFN, interferon; TNF, factor de necrosis tumoral; TGF,factor de crecimiento transformador. ______________________________________________________________________

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Parte III Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso perilerico

axonal. Pettzold y COIS.,35dernostraron que los niveles de la protein a glial S 100-B Y la protcina glial fibrilar acida (GFPA) cstaban significativamente elevados en el LCR de los pacientes con SGB al compararlos con los controles; sin embargo, no guardaron relaci6n con el pronostico de la enfermedad. En cambio, los niveles elevados de neurofilarnentos de cadena pesada y proteina tau (arnbas proteinas del citoesqueleto de la neurona) se relacionaban con mal pron6stico. Por su parte, Notturno y cols. estudiaron los nivelcs scricos de GFAP en pacientes con neuropatlas inmunornediadas cronicas." La GFPA es una proteina del citoesq ueleto expresada en los astrocit.os y en las celulas de Schwarm, que aumenta cuando la cclula pierde contacro con los axones que sufren degeneraci6n walleriana. Esos autores hallaron que los niveles scricos de GFPA eran significativamente altos en los pacientes con CIDP al cornpararlos con los que tenlan otro tipo de neuropatlas, como la neuropatla multifocal motora y los sujetos de referencia. Asimisrno, los niveles elevados de GFAP se correlacionaron con mal pron6stico. Estos estudios deberan com pletarse con series rnayores de pacientes, aunque actual mente se proponen como los unicos marcadores biologicos de dano axonal y pronosticos en la ClOP. Este hallazgo cobra aun mayor valor cuando los estudios electrofisiol6gicos no son marcadores totalmente fidedignos de dana axonal.

CARACTERISTICAS

CLINICAS

Aunque la crop puede aparecer en cualquier mornento de la vida, es mas cornun en la adultez, con su maxima incidencia entre los 40 y los 60 alios. Hay una pequcna predominancia en los varones. El curso evolutivo cllnico puede ser primariamente progresivo 0 con recaidas. Las recaidas son mas frecuentes en los individuos jovenes.v" La debilidad muscular esta casi siempre presente. AI inicio de la enferrnedad, la debilidad afecta los rnusculos distales y proximalcs, aunque puede ocurrir s610 en los distales. Los musculos facial y flexor del cuello estan a menudo incluidos. La debilidad de los musculos extraoculares tambien puede observarse, pero su presentaci6n es mas rara. La mayoria de los pacientes tiencn almenos una rnodalidad sensitiva afectada; sin embargo, se describieron formas clinicas exclusivamente motoras 0 sensitivas.Y"? Los sintomas sensitivos suelen consistir en disestesias de los miembros; en algunos casos las parestesias son dolorosas El compromise propioceptivo es bastante frecuente en las ClOP, ya sea en forma de hipoestesia 0 de apalastesia, incoordinacion de los miembros 0 perdida del equilibrio. En ocasiones se observa hipoestesia distal en forma de "parches". Los reflejos osteotendinosos suelen faltar 0 estan deprimidos. La insuficiencia auton6mica y respiratoria es rnenos frecuente en comparaci6n con los que sucede en el SGB.40·42 No existe evidencia tan clara C01110en el SGB del antecedente infeccioso como desencadenante de los fenorne-

248

nos fisiopatologicos posteriores. Sin embargo, algunas cornunicaciones scfialan una cierta relaci6n en determinada poblaci6n de pacientes con ClOP y diferentes agentes infecciosos. Varios autores opinan que en los pacientes que muestran una evoluci6n clinica progresiva de 4 a 8 sernanas, la ClDP deberia ser clasificada como "polineuropatia desrnielinizantc inflamatoria subaguda" (forma subaguda) para diferenciarla del SGB y la ClDP.43.44 Nuestra serie mostro un curso cllnico cr6nico de la cnfermedad en el 63% de los pacientes y una forma de evolucion con recaidas en el 37%.42 Ciertos pacientes representan un grupo mixto. Algunos rnejoran espontaneamente, rnientras que otros pueden requerir un tratamiento inmunomodulador de mayor duracion.P-" Los pacientes can un cuadro de crop exigen un cuidado especial y son seguidos teniendo en cuenta cl riesgo de recaidas futuras, que requieren un tratamiento sostenido. Varios pacientes que presentaron una debilidad generalizada significativa que progres6 durante 4 sernanas fueron diagnosticados como portadores de SGB y tratados con un curso de inmunoglobulina intravenosa (Iglv) 0 plasmafercsis, Si bien mejoraron, sufrieron luego un gradual y progresivo deterioro. Estas forrnas subagudas deben considerarse en una categoria indeterminada. S610 la observaci6n a traves del tiernpo revelara si el curso cllnico sera el del SGB 0 el de la ClOP, Algunas enfermedades sisternicas pueden presentarse en pacientes con CIDP. Las que mas a menudo la acornpanan son linfoma, infecci6n por el virus de la inrnunodeficiencia humana (HIV), mielorna, enferrnedad de Castleman, hepatitis C, hepatitis cr6nica activa, enferrnedades del colageno y cnfcrrnedad inflamatoria del intestino. Los pacientes con diabetes presentan mayor riesgo de padecer CIDP y responden de igual manera al tratarnicnto con IgIV que los pacientes con CIDP idiopatica. La asociaci6n con gammapatia monoclonal se analiza en el capitulo sobre neuropatias perifericas asociadas con anticuerpos antiglucoesfingolipidos (vease cap. 17).

CARACTERISTICAS LABORATORIO

DE

Los tres estudios mas importantes de laboratorio que respaldan el diagn6stico de Cl Df son el estudio del LCR, la evaluacion neurofisiol6gica y la anatomia patol6gica de nervio. Como en el caso del SGB, el diagn6stico es res paldado por los hallazgos en el LCR, que muestran la disociaci6n albuminocitol6gica, cntendiendose por tal un aumento de las proteinas con recuento de celulas normal. La presencia de LCR con un recuento de celulas mayor de 10 celulas/rnm? debe !levar a descartar, en primera instancia, la infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana, asf como la enfermedad de Lyme, la neurosarcoidosis y la infiltracion linfomatosa 0 de celulas leucernicas en las rakes nerviosas. El anal isis del LCR parece ser el mas

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CI5 • NEUROPATIA

DESMIELINIZANTE

INFLAMATORIA

CRONICA

sensible, al menos para los pacientes con el clasico fenoti-

100 pacientes, 68% tertian s610 desmielinizacion, 20% po de Cl Dl'; en este grupo, mas del 90% de los pacientes tenian asociados desmielinizacion y cambios axonales y tend ran elevada concentracion de proteinas en el LCR, sin 5% tenian exclusivamente Iesiones axonales.? La infiltrapresentar celulas. Se requieren algunas pruebas de sangre ci6n inflarnatoria se encontr6 en el 18% de los pacientes, pero fue prominente s610 en 4 de las 100 biopsias, en los pacientes con CIDP de presentacion atipica.v' En todos los pacientes con presunta C se deben buscar paraDyck y eels.' comunicaron la presencia de inflamaci6n proteinas en suero mediante inmunoelectroforesis seguida perivascular, principalmente en el epineuro, en el 54% de de inmunofijacion. Si de identifica alguna, hay que los pacientes e inflamaci6n endoneural difusa en el 23% comenzar la busqueda de enfermedades Iinfoproliferatide los casos. Sin embargo, estos cambios inflamatorios se vas, mieloma osteoesclerotico 0 linfomas, dado que su describieron como leves y a menudo dificiles de distinguir presencia haria variar la orientaci6n terapeutica. En estos de los hall ados en los controles normales. EIporcentaje de casos se debe considerar primero el tratarniento de la biopsias de nervios que muestran cambios inflamatorios enfermedad hernatologica subyacente, pues la mejeria de aurnenta cuando se utiliza inmunotinci6n para linfocitos esta modificaria tarnbien el cuadro neurol6gico. y macrofagosP-" EI componente inflamatorio esta repreEn algunos casos, Ia resonancia magnetics (RM) puede sent ado fundamentalmente por macr6fagos y linfocitos sustentar el diagnostico de CIDP al mostrar el ensanchatanto CD8 como CD4 (fig. 15-2). En un estudio de 19 miento de las raices espinales 0 el aurnento en la sefial T2; (_ pacientes, Bosboom encontro que, en la mayoria de ellos, tarnbien el refuerzo posgadolinio de las raices nerviosas 0 - el nurnero de celulas T en la biopsia del nervio sural era similar al hallado en los pacientes con neuropatias no de los plexos braquial y lumbosacro puede colaborar a la hora del diagnostico. inflamatorias y en controles normales." Un gran numero de celulas T en la biopsia de nervio sural parece ser espeLa presencia de Iesiones en el SNC en los pacientes con CIDP es una observacion discutida desde los trabajos de cffico de neuropatias inflamatorias. Sin embargo, esto se Thomas," Mendell" y Peasby;" pues muchos de los enferobserva s610en la minoria de los pacientes con CIDP: 26% mos considerados por ellos portadores de una lesion desen el estudio de Bosboorn." Excepto por la inflarnacion, mielinizante periferica y central, presentaban en realidad, no se observaron diferencias significativas entre la biopsia asociaciones casuales con esclerosis multiple. Uncini" del nervio sural de 21 pacientes con CIDP, 13 pacientes encontro anormalidades incspecificas en 2 pacientes de 8 con polineuropatia idiopatica axonal y 6 controles de estudiados con estudios electrofisiologicos, de los que se autopsia.P En un estudio realizado por Molenaar y cols.," desconoce Sl1 historia clinica, Reilly y COIS.49 hallaron en la la informaci6n obtenida de la biopsia del nervio sural no RM de pacientes con CrDP la ausencia de desmielinizaagreg6 datos utiles wando las caracteristicas clinicas, la cion central, pero observaron una atrofia importante de la concentraci6n proteica del LCR y los estudios neurofisiomedula espinal, como resultado de una significativa perdi16gicosfueron compatibles con CIDP. da axonal. En nuestra serie de casos observamos en todos ellos la Si bien no existen razones suficientes que expliquen la presencia de desrnielinizacion, con perdida predominante desmielinizaci6n central en los pacientes con CIDP, su de fibras mielinicas de grueso calibre (figs. 15-3 y 15-4). presencia en algunos enferrnos continua siendo llamativa En el 53% de los pacientes los cambios combinaron desy merece investigarse con mayor profundidad. mielinizaci6n y degeneracion axonal. EI 18% present6 infiltrado mononuclear, por 10 general en la vecindad de los vasos sanguineos. AJ realizar la disecci6n de fibras se HALLAZGOS observe desmielinizaci6n segrnentaria y paranodal junto HISTOPATOLOGICOS con variabilidad en la distancia entre los nodos. [a En muchos pacientes con CIDP, no es necesaria la La biopsia del nervio sural (safeno externo) puede ser biopsia de nervio. Sin embargo, si el LCR 0 los estudios de utilidad en la exclusi6n de otras etiologias, como neuneurofisiol6gicos no alcanzan para respaldar el diagn6stiropatias por dep6sito (p. ej., amiloidosis), vasculitis, y co de un paciente con manifestaciones clinicas de CIDP, se varias neuropatias hereditarias 0 toxicas. En los casos cladebe considerar su realizacion. Se han publicado varios sicos de CIDP, las biopsias muestran desmielinizaci6n 0 inforrnes que describen caracteristicas de desrnielinizaremielinizacion v, en ocasiones, inflamaci6n. [,2 De los tres ci6n 0 inflamacion en biopsias del nervio sural tomadas principales estudios de laboratorio, la biopsia del nervio de pacientes con polineuropatia, sin encontrar ningun crisural es la que aporta menos al diagn6stico en los cuadros terio clinico 0 de conducci6n nerviosa estandar para CIDP.55.s8Estos pacientes mejoraron cuando fueron tratacllnicos tipicoS.50,SI En una serie de 60 pacientes con CIDP, s610 48% tenian evidencia de desmielinizaci6n/remielinidos con terapias inmunsupresoras. zacion; 21% tenian cam bios axonales, 13%, desmielinizaLa decisi6n de efectuar una biopsia debe tenerse en ci6n y cambios axonales; y 18% de las biopsias fueron norcuenta en la evaluaci6n completa de un paciente con males.' De estos 60 pacientes, 5610 II % tenian evidencia CrDP y, en la mayoria de los casos, como herramienta en histologies de inflamaci6n. En un estudio mas reciente de la busqueda del diagn6stico diferencial.

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Parte III Enfermedades

neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

perilerico

Fig. 15-2. Microscopia electr6nica. Biopsia del nervio safeno externo. Macr6fago con detritos de degradaci6n de la mielina en su citoplasma. (Gentileza del doctor Gustavo Sevlever).

CARACTERISTICAS ELECTROFISIOLOGICAS Los estudios neurofisiologicos que sugieren la presencia de neuropatia desmielinizante incluyen la prolongacion de las latencias distales motoras, el enlentecimiento de la velocidad de conduccion motora, el retraso 0 la ausencia de ondas F, y la presencia de bloqueo de la conducci6n 0 anormal dispersi6n temporaJ.2 No existe una definici6n aceptada del papel de la velocidad de conduccion sensitiva para establecer el diagnostico de polineuropatia desmielinizante. En la seccion siguiente se describe en forma mas detallada Ia utiJidad de la electrofisiologia en el diagnostico de la CIDP.

CRITERIOS DE DIAGNOSTICO En 1958, Austin describi6 el caso de dos pacientes portadores de neuropatia periferica que respondian al tratamiento con corticosteroides y reviso los datos de otros 9 con la misma patologia. Concluyo con la descripcion de un sindrome clinico-neurologico de evolucion cronica, adquirido, de progresion durante rneses 0 aries, caracterizado por debilidad muscular, perdida de los reflejos oste-

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otendinosos, aumento de protein as en el LCR, evidencias electrorniograficas de desrnielinizacion, bloqueo de conduccion de las fibras nerviosas motoras y severa perdida de unidades motoras." Tambien hizo notar que el efecto terapeutico logrado con los corticosteroides se traducia en una mejoria clinica sostenida, supuestamente a traves de una accion antiinflamatoria ejercida sobre el nervio periferico, aunque no explicaba la etiopatogenia de la enfermedad. Cincuenta anos despues de esa descripcion no se ha podido establecer con claridad el mecanismo de produccion de la enferrnedad, mas alia de conocer parcialmente su fisiopatologia, Muchas comunicaciones, como las de Thomas," Dyck," McCombe,62 Barohn.? y la de la subcomision ad hoc de la American Academy of Neurology (AAN),63han dado varios nornbres a esta enferrnedad, tales como SGB recidivante, SGB cronico 0 polineuritis respondedora al tratamiento corticoideo. En la actualidad, la denorninacion de polineuropatia cr6nica desmielinizante inflamatoria es la mas utilizada en la bibliografia. EI uso de la neurofisiologia para diagnosticar la crDP fue redefinido en 1992 con la intrcduccion de los nuevos criterios elaborados por una cornision ad hoc de la AAN.63 Esta cornision incluyo los haIJazgos clinicos, de laboratorio y patologicos, as! como los criterios neurofisiologicos (NF).

CIS" NEUROPATIA DESMIELINIZANTE

INFLAMATORIA CRONICA

Fig. 15-3. Biopsia del nervio safeno externo de un paciente con ClOP. Se observa una desrnielinizacion mayor del 90%. (Gentileza

del doctor Gustavo Sevlever). (vease tarnblen Laminas en color.)

A pesar de que los criterios NF son el componente mas elaborado y el que mas atencion ha recibido en diferentes revisiones, los criterios clinicos siguen siendo, en la mayoria de los casos, los mas importantes a la hora de realizar el diagnostico diferencial. El criterio del LCR se restringe s610 al recuento de leucocitos, sin incluir la concentracion proteica (esencialmente usada para descartar infeccion por HIV u otras infecciones y polirradiculoneuropatias neoplasicas) . Debe tenerse en cuenta que la finalidad de los criterios de la AAN es identificar pacientes para las investigaciones en estudios clinicos. E1acierto de la identificacion fue tan especifico, que los investigadores podian tener la certeza de que las personas registradas en estos estudios tendrian CIDP. No obstante, no es sorprendente que la sensibilidad de estos criterios sea limitada, por 10que se pierde casi la

Fig. 15-4. Disecci6n de una fibra nerviosa: desmielinizaci6n segmentaria y paranodal. (Gentileza del doctor Gustavo Sevlever). (Vease tarnbien Laminas en color.)

mitad de los pacientes que tendrian CIDP y los cuales podrian responder al tratamiento inrnunornodulador.v=" A 10largo de los aDOSse han propuesto distintos criterios clrnicos."" EI ideado por el Grupo Europeo de Neuropatia Inflarnatoria Causa y Tratamiento (INCAT) se ha vuelto muy popular." Como el criterio de la AAN, el principal enfasis se puso en los criterios NF. Sin embargo, esta es una importante limitaci6n. En varios pacientes el diagnostico de CIDP puede presuponerse a partir de la historia clinica y el examen fisico detallado. Un paciente con debilidad cronies progresiva proximal y distal y arreflexia (0 hiporreflexia generalizada), aumento de proteinas en el LCR Ysin otra causa aparente, casi seguramente tiene CIDP. En los casos en que no se puede confirmar el diagnostico clinico, la NF puede mostrar signos caracteristicos de desmielinizaci6n, mediante 10 cual se puede !legar a la confirmaci6n del diagnostico con un mayor nivel de certeza. En ese caso, el analisis del LCR puede ser valioso. La disociacion alburninocitologica puede brindar un fuerte soporte al diagnostico. En carnbio, un elevado recuento de leucocitos pod ria desalentar el diagnostico de CIDP. Sin embargo, en un paciente con escasas caracteristicas clinicas sugestivas de CIDP, 0 sin ninguna de elias, la NF y otros estudios de laboratorio necesitaran mostrar 1113.5 claras evidencias de anormalidades para sustentar el diagnostico, El bloqueo de la conduccion (BC) y la dispersion temporal son muy sugestivos de un proceso adquirido de desmielinizacion. Se debe tener cuidado al definir BC, pues puede haber cierto grado de perdida de amplitud 0 incremento en la duracion del potencial muscular evocado cuando se estimula en sitios proximales y distales en individuos sanos. Adernas, valores amplios pueden ser falsa-

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Parte III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso perilerico

mente bajos en sitios proximales debido a la incapacidad de despolarizar adecuadamente los scgrnentos del nervio que se cncuentran profundos debajo de grasa 0 rnusculo (p. ej., en el hueco popliteo 0 en el punto de Erb). Por csta razon, se han ideado los criterios neurofisiologicos a fin de definir la magnitud de la caida en la arnplitud que debe considerarse significativa para diagnosticar cI bloqueo de la conducci6n 0 que grado de aumento en la duraci6n es necesario para diagnosticar dispersi6n temporal. As!, cl principal proposito del criterio NF es evitar el diagn6stico err6neo de CTDP en pacientes que carecen de neuropatia desmiclinizante. Por ejernplo, definir la conducra de bloqueo como una caida del 50% de la arnplitud entre sitios proxirnales y distales es mas especifico que un 20%, ya que este ultimo valor puede a veces registrarse en individuos sanos." Sin embargo, si se inicia el estudio ereyendo probable la presencia de CIDP, el 20% de caida de la amplitud entre dos sitios de estimulaci6n se vera como un aporte mas para el diagn6stico. En carnbio, en un paciente que no tenga probablernente CIDP, el misrno hallazgo de NF se deberia dcsestimar, Esto muestra la complejidad de la NF y la necesidad de que sea realizada par neurologos expertos en electromiografia. Par fortuna, estes ejemplos ilustran por que, para prop6sitos clinicos, ningun conjunto de criterios NF es perfecto para distinguir los pacientes que tienen CTDP y los que no.

TRATAMIENTO La CrDP es una enfermcdad

cr6nica. Como tal, debe

instaurarse en el paciente un tratarniento que llevara tiernpo, par 10 que resulta muy importante decidir la terapia inmunomoduladora/inmunosupresora que se seleccionaUna vez determinado el tratamiento que se considera mas eficaz para el paciente, se deben respetar las dosis y la duracion y estar atento a los efectos adversos.

ra..

Glucocorticoides Los glucocorticoides inhiben la inflamaci6n activando receptores citos6licos de glucocorticoides. Este complejo es transportado al nucleo, donde se une a regiones especlficas del DNA y regula la expresi6n de diferentes genes.":" Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides son mediados por distintos mecanismos: a) disminuci6n en el numero y la distribuci6n de los linfocitos; b) supresi6n de la producci6n de citocinas proinflarnatorias, factores vasoactivos y quimiocinas; c) inhibici6n de la funci6n de los macrofagos, d) disminuci6n en la sintesis de enzimas lipol1ticas y proteoliticas: e) disminuci6n en Ia transmigraci6n de leucocitos a traves de la barrera hernatonerviosa dafiada, y f) incremento en la apoptosis de las celulas T autoagresivas en el nervio periferico. A pesar de los arnplios efectos en Ia inmunidad celular, los corticosteroi-

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des tienen bajos efectos en las celulas B 0 en la inmunidad humoral." La eficacia de los corticosteroides se observ6 ternpranamente en un simple estudio controlado con placebo, donde se mostraron los beneficios de la prednisona en pacientes con CIDp'76 A pesar de la falta de estudios doble ciego y controlados, los glucocorticoides para el tratamiento de la CrDP se aceptan debido a la larga expericncia en su uso." Con una alta dosis inicial de 100 mgldia de prednisona, el tiempo medio esperado de mejoria fue de 1,9 meses; sin embargo, el rango fue de varias sernan as a 5 meses. El tiempo en el cual se observ6 el maximo beneficio fue de 5,4 a 6,6 rneses." El regimen mas aceptado es el propuesto por Dalakas y Engel, quienes recorniendan alLas dosis de prednisona, 100 mg por dia durante 3 a 4 sernanas, seguidas de una lenta disminucion a partir del esquema de dlas alternos." Los efectos secundarios, observados en todos los pacientes tratados con corticosteroides a largo plaza, incluyen hiperglucernia, hipertensi6n arterial, gastritis, hemorragia gastrointestinal, osteoporosis, fracturas oseas, glaucoma, cataratas, necrosis aseptica de la cadera, disminuci6n en la cicatrizaci6n de las heridas, susceptibilidad a las infecciones, miopatias, aumento de peso, disminuci6n del crecimiento en los nines, depresion, euforia, insomnio y supresi6n del eje hipotalarno-hipofiso-suprarrenal." Se propusieron varios regimenes para disminuir los efectos segundarios de los corticosteroides. Algunos de estos efectos se reducen con la dosis de dlas alternos, como la supresion del eje suprarrenal." Hay otras medidas que pueden reducir la incidencia de reacciones adversas. Los pacientes que tom an glucocorticoides diariamente durante largo tiernpo deberian tomar suplementos de calcio y vitamina D (1.000 mg de calcio y 800 UT de vitamina D), ser controlados con estudios de densidad 6sea, seguir una dieta baja en bidratos de carbono y en sodio, y practicar regularmente actividad flsica. Se debe evaluar al paciente mediante densitometria 6sea antes de cornenzar el tratamiento y seguir con los con troles mientras este continua. Los difosfatos pueden evitar la perdida de densidad 6sea inducida por los glucocorticoides y reducir las fracturas. Todos los pacientes con un regimen de prednisona de al menos 5 mg par dia por mas de 3 meses deberian ser tratados con difosfatos. Si bien el riesgo de perdida de densidad 6sea y de fracturas depende de la dosis, el riesgo de fracturas de cadera aument6 un 77% en los pacientes que rornaban 2,5 a 7,5 mg por dla." La dosis de glucocorticoides (prednisona) se debe disminuir hasta encontrar la mas baja y eficaz, una vez obtenida la respuesta clinica.

Inmunoglobulina intravenosa La inmunoglobulina intravenosa es un agente biologico terapeutico, derivado del fraccionarniento de la sangre.

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CIS • NEuRoPATIA

El plasma que se utiliza para una sola infusion proviene de entre 2.000 y 16.000 donantes. La inmunoglobulina (Ig) es purificada con un tratamiento enzimatico seguido de fraccionamiento y crornatografia, y suele estabilizarse con azucares 0 arninoacidos como sacarosa, glucosa, maltosa, glicina, sorbitol 0 albumina, 10 que evita la agregaci6n. La TgIVtiene un total de 95% de IgG y 2,5% de 19A (las concentraciones varian minirnarnente de acuerdo con los diferentes productos comerciales). Tiene una vida media de entre 21 y 33 dias. Otros cornponentes del plasma, como CD4, CD8, moleculas del antigeno leucocitario humane (HLA) y factores de la coagulaci6n, estan tarnbien presentes en cantidades variables Y pueden desernpenar algun papel, en especial en algunos efectos secundarios." La IglV tiene multiples efectos en el sistema inmunitario: a) afecta la coestimulacion; b) modifica el reconocimiento de los antigenos, anti cuerpos y quimiocinas; c) neutraliza las citocinas patogenicas; d) inhibe la actividad del complemento; e) limita la apoptosis a traves de anticuerpos anti-Pas: f) puede modular la fagocitosis uniendose al receptor Fc en los macrofagos (vease cap. 6).8~,85 La velocidad de la infusi6n intravenosa varia segun diferentes esquemas. Existen regimenes de hasta 800 mUh; sin embargo, esa velocidad se recomienda para pacientes con enfermedades renales 0 cardiacas." Se aeonseja como medida estandar limitar la infusion a 200 mL/h para evitar cornplicaciones. La velocidad de infusi6n en la primera dosis debe ser menor de 0,04 mg/kg/rninuto y controlarse de cerca para evitar los efectos adversos." Los efectos adversos mas frecuentes se relacionan con la infusi6n, y consisten en escalofnos, nauseas, mialgia, dolores de cabeza y sintomas vasomotores. Estos pueden controlarse reduciendo la velocidad de infusi6n 0 con la administraci6n de paracetamol u otro antiinflamatorio no esteroide. Las reacciones mas severas pueden tratarse con hidrocortisona, en dosis de 50-100 mg por via intravenosa, si bien a veces obligan a interrumpir el tratarniento." Es raro, pero puede haber efectos adversos mas graves en algunos pacientes, como anafilaxia, trornboembolia, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva y meningitis aseptica. Una menci6n especial requiere la inmunodeficiencia severa 0 total de IgA, pues puede ocasionar serias reacciones alergicas que pueden llegar hasta el shock anafilactico: por esta raz6n, es aconsejable la determinaci6n de IgA mediante inmunocuantificaci6n antes del tratamiento. Como los pacientes con enferrnedades cardiacas 0 que modifican las propiedades hemorreo16gicas pueden tener mayor riesgo de complicaciones con ritmos de infusi6n de 200 mL/hora, se recomienda en estos casos un ritmo mas lento.86 La eficacia de la IgIV en el tratamiento de la CIDP se demostr6 en seis de siete estudios clinicos controlados, doble ciego (clase 1).72,89-93 En tres de cuatro esrudios, el

DESMIELINIZANTE

INFLAMATORIA CRONICA

tratamiento con IgIV fue significativamente superior al placebo y en otros dos, la respuesta fue similar a la obtenida con el tratamiento con plasrnaferesis 0 glucocorticoides (prednisona). Un metanalisis efectuado en una revisi6n de Cochrane mostro una significativa mejoria en la fuerza muscular y la discapacidad al compararlo con el placebo." Considerando que la CIDP es una enfermedad cr6nica, con una evolucion progresiva, caracterizada por recaidas y remisiones, es necesaria la continuidad del tratamiento en forma prolongada. A pesar de no contar con estudios elinicos controlados que determinen la dosis 0 la frecuencia de administraci6n de la IgIV, la rnayoria de los grupos de trabajo especializados utilizan un tratamiento inicial 0 de ataque consistente en una dosis de 2 g/kg que se adrninistra en un periodo de 5 dias." EI tratamiento con 2 g/kg tarnbien puede ser dividido en 2 dias, 10 cual tambien ha resultado eficaz. Quizas uno de los puntos mas dificiles de establecer en el tratamiento cr6nico de la CIDP con IgIV es la terapeutica de mantenimiento. Existen basicamente tres esquemas aceptados como inicio del tratamiento: a) 0,5 g/kg cada 2 sernanas, b) 1 g/kg cada 3 semanas y c) 2 g/kg por mesoSi la respuesta obtenida en 2 0 3 meses demuestra eficacia, se debe continuar hasta lograr la maxima eficacia clinica. Luego, se puede utilizar la IgIV junto con algun otro farmaco que modifique la inmunidad a fin de poder reducir la dosis total, 0 continuar con el mismo esquema de IgIY. Si el paciente presenta recaidas, el tratarniento con IgIV debe continuarse de acuerdo con la dosis y la frecuencia que el paciente requiera. Como puede verse, si bien esta claro c6mo y cuando empezar el tratamiento con IgIV, el mantenimiento se determina en forma empirica, segun la evoluci6n de la enferrnedad, que es independiente en cada paciente." Con el tiempo, los pacientes pueden manifestar discapacidad neurologies, atribuida a la perdida axonal secundaria." Este punto debera ser tema de futuros estudios en busca de la rnanera de enlentecer eJ proceso.

Plasrnaferesis La aferesis terapeutica es un procedimiento extracorp6reo mediante el cualla sangre extraida de un paciente es separada en sus componentes y que per mite que s610 los elementos deseados retornen luego al paciente. Pueden extraerse selectivamente celulas, proceso llamado "citoferesis" (si fueran leucocitos: leucoferesis, leucocitos rojos: eritrocitoferesis y plaquetas: plaquetoferesis) 0 tarnbien el plasma completo: plasmaferesis (PF). Mediante tecnicas especiales en cascada y con la adici6n de filtros con fibras que generen absorci6n es po sible extraer elementos especificos del plasma, los cuales se consideran que son mediadores de procesos patol6gicos. POl' 10 tanto, mediante la PF es posible eliminar anticuerpos patogenicos de la sangre separandolos del plasma pOl'filtraci6n y centrifugaci6n y retornar las celulas de la

Parte III Enfermedades

neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

sangre en un plasma sustituto. Ademas de los anticuerpos patogenicos, la PF puede extraer orros productos, como complernento y citocinas. La PF tarnbien mostr6 mejorar las funciones de Jas celulas T con funci6n supresora." Una simple extracci6n de sangre de un volumen de plasma podra reducir el total de un 60% de IgG y un 45% de 19M.Despues de cuatro a seis sesiones de PF durante 2 sernanas sc puede reducir la IgG entre un 70 y un 90%.98 La PF puede continuarse como tratamiento de rnanteni-

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perilerico

micnto, ya sea sola 0 combinada con otra medicaci6n inmunornoduladora 0 inrnunosupresora. Pueden tornarse una 0 dos sesiones sernanales y la frccuencia puede reducirse rnientras se mantenga la respuesta clinica." Dos estudios aleatorizados y controlados con placebo rnostraron eJ beneficio de la PF en los pacientcs con CIDP.99.100Hay una mayor incidencia de recaidas con la PF como unico tratarniento que cuando se la combina con IgIV, prednisona 0 quimioterapia.

RESUMEN @>

La polineuropatfa desmielinizanteinflamatoria cr6nica es una neuropatfaadquirida e inmunomediada caracterizada clfnicamente por un curso progresivo, rnonotasico 0 recurrente. Si bien el antfgeno diana de esta entidad no se ha descubierto aun, diferentes evidencias sostienen que hay un mecanisme autoinmunitario en su genesis. Se supone que el dario del tronco nervioso en la ClOPes mediadotanto por factores humorales como celulares. La mayorfa de los pacientespresentancompromiso motor y sensitivo, pero en algunos de ellos puede predominar un componente sobre el otro. EIcuadro es casi siempre simetrico y afecta los musculos distales y proximales. Los nervios cranealesy la musculatura respiratoria pueden estar afectados, pero con una frecuencia mucho menor que la observadaen el SGB.Enel diagn6stico se tienen en cuenta la evolucion clfnica, los hallazgos del LCR (disociaci6n albuminocitol6gica), los estudios electrofisiol6gicos y, en ocasiones, con la finalidad de excluir otras patologfas, la biopsia del nervio sural. Desdeel punto de vista nistopatotoqlco, la ClOPse caracteriza por desmielmizacioninflamatoria, multifocal, predominantemente proximal, que puede afectar las rafces nerviosas, los nervios espinales,los plexos nerviosos y los troncos de los nervios peritencos. Claslcamente,la biopsia del nervio sural muestra edema endoneural, desmielinizaci6n recurrente en curso, proliferaci6n de las celulas de Schwann en catafilas de cebolla, infiltrados inflamatorios y perdida axonal. La enfermedad presenta buena respuestaterapeutlca a los glucocorticoides, la plasmateresis, la IglV y los inmunosupresores. La eficacia de la plasmaferesis se correlaciona con la mejorfa de diferentes parametres de la conducci6n nerviosa y actualmente,en muchos centres, la IglV se considera el tratamiento de primera linea contra esta patologfa.

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INFLAMATORIA CRONICA

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257

NEUROPATIAS ASOCIADAS CON PARAPROTEINEMIAS

Jorge Correale

te)." Las neuropatias subclinicas pueden detectarse mediante estudios de velocidad de conducci6n 0 histopatol6gicos en un tercio de los pacientcs con mielorna, y las neuropatias de fibras finas pueden obscrvarse hasta en un 50% de estos enferrnos.P La causa de la neuropatia en los pacientes con gammapatias monoclonales no es clara. En algunos casos se piensa que componentes monoclonales reaccionan en forma cruzada con antigen os neurales debido a un mecanismo de semejanza molecular. En otros casos el proceso puede ser toxico 0 metab6lico. Tanto las neuropatias como las gammapatias monoclonales representan un grupo heterogeneo de afecciones, con divcrsos patrones clinicopatologicos, que rcquieren una evaluaci6n combinada hematologies y neuro16gica (cuadro 16-2). La secuencia de estudios para el diagnostico y el tratamiento de estas afecciones no esta clara mente establecida, pero debe tener siempre en consideraci6n el tipo de neuropatla, evaluando sus caracteristicas clinicas, electrofisiologicas y anatornopatologicas, asl como el tipo de gammapatia mediante la valoraci6n del isotipo, la inmunorreactividad y el grade de malignidad.t-"

INTRODUCCION Las gamrnapatias monoclonales 0 discrasias de celulas plasrnaticas incluyen un grupo heterogeneo de trastornos caracterizados por presentar una proliferaci6n clonal autonorna de la progenie linfocitaria-plasmocitaria, asociada con una excesiva sintesis y secreci6n de inrnunoglobulinas (Ig) electroforeticamente homogeneas (componente monoclonal). Estos cornponentes monoclonales pueden ser secretados en tres forrnas: a) rnoleculas de inrnunoglobulinas completas, con cadenas livianas libres o sin elias; b) cadenas livianas Iibres aisladas y c) fragmentos de cadenas pesadas.' Las inrnunoglobulinas monoclonales se hallan en un j 0% de los pacientes con neuropatias perifericas de etiologla desconocida, pero s610 en el 1% de la poblacion general.' Sin embargo, su prevalencia se incrementa con la edad y alcanza el 3 al 6% en las personas san as mayores de 70 anos.' En un 1% de los casos, a pesar de existir una patologia subyacente, no se detecta componente monoclonal ell el suero 0 Ia orina, como en el caso de los mielornas no secretores. En el cuadro 16-1 se resumen las enfermedades incluidas dentro de las gammapatlas monoclonales y su frecuencia de presentaci6n. El mayor grupo de estas entidades 10 representan las garnmapanas monocloriales de significado indeterminado (GMSI), consideradas sindrornes linfoproliferativos "benignos", ya que en general los pacientes no presentan sintomas 0 signos relacionados con esta condici6n y el diagnostico se efectua por el hallazgo fortuito de un componente monoclonal en la electroforesis serica. Sin embargo, el riesgo de progresi6n de GMSI a una enfermedad de celulas plasmaticas malignas se aproxirna al 1% pOl' afio." Un 22% de los pacientes evolucionan a mieloma multiple, un 15% a macroglobulinemia y el 3% presentan amiloidosis.':" Las neuropatias asociadas con garnrnapatias, inicialmente descritas entre los anos 1960 y 1970, son muy frecuentes en los pacientes con gamrnapatia mononoclonal IgM.5,6En algunos subtipos de gamrnapatias monoclonales la prevalencia de neuropatias es muy alta. POl'ejemplo, mas del 85% de los pacientes con rnielorna osteoesclerotico padecen neuropatias, sobre todo cuando presentan caracteristicas del sindrome POEMS (vease mas adelan-

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NEUROPATIAS ASOCIADAS CON GAMMAPATIAS MONOCLONALES IgM Las gammapatias monoclonales IgM son un grupo de afecciones caracterizadas poria anormal proliferacion de un unico clon de celulas plasrnaticas que produce una IgM hornogenea. Clasicamente incluyen la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW) -una enfermedad linfoproliferativa maligna- y cuadros de GMSl. En ocasiones, la gammapatia monoclonallgM es el resultado de otras enfermedades linfoproliferativas, como la leucemia linfocitica cronica de celulas Bolos linfomas. Algunas series hematologicas registraron que las gammapatias monoclonales IgM correspondieron, en un 50% de los casos, a GMS1, 15% a MW y 35% no cumplieron criterios para ninguna de las dos patologfas." Asimismo, representan el 10 a 15% del total de las gammapatias monoclonales y afectan a un 1% de la poblacion mayor de 50 afios y a un 3% de los mayores de 70 afios.' Si bien la IgM no es la paraproteina detec-

259

_

Parte III Enfermedades

11 Cuaa.16. .... iij

..

neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

Clasificacion de las gammapatias monoclonales

~-

.;'~II"'~rl6If'

•• ~ 67

Gammapatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) Mieloma multiple

14

Amiloidosis prima ria

9

Linfomas B

5

Macroglobulinemia de Waldenstrom

2

Leucemia lintatica cronica

2

Enfermedades de cadenas pesadas Enfermedad por deposito de cadenas pesadas

<1 0

livianas

tada con mayor asiduidad, las gammapatias monoclonales IgM son las que causan neuropatias con mayor frecuencia, en particular, desmielinizantes. La pre valencia de esta neuropatia en la poblaci6n mayor de 50 afios es de alrededor de 30 por 100.000.'2 Los estudios prospectivos informaron la presencia de neuropatia en alrededor del 50% de los pacientes con MW y en 30% de aquellos con GMSI IgM, casi siempre asociada con cadenas livianas kappa, la mitad de los cuales tuvieron manifestaciones subclinicas.'? Este estudio tambien hall6 una mayor prevalencia de neuropatias en pacientes con GMSI IgM, en cornparacion con los pacientes portadores de GMSI IgG 0 IgAY Las neuropatias asociadas con gammapattas monoclonales IgM son clinicamente heterogeneas y reflejan, probablemente, los distintos mecanismos patogenicos involucrados. Se informa-

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perilerico

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ron neuropatias craneales, mononeuropatias 0 mononeuritis multiples en pacientes con MW y linfornas, acompafiadas de infiltraci6n linfoplasmocitaria de los nervios, dep6sito de arniloide, vasculitis inducida por crioglobulinas, 0 microangiopatla de los vasos endoneurales.P'!" Sin embargo, en la mayorla de estos pacientes, asi como en los portadores de GMSI IgM, la neuropatia es cr6nica, progresiva, distal y sirnetrica. Este compromiso mas difuso del nervio periferico se atribuy6 a trastornos metab6licos, dep6sitos de amiloide, acurnulos de IgM, microangiopatia o a la presencia de anticuerpos activos que presentan reactividad cruzada contra diferentes constituyentes del nervio periferico. En algunos casos se propone un doble mecanismo: en un primer paso se produce un fen6meno de vasculitis y luego de la rotura de la barrera hematoner-

Clasificacion de los sindromes neuropaticos que se asocian con gammapatias monoclonales

• Neuropatias asociadas con gammapatfas monoclonales IgM o Neuropatfa desmielinizante asociada con MAG o Neuropatfa motora asociada con anticuerpos IgM antlqanqliosldos GMI 0 GOla o Neuropatfa ataxies asociada con anticuerpos IgM antiqanqliosidos G01 b 0 antidisialogangli6sidos o Neuropatfa asociada con anticuerpos IgM antiqanqliosidos anti-GM2 o Neuropatfa asociada con anti cuerpos monoclonales IgM sin actividad de autoanticuerpos detectable o Neurolinfomatosis o Crioglobulinemia • Neuropatias asociadas con gammapatfa monoclonallgG olGA o Neuropatfa asociada con mieloma osteoesclerotico o Sfndrome POEMS o Neuropatfas axonales cronicas o Neuropatfa amiloide • Neuropatfa asociada con amiloidosis prima ria • Neuropatfa asociada con crioglobulinemia

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, .

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C16 • NEUROPATfAS ASOCIADAS CON PARAPROTEINEMIAS

viosa hay un acceso masivo de IgM al endoneuro que conduce finalmente al dafio del nervio.":" La mayoria de las protelnas M monoclonales reaccionan con oligosacaridos constituyentes de glucolipidos 0 glucoprotefnas presentes en los nervios perifericos, Dichas moleculas comprenden la glucoprotein a asociada con la mielina (MAG), glucolipidos pertenecientes al grupo de los paraglob6sidos (sulfoglucoronil paraglob6sido lSGPG] y sulfoglucoronil lactosaminil paraglob6sido [SGLPGJ), sulfatidos 0 gangliosidos.!':" En casos aislados se inforrnaron reacciones contra fosfolipidos, condroitinsulfate 0 heparansulfato. La reactividad de IgM contra uno 0 mas de estos antlgenos se observa en el 65% de los pacientes con neuropatia y gammapatia monoclonal, pero s610 en 7% de los pacientes con gamrnapatia monoclonal IgM sin neuropatfa, y es rnucho mas frecuente en los enfermos con GMSI IgM (84%) que en los pacientes con MW (38%).16 La aparici6n de celulas monoclonales que expresan reactividad contra alguno de los oligosacaridos mencionados ocurre por transformaci6n de clones individuales de celulas B que expresan estos anticuerpos. Esta transforrnaci6n puede ocurrir espontaneamente durante el curso de una respuesta inmunitaria dirigida contra antigenos ex6genos; por ejemplo, como consecuencia de una infecci6n viral. Estos clones de celulas B expresan la molecula CDS, pOl' 10 tanto, pertenecen al grupo de celulas BI,17las cuales pueden ser activadas por mecanismos no vinculados a las celulas T como por lipopolisacaridos, pero tambien pueden recibir un estimulo dependiente de las celulas T como respuesta a un estimulo antigenico." Los componentes rnonoclonales IgM generados pueden presentar reactividad cruzada contra distintas estructuras del nervio periferico, Asi, se describi6 reactividad cruzada de los anticuerpos anti-MAG contra epitopes bacterianos yanticuerpos monoclonales anti-GM1, que reaccionan contra los Iipopolisacaridos de Campylobacter jejun.i.19 Si bien estos anticuerpos suelen tener baja afinidad, esta se incrementa debido a la caracteristica multivalente de la proteina M y alcanza rango patologico.P

Neuropatias asociadas con anticuerpos anti-MAG La MAG es un componente menor de la mielina, tanto del SNC como del SNP.Se concentra principalmente en la region periaxonal y otras regiones no compactadas de la mielina del SNP, donde parece cumplir un importante papel en la interacci6n glia-axon." Alrededor del 50% de los pacientes con gammapatia monoclonal IgM reaccionan contra MAG, sobre todo los que presentan cuadros de GMSI IgM.22La prevalencia de esta neuropatia se estima en 1-5/100.000 adultos; es 7 veces mas frecuente en los varones y aparece entre los 60 y los 70 ai'ios.16,23 La reactividad de IgM contra MAG es especifica 0 predominante de cadenas livianas para la proteina M y esta

siempre dirigida contra oligosacaridos similares a los observados en el anticuerpo murino HNK-l. Muchos de estos anticuerpos anti-MAG reaccionan en forma cruzada contra otros glucolipidos y glucoproteinas que com parten el epitope HNK-1, incluidas las glucoprotelnas PO y PMP22, Y los glucolfpidos SGPG y SGLPG, los cuales son constituyentes tanto de la mielina como del ax6n.24•26 Estas reactividades cruzadas perrniten explicar, al menos en parte, la heterogeneidad del cuadro clinico observado en los pacientes con neuroparias asociadas a anticuerpos anti-MAG 0 anti-SGPG. Se han hallado dep6sitos de estos anticuerpos monoclonales IgM en la mielina del nervio periferico. Los principales mecanisrnos propuestos para explicar el proceso de desmielinizaci6n en el nervio periferico son: a) fijaci6n del complernento, b) afectaci6n de la estructura normal de la mielina, 0 c) perdida selectiva de MAG de la mielina del nervio perifenco.t':" Cabe destacar que estas neuropatias no cursan con incremento del numero de macr6fagos intraneuronales, posiblernente debido a la ausencia de activaci6n de los macr6fagos rnediada por fragmentos Fc de las IgMY Se cornprobo el papel patogenico de estos anticuerpos, dado que la inyecci6n de suero de pacientes con anticuerpos anti-MAG en el nervio ciatico de animales de experimentaci6n reproduce el cuadro histol6gico observado en este grupo de enfer1110S.28 Asimismo, la transferencia pasiva de anticuerpos IgM anti-MAG a animales de experimentaci6n produce cambios pato16gicos similares." Desde el punto de vista clinico estos pacientes presentan una polineuropatia distal, sirnetrica y predorninantemente sensitiva, con inestabilidad en la marcha. Su cornienzo es insidioso y lentamente progresivo en el curso de alios 0 decadas. En casos avanzados puede incrementarse sustancialmente la inestabilidad de la marcha y sumar debilidad en los miernbros inferiores. El examen fisico muestra la abolici6n de los reflejos osteotendinosos y una importante disminucion de la sensibilidad distal simetrica, que compromete tanto las fibras gruesas como las finas. En ocasiones los pacientes presentan temblor de intenci6n irregular, de gran amplitud, con una frecuencia entre 2 y 7 HZ.14,IS Los resultados del laboratorio muestran en el LCR incremento de las proteinas y nurnero de celulas normales, y presencia de anticuerpos IgM anti-MAG, los cuales pueden detectarse por ELISA 0 Western-blot; este ultimo metodo es el mas sensible." La reactividad contra MAG puede evidenciarse en ausencia de garnmapatia monoclonal si la concentraci6n de IgM monoclonal es muy baja. En el cuadro 16-3 se resumen las indicaciones clinicas para realizar la determinaci6n de anti cuerpos anti-MAG. Los estudios electrofisiol6gicos muestran predominantemente una polineuropatia desmielinizante con importante aumento de las latencias distales motoras. Los estudios morfologicos de biopsias de nervios surales muestran perdida de fibras mielinizadas, con rnarcado incremento del espacio entre las laminas de mielina peri-

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Parte

III Enfermedades neuroinrnunoloqiccs del sistema nervioso perilerico

U.I"~·~~~ IJMCuadro'16.3'~ Indicaciones clinicas para la determinacion .~.Jf$J#ggff~«&

de anticuerpos IgM anti-MAG

• Estudios diagn6sticos en pacientes adultos con neuropatia predominantemente distal sensitivomotora especialmente cuando se asocia con: o Desmielinizaci6n sin bloqueo de conducci6n en los estudios electrofisiol6gicos o Gammapatia monoclonal de tipo IgM • Seguimiento terapeutico • Caracteristicas que incrementan las posibilidades de una prueba positiva: o Edad mayor de 50 aiios o Trastornos en la marcha a Temblor o Discapacidad significativa por compromiso sensitive 0 motor

fericas, Estas alteraciones, si bien son caracteristicas de las neuropatias por anti-MAG, se observan 5610en un mimero reducido de fibras en las biopsias habituales." Asimismo, pueden observarse dep6sitos de complemento y anticuerpos IgM en la periferia de los nervios mielinizados, en sitios de mielina no compacta, incisuras de Schmidt-Latermann y regiones paranodales. Los depositos de IgM suelen coexistir con MAG y colageno IV en la lamina basal de las fibras mielinizadas, pero no en las fibras desmielinizadas, 10que sugiere que los complejos de IgM anti-MAG acceden ala vaina de mielina en los nodos de Ranvier 0 bien en las incisuras de Schmidt-Latermann. La severidad de la neuropatla no se correlaciona con los niveJes de anticuerpos anti-MAG circulantes, hecho que indica que la especificidad y la afinidad de los anticuerpos desernpenan un importante papel en la presentacion clinica de estas neuropatias."

Neuropatfas asociadas con anticuerpos antigangli6sidos Los anticuerpos IgM anti-GM1 se describieron inicialmente en pacientes con enfermedades de la motoneurona inferior y mas tarde se los asocio con neuropatias motoras multifocales." La mayoria de los anticuerpos antiGMI reaccionan contra el determinante antigenico Gal(~1-3) GalNac, el cual es compartido con el gangliosido GDlb.34 Se detectan en un 50% de los pacientes con esta patologia y en 10% de los casos la neuropatia motora multifocal se asocia con una garnmapatia IgM monoclonal." Es posible que los sindromes de la motoneurona inferior y las neuropatias multifocales motoras representen un espectro de patologias con diferentes presentaciones clinicas, segun la afectaci6n distal 0 proximal de los nervios motores. Estos cuadros deben distinguirse de la neuropatia axonal motora aguda (conocida como AMAN, acute motor axonal neuropathy), variante del sindrome de Guillain-Barre, la cual se asocia con anticuerpos anti-GMI IgG policlonales."

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Los anticuerpos anti-GMI se unen ala superficie de las motoneuronas, los nodos de Ranvier y la union neuro- ) muscular, donde pueden ejercer sus efectos perjudiciales. Distintas observaciones sustentan el papel patogenico de los anticuerpos anti-GMI en las neuropatias motoras multifocales: conejos inmunizados COIl el gangli6sido GMI presentan neuropatias similares a las descritas como neuropatlas motoras multifocales." Por otra parte, el bloqueo de conducci6n (vease mas adelante) puede ser inducido por la inyecci6n intraneural de inrnunoglobulina serica de este grupo de enfermos." Finalmente, los anticuerpos anti-GMI pueden alterar las corrientes de K+ y Na" en axones mielinizados." En estos pacientes las neuropatias motoras son caracteristicamente asimetricas y producen debilidad muscular lentamente progresiva, que suele comenzar en los miernbros superiores. Suele aparecer entre los 20 y los 75 afios. Los hombres se afectan mas a menudo que las mujeres.'? Los hallazgos c1inicos incluyen debilidad asimetrica con I variables niveles de atrofia y, rara vez, compromiso de los nervios craneales, que incluye oftalmoplejia extern a y atrofia, y debilidad de la lengua. Los sintomas sensitivos se encuentran ausentes 0 no son significativos." Electrofisiologicarnente estos pacientes presentan bloqueo de conducci6n a 10 largo de los axones motores pero no de los sensitivos. La definicion de bloqueo de conduccion ha sido variable, pero en general se acepta C0l110 una reducci6n delIS al 50% en la amplitud del potencial de acci6n a nivel proximal en cornparacion con la estimulacion distal. El bloqueo de conducci6n puede no evidenciarse si no se evaluan multiples segmentos en diferentes nervios." Es importante, asirnismo, exc1uir la dispersion temporal y la cancelaci6n de fase en trayectos nerviosos extensos, asi como realizar estudios que involucren trayectos nerviosos en regiones donde 110 exista la posibilidad de atrapamiento. Las velocidades de conduccion y las latencias distales 110 se alteran en las regiones donde no existe bloqueo de conducci6n. Los estudios sensitivos son normales.

C16 • NEUROPATIAS ASOCIADAS CON PARAPROTEINEMIAS

Los anticuerpos contra CD Ia suelen asociarse con las ncuropatias motoras y, s610 en ocasiones, con las neuropattas sensitivornotoras, uniendose frecuentemente a los nodos de Ranvier en los nervios motores."" Este anticuerpo IgM reacciona en forma cruzada con GM3, CTlb o GM4_43 Los anticuerpos de isotipo IgG contra GDla estan tipicarnente relacionados con las neuropatias axonales motoras, sobre todo despues de infecciones por

Campylobacterjejl.ll1i. 46 Las IgM monoclonales contra diferentes disialosil gangli6sidos suelen asociarse con una neuropatia sensitiva

ataxica y oftalmoplcjia, y constituir un sindromc denominado CANOMAD (del ingles, neuropatia ataxica cronies, oftalrnoplejia, para proteina M, aglutininas Frias y anticuerpos antidisialosil)." En este cuadro, la TgM reacciona contra un epitope com partido per los gangli6sidos GDlb, GQ Ib, GTlc Y GD3. La neuropatia, que cornprorncte las fibras largas sensitivas, se acompana de ataxia, con rclativa conservaci6n del compromise motor. Tlpicamente progresa en forma lenta, pero tarnbien puede tener un curso recurrente. Desde el punto de vista electrofisiol6gico e histologico hay compromise tanto desrnielinizante como axonal. Los anricuerpos de isotipo IgG dirigidos contra epitopes de diasilosil incluyen CDlb y GQlb, los cuales se asocian con el sind rome de Miller-Fisher 0 con neuropatla ataxica mas oftalmoplejia." Se inform6 que los anticuerpos anti-Gut b se LInen a las neuronas de los ganglios sensoriales y a la regi6n paranodal en las ralces ventrales y dorsales,":" mientras que los anticuerpos anti-CQlb se unen a los nervios oculomotores." La inoculaci6n de animales de experimentacion con GD] b puede reproducir una neuropatla ataxica sensitiva, 10 que confirrna el papel patogenico de estos anticuerpos."

Neuropatfas asociadas con IgM anticondrointinsulfato y antiheparansulfato El condroitinsulfato y el heparansulfato son constituyentes mayores de la rnatiz extracclular y la membrana plasmatica. Se hallaron anticuerpos contra arnbas estructuras en neuropatias sensitivomotoras axonales.v-" En ocasiones, dado que el condroitinsulfato C se localiza tambien en la piel, el cartilago y el tejido conectivo, algunos pacientes pueden asociar epiderrnolisis a los cuadros de neuropatia." Sin embargo, la presencia de ambos anticuerpos se observe en otras entidades y, por 10 tanto, su papel en el desarrollo de las ncuropatias no esta aun bien definido.

Neuropatfas asociadas con anticuerpos IgM antisulfatidos EI sulfatido (galactosilceramida-3-0-sulfato) es el glucoesfingolipido acido mas abundante en la mielina del SNC y el SNP, donde su concentraci6n es 100 veces mayor que la de cualquier otro gangli6sido. Se hallaron anticuer-

pos IgM antisulfatidos en neuropatias predominanternente sensitivas, tanto axonalcs como dcsJl1ielinizantes.'6,5l,S4 Los anticuerpos pueden ser policlonales 0 bien originarse durante la evoluci6n de garnrnapatias monoclonales IgM, a excepci6n de las neuropatias de fibras finas, en las cualcs invariablernente son policlonales." Los anticuerpos se unen a las neuronas sensitivas ganglionares ya la mielina compacta donde ejercen su accion. Algunos anticuerpos antisulfatidos reaccionan en forma cruzada contra MAG, PO, condrointinsulfato A 0 CY La transferencia pasiva dc anticuerpos antisulfatidos 0 la inoculaci6n de animales de experimentaci6n con sulfatidos reproduce el cuadro de neuropatia, 10 cual senala el papel patogenico de estas

moleculas." Las polineuropatias asociadas con anticuerpos antisulfatidos son predorninantemente sensitivas y las parestesias o el dolor son los sintornas de inicio cornunes. Si bien los sintornas se inician en las regiones disrales, con la progresi6n de la enfcrmedad puede haber un compromise proximal no habitual en otras neuropatlas. Se afectan tanto las fibras delgadas como las gruesas y la enfermcdad suele cornprometer las manos y los pies.'6,S.1,S4 Los estudios ultraestructurales en la biopsia de los nervios muestran una separacion anorrnal de las laminas de mielina, similar a 10 observado en los pacientes con anticuerpos anti-MAG. Asimismo, pueden observarse dep6sitos de IgM y cornplemento en la mielina mediante inmunofluorescencia directa."

Neuropatfas asociadas con gammapatfas monoclonales IgM con reactividad contra protefnas del citoesqueleto Ocasionalmente se ha inform ado reactividad de las proteinas IgM contra las proteinas del citoesqueleto, como vimentina, ~-tubulina y la proteina de 200 kDa de los neurofilamentos en gammapatias monoclonales por IgM.'6,s6,57Los enfermos que las padecen presentan cuadros heterogeneos de neuropatias con cuadros sensitivomotores desmielinizantes, 0 bien cuadros recurrentes similares a la polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (CTDP).56

Neuropatfas asociadas con gammapatias monoclonales IgM sin reactividad contra antigenos neurales En un tercio de los pacientes con neuropatias asociadas con gammapatias monoclonales IgM no es posibLe hallar antigenos neurales contra los cuales se dirija la respuesta inmunitaria, Asi, se propusieron diferentes mecanismos no inrnunitarios en Lapatogenia de este grupo de neuropatias que explican la heterogeneidad de los hallazgos clinicos. Con frecuencia estos pacientes presentan crioglobuIinernias que precipitan y producen vasculitis de los vasa nervorum, La neuropatia puede tarnbien originarse por

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infiltraci6n Jinfoplasmocitaria de los nervi os, microangiopatia de los vasa nervorum, acumulo endoneural de IgM 0 arniloidosis." Es posible que en algunos pacientes los componentes TgM monodonales reaccionen contra estructuras aun no identificadas. En algunos pacientes las neuropatias se expresan como mononeuritis multiples, 0 neuropatias craneales, mientras que en otros causan una neuropatia simetrica ascendente. En ocasiones se halla mas de un mecanisme en un mismo paciente.":"

Tratamiento de las neuropatias asociadas con gammapatias monoclonales IgM EI tratamiento de los pacientes con neuropatias asociadas con gammapatias monodonales IgM esta dirigido a Jograr tres objetivos: a) reducir la concentraci6n del anticuerpo, b) bloquear los mecanisrnos efectores y c) deplecionar las poblaciones rnonoclonales B. EI tratamiento en casos especificos depende de la forma de presentaci6n neurol6gica y de la existencia de neoplasias subyacentes. Si bien e! nive! de anticuerpos no guarda una relaci6n directa con el estado dinico del enferrno, se considera que una reducci6n del 50% en el titulo de anticuerpos durante tres meses representa una medida terapeutica satisfactoria." Por otra parte, el tratamiento siempre debe iniciarse en funci6n de la severidad de Ia neuropatia. Los pacientes con neuropatias leves sin discapacidad significativa pueden s610 requerir tratarniento sintornatico de las parestesias 0 el temblor. Por el contrario, en los pacientes con rapida progresi6n de Ia enfermedad 0 discapacidad significativa, deben considerarse tratamientos mas intensivos, como la utilizaci6n de farrnacos inmunosupresores. Ninguno de los tratamientos actuales elirnina total y definitivamente los anticuerpos, por 10 cual suelen requerirse reiterados cidos a fin de mantener bajo su titulo. El mejor conocimiento de la fisiopatogenia de estas entidades ha perrnitido, en los ultimos afios, la aplicaci6n de nuevas alternativas de tratamiento dirigidas a blancos moleculares especificos, particulannente en los pacientes que son resistentes a las terapias convencionales." Inmunosupresores: este grupo de farrnacos se ha usado clasicamente para reducir el nurnero de celulas B y la producci6n de anticuerpos en pacientes con neuropatia y MW 0 GMSL EI farrnaco utilizado con mayor frecuencia es el c1orambucilo, un agente alquilante al que responde el 50% de los enfermos/" La dosis recomendada es de 0,1 mg/kg/dta por via oral durante 6 meses, La rnielosupresi6n y la inmunosupresion son los dos efectos colaterales mas importantes, con la posibilidad de infecciones oportunistas concornitantes.?' Asimismo, el uso de los agentes alquilantes puede inducir mie!odisplasias 0 leucernias secundarias. La altas dosis de melfalan 0 cidofosfamida, seguidas del trasplante de celulas madre autologas, tambien son una alternativa en el tratarniento de estas neuropatias.62,63 Otros farrnacos sugeridos son la fludarabina, eficaz para el tratamiento de linfomas y MW. En estos 264

casos, la mejoria de los sintomas neurol6gicos se acornpafia de una importante disminuci6n de las concentraciones

de paraproteina M.MLa dosis sugerida es de 25 mg/rn! diarios por via intravenosa durante 5 dias con repetici6n de los cidos mensualmente por 6 meses. La mielosupresi6n y la inmunosupresi6n resultan nuevamente los dos efectos colaterales mas significativos. La cladribina tam bien es de utilidad en estos pacientes, con una respuesta positiva en el 75% de ellos en el tratamiento prima rio y en 44% de los enfermos en los cuales se usa el farrnaco como tratamiento de rescate." Si bien los resultados de estos ensayos son alentadores, el pron6stico de este grupo de neuropatias es ann incierto, dado que son muy pocos los estudios con un seguimiento mayor de los 2 anos, Estos datos deben ser tenidos en cuenta sobre todo en las neuropatias de lenta progresi6n y pronostico relativamente favorable, dados los frecuentes efectos colaterales de algunos tratarnientos. Los corticosteroides no suelen ser eficaces, salvo cuando se usan en combinaci6n con quirnioterapicos." La IglV puede ser de uti!idad en los pacientes con neuropanas asociadas con anti cuerpos anti-GMI 0 anti-MAG.59 La plasmaferesis puede ser uti! en algunos pacientes, pero con una eficacia mucho menor que la observada en la CIDP. Rituximab: es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigido contra la molecula CD20 presente tanto en celulas B normales como neoplasicas, y que se utiliza en el tratamiento de neoplasias de celulas B y en otras afecciones autoinrnunes mediadas por anticuerpos. EI rituximab induce citotoxicidad mediada por anticuerpos y complemente, y reduce hasta un 90% el numero de linfocitos B en el terrnino de 3 dias. La dosis habitual es de 375 mg/m' en una infusi6n semanal durante 4 semanas consecutivas, repitiendo el cido a los 3 meses. En la ultima decada se 10 utiliz6 particularmente en el tratamiento de las neuropatias autoinmunes mediadas por anticuerpos IgM antiMAG 0 dirigidos contra el gangli6sido GMl. En un estudio piloto realizado en pacientes con neuropatia asociada con anti-MAG se evidencio mejoria cllnica el1 6 de 9 pacientes y mejoria electrofisiol6gica en 7 de 9 enfermos/" Los resultados preliminares de un segundo estudio COI1trolado con placebo demostraron que es eficaz en el 75% de los pacientes. La mejoria cllnica y e1ectrofisiol6gica se acornpafia de una significativa reducci6n del nivel de anticuerpos." Cabe destacar que el rituximab es menos eficaz para reducir los niveles de IgG y, por 10 tanto, puede no ser util en los pacientes con neuropatias mediadas por IgG.59 De manera similar, diferentes series publicadas sustentan su uso en pacientes con neuropatia motora multifocal producida par anticuerpos IgM anti-GM1.6S.70Esta estraregia de tratamiento ha permitido, adernas, en pacientes con cursos peri6dicos de IgIV, reducir las dosis de estas (42% de reducci6n), sobre todo en los que presentaron una paula tina resistencia a esta modalidad de tratamiento." Si bien el numero de pacientes incluidos en estudios abiertos es pequeiio, los datos informados justifican su utilizaci6n en estudios controlados con mayor J1l1l11erO de __

C16 • NEUROPATiAS ASOC1ADAS CON PARAPROTE1NEMIAS

enfermos. EI rituximab permanece activo durante 6 a 9 meses y pueden requerirse ciclos reiterados, Los efectos adversos mas significativos son fiebre, cefalea yescalofrios durante la infusion, 0 procesos infecciosos representados pOI' herpes zoster, infecciones urinarias y erisipela. La combinaci6n de rituxirnab y fludarabina es mas eficaz que cualquiera de ellos adrninistrado en forma aislada. POl' otra parte, la adrninistracion de rituxirnab, seguida de fludarabina, produce una reducci6n sostenida de la concentraci6n de 19M y evita ciclos repetidos de inmunosup reso res. 71

NEUROPATIAS ASOCIADAS CON GAMMAPATIAS MONOCLONALES IgG OlgA Neuropatfas asociadas con GMSI IgG olgA La incidencia de ncuropatias en GMSI IgG 0 IgA es del 6 al 2S% y se presenta principal mente como dos sindromes: un primer grupo de enfermos desarrolla un cuadro indistinguible de croP, mientras que un segundo grupo prescnta un cuadro de neuropatia sensitiva axonal lentamente progrcsiva.":" Los pacientes con cuadros similares a CrDP responden a la plasmafcresis 0 a la inrnunoglobulina intravenosa (Ig1V), mientras que los pacientes con neuropatia axonal s610 10 hacen ocasionalmente.

Neuropatfas asociadas con mieloma Las neuropatias ocurren en I a 13% de todos los pacientes con miclomas.F" Sin embargo, esto es mucho mas cornun en los pacientes con mieloma osteoescler6tico. En este grupo de enfermos la asociacion con neuropatia asciende a un 50%.76 EI mieloma osteoescler6tico suele afectar a pacientes de entre 30 y 60 afios y con frecuencia la neuropatia es un sintoma inicial que conduce al diagn6stico de la enfermedad hemato16gica. EI cuadro neurol6gico se inicia como una neuropatia sensitiva de los miernbros inferiores, seguida de deficit motor distal y proximal, que puede llegar a ser severo. Los estudios neurofisiol6gicos muestran una neuropatia axonodesmielinizante. La biopsia de nervio revela focos inflamatorios en cl epineuro con areas de desrnielinizaci6n y remielinizacion, acornpanadas de degeneracion axonal." Se encuentran proteinas monoclonales en el suero en 75% de los pacientes y en la orina 5610 en ellS% de los casos. Todas las paraproteinas expresan cadenas livianas lambda." EI estudio de eleccion en la busqueda de componentes monoclonales es la inmunofijacion, ya que otras metodologias son mucho menos sensibles, Las radiograflas 6seas revel an la presencia de lesiones osteoescleroticas en la pelvis, Ia columna 0 las costillas, y Ia

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biopsia de medula osea puede ser necesaria para confirmar el diagnostico. Muchos pacientes con mielorna osteoescler6tico desarrollan este cuadro como parte del sindrorne POEMS, acr6nimo en ingles de las alteraciones que 10 caracterizan, que incluyen ncuropatia periferica, organornegalia, endocrinopatia, gammapatia M y cambios cutaneos." Dado que no existe un unico estudio que perrnita el diagn6stico de esta cntidad, se propuso la cornbinacion de diferentes sintornas y sign os para poderlo establecer (cuadro 16-4). Los pacientes con POEMS pueden presentarse sin mielorna osteoescler6tico 0 en asociaci6n con enfermedad de Castleman. La paraproteina hallada en esos enferrnos suele ser IgG olgA A. La causa de este sindrorne ha sido asociada con el incremento de los niveles del factor de erecimiento del endotelio vascular (VEGP) u otras citocinas, como TNF-o" TL-6 0 TL-I~. Los valores sericos de VEGF mayores de ]'000 pg/rn L son altamonte sugestivos del diagn6stico de POEMS.79 La ncuropatia en estos enfermos es rapidamentc progresiva y 1leva a discapacidad importante en un afio 0 menos debido al predorninante compromise motor. Los estudios electrofisiol6gicos muestran una neuropatia desmielinizante sin bloqueo de conducci6n y severo compromiso axonal, predominante en los miembros inferiores. La biopsia de nervio no evidencia anormalidades especificas y muestra la presencia de una polineuropatia mixta desrnielinizante axonal. Si no se evidencian otras caracteristicas del sindrorne POEMS los pacientes pueden ser err6neamente diagnosticados como portadores de CIDP asociada con GMSl, hecho que retrasa el tratamiento adecuado. La presencia de neuropatia en el rnielorna osteolitico es rara, Su presentaci6n es heterogenea y puede estar representada por neuropatias sensitivas, motoras 0 sensitivernotoras." En ocasiones, las mononeuropatias 0 radiculopatias son el resultado de fen6menos compresivos secundarios a las erosiones oseas, Ademas, un 40% de estos pacientes desarroUan amiloidosis, la cual puede condicionar tambien la presencia de neuropatias (vease mas ade-

lante)," EI tratamiento de las neuropatias en los pacientes con rnielorna es el de la enfermedad hematol6gica. Los pacientes pueden mejorar con corticosteroides, melfalan, radioterapia 0 cirugia de plasrnocitomas aislados. El trasplante de rnedula osea puede ser el tratamiento de elecci6n en algunos casos. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la actividad biol6gica de VEGP y bloquea su receptor en el endotelio vascular. Dada la relacion de VEGF con POEMS se propuso el uso de bevacizumab en el tratarniento de est a entidad." Si bien se estudi6 esta alternativa terapeutica en casos aislados, se inform6 un incremento de la apoptosis de las motoneuronas y las celulas endoteliales, y en consecuencia, no se sugiere su USO.82 EI pron6stico en estos pacientes es malo, con progresion de la neuropatia y una supervivencia luego del diag-

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r.~.. ••• Parte III Enfermedades

neuroinmunoloqiccs

del sistema nervioso perilerico

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Criterios para el diagnostico,de sfndrome P0EMS*

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• Criterios mayores o Polineuropatia o Presencia de enfermedad linfoproliferativa • Criterios menores o Lesiones escler6ticas 6seas o Enfermedad de Castleman o Organomegalia (esplenomegalia, hepatomegalia 0 linfadenopatias) o Edema (edema, edema pleural 0 ascitis) o Endocrinopatia (suprarrenal, tiroides', hip6fisis, gonadal, paratiroidea, o Cambios cutaneos (hiperpigmentaci6n, hipertricosis, hemangiomas) o Edema de papila

pancreatica'I

• Asociaciones conocidas o Psrdida de peso o Trombocitosis o Policitemia o Hiperhidrosis o Hipertensi6n pulmonar o Artralgias o Miocardiopatfa o Fiebre o Niveles bajos de vitamina 812 o Diarrea * Se requieren dos criterios mayores y al menos un criteria menar para el diaqnostico. § Dada la alta prevalencia de diabetes y alteraciones tiroideas, la sola presencia de estos diagn6sticos no es suficiente para considerarlos un criterio menor.

n6stico de s610 3 anos." En los pacientes con POEMS 0 mieloma osteoesclerotico el pron6stico es mejor, con una supervivencia a los 5 anos del diagnostico del 60%.78

NEUROPATiAS ASOCIADAS CON GAMMAPATiAS MONOCLONALES CON AMILOIDOSIS La amiloidosis es una afecci6n originada en el plegado anorrnal de ciertas proteinas, en la cual proteinas solubles se agregan en forma insoluble y producen dep6sitos que causan dana estructural y funcional de diversos 6rganos. Se describieron al menos 24 diferentes protein as que pueden formar depositos amiloideos, ya sea en forma localizada 0 sisternica.?' La amiloidosis primaria es una entidad rara, con una incidencia anual de 8/1.000.000, que cursa con neuropatia en 15 a 20% de los pacientes. Mas del 80% de los enfermos con neuropatia amiloide presentan proteinas monoclonales 0 cadenas livianas en el suero 0 la orina, y se halla dep6sito de arniloide en Ia biopsia de nervio de mas del 90% de los cases." La mayoria de estos enfermos (70%) presentan una gammapatia monoclonal por IgG, frecuentemente asociada con cadenas livianas lambda. Las lesiones se producen por deposito de amiloi-

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de en el endoneuro, 10 cual induce un efecto t6xico 0 bien la compresi6n del tronco nervioso. El cuadro clinico de la neuropatia por amiloidosis se caracteriza pOl' parestesias dolorosas en las manos y los pies, seguidas de debilidad muscular rapidamcntc progresiva en forma simetrica 0 asimetrica. Mas del 50% de los pacientes presentan disautonornias que incluyen hipotensi6n ortostatica, disfunci6n vesical 0 rectal e impotencia. La sensibilidad terrnoalgesica se afecta mas a menu do que la propiocepci6n y la vibracion." Los estudios electrodiagn6sticos muestran una polineuropatia axonal sensitivomotora, con compromiso de fibras finas 0 fibras amielinicas. La biopsia de nervio sural revela depositos de amiloide y fragmentos de cadenas livianas de inmunoglobulinas en el endoneuro, Un porcentaje elevado de pacientes presentan compromise sisternico, representado fundamentalmente por falla renal y cardtaca." El tratamiento clasico de la amiloidosis incluye el uso de prednisona y rnelfalan y, mas recientemente, quimioterapia en altas dosis, seguida de trasplante de medula osea." Si bien en algunos casos puede observarse una mejeria transitoria, en generalla neuropatia es progresiva. El compromiso cardiaco empeora sustancialmente el pron6stico y en estos casos la supervivencia media es de 13 meses." En los pacientes con neuropatia sin compromiso

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C16 • NEUROPATfAS ASOCIADAS CON PARAPROTEINEMIAS

cardiaco 0 renal, la supervivencia el diagn6stico.

fen6meno de Raynaud, purpura 0 compromiso renal. Los pacientes clasicamente presentan mononeuritis multiple, pero tam bien pueden presentar neuropatia sensitiva distal simetrica 0 neuropatia sensitivomotora sin compromise

es de unos 3 afios desde

NEUROPATiAS ASOCIADAS CON GAMMAPATiAS MONOCLONALES Y CRIOGLOBULINEMIAS

sistemico." Las crioglobulinemias de tipo T estan compuestas principalmente por IgG (IgGl 0 TgG3) y, en ocasiones, TgM 0 TgA. Las crioglobulinas asociadas con la TgM pueden producir tanto fen6menos de vasculitis como exhibir actividad autoinrnune contra el nervio periferico, En el caso de las crioglobulinernias de tipos Ty TI,puede evidenciarse la presencia de factor reumatoideo 0 bien actividad anti-TgG.88.89 Las neuropatias asociadas con infecciones por el virus de la hepatitis C pueden mejorar con el tratarniento de la infeccion, sobre todo en los pacientes que reciben interfer6n alfa." Las neuroparias por otro tipo de crioglobulinemias pueden mejorar con corticosteroides, plasrnaferesis 0 inmunosupresores." Las IgIV pueden ernpeorar las crioglobulinernias de tipos I y II con actividad anti-lgG 0 factor reumatoideo, por 10 cual no estan indicadas en estas

La crioglobulinernia es un cuadro caracterizado por la precipitacion de inrnunoglobulinas sericas con bajas ternperaturas. Las crioglobulinemias han sido divididas en tres tipos: las crioglobulinemias de tipo I estan compuestas por inmunoglobulinas rnonoclonales; las de tipo 11, por una mezcla de inrnunoglobulinas monoclonales y policlonales; y las de tipo IlJ, por inmunoglobulinas polidonales. Las crioglobulinernias de tipos IT y TIl suelen asociarse con infecci6n por eJ virus de la hepatitis C, mientras que la de tipo I se asocia con linfomas 0 MW. Las neuropatias en estos pacientes son causadas por vasculitis, dada por la oelusi6n de los vasa nervorum por los crioprecipitados y se acornpafia de otros fen6menos sisternicos, como

situaciones .

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Nurnerosasevldenctas.muestranla,presenciade neuropatrasen pacientescon gammapatias monoclonales IgM, en las cuales el componente monoclonal IgM reacciona contra'diterentes antigenos del nervio perlterlco. , Estos antigenos iri'cluyen MAG·,sulfatidos, condr0intinsulfato, GM1 y disialosilgangli6sidos. Estos procesos autoiffmunes deferrriinan diferentes slndromes clinlcos que pueden ser identificados en este grupo heteroue/ nee de pacie~tes.Ademas de los procesos lnmunltarlos mencionados,se debenconsiderar otros mecanismos, W. COI}'lD la precipi\aci6n qe crioglobulinas, la.microangiopatfa de los vasa nervorum 0 la presencia de amiloido; sis.Ja eyaluaci6n de estes- pacieQt~.?debe estar dirigida a identificar sfndromes que puedan ser tratables. En ; g~~"eJal,todos los pacientescon sospechade neuropatfa deberfanser evaluados mediante:a) extenso estudio ~Wel~otr6fiSiOI6giCO en buscap,ebloqueo de coneuccuin, b) evaluaci6n,deanticuerpos anti-MAG, anti-GM1 yanti{ suttatid,o's,c) evatuacronde anticuerpos monpclonales en suerov orinarneolante inmunofijaci6n, d) busqueda qe crio.gjobulinas,e)'biopsia de nervio enlos pacientescoli presunta arniloidosis 0 vasculitis. En el caso de las . npuroP2tfasrrrediadasp.orgammapatfiis lIlonoclonales IgM, los.tratarnientos estan dirigidos principalmente a Aa efjf~rmeqad sdbyacente1con el objetivp de recucir.la concentraci6n de anticuerpos, bloquear los mecanis@0mOs"efectoresy, deplecionar las poblaciones,monoclonafesde eelulas.8. Sobre la base de estos objetivos, se •;~:p'~t~Si~rQ~;,;?i,t~rerit~s;esq~~;'l1?S de)nm'u.n.o'~Epreso~res: 6~e~,as, re?ientesestudios, particularrnenteen.neu7l(~Fq~aE~;~ po~ant,cu,erpos~21Rtl~f.Ml~G" ha~,utl"~a;~/~' ~I ntuxlm,r.b,yn ~ntl?uerpo monoclonal capazde deplecionar . JieJlCa:eamente las celulas;,Bnonnales 0 neoplaslcas:"EI UBO de este anttcuerpomonoclonal abre una nuevaaltere '~.z , ,:atamiflnto para e~t~grup@d~!8nly,ff1lps';; .;,' .•... ; w.

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267

Parte III Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso perijerico

Entre las rieuro~atfas~socif(fas ~n g~ml~a'iias;lgG o~fgA Id~mielt-mas~®obra.n'partiCtlla~trascendel'1tia, 'f!! ~2b.r~ do los, mi,y;jOma,: oste,£esc~7k6t!c2?i aS~;9.ia.dro;0 n29Jate.s~les los }arm~cos in0mun9ffi~.upr~souti Iza os. ", "', ..;; "'.' r·. '·N 71 '.' /'" Wi, ,!:iii '~' "'*,

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C16 • NEUROPATIAS ASOCIADAS CON PARAPROTEINEMIAS

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NEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTIGLUCOESFINGOLIPIDOS ~ I!I~!~!

Andres M. Villa y Pablo H. L6pez

,

las celulas de los vertebrados. Estan insertos en la hemicapa extern a de la membrana plasrnatica a traves de su porcion lipidica y dejan expuesta su porcion oligosacarida al espacio extracelular, la cual participa en numerosas interacciones con moleculas de la misma membrana plasmatica 0 con moleculas solubles 0 ancladas en membranas cclulares adyacentes. Los gangli6sidos intervicncn en la cornunicacion celula-celula, la modulacion de receptores de membrana y la transmision de senales extracelulares; actuan como receptores para numerosos agentes patogenos y toxinas y, adem as, como dianas (0 blancos) antigenicos de diferentes respuestas autoinmunitarias.! En el sistema nervioso periferico (SNP) los gangli6sidos se concentran en los axones, los nodos de Ranvier y las terrninaciones sinapticas; los hallados con mayor frecuencia son GMl, GDla, GDlb, GTlb y LM1.6 En la Figura 17-1 se ilustra la biosintesis de los gangJi6sidos de la serie ganglio, de la cual derivan la mayoria de los gangli6sidos asociados con las neuropatias autoinmunes. En los ultimos anos se ha incrementado el interes por la investigaci6n de la participacion de estas moleculas en la inmunopatogenia de varias enfermedades neurol6gicas. Asi, se describio la presencia de anticuerpos antigangli6sidos en pacientes con neuropatias desmielinizantes, enfermedades de la motoneurona inferior (MNI), neuropatfa multifocal motora (NMM), neuropatias sensitivornotoras, neuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (ClOP), sfndrome de Guillain-Barre (SGB), sindrorne de Miller-Fisher (MF), esclerosis multiple y, mas recientemente, en sindromes de perdida auditiva neurosensoriaJ (cuadro 17-1). Si bien los mecanismos de enfermedad relacionados con los anticuerpos antigangli6sidos son poco conocidos aun, ciertas caracteristicas fisiopatol6gicas merecen sefialarse, como:

INTRODUCCION

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Desde la descripci6n del slndrome de Guillain-Barre (SCB) en 1916,1yen particular tras el primer informe de hace 20 afios que vinculaba la presencia de anticuerpos antigangli6sidos a este trastomo,? el avance en cl conocimiento de las neuropatias asociadas con la presencia de anticuerpos dirigidos contra glucoesfingolipidos (CSL) se ha basado esencialrnente en comprender Ja patogenia de las neuropatias inmunornediadas. Sin embargo, muchos de los aspectos fundamentales relacionados con estas patologias siguen siendo, en parte 0 totalmente, inciertos. Asi, la influencia de microorganismos y de los factores del huesped en Ia induccion de la enfermedad, el papel de los anticuerpos anti-GSL en las formas desmielinizantes y los mecanismos que determinan su resolucion espontanea observada en las formas agudas, requieren aun futuras investigaciones. Adernas, los factores que condicionan la especificidad regional de la enfermedad y sus diferentes sustratos anat6micos en las diferentes variantes clinicas de presentaci6n no estan completamente dilucidados, incluso en situaciones en las cuales existe una clara asociaci6n entre la presencia de un anticuerpo anti-CSL y Ja aparici6n de una variante clinica definida. Finalmente, los tratamientos disponibles estan mal orientados y siguen siendo s6Jo parcialrnente eficaces en las formas cronicas de neuropatias. En este capitulo se anaJizan los avances en el conocimiento de Ja fisiopatogenia de estas patologias y se describe el diagnostico y tratamiento de las neuropatias cr6nicas asociadas con los anticuerpos anti-CSL.

ASPECTOS GENERALES A principios de la decada de 1980 se evidenci6 una alta frecuencia de garnrnapattas monoclonales (10%) en pacientes con neuropatias cronicas.' Mas tarde se observ6 que estos anticuerpos monoclonales estaban dirigidos frecuentemente contra CSL,4moleculas compuestas por una porci6n lipidica (constituida por ceramida) y una porci6n oligosacarida de alta variabilidad estructural, entre los que se destacan los gangli6sidos (fig. 17-1).5 Los gangJi6sidos son CSL complejos que contienen acido sialico en su estructura oligosacarida, los cuales se expresan en todas ________________________________

• Infecciones gastrointestinales y respiratorias previas actuan como desencadenantes del ataque autoinmune al SNP en un subgrupo de pacientes. • Existen manifestaciones clfnicas direcramente relacionadas con la especificidad de los anticuerpos antigangli6sidos. • Los anticuerpos anti-GSL atraviesan la barrera hernatonerviosa y penetran en el espacio endoneural a traves de mecanismos definidos. 271

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Parte III Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso perilerico

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Fig. 17-1. Estructura del qanqliosido GD1a y ruta olostntetica de los principales gangliosidos del sistema nervioso periterico. Panel superior: se observa la estructura detallada del qannliosido GD1a, donde se destaca la gran complejidad de su porcion oliuosaca-ioa Panel inferior: se detalla la ruta biosintetica de la serie ganglio de los principales gangliosidos del sistema nervioso periterico. Se representa en forma diferenciada (dibujos de bordes grises) la ruta biosintetica de gangliosidos minoritarios. Se destaca la estructura de los epftopos Gal, 1-3GaINAc y NeuAc ·2-8NeuAc, reconocidos en los pacientes con neuropatfas asociadas con gammapatfas (vease Laminas en color) .

• Los patrones de recuperaci6n clinica pueden explicarse a partir de diferentes mecanismos fisiopatogenicos, Como estos aspectos han side intensamente estudiados en los ultimos anos, se analizaran 5610brevemente.

ORIGEN DE LOS ANTICUERPOS ANTI-GSL EN PACIENTES CON NEUROPATIAS. TEORIA DE LA SEMEJANZA MOLECULAR Si bien se conocia desde hacia varias decadas la alta frecuencia de infecciones gastrointestinales y respiratorias antes de la aparici6n de las neuropatias agudas, la relaci6n entre ambos procesos quedo evidenciada al observarse que anticuerpos antigangli6sidos (anti-GM1) provenientes de

272

pacientes con SGB reconocian determinantes oligosacaridos presentes en la pared bacteriana de Campylobacterjejuni, un agente infeccioso comunmente asociado con este sindrorne." Esto dio lugar al planteo de la teoria de la "semejanza molecular'; la cual considera que como parte de una respuesta inrnunitaria humoral articulada contra deterrninantes antigenicos estructuralrnente similares a GSL, presentes en la membrana de los agentes infecciosos, se generan anticuerpos con reactividad cruzada contra GSL presentes en la membrana axonal y las terminaciones sinapticas del SNP.8 Ahora se ha demostrado la presencia de deterrninantes antigenicos similares a gangli6sidos en varios agentes infecciosos asociados con neuropatias.? De manera similar, se ha logrado un modelo experimental de neuropatia en conejos mediante la inmunizacion con oligosacaridos que contienen estructuras similares a GM I, entre otros. lO En el caso de Campylobacterjejuni, se confirm6 la presencia de genes que

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C17 • NEUROPATfAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTIGLUCOESFINGOLiPIDOS

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a. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el terminal Gal, l-3GaINac. b. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el gangli6sido GOlb. c. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el qanqliosido GOlb. d. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el terminal disialil NeuAc ·2-8NeuAc. e. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el gangliosido GM1. f. Reactividad cruzada de anticuerpos dirigidos principalmente contra el glucoesfingolipido SGPG. AIOP: polineuropatia desmielinizante inflamatoria aguda; ClOP:polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica; AMAN: neuropatia motora axonal aguda; NMM: neuropatia rnotora multifocal; SMNI: sindrome de motoneurona inferior; AMSAN: neuropatia motora-sensitiva axonal aguda; ASAN: neuropatia sensitiva axonal aguda; MF: sfndrome de Miller-Fisher; CANOMAO:sfndrome de neuropatia ataxica cr6nica, oftalmoplejia. proteina-M. aglutininas frias y anticuerpos antidisialosil; Anti-MAG: neuropatia pertterica asociada a anticuerpos anti-MAG.

codifican enzimas capaces de transferir acido sialico a estructuras oligosacaridas, los cuales son cruciales para la generaci6n de epitopes similares a los gangli6sidos y la producci6n de anticuerpos con reactividad cruzada." Asimismo, una misma cepa pucde transportar mas de W1a estructura oligosacarida similar a gangli6sidos, 10 que puede generar la produccion devarios antieuerpos antigangli6sidos de especificidad no relaeionada, II 10 eual puede traducirse en una superposici6n de variantes clinicas.?Por otra parte, se propone que los anticuerpos anti-GSL en los paeientes se generarian a partir de los antieuerpos anti-GSL naturales presentes en los individuos norrnales."

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LA ESPECIFICIDAD DE LOS ANTICU ERPOS ANTIGANGLIOSIDOS DETERMINA LA DIANA NEURONAL Uno de los aspectos mas lIamativos del estudio de la respuesta humoral contra los gangli6sidos en los pacien-

tes con neuropatias es la relaci6n entre la especificidad del anticuerpo antigangli6sido y la determinacion de la diana neuronal, 10 que en ultima instancia establece las diferentes variantes clinicas (vease cuadro 17-1). Probablemente el mejor ejemplo de esta relaci6n este representado en las variantes clinicas del SGB, descritas en el capitulo 14. Asi, mientras los anticuerpos anti-GQ1b estan altarnente asociados con la aparicion de oftalmoplejia, caracteristica del sindrome de Miller-Fisher, la debilidad muscular se asocia con la presencia de anticuerpos anti-GM1, anti-GD1a y anti-GaINAc-GDla, observados con frecuencia en la variante axonal motora (neuropatia motora axonal aguda, AMAN) y, en menor medida, en la forma desmielinizante primariamente motora (polineuropatia desmielinizante inflamatoria aguda, AIDP). Los primeros estudios sugirieron que la densidad de antigeno podria ser el factor determinante para la especificidad de la diana neuronal. Por ejemplo, se observ6 que los nervios craneales III, IV Y VI afectados en el MF presentan una alta concentraci6n del gangli6sido GQ1bY Sin embargo, GQ1b tam-

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273

Parte III Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso perilerico

bien esta concentrado en el nervio craneal II, que no se afecta en esta patologia. £1 estudio de Ia composici6n de los nervios sensitivos y motores arrojo conclusiones similares en los sindromes motores asociados con anticuerpos anti-GMl, ya que no se encontraron diferencias significativas en la concentracion de GSL mayoritarios, S610 se observaron diferencias en la composicion de su porci6n lipidica, 10 cual no se dernostro que pueda influir en el reconocimiento de anticuerpos." Por el contrario, la densidad de antigeno podrla explicar la especificidad de anticuerpos dirigidos contra el ganglioside GaINAc-GD Ia, presente en un subgrupo de pacientes con sindromes puramente motores, ya que se observe que este ganglioside minoritario del sistema nervioso periferico se encuentra altamente concentrado en las raices dorsales." Estudios posteriores mostraron que la especificidad de Ia diana neuronal puede estar definida tanto por Ia composicion de Ia membrana ceJular en Ia cual el ganglioside se encuentra inserto C0l110 par la especificidad de los anticuerpos antigangli6sidos. Los primeros hallazgos mostraron una gran reactividad de anticuerpos IgG contra una mezcla de GSL cornpuesta por los gangliosidos GDlb y GDla en pacientes can SGB, aunqlle, extrafiamente, no se observe reactividad contra ninguno de estos gangliosidos en forma individual. 15 Mas tarde, el estudio de Ia reactividad de anti cuerpos dirigidos contra "complejos de gangliosidos" en pacientes con SGB identifico nuevas asociaciones clinicas, condicionadas por el grade de reactividad del anticuerpo antigangliosido contra su antigeno espectfico aislado 0 bien por la presencia de otros gangli6sidos asociados." Asirnismo, el analisis comparativo de los epitopes reconocidos por un grupo de anticuerpos monoclonales especificos para el ganglioside GDla revelo que la capacidad de reconocer selectivamente nervios motores pod ria asociarse con el reconocimiento de epitopes expresados exclusivamente en dichos nerViOS.17,18 Aunque al principio se interpret6 que estes anticuerpos antigangli6sidos reconocian epitopes compuestos por mas de un ganglioside, ahora se postula que los anticuerpos reconocen el epitope presente en un unico ganglioside, el cual queda expuesto 0 conformado a trayes de Ia interacci6n especlfica con otros gangliosidos 0 componentes de la membrana celuiar.'?:" Asi, la gran variabilidad en la especificidad de los anticuerpos antiGSL presentes en los pacientes con neuropatias explicaria la variabilidad clinica asociada con estos anticuerpos. Esta variabiIidad se incrementa al considerar la presencia de multiples anticuerpos de especificidad variada en un mismo paciente. 19Por ultimo, es importante destacar que algunos epitopes reconocidos por anticuerpos antigangli6sidos presentes en los pacientes con neuropatias no son detectados por los metodos diagnosticos comerciales, ya que estos s610 utilizan gangli6sidos puros como fuente de antigeno.

274

(,PUEDEN CONSIDERARSE LAS NEUROPATIAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTI-GSL ENFERMEDADES AUTOINMUNES? En primer lugar, pese a la idea generalizada de que las neuropatias asociadas con an ticuerpos anti -GSL son enfermedades autoinmunes y al uso exitoso de terapias inmunornoduladoras, este grupo de neuropatias no satisface todos los postulados de Wytebsky para ser consideradas como tales. Estos postulados estabJecen que: a) se debe identificar el antigeno diana del ataque autoinrnunitario en los pacientes afectados; b) Ja inmunizaci6n de anirnales con dicho antigeno deberia producir una patologia similar ala observada en los pacientes, y c) la transferencia pasiva de anticuerpos 0 celulas dirigidas contra el antfgeno aislado de un animal enfermo deberia reproducir la enfermedad. En terminos estrictos, en las neuropatlas anti-GSL solo se han podido confirrnar dos de los tres postulados de Wytebsky. Como ya se explico, una gran variedad de anticuerpos anti-GSL han sido asociados con eI desarrollo de variantes clinicas del SGB y varias neuropatias cronicas. Por otra parte, la inrnunizacion de animales de experimentaci6n con varios GSL, entre los que se destacan GMl, GD1b y SGPG, ha logrado reproducir la sintomatologia clinica y la especificidad de la diana neuronal presente en los pacientes con altos titulos de anticuerpos contra estos GSL.10,20.21 Sin embargo, estos experimentos con animales no pudieron reproducir la enfermedad en modelos de transferencia pasiva, Como ejemplo, la inmunizaci6n con eJ ganglioside GDlb puede causar, en conejos, una neuropatia sensitiva ataxica caracterizada por la degeneracion de axones sensitivos en el nervio ciatico y muerte de neuronas de la raiz del ganglio dorsal (DRGn), en ausencia de infiltrado de celulas monociticas. Sin embargo, la transferencia pasiva del suero con altos titulos de anticuerpos anti-GDlb no pudo reproducir la sintomatologia clinica y se observaron s610 rntnimas alteraciones en un pequeno numero de DRGn.22 Una de las posibles razones para entender esta discordancia es que, en condiciones normales, la barrera hernatonerviosa irnpide el acceso de las proteinas sericas aI espacio endoneural. Asi, pese a que los anticuerpos anti-GSL pueden alterar la permeabilidad de las celulas endoteliales en modelos in vitro," no podrian acceder al nervio en ausencia de infiltrados inflamatorios. Este concepto ha sido demostrado en un modelo de transferencia pasiva de anti cuerpos en el cual la transferencia de un anticuerpo monoclonal dirigido contra GD 1a y GTlb mediante el implante de un hibridoma en 1acavidad peritoneal produjo degeneracion axonal en un pequerio numero de axones del nervio ciatico, mientras que este hallazgo no pudo ser reproducido mediante la transferencia pasiva del anticuerpo." Adernas, se observ6 una altera-

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• NEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTICLUCOESFlNGOLlPIDOS

ci6n de la barrera hernatonerviosa s610 en los ani males implantados con el hibridorna, 10 que sugiere que otros factores sericos (en este caso liberados por el hibridoma) podrian deterrninar la accesibilidad de los anticuerpos, Por ultimo, facto res intrinsecos del nervio (mecanisme de degradaci6n de cornplemento) podrian tarnbien explicar la resistencia al desarrollo de neuropatias en modelos de transferencia pasiva."

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Si bien el SGB es una enferrnedad rnonofasica de rernisi6n espontanea, se describieron dos tipos de recuperacion clinica en pacientes adultos, asociados con la presencia de diferentes isotipos de anticuerpos antigangli6sidos: GM I, GDla, GaINAc-GD Ia.26.27Un grupo de pacientes se caracteriza por una recuperacion rapida durante el transcurso del primer mes de la enfermedad, el desarrollo de infecciones respiratorias previas (comunrnente gripe) y la presencia de anticuerpos antigangli6sidos de isotipo TgG3 (vida media de 7 dias). En el otro grupo la rccuperacion clinica es lenta y se obscrva la presencia de infecciones gastrointestinales previas y anticuerpos antigangli6sidos de isotipo IgG 1, los cuales tienen una vida media mas larga (21 dias).28 Elmayor tiernpo de circulacion de los anticuerpos podria, a su vez, afectar la recuperacion clinica at modular la capacidad regenerativa de los pacientes. Varios grupos observaron que la presencia de anticuerpos anti-GMl se asocia con mal pronostico y forrnas de recuperaci6n clinica incompJeta.27.29.30En la rnayoria de los casos de pacientes adultos con SGB, la causa de la menor capacidad regenerativa puede vincularse a la extensi6n y ellugar del dana axonal." Estudios recientes confirrnaron, en un modele animal de regeneraci6n axonal, que la transferencia pasiva de anticuerpos monoclonales antigangli6sidos puede inhibir la capacidad regenerativa del SNP_32 Segun los resultados preliminares, el efecto inhibitorio sobre la regeneraci6n axonal pod ria reproducirse al transferir suero de pacientes con forrnas axonales de SGB con altos titulos de anti cuerpos 19G anti-GM I 0 anticuerpos IgG anti-GM 1 purificados (L6pez y cols., observacion personal; fig. 17-2). Tales hallazgos, ademas de corroborar el papel patogenico de estos anticuerpos, abren la posibilidad de extender en el tiempo los tratamientos inmunomoduladores. Los dos tratamientos utilizados en las neurcpatias, tanto agudas como cronicas, son la plasmaferesis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgTV). Mientras el primero elimina los anticuerpos circulantes, el segundo actua a traves de varios mecanismos,33 entre los que se incluye el bloqueo de anticuerpos anti-GSL a traves de anticuerpos IgG anti-

idiotipos presentes en el suero humane normal." Una de las teorlas para un gran nurnero de enferrnedades autoinmunes mediadas por anticuerpos contra los hidratos de carbone postula que el sistema inmunitario regularia la producci6n de autoanticuerpos, los cuales se generarian en forma constante como respuesta a los agentes infeccio50S. Asi, la enfermedad autoinmune se desencadenaria al producirse un desequilibrio en dicho control, como consecuencia de la respuesta inmunitaria a una infecci6n. Existen evidencias de que eJ suero normal humane tiene anti cuerpos IgG bloqueantes de anticuerpos IgG antiGMl, aislados de pacientes con 5GB.J4 Asimisrno, la rernisi611 espontanea del 5GB estaria asociada con la presencia de anticuerpos antiidiotipos." De esta manera, la Falla en la regulaci6n antiidiotipica podria explicar la aparicion de enfermedad s610 en un pequeno porcentaje de los individuos que sufren infecciones gastrointestinales 0 respiratorias.'? En un estudio acerca de la presencia de anticuerpos IgM anti-GMl en pacientes con NMM, observarnos que algunos de ellos tenian una reactividad nula contra GMl, la cual se asoci6 con la presencia en altos titulos de anticuerpos IgG capaces de bloquear la reactividad IgM antiGM 1 presente en otros pacientes. Estos resultados preliminares nos autorizan a pcnsar que la naturaleza aguda 0 recurrente de las neuropatias asociadas con anticuerpos anti-GSL podria estar asociada con la capacidad de regular la respuesta autoinrnunitaria en estos pacientes.

NEUROPATIA MULTIFOCAL MOTORA Desde las descripciones de pacientes con esclerosis lateral amiotrofica (ELA) y titulos elevados de anticucrpos anti-GMI en sangre sin respuesta a los tratarnientos inmunologicos, hasta la presencia de enfermos con sindromes motores con serologia negativa pero que exhiben bloqueo de la conducci6n nerviosa motora (BC) y una respuesta favorable a diferentes esquemas terapeuticos inrnunsupresores, existe una arnplio rango de patologfas intermedias cuya filiaci6n nosol6gica no esta aun definida. La necesidad de entender mejor este grupo de entidades adquiere gran dimension, ya que introduce la posibilidad cierta de considerar una patogenia inrnunitaria con posibilidades tcrapeuticas reales, frente a la ya clasicamente considerada degenerativa. Los diferentes puntos de vista en el anal isis e interpretaci6n de estas patologias muestran la importancia de encontrar algun marcador biol6gico que pueda definir e individualizar mejor estas entidades, cuyos cuadros clinicos son tan parecidos. POI' otro lado, la necesidad de esclarecer su patogenia es aun de mayor relevancia, por ser patologias potencialmente tratables. A continuaci6n se resumen los hallazgos clinicos y electrofisiol6gicos, el papel de los anticuerpos antigangli6sidos y las perspectivas terapeuticas de los pacientes con sfndromes motores, con especial referencia a la neuropatia

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Parte III Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso perilerico

Fig. 17-2. Reactividad selectiva de anticuerpos IgG anti-GM1 purificados del suero de pacientes can sind rome de Guillain-Barre a nervios perlterlcos. Se inmunopurificaron anticuerpos IgG anti-GM1 del suero de pacientes can sfndrome de Guillain-Barre (variante axonal motora a neuropatia motora axonal aguda, AMAN; variante axonal sensitivomotora a neuropatfa sensltivornotora axonal aguda, AMSAN) y se analiz6 su reactividad en nervios peritericos par tecnicas inmunoqufmicas. Paneles superiores: se observa la reactividad selectiva a rafces ventrales de anticuerpos IgG anti-GM1 (panel superior Izquierdo) de un paciente con AMAN. Las rafces dorsales se identificaron con lectina IB4 (panel superior derecho), la cual reconoce fibras amielfnicas. Paneles inferiores: se observa la reactividad selectiva a rafces dorsales de anticuerpos IgG anti-GM1 (panel inferior Izquierdo) de un paciente can AMSAN (vease Laminas en color).

multifocal motora y el sindrome de la motoneurona inferior distal sin bloqueo de la conducci6n, en los que se presume la presencia de una patogenia inmunomediada.

Caracterfsticas clfnicas Neuropatfa motora con bloqueo mu/tifocal de fa conducci6n La primera descripci6n de esta enfermedad fue realizada por Lewis y cols.,3.36y luego reconocida, casi simultaneamente, por otros grupos.t+":" Su incidencia no se conoce, pero se supone que es baja. Hay quienes senalan que su presentaci6n es muy infrecuente; sin embargo, Lange y cols." describieron 3 casos en 169 pacientes con diagn6stico de enfermedad de la motoneurona. EI inicio es lento, insidioso y asimetrico, con predilecci6n por los musculos distales de los miembros superiores (80%), en especial las manos (70%). Se manifiesta por debilidad muscular, atrofia, fasciculaciones y miocirnias. Al comienzo, el compromiso elinico es exclusivamente motor. La distribuci6n de debilidad

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muscular se correlaciona con el grado de atrofia muscular, el cual no siernpre se vincula a la perdida de fuerza que presenta el paciente. La presencia de este cuadro neurol6gico debe llevar a la busqueda electrorniografica de un bloqueo de la conducci6n rnotora en los troncos nerviosos afectados clinicamente (vease estudios electrofisio16gicos mas adelante). El compromise de los pares craneales, asi como el de los musculos proximales de los rniernbros, es raro; una sola comunicaci6n rnostro un paciente con dafio unilateral lingual y otro paciente con oftalmoplejia externa en los que se arrib6 al diagnostico de neuropatia multifocal motora. En los territorios afectados existe hiporreflexia 0 arrefiexia, y pueden estar preservados, 0 aun vivos, los reflejos en los rnusculos, sin manifestaciones elinicas. En ningun caso se inform6 la presencia de signos clinicos de lesi6n de la primera neurona motora, como hiperreflexia, espasticidad, elono 0 Babinski. Pese a que el paciente puede presentar parestesias, es raro encontrar signos de deficits sensoriales focales, dolor 0 compromiso del sistema auto no mo. E1curso de la enfermedad es lento y puede prolongarse desde algunos meses hasta varios anos. La evoluci6n

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C17 • NEUROPATIAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTIGLUCOESFINGOLIPIDOS

cr6nica es progresiva; no se describieron casos con recurrencias clinicas a 10 largo de su historia natural. La enferrnedad afecta a ambos sexos por igual y tiene cierta predilccci6n por el adulto joven, aunque se han mcncionado casos excepcionales en menores de 19 aiios. Los estudios de laboratorio no suelen mostrar alteraciones. Los resultados del liquido cefalorraquideo (LCR) son variables y pueden hallarse los valores de las proteinas norrnales 0 aumentados basta dos veces. La determinacion de anticuerpos antigangliosidos se vent en detalle mas adelante. La presencia de bandas monocionales no es habitual en los cstudios exploratorios realizados mediante proteinogramas electroforeticos.

Sfndrome de la motoneurona inferior distal El compromise exclusivo de la motoneurona inferior se conoce tarnbien con la denominaci6n de atrofia muscular progresiva adquirida 0 atrofia muscular espinal adquirida. Se describieron casos clinicos que muestran un inicio tardio de la enfermedad, en la edad adulta, caracterizados por un curso mas benigno.":" Hasta ahora se han cornunicado algo mas de 100 pacientes con esta enfermedad, que es de reciente descripcion.' El comienzo es gradual e insidioso, y afecta primeramente los musculos proximales, en especial los de la cintura pelviana. Algunas de las variantes clinicas descritas en este cuadro respetan los museu los proximales, se presentan con compromise distal de las extremidades y muestran, como manifestacion clinica sobresaliente, debilidad y atrofia muscular. Las manifestaciones suelen ser asimetricas y pueden ser unilaterales en su inicio, con rapida evoluci6n al cornienzo, para perrnanecer luego relativamente estables 0 con escasa progresion. Clinicamente se comportan como formas focales de la enfermedad de la MNI. Muestran fasciculaciones, atrofia y marcada debilidad en los rmisculos afectados; son mas frecuentes las de localizaci6n distal y de ubicacion en los miembros superiores. Desde el punto de vista clinico, en el diagn6stico diferencial se deben descartar, principalmente, tumores de la medula espinal, compresiones radiculares y algunas form as de neuralgia amiotrofica. La diferenciaci6n clinica de estas forrnas de enfermedad de la motoneurona con la NMM es en ocasiones diftcil, dado que com parten varios signos neurologicos, Sin embargo, su curso clinico puede dar pautas para el diagnostico, puesto que la NMM tiene casi siernpre una evolucion mas lenta y benigna en el cornienzo. Por otra parte, el bloqueo de la conduccion sobre las fibras nerviosas motoras, en los estudios neurofisiologicos, constituye un importante marcador que permite reconocer la NMM y contribuye, en gran medida, al diagnostico diferencial. Ellaboratorio general, el LCR y los hallazgos en el proteinograma electroforetico no presentan diferencias con las observaciones hechas en los casos de NMM.

Luego de la descripcion iniciaJ de la NMM, la cual fue la primera patologla neurologica que mostro estrecha asociacion con la presencia en el suero de anticuerpos antigangli6sidos GMl, comenzaron a aparecer cornunicaciones del slndrorne de NMI asociado con titulos elevados de IgM anti-GMl. Ante la presuncion de un mecanisme inmunomediado en su patogenia, similar al postulado en la NMM, se han llevado a cabo varios intentos de tratarniento inrnunosupresor e inmunomodulador en estos pacientes, con resultados disimiles (vease tratamiento mas adelante).

Electrofisiolog fa Electromiograffa y velocidad de conducci6n nerviosa Los hallazgos electromiograficos en los pacientes con neuropatias motoras muestran patrones de desnervaci6nreinervacion cronicos, que conforrnan potenciales de unidad motora de gran tarnafio y con presencia de actividad muscular espontanea en forma de potenciales de fibrilacion y fasciculaciones. La perdida de unidades motoras en el registro electromiografico se ubica en los territorios correspondientes a los troncos nerviosos perifericos en la NMM. Por el contra rio, las alteraciones electrorniograficas observadas en las enfermedades de la MNI distal son mas difusas y dispersas, comprometen la mayoria de los museulos y no muestran los limites dados por el area de inervacion de un determinado nervio periferico. El bloqueo focal de la conducci6n que afecta las fibras nerviosas motoras implica que la amplitud del potencial de acci6n muscular cornpuesto (onda M), que aparece luego de la estimulaci6n proximal a la localizaci6n del bloqueo, se encuentra reducida, mientras que la amplitud de la onda M se encontrara normal al ser estimulada distalmente en relacion con el sitio donde esta localizado el bloqueo. Una de las posibilidades propuestas para explicar el bloqueo de conducci6n es que los anticuerpos antigangliosidos, que constituyen la base patogenica de esta dolencia, se unen a estructuras espedficas en el nodo de Ranvier bloqueando los canales del Na+.41•42 El mayor problema en la detecci6n del bloqueo de la conduccion es que la reducci6n en la amplitud de la onda M puede ser ocasionada por otros mecanisrnos, como la dispersion temporal y la estimulacion submaxima en el nivel proximal a la lesion, razones que obligan al observador a ser muy cuidadoso y prolijo con la tecnica ernpleada. Un nervio esta conformado por fibras de diferentes diametros, dada la mayor 0 menor cantidad de mielina que los recubre, pOI' 10 que los tiempos de conducci6n varian entre una fibra y otra. Esta diferencia de tiempo en la lIegada de cada impulso, contributivo para formal' la onda M, se conoce como dispersion temporal. La dispersion temporal y los efectos sobre la onda M producidos poria desincronizacion y fase de cancelaci6n

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Parte III Enfermedades

neuroinmunologicas

del sistema nervioso

entre los diferentes potenciales generados por la contraccion de las fibras musculares se hacen mas notorios al aumentar la distancia entre los puntos de estimulacion proximal y distal; asi, los efectos de la dispersion temporal se reducen wando se disminuye la distancia entre los sitios de estimulacion, motivo por el cual es recornendable, para la busqueda del BC, explorar el nervio por segmentes, tecnica denominada inching (inch, pulgada) de no mas de 3 em de longitud. Tambien es necesario considerar situaciones particulares que pueden llevar al incorrecto diagnostico de BC, como la presencia de anastomosis anomalas, en especialla anastomosis medianocubital en el antebrazo, conocida como de Marrin-Gruber, sospecha que puede surgir cuando existe diferencia de amplitud de la onda M en los museulos de la region tenar al ser estimulado el nervio mediano en la muneca y por encima del codo, 0 la presencia de atrapamientos nerviosos como, por ejemplo el nervio cubital a 10 largo de la corredera epitrocleo-olecraniana (tunel cubital). Por estos motivos, en todo paciente en quien se busque BC se recomienda tener en cuenta las siguientes consideraciones: a) sortear los sitios clasicos de atrapamiento nervioso; b) descartar anastomosis anomalas; c) evitar la estimulacion submaxima, y d) no despreciar la presencia de la dispersion temporal al valorar la onda M. No existen criterios electrofisiologicos aceptados universalmente como concluyentes que posibiliten el diagnostico cierto de Be. Los sugeridos incluyen reduccion de la amplitud de un 20% de la onda M,36reducci6n de la amplitud de la M por encirna del 30%, I reduccion del area un 50%43y reduccion del area y la amplitud un 50%.39,44 Todos los criterios propuestos son discutibles, pues la reduccion de s610 un 20% de distal a proximal puede encontrarse en sujetos normales y ser secundaria a la dispersi6n temporal fisiologica esperada al estimular diferentes segmentos nerviosos; por otra parte, los estrictos criterios propuestos por Lange y cols." pueden llevar a subestimar la presencia del bloqueo de conduccion. Quiza los criterios diagnosticos mas adecuados en la practica asistencial sean los propuestos por Taylor y cols.," quienes definen el bloqueo de la conduccion en tres diferentes niveles diagnosticos:

• Definido: si la reducci6n del area

0 amplitud de la onda M es mayor 0 igual a 20%, cuando es estimulado un segmento de nervio cuya distancia entre la estirnulacion proximal y la distal es igual 0 menor de 10 em y mayor o igual a 80% cuando la distancia entre los dos puntos es mayor de 10 ern, • Probable: si la caida del area 0 amplitud de la onda M se encuentra entre 50 y 79%, si la distancia entre los sitios de estimulacion es mayor de 10 ern. • Posible: wando la disminucion del area 0 amplitud de la onda M se halla entre 30 y 49% en segmentos de nervio mayores de 10 cm. Se debe ran excluir de las definiciones

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perilerico

antes propuestas a los pacientes que presenten dispersi6n temporal de la onda M mayor del 20%.

Neuropatfa periterlca asociada con anticuerpos antidisialogangli6sidos (vease tambien cap. 16) Una forma no habitual de neuropatia periferica caracterizada por ataxia, oftalmoplejia, protein a M, aglutininas frias y anticuerpos antigangli6sidos dirigidos contra ei grupo disialil (NeuAc·2-8NeuAc) es la conocida C01110 sindrome CANOMAD (del ingles, neuropatia ataxica cr6nica, oftalmoplejia, paraproteina M, aglutininas frias yanticuerpos antidisialosil), que se asocia general mente con una gammapatia monoclonal IgM. Estas paraproteinas IgM estan dirigidas contra el grupo disialil presente en los gangli6sidos GDlb, GD3, GTlb y GQlb (vease fig. 17-1). El cuadro clinico es el de una neuropatia cronica con ataxia sensorial severa y arreflexia, con relativa preservacion de la fuerza muscular. Esta entidad tiene similitudes con la variante de MF del SGB, en la cual hay una fase aguda, caracterizada por altos titulos de anticuerpos IgG anti-GQlb en sangre. Sin embargo, el sindrorne CANOMAD evoluciona en forma cronies y progresiva, a diferencia de la forma subaguda y monofasica de MF.46

Neuropatfa periterlca asociada con anticuerpos anti-MAG (vease tambien cap. 16) Cerca de la mitad de los pacientes que presentan una gamrnapatia monoclonal de origen indeterminado de tipo IgM tienen anticuerpos dirigidos contra el determinante S04-3-GluUA~I-3Gal~l-4, presente tanto en los GSL paraglob6sido glucur6nido sulfatado (SGPG) y lactosaminil-paraglobosido glucuronide sulfatado (SGPG), como en una fraccion de la glucoproteina asociada con la mielina (MAG). La MAG es una glucoproteina minoritaria de los sistemas nerviosos central y periferico, localizada en la membrana periaxonal de mielina, los nodos de Ranvier y las incisuras de Schmidt-Lentermann. A partir de estudios realizados en ratones deficientes en MAG se propuso que esta regula el calibre axonal, favorece una rapids conducci6n nerviosa saltatoria y cumple un papel estabilizador sobre los axones que envuelve, adernas de tener un efecto inhibitorio sobre la regeneraci6n axonal." Esta neuropatia periferica, si bien no cumple estrictamente los postulados de Wytebsky para ser considerada una neuropatia autoinrnune, cumple con muchos de sus requisitos: a) existe un antigeno conocido (MAG-HNK-l);48 b) la inmunizaci6n con el anngeno reproduce la enfermedad en el modele animal;" c) la transferencia experimental con suero de paciente con anticuerpos anti-MAG reproduce la enferrnedad;" d) la eliminaci6n del anticuerpo del suero se acompafia de mejoria clinica." Los pacientes afectados por neuropatia anti-MAG son casi siempre varones de entre 60 y 90 afios de edad. El cua-

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C17 • NEUROPATfAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTIGLUCOESFINGOLfpIDOS

dro clinico se caracteriza por una evolucion insidiosa y progresiva, con predorninio sensorial y leve debilidad muscular distal. Las fibras sensitivas grandes que centroIan la vibracion y la propiocepcion se afectan mas que las fibras sensitivas del dolor y Ia temperatura, 10 que da lugar a problemas de equilibrio y coordinacion progresivos. Las caracteristicas electrofisiologicas m uestran dism inucion en la velocidad de conduccion motora y velocidades con latencias distales excesivamente prolongadas." Las respuestas sensoriales estan a menudo atenuadas 0 ausentes.

Tratamiento

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Al1J1es necesaria la realizacion de estudios controlados con series amplias de pacientes para definir cientificarnente la utilidad de los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores propuestos hasta hoy. La NMM es la entidad que proporciona mas seguridad en la torna de la decision terapeutica ernpleando esquernas inmunosupresores, mientras que otras neuropatias inrnunomediadas crean dudas acerca de la utilidad del tratamiento inmunornodulador 0 inmunosupresor debido a la falta de marcadores diagnosticos precisos. A diferencia de las neuropanas cronicas inflarnatorias dcsmielinizantes, se ha inforrnado sobre muy pocos pacientes que hayan logrado mejoria con altas dosis de corticosreroides, plasrnaferesis (PF) 0 inmunosupresores del tipo de la azatioprina. Los tratamientos que han demostrado ser eficaces en estos sfndromes rnotores son la ciclofosfamida y la inmunoglobulina intravenosa. Si bien aun no se han realizado estudios controlados con ciclofosfarnida, los intentos llevados a cabo con otros farrnacos, como la azatioprina 0 los corticosteroides, 0 el emplco de PF no lograron el beneficio obtenido con este farmaco. Al principio se utilizaron dosis de ciclofosfamida intravenosa de 3 g/rn? de superficie corporal durante un periodo de 8 dlas, Luego se utilizaron cursos de 3 g/m' por meso Ambos esquemas determinaron una serie de efectos adver50S, como alopecia, nauseas y v6mitos, cistitis hemorragica y aplasia medular, razon por la cual fue necesario carnbiarlos. La dosis actual recornendada es de 1 g/rn' mensual, intravenosa, aplicada durante un dla con abundante hidratacion parenteral y medicacion antiernetica. Este esquema se repite en forma mensual por un periodo que varia entre 6 y 12 meses, segun el cuadro cllnico y la respuesta obtenida. En la aplicacion de esta modalidad terapeutica se deben tener en cuenta ciertos cuidados, como: 1) utilizar dosis totales de tratamiento menores de 85 g, pues la acurnulacion de una dosis total mayor puede inducir la aparici6n de ncoplasias, y 2) proteger el uroepiteJio con mesna, dado el efecto toxico del farrnaco sobre el epitelio de la vejiga urinaria, que puede ocasionar cistitis hernorragica. Esta demostrado que la utilizacion de plasmaferesis (uno 0 dos recambios) antes de cada ciclo de tratarniento con ciclofosfamida mejora la respuesta terapeutica debido

a la potenciaci6n del efecto citostatico de esta ultima que aparece luego del recambio plasrnatico. La 19lV es el otro esquema terapeutico propuesto, en dosis de ataque de 2 g/kg de peso corporal, aplicada en el transcurso de 3 a 5 dtas, con cursos de rnantenirniento mensuales de entre 0,4 y 1 g/kg, tanto tiernpo como sea necesario y con regulacion de la dosis de acuerdo con la respuesta clfnica obtenida. Este tipo de tratarniento, y su modalidad de ernpleo, tiene bastante similitud con los esqucmas utilizados en la CIDP. Sus efectos adversos son menores, como fiebre, mialgias y cefaleas, y pueden controlarse con medicacion sintornatica y, fundamentalmente, con la velocidad de infusion, que debe mantenerse por debajo de 0,4 mg/kg/minuto. Los efectos adversos graves son raros e incluyen fen6menos trornboembolicos, meningitis aseptica y leucopenia marcada. Una mencion especial requiere la inrnunodeficiencia severa 0 total de 19A,pues puede ocasionar serias reacciones alergicas, que pueden llegar hasta el shock anafilactico: por esta razon, es aconsejable que se practique la determinacion, por inrnunocuantificacion, de IgA antes del tratarniento. La utilizacion de ciclofosfamida oral combinada entre los cidos de IgIV puede prolongar los intervalos entre las infusiones de esta ultima. Lamentablernente, no todos los enfermos responden a la TgJY.Algunas series de pacientes trarados mostraron que la menor respuesta se obtiene en las poblaciones de edad avanzada en el inicio de la sintomatologia y con altos grados de atrofia muscular, como sucede en los pacientes con otras neuropatias cronicas inflarnatorias. Se recomienda, en estos cases, indicar dos a tres cursos mensuales de IgIV antes de dar por fracasado el intento terapeutico. Los estudios que evaluaron los efectos terapeuticos de la ciclofosfamida en pacientes con MNT en periodos cortos de seguimiento, men ores de 6 rneses, no pudieron encontrar beneficio, excepto en la serie de Shy y COIS.,44 quienes hallaron una respuesta positiva. La respuesta elinica debe esperarse entre los 6 y 9 meses posteriores a la finalizacion del tratarniento" cuando se utiliza esta rnodalidad como monoterapia. La decision sobre si tratar a los pacientes con MNTsin bloqueo de la conduccion motora es casi siempre dificil. La presencia de anticuerpos antiglucolipidos, asi como algunos hallazgos de la electromiografia, del estudio de la velocidad de conduccion nerviosa y de la histologia del nervio periferico que coincidan en mostrar signos de desmielinizacion, resultan marcadores utiles en la decision y sugieren que el sindrome es potencial mente tratable con in munosupreso res. No existe evidencia convincente de que la terapia inmunornoduladora pueda modificar el curso dinico de los sindromes motores que muestren signos clinicos de compromiso de la neurona rnotora superior. En 10 que respecta al sindrome CANOMAD 0 neuropatia ataxica asociada con anticuerpos antigrupo disialico

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de los gangli6sidos GTlb, GDlb, GQ1b YGD3, las cornunicaciones sobre su tratamiento son anecd6ticas debido a su baja prevalencia; la IgIV es la mas utilizada, en esquemas terapeuticos similares a los usados en CIDP (vease cap. 16). Delmont y cols, comunicaron hace poco un caso de CANOMAD resistente a los tratamientos convencionales que obtuvo muy buena respuesta al tratamiento COil rituximab. La mejeria consistio en un descenso del titulo de anticuerpos sericos, asi como en una meioria clinica sostenida durante 9 meses de tratarniento." Los tratamientos probados en neuropatias asociadas con anti-MAG incluyeron Ia plasmaferesis.v-v>' los farmacos citot6xicos alquilantes," los analogos de los nucleosidos" y la IgIV57 Los resultados de los estudios hasta ahora son contradictorios y debido a la falta de estudios clinicos controlados no hay una estrategia terapeutica definida para estas patologias. Una revisi6n sobre el tema concluy6 que en los pacientes con neuropatias asociadas con IgM y anti-MAG la IgIV puede producir algunos beneficios a corto plazo, pero son necesarios estudios a mas largo plazo y con mayor numero de participantes." Si las respuestas a estos tratamientos son 10 suficientemente importantes como para justificar el tratamiento de un paciente individual 0 merecen una investigaci6n mas rigurosa con un estudio clinico no esta claro, sobre to do a la luz de los estudios recientes sobre la eficacia del rituximab. El rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antigeno de superficie CD20 de la celula B, genera una depleci6n rapida y sostenida de este grupo celular y es una valiosa herramienta terapeutica para los pacientes con gammapatia monoclonal y neuropana.":" Los ultirnos estudios clinicos sobre polineuropatias desmielinizantes anti-MAG se han centrado en este farmaco. En un recien-

te estudio pacientes

doble

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controlado

con placebo,"

13

fueron asignados al azar a cuatro inyecciones

semanales de 375 mg/m" de rituximab y 13 a la ram a placebo. Si bien el tamano de la muestra fue pequeno, los resultados mostraron una significativa mejoria de los pacientes con tratamiento activo evaluados mediante la escala de INCAT y otras escalas de funcionalidad al octavo meso La mayoria de las mejorias se observaron en los pacientes con mas altos titulos de anti-MAG y peor disfuncion sensorial al inicio del tratarniento. El comienzo de la respuesta clinica se acompaii6 de la depleci6n de celulas B y la reducci6n de los titulos de anticuerpos anti-MAG. Un aumento de las celulas T inmunorreguladoras (CD4+ CD25+Foxp3+) tarnbien coincidi6 con el inicio de la respuesta clinica. Si bien los resultados globales preliminares son alentadores, se requieren estudios mas prolongados y la utilizaci6n de infusiones continuas de rituximab, Un seguimiento a largo plazo de 13 pacientes con neuropatia periferica asociada can anticuerpos anti-MAG tratados con rituximab encontr6 beneficios clinicos sostenidos a 10 largo de 24 meses en 80% y a los 36 meses en 60% de ellos, a pesar de la reaparici6n de celulas B circulantes, 10 que sugiere que la deplecion de celulas B no es la (mica razon que justifica la persistente mejoria clinica." La recurrencia de la enfermedad en esta serie se correlacion6 mejor con un alto titulo de anti-MAG de base 0 un aumento de los titulos de anti-MAG durante el seguimiento, aunque no se hicieron otros estudios inmunologicos. Los autores COI1cluyeron que, aunque la mejoria a largo plazo fue posible, los pacientes con valores basales elevados de anti-MAG pueden requerir CUfSOS adicionales de rituxirnab." En general, el rituximab parece ser una terapia muy util, en especial en los pacientes con un trastorno que muestra desarrollo agresivo.

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C17 • NEUROPATiAS PERIFERICAS ASOCIADAS CON ANTICUERPOS ANTIGLUCOESFINGOLIl'IDOS

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parte, la inmunizaci6n de animalesde experimentaci6ncon varios gangli6sidos, entre los que se destacanGM1, GD1by SGPG,ha logrado reproducir la sintomatologfa clinica y la especificidad de la diana neuronal presente en los pacientescon altos tftulos de anticuerpos contra estos gangli6sidos, 10 que indica que hay un mecanismo autoinmunitario en la genesis de estas neuropatfas. La presencia de anticuerpos antigangli6sidos puede originar diferentes cuadros cnnlcos, sequn la molecuta diana afectada.Asi, de describieron en este grupo de afecciones: la neuropatfa motora con bloqueo multifocal de la conducci6n, el sindrome de la motoneurona inferior distal, la neuropatia asociada con anticuerpos antiMAGy, mas rara vez, unaforma no habitual de neuropatiaperlterlca caracterizadapor ataxia,oftalmoplejia, protelna M, aglutininas trias y anticuerpos antigangli6sidos dirigidos contra el grupo disialil, conocida como sindrome CANOMAD. En este grupo de neuropatfasaun es necesariala realizaci6nde estudios controlados con series amplias de pacientes para definir cientfficamente la utilidad de los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores propuestos hasta hoy. Los tratamientos probados en las neuropatfasasociadascon anticuerpos antigagli6sidos incluyen la plasmateresis, los tarrnacos citot6xicos alquilantes, los analoqos de los nucle6sidos y la IglV. Los resultados de los estudios han sido contradictorios y debido a la falta de estudios clinicos controlados no es posible definir una estrategiaterapeutica contra estas patologias. Los ultimos estudios en este grupo de afecciones se han centrado en la utilizaci6n de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la rnolecula CD20, el cual depleciona los linfocitos B y produce beneficios a largo plazo, a pesar de la reaparlclon de celulas B circulantes, 10 que sugiere que la depleci6n de celulas B no es la unica raz6n que justifica la persistente melena cllnica.

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283

GRAVE Y SIND ROME

MIASTENIA

MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

Claudio G. Mazia

INTRODUCCION La miastenia grave y el sindrome miastenico de Lambert-Eaton constituyen entidades autoinmunes 6rganoespecificas mediadas por anti cuerpos dirigidos a epitopes ubicados en diferentes niveles de la sinapsis neuromuscular. Esta sinapsis es una unidad funcional altamente especializada mediante la cual se genera la contracci6n voluntaria del rnusculo estriado por la conversi6n de una sefial quimica proveniente de la porci6n terminal del ax6n motor en un potencial de acci6n muscular.' La complejidad de este proceso requiere la integridad y la participaci6n conjunta de receptores y canales i6nicos que, actuando en forma coordinada, preservan la eficacia de la neurotransmision, Aunque la revisi6n exhaustiva de la fisiolog1a de Ia transrnision neuromuscular se halla fuera de los alcances de este capitulo, se describiran brevemente algunos aspectos necesarios para la mejor comprensi6n de la fisiopatologta de estas alteraciones.

FISIOLOGIA DE LA TRANSMISION NEUROMUSCULAR La sinapsis neuromuscular comprende (fig. 18-1): - La terrninacion presinaptica constituida por una elongaci6n distal del axon motor que sintetiza, acumula y libera elneurotransmisor acetilcolina. - La hendidura intersinaptica que contiene la membrana basal, proteinas de sosten y la enzima acetilcolinesterasa. - La terminal postsinaptica cuya membrana muscular contiene los receptores nicotinicos de acetilcolina a los que se une el neurotransmisor. La preservaci6n de esta estructura y el funcionamiento coordinado de numerosos canales ionicos, receptores y proteinas asociadas aseguran la eficaeia de la transmisi6n neuromuscular. El neurotransrnisor acetilcolina se aeumula en la porci6n distal del axon motor dentro de vesiculas sinapticas ubicadas en las cercanias de la zona de liberacion, Cuando

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285

el potencial de acci6n nerviosa alcanza el bot6n terminal, la despolarizacion de la membrana presinaptica provoca la apertura de los canales de tipo P/Q del calcio. Estos se concentran y asocian alineados en una doble hilera a la membrana presinaptica en un area denorninada zona activa. Dicha zona se corresponde con la regi6n del citoplasma donde se encuentra la mayor acumulaci6n de vesiculas sinapticas en la terminaci6n nerviosa, La apertura de los canales aumenta la concentraci6n intracitoplasmatica del cati6n e inicia un complejo mecanisme de desacoplamiento de las vesiculas sinapticas, las que fusionan sus membranas a la membrana presinaptica culminando con la liberacion cuantica de acetilcolina en la hendidura

sinaptica. El termino "cuantico " se refiere al nurnero de vesiculas de acetilcolina que se liberan por cada impulso nervioso. Por 10 contrario, la liberacion "no cuantica" se produce en reposo y cumple funciones troficas.' La hendidura sinaptica contiene la membrana basal y proteinas de anclaje, y regula la sintesis de la enzima acetilcolinesterasa. Una vez liberada en la hendidura, la acetilcolina se difunde rapidarnente hacia la membrana postsinaptica donde se encuentran los receptores nicotinicos de acetilcolina. La cantidad de acetilcoJina liberada excede dos 0 tres veces la requerida para activar los receptores postsinapticos de acetilcolina. La enzima acetilcolinesterasa, presente en la hendidura, hidroliza la acetilcoJina previniendo que los receptores sean activados mas de una vez. Los receptores de acetilcolina se concentran en las crestas que se forman al plegarse la membrana postsinaptica muscular. Dos moleculas de acetiJcolina se unen a cada una de las subunidades alfa presentes en el receptor e inducen su apertura. La entrada de Na" a traves del canal que forman las cinco subunidades del receptor de acetilcolina provoca la generaci6n de un potencial (potencial miniatura) cuya sumatoria origina un potencial localizado denominado potencial postsinaptico excitatorio (PPE). Las corrientes provenientes del PPE £luyen a traves de plegamientos secundarios de la membrana y provocan un cambio de potencial que induce la apertura de los canales del sodio dependientes del voltaje ubicados en la base de dichos plegamientos. La apertura masiva de esos canales genera un potencial de aeci6n muscular. Se requiere la

_

Parte III Enfermedades

neuroinmunol6gicas

del sistema nervioso

perilerico

Vesicula slnaptica

Potencial de acci6n Canal de Ca2+ dependiente del voltaje

e-__!;~---

AlDlh-----

Acetilcolina Receptores de acetilcolina

Membrana--". sinaptica

Canales de Na+ dependientes del voltaje

Flbra muscular

esoueienca

Fig, 18-1, La sinapsis neuromuscular es una unidad funcional compleja cuya integridad se requiere para asegurar una adecuada neurotransrnision. (vease Laminas en color).

generaci6n de dos potenciales de acci6n para provocar la contracci6n muscular. Las afecciones de la union neuromuscular pueden alterar la generaci6n del potencial de acci6n muscular al comprometer el factor de seguridad (FS) de la transmisi6n neuromuscular.' Se define FS a la relaci6n entre el PPE y la diferencia de voltaje entre el potencial de reposo de membrana y el umbral de potencial requerido para iniciar el potencial de acci6n muscular. La estabilidad deJ FS depende de la integridad de las estructuras que intervienen en su generaci6n, a saber: la estructura de la uni6n neuromuscular, la liberaci6n cuantica de acetilcolina, la actividad de la acetilcolinesterasa, la concentraci6n y las propiedades de los receptores de acetilcolina y la cantidad y la localizaci6n de los canales del sodio dependientes del voltaje. La miastenia grave y el sind rome miastenico de Lambert-Eaton afectan el FS por alteraciones postsinapticas la prirnera y presinapticas la segunda, hecho que se manifiesta con sintomas de fatiga y debilidad muscular.

286

En la mayoria de los casos, la diana (0 blanco) inmunol6gica se halla en los receptores nicotinicos de acetilcolina, cuya alteraci6n provoca los sintomas de la enfermedad.

Inmunopatogenia de la miastenia grave La MG curnple estrictamente con los criterios que la definen C0l110 una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos:"

MIASTENIA GRAVE

• Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina se detectan en 80 a 90% de los pacientes. • Dep6sitos de 19Gse detectan en la uni6n neuromuscular, • La transferencia pasiva de suero 0 TgGde pacientes con MG reproduce la enferrnedad en animales de experimentaci6n. • La reducci6n de anticuerpos circulantes mejora los sintomas. • Pueden inducirse sintornas de MG inmunizando animales de experimentaci6n con receptores nicotinicos de acetilcolina purificados,

La miastenia grave (MG) es un prototipo de enfermedad autoinrnune mediada por anticuerpos.' Se caracteriza por la heterogeneidad de las formas de presentaci6n, las cuales pueden diferenciarse por la severidad, la edad de cornienzo, la patologia tirnica, la asociaci6n con determinado antigeno leucocitario de histocompatibilidad (HLA), la respuesta al tratamiento y los anticuerpos presentes en el suero (cuadro 18-1).

Determinar el origen de la respuesta autoinmunitaria es uno de los capitulos mas apasionantes en el estudio de la MG. Como en el caso de otras entidades autoinmunes, la patogenia de la enfermedad es altamente compleja y multifactorial. La interacci6n entre facto res geneticos que determinan eI tipo de HLA, la presencia de celulas presentadoras de antigeno, la proliferaci6n de clones especfficos de linfocitos T que Iiberan diferentes clases de citocinas, la

CI8

Q

MIASTENIA GRAVE Y SINDROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

I~I ___ Cuadro~18. ~W

La miastenia grave es una enfermedad heterogenea que requiere una adecuada caracterlzaelon clinica e inmunologica

Edad de comienzo

_'.rr1.

Comienzo temprano

Comienzo tardio

MG +timoma

MuSK+

MuSK-

50 % ACRA +

< 40 aries

> 40 aries

> 40 afios

< 40anos

IS-80

IS-60 aries (nifios en Asia)

3:1

3:2

1:1

2:3

1:3

BSDR3

B7DR2

Desconocido

Hiperplasia

Atrofia

Timoma

Titina/rianodina

Anticanal K+ Titina/rianodina

Ilia

Ilb/ilib

, Hombre: Mujer HLA Patologfa tfmica Otros anticuerpos

-

Severidad al comienzo

I/Ilia

DR14DQ5 Desconocido Normal -

Bw46 en Ch.r.a

Normal

Normal

ACRA de baja afinidad

ACRA de baja afinidad

lila

Anticolinesterasa

IIla/lllb

MuSK: tirosmcmasa musculoespeclfica.

interacci6n entre linfocitos T autorreactivos y clones de linfocitos B que liberan anticuerpos patogenicos, y las alteraciones en la patologia del timo participan de diversa forma en la genesis y el mantenimiento de la enfermedad.

Factores qeneticos Si bien diversos y complejos detenninantes geneticos influyen sobre la susceptibilidad individual para adquirir MG, el HLA es el factor genetico mas estudiado y ampliamente involucrado en su inrnunogenesis, La capacidad que tiene una celula presentadora de antigeno para expresar en su superficie un peptide, que por su estructura y en el contexte de un HLA detenninado, sea reconocido por linfocitos The/per (cooperadores) (Th), generando la posterior expansi6n en la respuesta autoinrnunitaria, es condicionada por la conforrnacion y el tipo de HLA. La asociaci6n entre MG y HLA requiere considerar los frecuentes desequilibrios de ligamiento (DL), genes ubicados pOl' fuera de la localizacion clasica 6p21.3, microsatelites y polimorfismos de nucleotidos simples vinculados al gen del antigeno de histocornpatibilidad. Esta variabilidad y las heterogeneas forrnas clinicas en las que se presenta dificultan establecer la relacion causal entre un haplotipo determinado y la presencia II origen de la enfermedad. El haplotipo S.l (HLA-AI-BS-DR3) es uno de los complejos de histocompatibilidad ancestrales mas preservados en la poblacion europea y su antiguedad se estima en unos 35.000 aries." La presencia de este haploripo, especificamente en ellocus MYAS1,se asocio con miastenia grave de cornienzo temprano « 40 arios) con hiperplasia timica folicular y altos titulos de anticuerpos." Otras enferrnedades de origen autoinmune, algunas de las cuales suelen asociarse con MG, tambien han sido relacionadas con este

haplotipo, 10 que sugiere un origen comun para la susceptibilidad. La asociacion con tipos diferentes de HLA se describe en poblaciones de diverso origen etnico, como chinos y japoneses, 0 en otra forma de presentacion clinica, tal como la MG de comienzo tardio.' Cornunicaciones recientes vinculan el hapJotipo DR14-DQw5 con MG seronegativa, con anti cuerpos contra tirosincinasa museulo-especifica (MuSK).8 Estos hallazgos no han sido aun corroborados en la poblacion sudamericana.

Mecanismos celulares de la respuesta autoinmunitaria y sfntesis de citocinas La activacion de linfocitos B que sintetizan anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (ACRA) depende y requiere la interacci6n con linfocitos Th CD4+.9Anteriormente se consigno que la expresi6n de una secuencia polipeptidica correspondiente a la subunidad alfa del receptor nicotinico de acetilcolina, junto con el antigeno de histocornpatibilidad de tipo II en la membrana de la celula presentadora de antigeno, forman un complejo que es reconocido y que se une al receptor de membrana de los linfocitos T CD4+, con generaci6n por supresi6n de la tolerancia inmunologica, de la autorreactividad de estos. Distintos subtipos de linfocitos T CD4 + se caracterizan pOI' las rnoleculas que expresan en sus membranas 0 por el tipo de citocinas que sintetizan, e intervienen en la amplificaci6n yel sosten de una respuesta inrnunitaria aberrante. Los linfocitos del subtipo Th 1 se caracterizan por secretar citocinas proinflarnatorias, como 1FN-y e 1L-2,pueden inducir la expresion del complejo mayor de histocornpatibilidad y activar las celulas presentadoras de antigeno, facilitando asi la expansi6n de la respuesta inrnunitaria.'? Aunque se trata de linfocitos citotoxicos e involucrados en la respuesta inmune celular, inducen, mediante citocinas,

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Parte III Enfermedades neuroinmunologicas del sistema nervioso perilerico

la diferenciacion y proliferaci6n de celulas B que sintetizan IgG fijadora de complernento.'? En los pacientes con MG se detectan abundantes linfocitos Th 1 circulantes autorreactivos que reconocen distintos cpltopes del receptor de acetilcolina.' La diferenciaci6n de los linfocitos Th 1 a partir de celulas virgenes (naive) es prornovida por la interleucina 12 (1L-12) sintetizada por las celulas presentadoras de antigeno. A partir de estudios en animales con MG autoinrnune experimental, se determin6 que los linfocitos Th 1 son necesarios para el desarrollo de la enfermedad, por su capacidad para inducir sintesis de anticuerpos fijadores del complemento." La sintesis de este tipo de anticuerpos es una caracteristica de las celulas Th 1. En cambio, otro subtipo de Iinfocitos helper denorninados Th2 es menos patogenico por su caracteristica de inducir anticuerpos que no fijan complemento. ASl,la capacidad del anticuerpo de fijar 0 no complernento parece deterrninar la patogenicidad de este. Un tercer subtipo de linfocitos, lIamados Th17 por sintetizar IL-17, parece tener un papel en la regulaci6n de la respuesta autoinmunitaria. EI papel patogenico de los Thl7 pod ria explicar por que en modelos animales que carecen de Th1 igualmente se desarrolla MG experimental.'! Finalmente, los linfocitos reguladores (Treg) T CD4+CD25+,cumplen un papel protector en las enferrnedades autoinrnunes. Expresan el factor de transcripci6n FoxP3 en su membrana, esencial para el desarrollo y funcionarniento de estas celulas, La ausencia 0 la reducci6n en la expresi6n de FoxP3 de las Treg activan clones de Iinfocitos T autorreactivos e inducen la expansi6n de la respuesta autoinmunitaria. Recientemente se ha demostrado una reducci6n en la expresi6n de FoxP3 en Tregs de pacientes rniastenicos produciendo inhibici6n en su funcionalidad."

Timo

y rniastenoqenesis

"Esa glandula enigmatica ... continua guardando los misrnos misterios que guard6 para si durante centuries" 15 El timo cumple una funci6n importante, aunque no totalmente definida, en la patogenia de la MG autoinrnune. La asociaci6n entre MG y tumores del timo se conoce desde hace mas de un siglo" y se encuentra en un 10% de los pacientes miastenicos." Aunque las caracteristicas histol6gicas de los timomas no son compatibles con una respuesta inmunitaria sostenida," el tejido tumoral se halla rodeado por areas de hiperplasia folicular linfoide." La hiperplasia folicular linfoide se observa en el timo del 70% de los pacientes con miastenia grave seropositiva de comienzo temprano y se caracteriza por la presencia de centros germinales, linfocitos B activados, celulas proinflamatorias productoras de citocinas y linfocitos T autorreactivos, que indican un proceso de autosensibilizaci6n activa. Cuando se trasplantan fragmentos de timo de pacientes rniastenicos a ratones inmunodeficientes, se sintetizan anticuerpos que se unen al receptor nicotinico de acetilcolina." 288

El proceso autoinmune podria originarse en la supresi6n de la autotolerancia inmunogenica para los receptores nicotinicos de acetilcolina que se expresan en la membrana de las celulas mioides, las wales proliferan en el timo de los pacientes con MG.21Sin embargo, al no expresar HLA-DR, estas celulas no se consideran presentadoras de antigeno." Una secuencia peptidica proveniente de la subunidad alfa de los receptores de acetilcolina de las celulas mioides puede expresarse asociada con el complejo mayor de histocompatibilidad en la membrana de celulas dendriticas que actuan como celulas presentadoras de antigeno y se reJacionan con linfocitos T, 10que da origen ala respuesta autoinmunitaria." La diferenciaci6n del subgrupo de linfocitos B productores de anticuerpos especificos contra el receptor nicotinico de acetilcolina se produce en el timo" y requiere la interacci6n con linfocitos Th CD4+ autorreactivos rnaduros. Segun los estudios recientes, las alteraciones en la proteina reguladora de autoinmunidad (AIRE), que se expresa en las celulas epiteJiales del timo y es un componente vital para la selecci6n negativa de los linfocitos T autorreactivos, explicarian por que los linfocitos Th reaccionan a la presentaci6n de una secuencia peptidica propia. La ausencia de expresi6n de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina en las cclulas epiteliales del timo puede !levar a una insuficiente selecci6n negativa del repertorio de linfocitos T e iniciar la respuesta inrnunitaria.P Los halIazgos mencionados demuestran que el timo cumple un papel destacado en el origen 0 el mantenimiento de la respuesta autoinmunitaria en pacientes con MG seropositiva. Menos evidentes son los mecanismos inmunitarios y el papel del timo en las subpoblaciones de pacientes miastenicos seronegativos can anticuerpos anti-MuSK 0 sin ellos yen los casos de MG de comienzo tardio no asociados con patologia del tirno.

Receptor y anticuerpos antirreceptor de acetilcolina El receptor nicotinico de acetilcolina es un canal cationico compuesto por cuatro subunidades h001610gas y heterornericas. Se distinguen dos isoforrnas, una fetal y una adulta, que se diferencian por su estructura, su distribuci6n en la membrana muscular y su funci6n. Los receptores fetales se componen de dos subunidades alfa, una beta, una delta y una gamma, y se distribuyen homogeneamente a todo 10largo de la membrana muscular. Esta distribuci6n hornogenea permite la contracci6n muscular espontanea, requerida para un adecuado desarrollo de la uni6n neuromuscular. De hecho, anticuerpos contra la isoforrna fetal del receptor se detectaron en madres miastenicas que dieron a luz nirios con artrogrifosis multiple." AI completarse la inervaci6n de la fibra muscular, la expresi6n genetica de la isoforma fetal se reduce y se incre-

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CIS· MIASTENIA GRAVE Y SINPROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

menta la expresi6n de la isoforma adulta. La formacion de plegamientos en la membrana muscular a nivel de la sinapsis y la redistribucion de los receptores de acetilcolina, que se agrupan en las crestas de estos, son tambien cambios producidos en la union neuromuscular al completarse la inervaci6n. El reemplazo de la subunidad gamma por una subunidad epsilon, en el receptor adulto, induce un cambio en la estructura de este que le confiere propiedades particulares (fig. 18-2). Las cinco subunidades se disponen en forma de barril y limitan un canal central, por el que se produce el pasaje de sodio hacia el citoplasma de la celula muscular." Un area de importancia para considerar es la regi6n inmunogenica mayor (RIM) del receptor. Esta se localiza en el segmento extracelular N-terminal de la subunidad alfa y su particular conformacion tridimensional contribuye a su inrnunodominancia. Mas de la mitad de los anticuerpos circulantes se dirigen hacia esta regi6n,2S.29 la cual no se corresponde con el sitio de union del neurotransmisor acetilcolina. El ataque inmunitario de los anticuerpos contra los receptores nicotinicos de acetilcolina provoca la rotura del FS Ygenera fatiga y debilidad muscular, sintomas caracteristicos de la enfermedad. La detecci6n de anti cuerpos dosables en el suero de los pacientes es diagn6stica de enfermedad " debido a que la determinaci6n de anticuerpos elevados en personas sanas es excepcional y los resultados falsos positivos s610 se informaron en menos de 0,3% de las muestras analizadas mediante radioinrnunoanalisis (Lennon, 2009; comunicaci6n personal). EI 80 a 90% de los pacientes miastenicos tienen titulos elevados de ACRA y el nivel de estos suele reflejar el grado de severidad de cada caso individual. Estos son policlonales y reconocen un arnplio repertorio de epitopes del receptor de acetilcolina. Aun en los casos en que los anticuerpos se unen a un mismo epitope, los idiotipo son distintos." Como resultado de la uni6n del anticuerpo con el receptor de acetilcolina, se produce Ia rotura del FS de la transmisi6n neuromuscular, 10 que provoca fatiga y debilidad muscular. Los mecanismos conocidos por los cuales la uni6n del anticuerpo con el receptor afecta la transmisi6n neuromuscular son: a) activaci6n del complemento; b) aceleraci6n de la degradaci6n e internalizacion de los receptores de acetilcolina, y c) bloqueo funcional del receptor. Es importante considerar cada uno de estos mecanismos para, como se vera mas adelante, establecer una adecuada estrategia terapeutica. • La activaci6n de la caseada de complemento y la formaci6n del complejo de ataque de membrana (MAC) provocan la reducci6n del mimero de receptores de acetilcolina y la alteraci6n de la neurotransmisi6n. Fragmentos C3 del componente de activaci6n del cornplemento y del componente terminallitico C9, del MAC,

Fig. 18-2. EI receptor de transmembrana nicotfnico de acetilcolina tiene cinco subunidades que definen un canal central. La subunidad fetal (y) cambia su estructura en el adulto (e). (Vease Laminas en color)

se detectan en la union neuromuscular de los pacientes con MG.32Dicha activaci6n del complemento aparece como la principal causa de perdida de los receptores de acetilcolina. • El segundo mecanismo es la modulaci6n antigenica, que consiste en la reacci6n cruzada de un anticuerpo con dos rnoleculas antigenicas, 10 que induce la endocitosis de los receptores y la reducci6n del tiempo de su degradaci6n. • EI bloqueo funcional de los receptores debido a su uni6n con el anticuerpo parece ser un mecanismo patogenico menos frecuente. Pequefias concentraciones de anti cuerpos bloqueantes, al no reconocer la RIM y reconocer el sitio de uni6n colinergica, pueden tener importan cia, ya que provo can el bloqueo de los receptores y contribuyen al desencadenamiento de las crisis miastenicas.P Este mecanismo perrnite comprender el fenomeno de Mary Walker, el cual se refiere ala debilidad de los musculos no sometidos a ejercicio luego de realizar ejercicio vigoroso can otros musculos. Se propone que la acetilcolina liberada en la uni6n neuromuscular, especialmente en presencia de inhibidores de la acetilcolinesterasa, podria competir con los anticuerpos unidos al receptor en el sitio de uni6n de la acetilcolina y provocar su desacoplamiento y difusi6n hacia otros musculos, los cuales se comprometen debido ala accion bloqueante sobre los receptores.

Otros anticuerpos Los anticuerpos antirmisculo estriado fueron los primeros en ser detectados en los pacientes con MG.l4 En su mayoria, estos anticuerpos se un en a una proteina estructural del musculo estriado, la titina. Los anticuerpos antititina se encuentran con mayor frecuencia en los pacientes con MG de comienzo tardio asociada con timoma. Tambien se describieron anticuerpos dirigidos hacia epitopes ubicados por fuera de la region postsinaptica de la union neuromuscular en los pacientes con MG y timorna. La asociaci6n con penfigo vulgar muestra niveles elevados de anticuerpos antirreceptor neuronal de acetilcolina alfa 9 de la piel; se detectan anticuerpos contra los canales del potasio Kv4 de la terminaci6n nerviosa de la

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Parte III Enfermedades neuroinmunologicas del sistema nervioso perijerico

sinapsis neuromuscular asociados con neurorniotonia (vease cap. 19). Puedc observarse insuficiencia y arritmia cardiaca en presencia de anticuerpos antirreceptor de rianodina (R-R) en los pacientes con MG, en especial en CaSOSde comienzo tardio. La presencia de anticuerpos anti R-R tambien se registr6 en pacientes con MG de comienzo tardio, compromiso predorninanternente bulbar y curso t6rpido. El estudio anatomopatologico del musculo rnostro infiltrados inflarnatorios con predominio de linfocitos CDS y expresion de HLA de cJase J. Infiltrados con similares caracteristicas tarnbien se hallan en casos asociados con miositis, con particular afecci6n de los musculos dorsales del cuello.":" Aunque el significado patol6gico de estos anticucrpos aun no se ha establecido, su presencia pod ria utilizarse para subcJasificar diferentes tipos de MG, establecer el pron6stico 0 evaluar la respuesta al tratarniento." Se describieron, hace poco, anti cuerpos contra la enzima acetilcolinesterasa en pacientes que no requieren inmunosupresion, sobre todo en aquelJos con forrnas oculares puras. Este hallazgo, como se deta IIara mas adelante, pod ria justificar algunas caracteristicas de esta forma de presentaci6n y su particular respuesta al tratamiento." El receptor de transmembrana de la tirosincinasa musculo-especifica es parte constituyente del receptor de agrina, una protein a presinaptica que participa en el mantenimiento de la sinapsis neuromuscular," Los anticuerpos anti-MuSK se encuentran en un porcentaje variable de pacientes con MG seronegativos, Se trata de anticuerpos IgG4 que no activan la cascada del cornplemenro, a diferencia de los Acra IgG1 e IgG3 que, en un gran porcentaje, fijan el complemento. Los enfermos con estos anticuerpos presentan caracteristicas fenotipicas particulares, aunque los mecanismos inmunitarios que inducen la alteraci6n en la neurotransmisi6n no estan del todo dilucidados. Los estudios de microscopia electr6nica de biopsias musculares de pacientes con anticuerpos anti-MusK no pudieron demostrar la perdida de receptores de acetilcolina ni procesos inflarnatorios en la placa neuromuscular. Debido a estos hallazgos, algunos autores cuestionaron la patogenicidad de los anticuerpos, Sin embargo, se COI11prob6 una debilidad de tipo miastenica en animales inmunizados con dominancias recombinantes de MuSK.4o En nuestra casuistica, lin 15% de los pacientes seronegativos presentaron anticuerpos anti-MuSK (Rugiero, cornunicaci6n personal).

Caracterfsticas clfnicas y tipos de miastenia grave Como ya se dijo, eI ataque inrnunitario contra el receptor de acetilcolina, el receptor de tirosincinasa muscular 0 epitopes aun desconocidos en los casos de pacientes doble seronegativos, determina la rotura del FS de la placa neuromuscular y provoca los sintornas caracteristicos de la enfermedad: debilidad y fatiga muscular.

290

Las forrnas de presentaci6n clinica, la severidad, la evoluci6n y el pron6stico varian en cada paciente, segun la edad de cornienzo, la asociacion 0 no con patologla tirnica, el tipo de anticuerpos presentes en el sucre y las caracteristicas gcneticas (cuadro IS-i).

Miastenia seropositiva La presencia de Acra en cl suero es suficiente para hacer el diagnostico de la enfermedad. Habitualmente no se encuentra correlaci6n entre la severidad de los sintornas y los niveles de anticuerpos en el sucre, sin embargo, la transforrnacion hacia la seronegatividad de un paciente asintornarico, sin medicaci6n y antes seropositive, cs un criterio de curaci6n 0 de rernision complcta. El compromise de la musculatura extrinseca de los ojos es la forma de inicio mas frecuente, se observa en el SO%de los casos e indica una alta susceptibilidad de este grupo muscular. La diplopia y la ptosis palpebral son caracteristicamente fluctuantes y asimetricas, y pueden, en caso de no haber sospecha clinica, pasar inadvertidas para el observador. Aunque el compromise limitado a la musculatura ocular se considera el grade mas leve de la enferrnedad (grado 1), la discapacidad que provocan los slntomas, sobre todo en caso de diplopia, puede ser de consideraci6n. Una baja proporci6n de pacientes permanecen con sintomas restringidos a la musculatura ocular y,en la mayoria, la generalizaci6n se produce dentro de los dos primeros aii.os del cornienzo. La detecci6n de Acra en cl suero de los pacientes con slntornas oculares puros dcsde el cornienzo de la enfermedad anticipa la posibilidad de generalizacion. Al generalizarse la afecci6n, los sintornas dependeran de los grupos musculares afectados. Se nccesita especial atencion wando se detectan sintomas C0l110 disartria, disfagia y disnea, que indican compromise de la musculatura bulbar y respiratoria, el cual puede preceder a la COI11plicaci6n potencial mente mas grave de la enferrnedad: Ja crisis miastenica. Un 10% de los pacientes sufren crisis respiratorias que requiere la internaci6n en la unidad de cuidados intensivos. Se distinguen dos grupos de pacientes con MG seropositiva de acuerdo con la edad de comienzo: antes de los 40 afios se considera MG de comienzo temprano, mientras que si comienza despues se considera MG de comienzo tardio. Mas del 80% de los pacientes con MG seropositiva de comienzo temprano presentan hiperplasia timica detectada pOI' tornografia computarizada. La anatornia patol6gica del tirno hiperplasico muestra infiltrados linfocitarios y los tirnocitos aislados de estos pacientes wando son cultivados generan espontanearnente anti cuerpos contra el receptor de acetilcolina," 10 que avala el papel del timo en la patogenia de la respuesta autoinmunitaria. Por 10 contrario, en los pacientes con MG sin timorna en los que el comienzo se produce despues de los 40 anos, el timo no presenta alteraciones, Como se vera mas adelante,

CI8· MIASTENIA GRAVE Y SIND ROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

esta caracteristica tiene implicancias terapeuticas, sobre todo para la toma de decision acerca de la timectomia. Pese a las diferencias en la patologia tunica, los pacientes con MG de comienzo tardio comparten las caracteristicas clinicas y serol6gicas con los pacientes que presentan MG asociada con timoma (MG paraneoplasica). Clinicamente ambos grupos suelen presentar sintornas miastenicos graves, con mayor compromiso bulbar, respiratorio y de los rnusculos dorsales del cuelio, y mayor incidencia de mortalidad. La concentracion de Acra en el suero es menor que la que se eneuentra en los pacientes con MG de comienzo temprano y se observa mayor preva1enciade anticuerpos antititina." Un 10% de los pacientes con MG seropositiva presentan timoma, mientras que el30 a150% de los pacientes con timoma tienen sintornas miastenicos. La selecci6n negativa y la regulacion de los linfocitos T autorreactivos podrian estar alteradas en los casos de MG asociados con timoma debido a deficiencia en la expresion del gen regulador de autoinmunidad (AIRE) y la perdida selectiva de Tregs."

Miastenia seronegativa El porcentaje de pacientes miastenicos en los que no se encuentran ACRA en el suero es de aproximadamente el 20%. En una proporcion variable de estos se detectan anticuerpos contra el receptor de tirosincinasa musculo-especffica, Los estudios preliminares indican que la incidencia de MG anti-MuSK positiva depende de la latitud norte desde el Ecuador. En la Argentina, ellS% de los pacientes seronegativos presentan anti cuerpos anti-MuSK; hasta la actualidad, es el pais del hernisferio sur que cuenta con mas datos al respecto. El cuadro clinico de estos pacientes es bastante particular; presentan compromiso predominantemente de los musculos dorsales del cuello, bulbares y respiratorios, con escasa afeccion de los musculos extraoculares. La debilidad predomina sobre la fatigabilidad y puede adoptar un patr6n miopatico. No es infreeuente observar atrofia en la porcion central de la lengua. La incidencia y la duraci6n de las crisis respiratorias son mayores que Jas observadas en los pacientes con MG seropositiva. Se han informado casos anecdoticos de MG antiMuSK positiva con compromiso ocular aislado. Los estudios radiologicos no evidencian alteraciones del tirno, 10 que senala que no participan en la patogenia de esta forma de MG. Los casos de MG en los que no se detectan Acra ni anticuerpos anti-MuSK se definen como doble seronegativos. La patologta timica de estos pacientes es similar a la que se observa en la MG seropositiva y se ha detectado, por estudies de inmunofluorescencia, la presencia en el suero de anticuerpos con capacidad de activar la cascada del complemento que se unen al receptor de acetilcolina y que no fueron detectados previamente con los estudios convencionales por radioinmunoanalisis." Las rnanifestaciones cllnicas de estos pacientes son similares a las de los enfermos can MG seropositiva.

Pruebas olaqnosticas Debido a las caracteristicas heterogeneas de la enfermedad y sus diversas formas de presentacion, el diagn6stico requiere un alto grado de sospecha clinica. La aparici6n de signos de fatigabilidad muscular y su reversi6n con el reposo son altamente sugestivas de alteracion en la neurotransrnision. Hay pruebas no farmacologicas, como la del hielo, mediante la cual se intenta la reversi6n transitoria de la ptosis palpebral cuando esta presente. Consiste en la colocacion de hielo sobre el ojo afectado durante 2 a 3 minutos. No presenta contraindicaciones yes, aunque no especifica, de utilidad para el diagnostico de aproximacion. La prueba de edrofonio consiste en la adrninistracion intravenosa lenta de 10 mg para controlar la reversion del SI11toma. En caso de diplopia, puede combinarse con la prueba de Lancaster para evaluar el resultado. Mediante los estudios electrofisiol6gicos se intenta detectar las alteraciones del factor de seguridad de la transmisi6n neuromuscular. Las tecnicas de estimulaci6n repetitiva son las mas ampliarnente utilizadas; si son realizadas pOl'personal entrenado, son positivas en el 75% de los casos de miastenia grave generalizada. Estas pruebas requieren tiempo y es importante considerar la suspensi6n de la medica cion anticolinesterasica al menos 5 horas antes de su realizacion, En nuestra experiencia, la exploracion de un musculo distal, casi siernpre el abductor del mefiique y un musculo proximal, el trapecio, aumenta sustancialmente la sensibilidad de la prueba. La electromiografia de fibra aislada es otra prueba electrofisiol6gica utilizada, requiere equipamiento sofisticado y se basa en la determinacion del jitter, definido como la variabiJidad en el tiempo requerido por el potencial de placa para alcanzar el umbral del potencial de accion muscular. Es positivo en 95 a 99% de los pacientes miastenicos cuando se examinan los musculos apropiados. Como en el caso de la estimulacion repetitiva, es un estudio dependiente del operador. En los casos de MG ocular y en pacientes con MG antiMuSK positiva, las pruebas de estimulaci6n repetitiva suelen ser negativas. En estos casos esta indicada la realizacion de electromiografia de fibra aislada en un musculo apropiado para detectar la alteraci6n en la neurotransmisi6n. La determinacion de anticuerpos permite la caracterizaci6n inmunologica de la MG. Aunque la detecci6n de Acra en el suero es diagnostics de enfermedad, el 20% de los casos son negativos. La determinaci6n de anticuerpos anti-MuSK debe realizarse en los casos de Acra negativo con un cuadro clinico compatible. La ausencia de anticuerpos detectables no descarta totalmente la enfermedad y puede tratarse de casos doble seronegativos. Otros anticuerpos, como antititina 0 antirrianodina, pueden ser de utilidad, sobre todo en casos de MG de comienzo tardio 0 de MG timomatosa.

291

Parte III EnFermedades neuroinmonoloqicos

del sistema nervioso

La exploraci6n del timo, de preferencia mediante el estudio con tomografla computarizada, deberia realizarse ante toda presunci6n de MG, aun en los casos leves con comprorniso limitado a la rnusculatura ocular. No es imprescindible la utilizacion de sustancias de contraste, ya que estas pueden exacerbar los sintornas miastenicos."

Tratamiento La estrategia de tratarniento debe elegirse considerando las caracteristicas cllnicas e inmunologicas, y la patologia timica del paciente. Dado que en la mayoria de los casos la medicaci6n sera indicada por largos period os, se deben considerar los efectos no deseados. Es de utilidad que el paciente y su familia conozcan y valoren, junto COI1 el medico tratante, la ecuaci6n costo-beneficio del tratamiento indicado.

Terepeutice sintometice Los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasason la primera linea de tratamiento, AJgunos pacientes permanecen estables y con manifestaciones minirnas durante muchos afios, s610medicados con brornuro de piridostigmina.t-" Probablernente estos pacientes tengan anticuerpos con menor capacidad para activar la cascada del cornplernento y con escasa actividad proinflamatoria y menor afectaci6n de la membrana muscular. La dosis de bromuro de piridostigmina debe establecerse en forma individual, y oscilan, en la mayorfa de los casos, entre 90 y 240 mg/dia, repartidos en cinco tomas. La piridostigmina suele tener baja eficacia en los pacientes con sintomatologla ocular pura 0 en los casos de MG asociada con anticuerpos anti-MuSK positivos. Los efectos adversos, en su mayorta gastrointesti nales, suelen ser levesy remiten al suspender 0 reducir la dosis. Se deberia tener especial precauci6n en los casos de disfagia severa, dado que, por incremento en la secreci6n saliva! y mal manejo de las secreciones, se puede desencadenar neumonia aspirativa, una complicaci6n potencial mente grave. Las fasciculaciones y la mayor debiJidad muscular que pueden presentarse a las dos horas de la ingesta suelen indicar exceso de medicaci6n y se resuelven con su redosificaci6n. Se cornercializa una formulaci6n de liberaci6n prolongada con capa enterica, cuya acci6n dura de 9 a 12 horas y que puede administrarse como ultima dosis nocturna en los pacientes estables, para reernplazar la dosis de la rnadrugada.

Corticosteroides, inmunosupresores

e inmunomoduladores Los corticosteroides, en particular la prednisona, se utilizan como inmunosupresores a corto plazo cuando no se logra la resoluci6n de los sintornas con brornuro de piri-

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perilerico

dostigmina. Aungue las evidencias que demuestran SLl eficacia provienen de estudios prospcctivos aleatorizados realizados con pocos pacientes y en los estudios retrospectivos las dosis fueron variables, en la mayorla de los casos se infonna una importante mejoria 0 la remisi6n de los

sintomas.":" Se sugiere comenzar con dosis bajas de 10 mg, con incrernentos graduales basta lograr los beneficios deseados. La ventaja del inicio gradual con bajas dosis es evitar el agravamiento que se produce en un alto porcentaje de pacientes cuando se cornienza con dosis elevadas." De requerirse una respuesta mas rapida, es prefcrible utilizar inmunornoduladores, como se vera mas adelante. Alcanzada la respuesta terapeutica, se indica una lenta reducci6n hasta alcanzar Ja minima dosis de mantenimiento necesaria para conservar los efectos beneficiosos. Los inmunosupresorcs no esteroides estan indicados como mediacion inmunosupresora a largo plazo y para evitar 0 reducir los efectos adversos de los corticosteroides. Es importante, en el mornento de elegir el inmunosupresor, tornar en cuenta el tipo de miastenia por tratar, de acuerdo con la edad del paciente, su caracterizaci6n inrnunol6gica, Ja presencia 0 no de patologia timica y las patologtas concurrentes. Estos farrnacos no estan exentos de efectos adversos y requieren un control peri6dico. 11amativamente, y a pesar de su arnplio uso, son escasos los estudios prospectivos aleatorizados que demuestren su ventaja sobre los corticosteroides en las mediciones de fuerza muscular. Sin embargo, la posibilidad de reducir, 0 aun suspender la medicaci6n esteroidea reduciendo las complicaciones a cor to y mediano plazo, justifies su utilizaci6n. Farmacos como la azatioprina, la ciclofosfamida, el micofenolato mofetil y el metotrexato, tienen similares mecanisrnos de acci6n y producen inmunosupresi6n inespecifica al inhibir el cicIo celular. La ciclosporina y el tracrolirnus disminuyen la proliferaci6n de linfocitos T por inhibici6n de la calcineurina, mientras que el rituximab actua sobre el marcador CD20 de los linfocitos B e inhibe su proliferaci6n. La azatioprina es el farrnaco mas ampliamente utilizado para el tratarniento de la MG en los pacientes que requieren inmunosupresi6n a largo plazo. Se ha dernostrado su eficacia en al men os un estudio prospectivo aleatorizado." Actua inhibiendo el metabolismo de las purinas y reduce en forma inespecifica la proliferaci6n de linfocitos T y B. La dosis indicada es de 1 a 2 mg/kg/dla, y se utilizan dosis menores en los pacientes con MG de comienzo tardio. El efecto maximo se obtiene a los 6 meses de iniciado el tratamiento. Algunos pacientes presentan movilizacion de enzimas hepaticas durante los primeros dias de tratamien to, efecto que puede revertirse al reducir la dosis 0 suspender el tratamiento durante unos dias y retornarlo con la administraci6n de dosis menores. Se debe controlar la posible leucopenia, prevenir las infecciones y evitar la exposici6n directa a los rayos solares por la mayor susceptibilidad para desarrollar tumores de la piel.

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CIS • MIASTENIA

GRAVE Y SINDROME

La utilidad de la ciclofosfamida para el tratamiento de los pacientes con MG severa, en un regimen de pulsos mensuales similar al indicado para el tratamiento del lupus eritematoso sisternico, se comprob6 en un estudio prospectivo aleatorizado." Aunque con un mimero reducido de pacientes, no se describieron reacciones adversas graves. EI micofenolato rnofetilo es un inhibidor selectivo de las purinas y su eficacia ha sido sugerida en pequefias

series de casos 0 estudios retrospectivos." Sin embargo, dos estudios prospectivos aleatorizados recientes que 10 cornpararon con 20 mg de prednisona administrada diariamente, no hallaron diferencias significativas." EI pequefio numero de casos y el leve compromiso que presentaban los pacientes se han sefialado C0l110 algunas de las causas del fracaso del estudio. La ciclosporina y el tacrolimus actuan por mecanismos de acci6n similares, e inhiben la proliferaci6n de linfocitos T. Su utilidad se comprob6 en estudios retrospectivos y prospectivos con pequeno numero de pacientes.v" Una limitaci6n para el uso de ciclosporina son los efectos adversos, que parecen ser comparativamente mayores y mas severos que los observados con el tacrolimus." EI rituximab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la proliferaci6n de linfocitos E, 10 que sugiere su potencial utilidad en las enfermedades mediadas por anticuerpos circulantes. Pequefios estudios retrospectivos demostraron su utilidad en los pacientes con MG refractaria. Este grupo de pacientes, resistentes a otros inmunosupresores y con grados severos de la enfermedad, requieren una consideracion especial. Basados en ]a patogenia de la enfermedad y el mecanismo de acci6n de los farrnacos, hemos comprobado la eficacia del tratamiento con rituximab seguido de tacrolimus para el mantenimiento de la mejoria en los pacientes refractarios." La realizaci6n de plasmaferesis y la administraci6n de inmunoglobulinas humanas poliva1entes en dosis de 0,4 g/kg por 3 0 4 dias son utiles como terapia de rescate de las exacerbaciones y para evitar el desencadenamiento de las crisis. Aunque ambos tratamientos son comparablemente eficaces, es ventajoso evitar la colocaci6n de una via central por la posibilidad de infecciones en los pacientes inmunosuprirnidos. Por otro lado, se debe tener especial precauci6n 0 evitar las inmunoglobulinas en los pacientes con deterioro de la funci6n cardiaca 0 renal. La eficacia de estas terapeuticas para reducir el tiempo de ventilaci6n mecanica invasiva en los pacientes con crisis rniastenica es mas discutida y no se ha comprobado en estudios comparativos (Mazia, observaci6n personal).

Timectomia La indicaci6n de timectomia es absoluta en los pacientes miastenicos que presentan un timoma en los estudios radiol6gicos. Pese a que Sll utilidad no se ha comprobado en estudios prospectivos aleatorizados, eJ compromiso del timo y su participaci6n en la patogenia de la enfermedad

MIASTENICO

DE LAMBERT-EATON

hacen de esta intervenci6n una elecci6n terapeutica valida. No esta indicada en los pacientes con MG de comienza tardio y tampoco en quienes presentan anticuerpos antiMuSK, ya que no se comprob6 la intervenci6n del timo en la genesis de la enfermedad en estos grupos ni se observ6 una respuesta cllnica en las series retrospectivas. La tecnica quirurgica dependera de la experiencia de los centros considerados; sin embargo, la timectornia por esternotornla ampliada parece tener ventajas al asegurarse el cirujano de que no quedan restos timicos remanentes que puedan justificar la falta de respuesta beneficiosa. De hecho, se observaron recaidas de la enfermedad en pacientes timectomizados mediante la tecnica de cervicotomia, en los cuales se comprobo la presencia de restos ttmicos en estudios radiol6gicos posteriores. La resecci6n de estos restos condujo ala remisi6n de la sintomatologia. EI primer estudio prospectivo aleatorizado a largo plaza para comprobar la eficacia de la timectornia en pacientes miastenicos seropositivos no timomatosos esta en curso y se esperan resultados hacia el afio 2013.

Estrategias futuras La adecuada caracterizaci6n en grupos diferentes de pacientes de acuerdo con la mejor comprensi6n de los mecanismos inrnunopatogenicos de la enfermedad perrnite, sobre esas bases, disefiar nuevas estrategias terapeuticas. Se ha visto que las caracteristicas policlonales de los anticuerpos con su diferente patogenicidad se vincu1an a la capacidad de fijar cornplemento. Se esta realizando un estudio de fase I para comprobar la eficacia de AV576 (conversin), una molecula con capacidad de inhibir la cascada del complemento, para el tratamiento de los pacientes con miastenia grave generalizada. Otros estudios informan una reducci6n de autoanticuerpos patogenicos mediante la utilizaci6n de inmunoabsorbentes inmovilizantes diseriados por recombinaci6n de las dominancias de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina. EI disefio de anticuerpos monoclonales no patogenicos que podrian usarse como agentes protectores para "ocultar" ciertas dominancias del receptor de acetilcolina se encuentra en curso. Los silenciadores moleculares de la enzima acetilcolinesterasa (rnonarsen) han demostrado utilidad en algunas series de pacientes. EI diseno de nuevos inrnunosupresores espedficos para cada tipo particular de MG, asl como Ia determinacion de la utilidad de 1atimectomia, de los tiernpos para su realizacion y de la poblaci6n para la cual esta terapeutica es eficaz son otros desafios futuros.

SiNDROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON EI sindrome de Lambert-Eaton, mencionado como sindrome miastenico hom6nimo en las fuentes anglosajonas, es una entidad autoinmunitaria mediada por anti-

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Porte "' Enfermedades

neurcinrnunoloqicos del sistema nervioso perilerico

cuerpos dirigidos contra los canales del calcio dependientes del voltaje de la membrana presinaptica de la uni6n neuromuscular. Por reducci6n en los cuantos de acetilco!ina liberados," se produce la rotura del FS de la transmisi6n neuromuscular, 10 que genera debilidad y fatiga muscular. Descrito al principio como un sindrorne paraneoplasico vinculado al cancer de pulm6n de celulas pequefias (vease tarnbien cap. 24),6U ahora se sabe que puede presentarse en forma csporadica 0 asociado con otras enfermedades autoinrnunes." La incidencia de esta alteracion es baja, aunque probablemente esta subestimada en los pacientes considerados de riesgo, como los fumadores 0 aquellos con otras enfermedades autoinmunes que presentan debilidad muscular.

Bases inmunol6gicas Se conocen distintos tipos de canales del calcio dependientes del voltaje: L, N, P/Q, R y T. Cada uno de eUos se asocia con diferentes ligandos y cada subtipo se distribuye de diferente forma en distintos organos. Los canales de tipo P/Q predominan en la membrana presinaptica de la uni6n neuromuscular y en el sistema nervioso auton6mico, por 10 que su disfunci6n se manifiesta con sintomas neuromusculares y disautonornicos. Aunque los anticuerpos contra los canales del calcio de tipo P/Q se hallan en el suero de los pacientes con sindrorne miastenico y estan involucrados en la fisiopatologia de la enfermedad, no se ha demostrado que su participacion sea exclusiva en la inmunopatogenia de esta." Se encontraron alteraciones clinicas electrofisiologicas y estructurales en animales de experimentaci6n que fueron inyectados con suero de pacientes con sindrorne de Lambert-Eaton." Las manifestaciones disautonornicas tarnbien estan relacionadas con el mismo tipo de anticuerpos, el cual provoca la degradaci6n de los canales del calcio mediante un mecanismo independiente y sin intervencion de la cascada del cornplernento." La sinaptotagmina es un proteina ligada a las vesiculas sinapticas de la presinapsis que participa, asociada con el calcio, en el proceso de ariclaje/desanclaje de estas al citoplasma." Forma un complejo terciario con los canales del calcio dependientes del voltaje de tipo N y con la sintaxina." Se hallaron anticuerpos contra sinaptotagmina recombinante en una baja proporci6n de pacientes con sindrome miastenico, No hay evidencias de la participacion de los linfocitos T efectores en la patogenia de la enfermedad; sin embargo, la produccion de TgGantigenicarnente especifica sintetizada pOl' los linfocitos B requiere la interacci6n con los linfocitos T helper.

Caracterlsticas cllnlcas: sfndromes paraneoplasicos y no paraneoplasicos La debilidad y la fatiga muscular son los sintomas prominentes y su distribuci6n es bastante caracteristica.

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Suelen comenzar en los rnusculos de las cinturas de las extrernidades, sobre todo en los flexores de la cadera. Los pacientes refieren dificultad para levantarse de una silla 0 subir escaleras. Un cuarto de los pacientes pueden tener compromise de la musculatura craneal y presentar ptosis, disfagia, disartria y dificultad para rnasticar; se debe hacer el diagn6stico diferencial con la MG. La insuficiencia respiratoria restrictiva es infrecuente, aunque hernos asistido a pacientes en los cuales el diagnostico se realiz6 mientras se hallaban en asistencia ventilatoria mecanica. Casos similares se observaron en otros centros especializados (Lennon, comunicaci6n personal). Los reflejos ostotendinosos estan ausentes 0 muy disminuidos. La facilitaci6n del reflejo miotarico luego del ejercicio sostenido por 10 segundos es un signo de utilidad diagnostica. Se hallan signos de disautonomia en la mayorla de los pacientes, sobre todo xerostosrnia e irnpotencia sexual. En casos en los cuales el sindrorne miasienico se asocia con neoplasia, puede haber alteraciones sensitivas que sugieren neuropatia sensitiva dolorosa 0 gangliopatia concomitante. La presencia de signos cerebelosos, debilidad distal y signos bulbares puede indicar, aunque en forma inespecifica, un tumor asociado. No esta determinado cual es el metodo diagn6stico mas sensible para establecer la presencia de un tumor, sobre todo de pulmon, relacionado con la enfermedad. Aunque la tomografia cornputarizada de torax deberia ser el metodo de diagnostico," la detecci6n de tUJ110respequenos puede requerir una tomografia por emisi6n de positrones con fluorodesoxiglucosa/tornografia cornputarizada multicorte (FDG-PET/TC).67

Diagn6stico El diagn6stico se basa en la presunci6n clinica, la realizaci6n de estudios electrofisiol6gicos, la determinaci6n de anticuerpos anticanales del calcio y la deteccion de neoplasias asociadas. Varios trabajos demostraron que incluso en los pacientes muy sintomaticos el diagnostico puede retrasarse por largos pericdos, mas aun en los pacientes con sindrome de Lambert-Eaton no asociado con cancer." La confirrnacion diagnostica mediante la realizaci6n de estudios electrofisiol6gicos requiere ajustarse a estrictos criterios y Wl adecuado entrenamiento.s? Brevemente, el diagn6stico certero requiere una respuesta basal al estimu10 unico de baja arnplitud; una respuesta decreciente a la estimulacion repetitiva a bajas frecuencias y una respuesta creciente al estimular en forma repetitiva posejercicio maximo sostenido durante 10 segundos 0, en caso de ser necesario, estimulacion supramaxirna a 20 Hz durante 4 segundos en un rruisculo adecuado. La determinacion de anticuerpos anticanales del calcio es positiva en el 90% de los pacientes con sindrome de Lambert-Eaton no inmunosuprimidos."

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C18 • MIAS TENIA GRAVE Y SINDROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

se sugiere evitar este farrnaco en los pacientes con antecedentes de epilepsia. La administracion de corticosteroides e inrnunoglobulina humana polivalente, y la realizacion de plasrnaferesis han resultado beneficiosas en varias series de cases.":" Menos documentada esta la indicaci6n de inmunosupresi6n con farrnacos no esteroides." Frente a la deteccion de un tumor asociado, el.tratamiento de este Ultimo da lugar a una importante mejoria de la sintomatologia neuromuscular.

Tratamiento EI tratamiento sintornatico se basa en la administracion de 3-4 diaminopiridina," cuyo mecanismo de accion es el bloqueo de los canales del potasio dependientes del voltaje y, por 10tanto, se prolonga Ia duracion del potencial de accion con aumento de la entrada de calcio en el citoplasma. La dosis oscila entre 10 y 20 mg, aunque en ocasiones se requieren dosis mayores. Como las dosis elevadas (mayores de 90 mg) pueden originar convulsiones,

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La rniastenia grave es una eritidaCfheterogenea, con diferehtes torrnas de piesentacion, bases inmunitarias, • ;il,eq~desge co~ienzo,y aS0q;ciil-Cj:~f;l c0qj~atol£l(g.fa;a~ica~q,~er~-qUier,~f1 I:Jn~ade
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C18. MIASTENIA GRAVE Y SIND ROME MIASTENICO DE LAMBERT-EATON

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297

NEUROMIOTONIA Y SINDROME DE PERSONA RIGIDA I II

Fabio Barroso,Martin Nogues y Alberto Rivero

NEUROMIOTONIA Introducci6n Se denomina neurorniotonla al sindrorne clinico caractcrizado por movimientos musculares involuntarios de tipo ondulante (rniocimia), contracciones musculares sostenidas que producen rigidez (scudorniotonia) y calarnbres, En algunos casos se trata de un fenomeno local, limitado al territorio de un tronco 0 raiz nerviosa, y en otros es un fenorneno generalizado, que se manifiesta tanto en los musculos del tronco como de los miembros e, incluso, en la rnusculatura cranea!' Las descripciones clinicas de casos o grupos de casos con sintomas y signos generalizados han ernpleado otras denorninacioncs como: sindrome de Isaacs, sindrome del armadillo, slndrome de fasciculaciones y calambrcs, sind rome de Isaacs-Mertens, tetania normocalcemica, neurotonia 0 sindrome de actividad continua de unidades motoras.!? En la mayo ria de estos cuadros las manifestaciones ellnicas parecen tener un mecanisme fisiopatologico cornun, que conduce a un estado de hipcrexcitabilidad de los nervios perifericos de etiologia divcrsa.v' En este capitulo se analizan las caracteristicas fisiopatologicas y clinicas, y el tratarniento de los estados caracterizados por neurorniotenia generalizada y otras manifestaciones de hiperexcitabilidad de los nervios perifericos, con especial arencion en la etiopatogenia autoinmune.

Mecanismos inmunitarios involucrados La neurorniotonla generalizada puede tener distintos origenes ctiopatogenicos, En terrninos generales se pueden clasificar en dos categorias: inmunomediadas y no inmunornediadas. En los cuadros 19-1 y 19-2 se enurneran las asociaciones etiopatogenicas descritas. Diferentes evidencias clinicas y experimentales respaldan la existencia de mecanismos inrnunitarios en la aparicion de la neurorniotonia. Por ejernplo, se describio neuromiotonia en asociacion con timorna, carcinoma de celulas pequefias pulmonares y miastenia grave. En el caso de Ia asociacion con esta ultima, el trastorno neurologico

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aparece al rnisrno tiernpo 0 despues del diagnostico de esta enfermedad. Por el contra rio, en los pacientes con cancer de pulrnon, el sindrorne de hiperexcitabilidad puede preanunciar el diagnostico de tumor con lin prornedio de dos afios." Desde el punto de vista experimental la induccion de neuromiotonia clinica puede lograrse en modelos con animales mediante la inyeccion de IgG purificada de pacientes que sufren esta patologia." Asimisrno, 40 a 50% de los pacientes con neurorniotonia clinica adquirida presentan anticuerpos contra los canales del potasio dependientes del voltaje (VGKC, voltagegated potassium channelsi,": En concordancia con estos hallazgos, los estudios de pinzamiento zonal de membrana (patch clamp) muestran que tanto el suero como la IgG de los pacientes con slndrorne de Isaacs bloquean los canales del potasio y la corriente a traves de ellos. Esto sugiere que los anticuerpos contra los VGKC pueden disminuir la densidad de los canales VGKC, ya sea incrementando Sll degradacion 0 disminuyendo su expresi6n. Se considera que los anticuerpos contra los VGKC inducen el desarrollo de hiperexcitabilidad de los nervios perifericos al limitar el flujo de potasio a traves de la membrana axonal y disminuir cronicamente el potencial de membrana de reposo. Esto tiene por resultado una reduccion del fenorneno de repolarizacion y determina la hiperexcitabilidad neuronal. EI sitio de origen de la descarga neuromiot6nica ha sido tema de debate, pero puede localizarse en algun punto entre el inicio del axon motor y sus ramas, incluida la porcion intramuscular. El origen en los segmentos intrarnusculares axonales esta sustentado por la persistencia de hiperexcitabilidad nerviosa a pesar del bloqueo del nervio periferico por toxina botulinica. Las descargas espontaneas de la unidad motora en las neuromiotonias son suprimidas con el curare, aurnentan con la activacion volitiva del rmisculo y persisten durante el sueno." De acuerdo con Vincent,' el bloqueo delnervio distal tiene un efecto mas variable, 10 que sefiala que, en algunos casos, la hipercxcitabilidad se origina dentro del tronco del nervio distal, rnientras que en otros casos esta puede ser generada predominantemente por las ramas distales del nervio motor. En el sindrome de Morvan, la cornbinacion de encefalopatia y neuromiotonia clinica sugiere que los anticuer-

299

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Parte III Enfermedades

d •

19

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neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

Sindromes neuromlotonicos inmunomediados

• Aislado • Asociado con compromiso del SNC:sindrome de Morvan • Paraneoplasico o o

o o o

Timomacon miastenia 0 no Carcinoma pulmonar de celulas paquefias Adenocarcinoma Enfermedad de Hodgkin Plasmocitoma con paraproteinemia IgM

• Asociado con neuropatia periterica idiopatica • Asociado con otros trastornos autoinmunes o Miastenia sin timoma o Diabetes o ClOP o Sindrome de Guillain-Barre o Enfermedad de Addison con neuropatia desmielinizante o Lupus eritematoso sisternico o Esclerodermia o Hipertiroidismo,hipotiroidismo o Enfermedad celiaca o Amiloidosis o Inducida por penicilamina en enfermedades reurnaticas

pos anti-VGKC pueden afectar los canales VGKCen el sistema nervioso periferico (SNP) y en el sistema nervioso central (SNC).9 La rniocimia puede ser el resultado de un axon dafiado que causa hiperexcitabilidad de la membrana regional en forma repetitiva. Como en el caso de las descargas neuromiot6nicas, ellugar de origen de las descargas miocimicas puede incluir cualquier seglllento del axon motor, desde el pericari6n hasta las rarnas terminales del nervio. En modelos con animales se observe que las miocimias se originan en el sitio de lesi6n de axones experimentalmente desmielinizados. La transmision efaptica (contacto electrico por continuidad entre las membranas de dos axones) puede deterrninar la aparicion de estas descargas a partir de la despolarizacion espontanea de las membranas en el punto de desmielinizacion. En los seres humanos, la interrupcion local axonal puede ser causada por desmielinizacion (esclerosis multiple, polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica ICIDPJ, plexopatia radiactiva), edema (tumores pontinos), toxinas de ofidios 0 isquemia.

Manifestaciones clinicas Los sindromes de hiperexcitabilidad de los nervios perifericos se describieron en adolescentes y en adultos.

300

perilerico

... _~I

Sindromes neuromiotonicos no inmuno mediados

• Toxinas:herbicidas, insecticidas, tolueno, alcohol, venenos de viboras • Farrnacos: sales de oro

• Neuropatia perifarica idiopatica • Entermedad de la motoneurona • Defectos qeneticos o Canales del potasio dependientes del voltaje • Ataxia apisodica tamiliar de tipo 1 • Esporadica o Proteina de la mielina periferica (PMP22) • Neuropatia con paralisis por presion • Charcot-Marie-Toothde tipo 1a • Dtras enfermedades hereditarias o Atrofia muscular espinal o Sindrome de Schwartz-Jampel o Otras neuropatias hereditarias

Como ya se menciono, las manifestaciones clinicas principales son la seudomiotonia, las rniocimias, las fasciculaciones y los calarnbres. Estos sintornas pueden presentarse en su totalidad en elmismo paciente 0 en cornbinaciones.l+" La seudomiotonia es una contracci6n muscular sostenida e involuntaria. Debe diferenciarse de la miotonia, la cual se manifiesta luego de contracciones voluntarias con retraso de la relajaci6n. Las contracciones musculares sostenidas pueden tener las caracteristicas de los espasmos carpopedales que se producen en la tetania. Por esta similitud, en el pasado se inforrnaron casos de neurorniotonia con la denominacion de tetania normocalcernica." En estos pacientes los musculos de los miembros y el tronco se encuentran hipertonicos. La rigidez es mas pronunciada en los musculos distales que en los proximales y en general el11peoracon el ejercicio, aunque puede mejorar transitoriamente con los movimientos repetitivos, La postura suele 'ser anormal por la presencia de una exagerada cifosis. Tambien pueden afectarse los musculos bulbares y faringeos. La lengua y el rnaxilar pueden estar contraidos perrnanentemente mientras el paciente come 0 habla, 10 cual dificulta la deglucion y la fonacion. En el exarnen ftsico suele cornprobarse que los reflejos osteotendinosos son normales, pero en los casos asociados con neuropatia periferica estan reducidos. La actividad muscular persiste durante el suefio y no se alivia con la anestesia general 0 espinal, 0 el bloqueo de los nervios perifericos. Contrariamente, desaparece con los bloqueantes neurornusculares y la toxina botulinica. Esta actividad muscular continua conduce a perdida de peso y excesiva sudoracion,

C19 • NEUROMIOTONIA

Las miocirnias son contracciones ondulantes y ritmicas. Las fasciculaciones en general se asernejan a las mioci-

mias Y pueden confundirse con estas. En general tienen frccuencia irregular y se observan en diferentes sectores musculares, como si saltaran de un lugar a otro. De todas maneras, el criterio mas precise para diferenciarlas es el electromiografico, como se dctallara mas adelante. En algunos pacientes predorninan los calarnbres. Estos son contracciones rnusculares involuntarias, subitas, de segundos a rninutos de duraci6n y que afectan, casi siempre, parte de un musculo. Pueden ocurrir en un musculo en reposo 0 desencadenarse coo una contraccion voluntaria. La contracci6n muscular es visible y palpable. El estiramiento del musculo afectado, ya sea pasivarnente 0 pOI' la contracci6n voluntaria de un musculo antagonista, puede abortar el calambre. En el sindrome de hiperexcitabilidad nerviosa los calarnbres son generalizados y suelen afectar sobre todo los rnusculos del tronco, 10 cual es diferente de 10 observado en los calambres aislados que ocurren a veces en la mayoria de las personas y que suelen comprometer los museulos distales de los miembros." EIsind rome de Morvan, descrito en 1890 pOl'ese autor, quien 10 denomin6 "corea fibrilar", se caracteriza por neurorniotonia, hiperhidrosis, perdida de peso, insomnio severo y alucinaciones. Es decir, refleja la disfunci6n del sistema nervioso periferico, del sistema autonorno (arritmia cardiaca, estrefiimiento, incontinencia urinaria, hiperhidrosis, lagrirneo y salivaci6n excesivos) Ydel sistema nervioso central (desorientaci6n ternporoespacial, alucinaciones, deterioro de la memoria reciente, insomnio/hipersomnia). En este contexto se describio Ia asociaci6n ellnica con timoma, miastenia grave, psoriasis y dermatitis atopica. Asimismo, serol6gicamente se pueden detectar anti cuerpos contra el receptor de acetilcolina 0 anticuerpos contra los canales del potasio.9.J3.J4

Diagn6sticos diferenciales Los trastornos miotonicos, como la distrofia miot6nica Ylas miotonias congenitas, pueden ser dificiles de diferenciar clinicamente de la neuromiotonia. La miotonia es un retraso de la relajaci6n muscular despues de la contracci6n voluntaria 0 de la percusi6n muscular. J5La neuromiotonia, en cambio, es una contracci6n muscular involuntaria sostenida. EI electromiograma es la mejor herramienta para distinguirlas y las caracteristicas diferenciales se describen mas adelante. El sindrorne de la persona rigida, que se detalla en la secci6n siguiente de este capitulo, se puede diferenciar clinicamente porque la rigidez predornina en la musculatura axial y proximal, a diferencia de 10 que se observa en la neuromiotonia. Ademas, en este cuadro los espasmos desencadenados por estimulos sensoriales suelen ser prominentes. La disminuci6n del nivel de vigilia, cl deterioro cognitivo y Ia "psicosis" del sind rome de Morvan son similares

Y SINDROME

DE PERSONA

RIG IDA

a las manifestaciones de la encefalitis Iimbica y obligan a considerar el diagn6stico diferencial. En este caso tienen importancia los estudios de resonancia magnetics. En el trastorno denorninado rippling 0 sind rome de los musculos ondulantes, se producen contracciones involuntarias, indoloras, que se trasladan transversal mente y abarcan todo el ancho de uno 0 varios musculos. Las personas afectadas por este trastorno suelen carninar en puntas de pie cuando se levantan de una silla y notan rigidez cuando intentar realizar movirnientos bruscos. Esta vinculado a mutaciones en el gen que codifica la caveolina, una proteina de las membranas musculares. Como en algunos casos el cuadro se asocia con miastenia grave, se piensa que un mecanismo autoinmunitario participa en su genesis. La tetania es el componente motor de un estado de hiperexcitabilidad axonal que puede ser causado por hipocalcemia, hipornagnesernia 0 alcalosis." Es un fen6meno epis6dico que comienza con parestesias periorales y acrales, seguidas de la contracci6n involuntaria de los museulos de las manos y las piernas, las que adoptan una postura caracteristica, conocida como espasmo carpopedal. Tambien puede cornprorneter la musculatura paraespinal y laringea, y causar opist6tonos y disfonia. El tetanos es una infecci6n causada por la bacteria Clostridium tetanii. La toxina elaborada por el bacilo tetanico bloquea la actividad de las interneuronas inhibitorias medulares y del tronco enccfalico que utilizan GABAy glicina como neurotransmisores, y generan un estado de hiperexcitabilidad de las motoneuronas. Se manifiesta con contracciones musculares involuntarias, dolorosas, espontaneas 0 desencadenadas por cualguier tipo de estirnulo. Tipicarnente estan involucrados los rnusculos faciales, 10 cual se manifiesta por trismo y risa sard6nica. En casos graves cornpromete los rnusculos paraespinales con opistotonos y los rnusculos respiratorios. La persona afectada esta alerta durante la actividad muscular generalizada. J6 En la intoxicaci6n por estricnina, un alcaloide derivado de las sernillas de Strycnos nux-vomica, un arbol nativo de Australia y la India, el cuadro clinico es caracteristico,'? aUl1gueno patognomonico, Los sintomas comienzan entre 15 y 30 minutos despues de su ingesti6n y 5 minutos despues de la inhalaci6n. Se caracteriza por un estado de hiperalerta, espasmos musculares, hiperreflexia e hipersensibilidad a cualguier estimulo. Estos sintomas pueden ser seguidos de convulsiones generalizadas, que duran entre 30 segundos y 2 minutos, a menudo precipitadas por minimos estimulos, Las convulsiones se caracterizan por una postura en opist6tonos, trismo, risa sard6nica, miernbros superiores en flexion e inferiores en extensi6n. Es caracteristica la preservacion de la conciencia durante las crisis. En la mayorta de los casos la muerte ocurre si se producen 111aS de cinco episodios convulsivos, debida a paro respiratorio. La estricnina cornpite con la glicina por los receptores postsinapticos en la medula espinal, el tronco encefalico y el cerebro, pero predominan sus efectos sobre la medula,

301

Parte III Enfermedades neuroinmunologicas del sistema nervioso perilerico

El bloqueo de la inhibicion polisinaptica genera un estado de hiperexcitabilidad de las motoneuronas espinales. La miocimia clinica focal 0 generalizada puede ser confundida con fasciculaciones difusas y enfermedad de la motoneurona. No obstante, ningun signo de la motoneurona superior esta presente en el examen. Tampoco son evidenciables signos de la motoneurona inferior, como atrofia muscular 0 debilidad. El estudio EMG distingue claramente la miocimia de la fasciculaci6n y permite registrar signos desnervatorios, asi como la reducci6n de las unidades rnotoras, hallazgo caracteristico en las enferrnedades de la motoneurona. La miocimia facial puede confundirse con blefaroespasmo y espasmo hemifacial.

la percusion 0 contraccion muscular, asi como por el movimiento del electro do de registro (fig. 19-1). Estas se expresan clinicarnente por contracciones musculares sostenidas (seudomiotonias) y rigidez muscular. Pueden persistir durante el sueno, Comienzan y terminan bruscamente, aunque su amplitud, por 10 general, disminuye en forma gradual. Se debe enfatizar en este punto Ia importancia de distinguir esta actividad electromiografica anormal de la miotonia electrica que subyace al fen6meno clinico de la rniotonia. La miotonia electrica consiste en descargas de alta frecuencia de potenciales de fibras musculares, a diferencia de la neuromiotonia, que se conforma por descargas de potenciales de unidades motoras. La descargas rniotonicas pueden ser espontaneas 0 desencadenarse por la contracci6n muscular, la percusion muscular 0 el movimiento del electro do explorador y tienen una configuraci6n creciente-decreciente, tanto en amplitud como en frecuencia (fig. 19-2). En carnbio, en las ncurorniotonias las descargas comienzan y terminan bruscamente. Tanto las descargas miocimicas como las neurorniotonicas se originan en los axones rnotores, a diferencia de las descargas rniotonicas, que se deben a una despolarizaci6n sostenida de las fibras musculares por defecto en los canales i6nicos de la membrana muscular. Los calarnbres, que tambien suelen ser parte del cuadro clinico de Ia neurorniotonia, se deben a descargas de alta frecuencia de potenciales de unidad motora origin ados en las descarga de los axones motores. Las fasciculaciones estan presentes en algunos pacientes con estados de hiperexcitabilidad de los nervios perifericos. Electrorniograficamente son descargas de potenciales de unidad motora que se presentan con frecuencia irregular y tienen amplitud variable. Esto ultimo refleja su generaci6n en axones de unidades rnotoras mas 0 menos distan tes del electrodo de registro. La neurorniotonia debe diferenciarse del fen6meno conocido como rippling 0 fen6meno de los musculos ondulantes. En este caso, cuando ocurre el rippling no se detecta actividad electromiografica. EI mecanismo subya-

Metodos complementarios Los examenes complementarios son fundamentales en la caracterizaci6n de la neuromiotonia y en su diferenciaci6n de otras manifestaciones de patologia neuromuscular con las que puede confundirse. EIstndrome de neuromiotonia se compone, como ya se menciono, de contracciones musculares ondulantes involuntarias, rigidez muscular y contracciones musculares sostenidas 0 seudomiotonia. Estas manifestaciones tienen correlato en fen6menos electricos que se pueden registrar en los estudios electrom iograficos. 2,4 Las contracciones ondulantes se correlacionan con descargas miocimicas. Esta actividad electromiografica anormal se caracteriza por descargas involuntarias de uno 0 mas potenciales de unidad motora (en este caso se denominan dupletes, tripletes 0 multipletes, segun sean dos, tres 0 mas), que se repiten en salvas separadas por silencios de duraci6n variable, pero por 10 general con regularidad. Las descargas miocimicas son espontaneas y no se afectan por la estimulacion electrica, elmovimiento de la aguja, la percusi6n 0 el suefio, y pueden 0 no precipitarse pOl' el ejercicio.'" Las descargas neuromiot6nicas son trenes de potenciales de unidad motora de alta frecuencia, entre 150y 300 Hz, que ocurren espontanearnente 0 son desencadenadas por

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Fig. 19-1. Oescarga electromiogratica de alta frecuencia, neurorniotonica.

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C19 • NEUROMIOTONiA

Y SINDROME DE PERSONA RIGIDA

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200 ms Fig. 19-2. Oescarga miotonica en el electromiograma, que evidencia el tipico patron creciente-decreciente de amplitud y frecuencia.

cente a estas contracciones musculares involuntarias no se conoce, pero se propuso que, como son contracciones electricamente silentes, podrian producirse por la liberaci6n de calcio del reticule sarcoplasmico, con la consiguiente activaci6n del mecanismo contractil, sin involucrar la despolarizacion de la membrana muscular. La estimulaci6n electrica de los nervios rnotores puede revelar la hiperexcitabilidad axonal. Cuando se aplican estimulos individuates se evocan potenciales de acci6n muscular compuestos (CMAP, compound muscle action potentials) de forma bifasica. Pero si se aplican trenes de dos 0 cinco estimulos se obtiene una posdescarga de duraci6n variable que sucede a los CMAP. Este fen6meno suele observarse con mayor frecuencia en los nervios de los miembros inferiores (fig. 19-3).

En el tetanos, la electromiografia registra potenciales de unidad motora de configuraci6n normal, con un patr6n de activaci6n similar a la contracci6n voluntaria. Los estimulos exteroceptivos precipitan descargas involuntarias de potenciales de unidad motora. La conducci6n nerviosa es normal. Cuando ocurre trismo el periodo silente en el musculo masetero esta ausente." En el cuadro 19-3 se enumeran las caracteristicas electrofisio16gicas diferenciales entre los distintos estados de hiperactividad muscular. EI siguiente objetivo en la metodologla de estudio de la neurorniotonia es establecer la categoria etiopatogenica en la que se encuadra el caso en estudio. Como se mencion6, existen forrnas localizadas de miocirnia y neuromiotonia. En est os casos, los antecedentes

1200 uV 400.0 ms

Fig. 19-3. Posdescarga prolongada luego de un estfmulo electrico unico a un nervio motor.

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303

..."~"I~&~. _••,___ Parte III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso periierico

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PUM espontaneos con frecuencia 150 Hz Fasciculaciones al inicio y fin

Caracteristicas electromiograficas diferenciales en distintos estados de hiperactividad muscular

Dupletes, multipletes, descargas seudomiot6nicas, posdescargas con estimulaci6n electrica del nervio

Descargas miot6nicas desencadenadas por inserci6n de la aguja, contracci6n 0 percusi6n

Dupletes y multipletes

PUM

esponta-

neos

PUM espontaneos

Contracci6n simultanea de agonistas y antagonistas

PUM: potenciales de unidad motora.

clinicos y los estudios por imagenes pueden contribuir a establecer el mecanismo etiopatogenico, En los casas en estudio se deberian incluir hemograma; determinaci6n de calcio, magnesio, fosfato, potasio yeritrosedimentaci6n, y pruebas de funci6n tiroidea. Los niveles de sericos de CPK se hallan medianamente elevados. La determinaci6n de anticuerpos contra VGKC se esta empezando a comercializar, El analisis de LCR puede mostrar niveles elevados de acido gammaaminobutirico y bandas oligoclonales. Se deberia realizar tomografia computarizada 0 resonan cia magnetica del t6rax para descartar timoma, cancer de pulm6n U otro tumor.

Tratamiento La neurorniotonia clinica mejora con tratamientos inmunomoduladores, incluidos inmunoglobulina intravenosa, plasmaferesis, prednisona y azatioprina. La plasmaferesis aparece como la terapia mas eficaz.5.19.20 Ya que su efecto es transitorio (20 dias), suele seguirse del uso de prednisona 0 azatioprina para lograr una mejoria a largo plazo. La inmunoglobulina intravenosa y la plasmaferesis pueden ser eficaces como agentes unicos, Aunque la fenitoina y la carbarnazepina pueden ser utiles como agentes unicos para suprimir las descargas neuromiot6nicas (probablemente a traves del bloqueo del canal del sodio), son mas eficaces cuando se las combina con inmunosupresores.>" y 10son menos en casos asociados con timoma. Tarnbien puede emplearse acido valproico y mexiletina. En algunos pacientes, cuando se interrumpi6 el tratamiento despues de la remisi6n de los sintomas, no se observ6 recidiva." Como la remisi6n sostenida tras la interrupci6n de la terapia es mas probable en los casos adquiridos que heredados," algunos pacientes requieren tratamiento de por vida.

SINDROME DE PERSONA RiGIDA Introducci6n El sindrome del hombre rigido es conocido en la literatura especializada inglesa como stiff-man syndrome 0, en

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forma mas precisa,' stiff-person syndrome (SPS) al comprobarse que se podia presentar en las mujeres, aun con una incidencia mayor que en los varones. Es una afecci6n infrecuente, adquirida, que aparece entre la tercer a y la sexta decada de la vida, con rigidez muscular intermitente fluctuante y contracturas museulares. No hay informaci6n sobre su incidencia y prevalencia. Fue descrita inicialmente pOl' Moersch y Woltman-' en 14 pacientes y en 1967 Gordon" defini6 los criterios diagn6sticos que, con algunas modificaciones, son validos hasta hoy. En 1991 se identificaron anticuerpos contra la enzima descarboxilasa del acido glutamico (glutamic acid decarboxylase, GAD) en pacientes con SPS.25La GAD es una enzima necesaria para la sintesis de acido gammaaminobutirico (GABA), un importante neurotransmisor inhibitorio del cerebro y la medula espinal, que se localiza en las terminaciones presinapticas de las sinapsis gabaergicas inhibitorias. Antes del descubrimiento de este anticuerpo, la mayoria de los pacientes eran rotulados como portadores de enferrnedades psicol6gicas. Mas tarde, se relacionaron anticuerpos antianfifisina y antigefirina con la variante paraneoplasica de la enferrnedad.26•27

Clasiftcacion Se describieron los siguientes tipos de SPS: a) SPS clasico con anti-GAD positivo; b) sindrome de la pierna-rigida (stiff-leg syndrome); c) encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonias (progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM); d) SPS paraneoplasico con anticuerpos antianfifisina positivos; e) SPS paraneoplasico con anticuerpos antigefirina; e) SPS sin anticuerpos circulantes detectables. El SPS con anti-GAD pos.itivo es la variante mas frecuente, inicialmente descrita por Moersch y Woltman, la cual suele asociarse con la diabetes tipo 1. El sindrome de la pierna rigida 0 del miembro rigido es una variante focal, limitada a un miembro inferior y se asocia mas rara vez con anti-GAD positivo, es de evoluci6n lenta y tiene escasa respuesta al tratamiento farrnaco16gico.28•29 En esta variante la alteraci6n es asirnetrica y e] miembro contralateral puede ser normal. La columna ver-

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C19 • NEUROMIOTONfA

Y SiNDROME DE PERSONA RiCJDA

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tebral es normal, a diferencia de 10 que ocurre en la variante mas cornun. La encefalomielitis progresiva con rigidez y rnioclonias es un trastorno progresivo debilitante con alta morralidad.30•32 E1curso es muy variable. Los hallazgos son los del SPS con anti-GAD positivo, con el agregado de alteraciones permanentes del examen neurol6gico, como rigidez progresiva muscular, mioclonias, signos de vias largas, disfunci6n autonornica y esfinteriana, y compromise cognitivo variable. Las micclonias del PERM no se observan en la variante clasica de SPS. Los niveles de anti-GAD suelen ser bajos a moderados. La autopsia de estos enfermos muestra signos inflamatorios en el tronco cerebral y la medula espinal. Se puede asociar con tumores s6lidos 0 linfoma de Hodgkin y preceder su aparicion en meses.P El SPS asociado con anticuerpos anti an fifisina se observa como sindrorne paraneoplasico del cancer de mama.26•34 A diferencia del SPS con anti-GAD positivo, hay mayor compromiso de los miembros superiores y la lordosis lumbar es menos prominente. Este sind rome puede ser la prirnera manifestaci6n del cancer de mama y su presencia obliga a una busqueda exhaustiva de este. Se observa mejeria con el tratamiento del cancer 0 con el uso de corticosteroides. La incidencia es de un 10% de la del SPS asociado con anti-GAD positivo. El SPS asociado con antigefirina es excepcional y se presenta con trastornos de la marcha, disartria, disfagia, rigidez de la lengua, mioclonlas y "sobresaltos" (startles) marcados." El cuadro es paraneoplasico y se observ6 en asoeiaci6n con un carcinoma indiferenciado del mediastino. La variante de SPS con anticuerpos negativos es una entidad poco definida y cuya existencia se cuestiona. Los pacientes requieren una evaluaci6n exhaustiva para descartar otras causas de su enfermedad.

Mecanismos inmunitarios La afectaci6n de la inhibici6n intracortical causaria una exeesiva descarga de las neuronas de la corteza motora a las motoneuron as alfa, la eual se exaeerba por la perdida de los circuitos inhibitorios espinales, con el resultado de una actividad muscular exagerada.l"? Los espasmos que aparecen en respuesta a diversos estirnulos se deben a respuestas exeesivas de los husos musculares y los receptores cutaneos debido a un defecto en la inhibici6n de las interneuron as inhibitorias, Los espasmos museulares disminuyen 1uego de la administraci6n de diazepam, baclofeno, acido valproieo y levetiraeetam, farrnacos que aumentan la transmisi6n gabaergica. Por otra parte, la actividad muscular aumenta en respuesta a la clorimipramina y la levodopa y se bloquea con la clonidina, la cual disruinuye la actividad catecolarninergica. Se describi6 un aumento de 1a excrecion urinaria de 3-metoxi-4 hidroxifeniglicol, producto metab61ico de la noradrenalina, en la orina de los pacientes afectados, 10 cual sefiala que la excesiva acti-

vidad carecolaminergica desempeiia un papel en la producci6n de los espasrnos musculares. Los estudios de resonancia magnetica con espectroscopia muestran una reducci6n de los niveles de GABA en la corteza sensitivomotora y occipital posterior. Asimismo, se piensa que una disfunci6n a nivel del tronco cerebral en la utilizaci6n de GABAy catecolaminas como neurotransmisores inhibitorios y excitatorios respectivarnente, puede originar la perdida de la inhibici6n descendente que da lugar a la actividad muscular anorrnal. Los estudios anatomopatol6gicos mostraron perdida de celulas gabaergicas en la corteza ccrcbelosa, disminuci6n del tarnafio de las cclulas de Renshaw en la medula espinal y atrofia neurogenica en el rnusculo esqueletico. En el tronco cerebral y la medula espinal se encontr6 infiltraci6n linfocitaria perivascular. Diferentes evidencias sugieren que los cambios de cxcitabilidad motora podrfan deberse a procesos autoinmunes. La diana (0 blanco) de estos anti cuerpos es la descarboxilasa del GABA (GAD) de las celulas del SNC. La GAD se localiza en la superficie citoplasmatica de las vesiculas sinapticas en las terrninaciones nerviosas gabaergicas yen las celulas pancreaticas beta. Una rnolecula de GAD inrnunol6gicamente identica se encuentra en el epitelio de las trompas uterinas (de Falopio) y en el espermatozoide.l" Existen dos isoformas de GAD, 65 kd Y67 kd, que son los productos de dos gencs diferentes. Los anticuerpos inhiben la actividad GAD65, previniendo la sintesis de GABA.37Las celulas T de personas con SPS reaccionan contra epitopos en la regi6n media de GAD65, mientras que las celulas de personas con diabetes tipo 1 se dirigen contra epitopos diferentes en las porciones medial y terminal de GAD65.39 Diferentes evidencias sostienen la hipotesis de que procesos autoinmunitarios mediados por celulas T pueden tener que ver con la diabetes tipo I y desernpefiar tarnbien un importante papel en la patogenia del SPS. La diferencia entre SPSy diabetes tipo 1 es que el proceso autoinrnunitario produce destruccion celular en la diabetes tipo 1, mientras que no existe una destrucci6n celular significativa en el SPS, salvo la perdida leve de celulas gabaergicas en la corteza cerebelosa, En el SPS paraneoplasico se sabe que la transferencia pasiva de IgG contra la anfifisina a ratas induce un sindrome de rigidez muscular con espasmos, 10 cual pone en evidencia una participaci6n directa de los anticuerpos anfifisina en este sindrorne.P''

Man ifestaciones cl f nicas Los pacientes con anticuerpos anti-GAD representan un subgrupo homogeneo de pacientes, con una edad de inicio promedio de 40 afios, haciendose el diagn6stico unos afios despues del comienzo de los sintomas." Este comienzo es siempre insidioso y, en general, el diagn6stico se dilata (promedio 6 afios), por 10 cual en el

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Parte

III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso perilerico

momenta de ser examinado en un centro especializado con experiencia en esta entidad, el paciente ya presenta los signos caracteristicos, como dolor y rigidez de los museulos axiales, sobre todo de las regiones cervical y lumbar. Una minoria de los pacientes refiere el antecedente de haber sufrido un trauma," estres ernocional importante 0 una enfermedad sisternica. Los sintomas predominantes son rigidez y espasmos musculares epis6dicos sobreimpuestos. AI comienzo el compromiso es asimetrico; la rigidez cornienza como un fen6meno intermitente que luego se torna fija. Las caidas son frecuentes y la restriccion toracica causa sintomas respiratorios en el 50% de los casos. En el examen todos los pacientes presentan un aumento del tono de los musculos paravertebrales con hiperlordosis. Puede haber rigidez de la musculatura facial y del cuello y, mas rara vez, hiperreflexia y signo de Babinski intermitente; la mayoria de los pacientes necesitan asistencia para la deambulacion. La rigidez progresa de los musculos axiales a los musculos proximales de los miembros. Las piernas estan casi siempre comprometidas, con tendencia ala extensi6n, al igual que los musculos espinales. La marcha es anorrnal, con tendencia a las caldas. En general se respetan los musculos distales de los miembros y los rmisculos dependientes de los pares craneales. Los espasmos de los rnusculos paraespinales producen una caracteristica lordosis, el signo clinico mas importante y frecuente de la enferrnedad. Estas posturas anormales se deben a la presencia de una contractura muscular sostenida de los musculos antagonistas. Cuando se afecta la columna superior se puede producir una postura cif6tica, con elevaci6n de los hombres e incapacidad para mover la cabeza, y los brazos pueden adoptar una posici6n en flexi6n.24,42 Puede haber rigidez del cuello y la cara. La rigidez y los espasmos se alivian durante el suefio, la anestesia general y con el uso de bloqueantes neuromusculares." Una vez que se produce la deformaci6n espinal, esta suele persistir aun durante el suefio.

Los sintomas se agravan con los espasmos, que en general se desencadenan por problemas emocionales, rnovimientos bruscos, estimulos extern os como ruidos 0 manipulaci6n de las partes cornprometidas del cuerpo. Estos espasmos duran entre segundos y una hora, y se acornpanan de sintomas autonomicos, como sudoraci6n profusa, dilataci6n pupilar, aumento de Ia frecuencia cardiaca y respiratoria, hiperterrnia e hipertension, y pueden Ilegar, en casos excepcionales, a la muerte subita. Se pueden observar convulsiones en ellO% de los casos. Los cambios psico16gicos incluyen depresi6n, ansiedad, fobias y alcoholisrno. En e1examen del enfenno sin espasmos se encuentra contractura y aumento de consistencia de los musculos paravertebrales, abdominales y proximales de los miembros." Los rnusculos paravertebrales estan rigidos e hi pertrofiados, debido a 1a co-contracci6n permanente de los musculos agonistas y antagonistas. Es caracteristica la 101'-

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dosis lumbar extrema. Existe imposibilidad de flexionar el tronco a nivel de la cintura para tocarse los pies 0 sentarse en una siUa.Los movimientos voluntarios estan limitados en arnplitud y son mas lentos. La marcha es lenta y titubeante, con perdida de la flexibilidad en los movimientos. EI examinador puede desencadenar espasmos extremos por medio de un ruido 0 el movimiento subito de un miernbro. El exarnen motor y sensitivo es normaL En la encefalomielitis progresiva se pueden encontrar otros signas, como dernencia, hiperreflexia, marcha espas- . tica, fasciculaciones y compromiso del tronco cerebral. Los criterios diagn6sticos para el SPS se resumen en el cuadro 19-4.44 EI paciente puede presentar enfermedades autoinrnunes asociadas, como diabetes tipo 1 en un 60% de los cases." Otras enfermedades son la tiroiditis.v la miastenia grave con timoma 0 sin el,46,47 la enfermedad de Addison, la anemia perniciosa, el vitiligo" y Ia retinopatia autoinmune." Tncluso el SPSpuede ser la primera manifestaci6n del lupus eritematoso sisternico." El denominado jerking SPS (sindrorne de persona rigida con sacudidas) es una variante rara que se asemeja al SPS clasico, pero en el cual, adernas de los espasmos musculares cr6nicos, hay sacudidas miocl6nicas violentas en los rnusculos axiales y apendiculares proximales.P'P Generalrnente las mioclonias responden al diazepam. Estos pacientes a veces presentan mioclono sensible al estimulo. En dos familias se describi6 un sindrome heredado en forma dominante que se aserneja al SPS. Comienza al riacer y es severo durante las primeras 2 a 3 sernanas de vida, luego mejora, para recurrir en forma mas leve durante la adolescencia 0 la adultez. Se presentan espasmos caractensticos cuando el paciente es estimulado. No se conoce la relacion entre este sindrorne y el SPS. En casos aislados, el SPS cornienza durante el ernbarazo 0 en el puerperio, se complica con sufrimiento fetal y requiere el uso de f6rceps. Los anticuerpos anti-GAD se pueden detectar en el liquido amniotico y la sangre del recien nacido, sin que haya en este ningun signo de SPS.

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Criterios pa~a,e! diagoostico de sindrome de' persona rigida

• Comienzoinsidioso de rigidez muscular con dificultad para flexionarse, rigidez mas prominente a niveltoracolumbar • Contracci6n sirnultanea de agonistas y antagonistas, confirmada par el examen clfnico y electrofisiol6gica • Espasmos episodicos sobreimpuestos a la rigidez y precipitados por ruidos, estfmulos tactilss 0 trastorno emocional • Ausencia de otras enfermedades neurol6gicas que puedan explicar los sfntomas

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Y SiNDROME DE PERSONA RiGIDA

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Fig. 19-4. Actividad continua de unidades motoras en el SPS. Registro en el rnusculo flexor cubital (ulnar) del carpo. Registro con electrodo de aguja concentrlca.

Metodos complementarios E1diagn6stico se basa en Ja demostraci6n de la actividad muscular continua por medio de la electromiografiaY Esta actividad deberia disminuir con la adrninistraci6n intravenosa de diazepam 0 con la administraci6n cr6nica de diazeparn.P La electrorniografla, adernas, ayuda a diferenciar este sindrome de otras etiologias de rigidez muscular, C0l110 miopatias, distrofia muscular y sindrome de Isaacs. En el EMG se observa una descarga excesiva de unidades motoras en el SPS, actividad que no disminuye cuando el sujeto intenta relajar los musculos 0 activar sus antagonistas (fig. 19-4). La estimulaci6n electrica de un nervio periferico puede desencadenar uno a tres brotes mioclonicos en los musculos del tronco, que ocurren en los siguientes 60 a 70 ms (fig. 19-5). Los anticuerpos anti-GAD se pueden detectar en el suero 0 el LCR mediante inmunocitoquimica 0 radioinmunoanalisis en un 80% de los pacientes. Hay evidencia de sintesis intratecal de este anticuerpo. No son especificos y se pueden observar en un 22% de los pacientes con diabetes tipo 1 yen un 3% de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, en estas afecciones los titulos de anticuerpos son bajos y no hay inrnunorreatividad al GAD65 recombinante. Los estudios neurorradiol6gicos pueden ayudar en el diagn6stico de la encefalornielitis con rigidez, entidad en la que hay lesiones estructurales del sistema nervioso. EI LCR puede mostrar un aumento de inmunoglobu1inas 0 band as oligoclonales, pero estos hallazgos no son especificos de la etiologla y no cambian la eficaciadiagn6stica. EI aumento de la incidencia de diabetes y de otras enfennedades autoinmunes en los pacientes con SPSjustifica la busqueda de autoanticuerpos no organoespecificos, como rmisculo liso, mitocondriales y antinucleares," como tarnbien organoespecificos, como anticuerpos antimicros6micos tiroideos, antitiroglobulina, anticelulas parietales y contra los islotes de Langerhans." Aunque no se necesitan para el diagnostico, si estan disponibles, estas

determinaciones en suero y LCR pueden ser Miles para confirrnar el diagn6stico. Es importante descartar un cancer asociado, sobre todo en los pacientes con compromiso predominante de la porci6n superior del cuerpo y respero de los musculos lumbares y abdorninales, 0 cuando hay otros deficits neurologicos, como encefalopatia, opsoclono 0 ataxia. Los diagn6sticos diferenciales incluyen los trastornos neurornusculares perifericos y los trastornos del control motor. EI SPS se asemeja al sindrome de Isaacs de actividad muscular continua, asociada con fibrilacioncs, fasciculaciones y neurorniotonla (150-300 Hz). A diferencia de 10 que ocurre en cl SPS, la contracci6n muscular persiste durante el suefio, la anestesia general y luego del bloqueo proximal del nervio periferico. Se debe a una alteraci6n autoinmunitaria de los canales del potasio (Kvl) que lleva ala hiperexcitabi1idad de los nervios perifericos. La espasticidad se diferencia por la distribuci6n del aumento del tono, la ausencia de espasmos tipicos severos, y la asociaci6n con debilidad muscular y retlejos patol6gicos. El tetanos cr6nico puede sirnular un SPS, pero el trisrno es frecuente y los espaSlllOS son abruptos en su comienzo y resoluci6n; el sindrome clinico dura de una sernana a meses, mas que anos, La intoxicaci6n por estricnina da un cuadro similar al tetanos. La distonia produce posturas involuntarias, especialmente del cuello, 10 que da lugar a una extension cefalica con opist6tonos. Por el contrario, en el SPS hay en general una posici6n encorvada. Las enfermedades extrapiramidales se pueden presentar con rigidez, que puede ser inicialmente axial; por ejemplo, en la paralisis supranuclear progresiva, pero la presencia de otros signos extrapiramidales perrnite haeer el diagn6stico diferencial. Otras enfermedades que pueden mani festarse con rigidez y espasmos musculares secundarios son Ia esclerosis multiple con compromiso medular, la mielitis paraneoplasica, las maJformaciones arteriovenosas espinales y la siringomielia.

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Parte III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso perilerico

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Fig. 19-5. Actividad continua de unidades motoras y potenciales de unidad motora sincr6nicas en musculos antagonistas del antebrazo. Registro electromiogratico con electrodo de superficie en los musculos flexores de los dedos de la mana del lado izquierdo (canal 1) Y derecho (canal 3). y los extensores de los dedos izquierdo (canal 2) y derecho (canal 4).

Las miopatias y las neuropatias se diferencian por presentar cambios en los potenciales de las unidades motoras y ausencia de actividad continua de estas. Se diferencia de la hiperplexia en que los episodios de rigidez, aunque de aparici6n brusca, aparecen en varios segundos, a diferencia de los de la hiperplexia, en la cual son subitos.

Tratamiento El tratamiento se centra en el control sintomatico de la rigidez y los espasmos. Por la rareza del sindrome no se han podido hacer estudios controlados de tratamientos sintomaticos 0 de estrategias para tratar la base autoinmunitaria de la enfermedad. El diazepam es la medicacion

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mas eficaz, La dosis inicial es de 20 mg por dia, en dosis divididas. Luego se aumenta progresivamente y de acuerdo con la tolerancia. Algunos pacientes requieren dosis de hasta 400 mg por dia. El baclofeno ha sido eficaz en dosis diarias de 60 a 90 mg. Otras medicaciones consideradas eficaces incluyen clonazepam, acido valproico, clonidina, vigabratrina y levetiracetam. El baclofeno intratecal=" y las inyecciones intramusculares de toxina botulinica" pueden ser Miles en casos aislados. Las altas dosis de corticosteroides estan contraindicadas en presencia de diabetes. Mas recientemente, la inmunoglobulina humana intravenosa se ha convertido en el tratamiento inmunomodulador inicial en estos enferrnos.P" Sin embargo, si no hay una clara respuesta 0 el beneficio obtenido con relajantes musculares 0 inmunoglobuli-

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C19 • NEUROMIOTONIA

na humana es transitorio, se sugiere iniciar un tratamiento inmunosupresor con dosis altas de corticosteroides, azatioprina, plasrnaferesis":" 0 rituximab.P Si no se trata, el SPS puede progresar a la incapacidad total. La muerte puede depender de complicaciones por el reposo en cama, como la neumonia. La muerte subita, presumiblemente debida a disfunci6n auton6mica, se describi6 en algunos casos. Aunque el tratamiento con diazepam y otros agentes provee alivio sintornatico, el curso de la enfermedad no puede alterarse. No hay suficiente infor-

Y SINDROME DE PERSONA RiGlDA

maci6n para evaluar los efectos de una terapeutica intensiva dirigida al proceso autoinmune sobre el curso de la enfermedad. EI estado de estos pacientes se puede complicar con una fractura de cadera 0 luxaci6n articular. EI paciente puede caerse durante la marcha en caso de sufrir un espasmo. Excepcionalmente, puede haber disfagia por alteraci6n de la motilidad esofagica.P En los pacientes con SPS el uso de relajantes musculares no despolarizantes en la anestesia general puede determinar una debilidad prolongada.

La neuromiotonia es un trastorno caracterizado por hiperexcitabilidad del nervio periterico. Algunos pacien, !~"sJl~efseptan 00tr~#~fer,medad~s'~~!~inm~nes a~~c~adas.oe~fermeda~esneopla~icas,~omo timomas car,Gtfi1'Qmsde palmon me cell1laspeq~en~, 0lferentl!1nvestlgaclones suqieren que fos pacientes con neuromiotonias adquiridas presentan anticuerpos que se unen a los canales del potasio dependientes del voltaje y que estos anticuerpos pueden desempeiiar un importante papet en la patogenia de la enfermedad. En ocasiones, el cuadro de neuromiotonia se asocia con compromiso del sistema nervioso autonorno y del sistema nervioso cer ai, cuadro cOQocidocomo sindJome de Morvan. Las principales manifestaciones clfnicas de esta entidad .>'wifl ,g ,rigidez m'isGGjar,calambF~~miocimias y cebuidad. mas prominente en los miembros y el tronco. EI di~nosiico de neuromiotonia se cOhfirma mediante estudios electromiograticos. EI hallazgo mas caracterfstico es la descarga espontanea de dupletes, tripletes 0 multipletes con altas frecuencias. Se observe melena de la enfermedad con la utilizacidn de plasmateresis, corticosteroides 0 azatioprina. Asimismo, la asoclacion de " carbgmazepina0 difepilhidantoina p~edeayudar en el tratamiento sintornatico de estos pacientes. 6l§iridrQQ1ede#'~n10nadgidal*mna arecclcn irifrecuente, adquirlda, que se presenta entre la tercera y la s ta decada de la vida, caracterizada por rigidez muscular intermitente fluctuante y contracturas musculares. De acuerdo con los grupos musculares comprometidos y la presencia 0 ausencia de distintos anticuerpos, se la clasitico en cinco diferentes formas clfnicas de presentacion. Diversas evidencias sugieren que los cambios , de.excitabilidad motora podrian deb/~rsea procesos autoinmunes. La diana mas frecuente de estos anticuerpos " e ii Y scarboxllas el GABA(GA~/wesente erkj~~eelulas del SNq.'Asimismo, se describieron cuacros parana asicos asocia os con tumorgiJs61idos y linfo'Mas de Hodgkin, que presentan anticuerpos contra anfifisina y gefirina. Los pacientes con anticuerpos anti-GAD representan un subgrupo hornoneneo de pacientes, con una edad de inicio promedio de 40 anos. Los slntomas predominantes son rigidez y espasmos musculares episodjcos sobreimpuestos. J.I comie919 el cornpromiso es asimetrlco: comienza con rigidez, como un tenomeno utjnt~lln~ "ttenfl\ qU8,,},U,ig,0JSe criterio'hdiagnosticos para ~ 'l,.%7~ I/jP; .;r_.d.,,~ z 4'a tornaijji~Los 0~»#ff¥~ M:m ~~ el sindrorne.de persona rigi,daincluyen: a) c, mienzo insidioso de rigidez mIlscular con dificultad para flexionarse, con rigidez mas prominente a nivel toracolumbar; b) co-contracci6n de agonistas y antagonistas, confirmada por el examen clinico y electrofisiologico; c) espasmos episodicos sobreimpuestos a la rigidez, precipitados por ruidos, estimulos tactlles 0 trastornos emocicnales y d) ausencia de otras enfermedades neurotocicas que puedan explicar los slntornas. Los hI' .'I', pue,qefl~ii~~ntar e9,fe:~Jffide~ au~oi~'~'I~nesas?Cia0~&Jp como diab~t~:>tipo 1: e~ un 60% de los iWc as enferme9atles asoGla~s son la tlroldltls, la mlastenla grave con tirnoma 0 Sin el, la enfermedad de Addison, la anemia perniciosa, el"vitiligo y la retinopatia autoinmune. EItratamiento se centra en el control stntornatlco de la rigidez y los espasmos; el diazepames el tratamiento de eleccion.

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Parte III Enfermedades neuroinmunoloqicos del sistema nervioso perilerico

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C19. NEUROMIOTONIA Y SINDROME DE PERSONA RiGIDA

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MIOPATIAS

INFLAMATORIAS AUTOINMUNES

Laura Pirra y Alberto Dubrovsky

INTRODUCCION

INMUNOPATOGENIA

Las miopatias inflamatorias autoinmunes constituyen un grupo heterogeneo de enfermedades adquiridas del musculo esqueletico de curso subagudo, cr6nico y, rara vez, agudo. Estas entidades tienen en cornun clinicamente la presencia de debilidad moderada a intensa, mientras que la patologia muestra inflamaci6n en la biopsia de rmisculo.P La polimiositis (PM), la dermatomiositis (DM) y la rniositis por cuerpos de inclusi6n (MCl, tambien conocida como IBM, por sus siglas en ingles) esporadica constituyen las tres mayores categorias dentro de este grupo y, si bien pueden compartir algunas similitudes, tienen diferencias clinicas, histopatologicas, inmunol6gicas y patogenicas. Estas enfermedades son clinicamente imp ortantes porque representan el mayor grupo de miopatias adquiridas potencialmente tratables y es crucial distinguirlas, ya que difieren en el pronostico y la respuesta al tratamiento.v' Es importante destacar que, sobre todo la polimiositis, es una enfermedad muchas veces sobrediagnosticada debido a una sobrevaloraci6n 0 mala interpretaci6n de los sintomas relatados por el paciente. A esto se suma una inapropiada semiologia y la aplicaci6n de los viejos criterios de diagn6stico de Bohan y Peter, actualmente considerados insuficientes, dado que no permiten distinguir la PM de la MCI y de otras distrofias musculares.v" Otras entidades, menos comunes min, incluyen Ia fascitis (eosinoftlica 0 macrofagica) y la miopatia necrosante aguda.

La DM, la PM y la MCI deben considerarse entidades distintas y con diferente mecanismo patogenico subyacente. Se cree que comparten un origen autoinmune. Este hecho se fundamenta en su asociaci6n con otras enfermedades de ese tipo, asi como en la presencia de varios autoanticuerpos. Cabe destacar tarnbien su asociaci6n con genes de histocompatibilidad y la evidencia de miotoxicidad mediada por celulas T 0 de microangiopatia mediada por complernento. Todas elIas responden, ademas, en mayor 0 menor grado, a las inmunoterapias." Sin embargo, el antigeno diana (0 blanco) y los agentes que inician la sensibilizaci6n aun se desconocen. En la DM se describi6 una microangiopatia que afecta el musculo y la piel debido ala activaci6n y el dep6sito del cornplemento. El antigeno diana se encontrarta en el endotelio de los capilares endomisiales y la enfermedad comienza cuando anticuerpos (Ac) dirigidos contra el endotelio activan el complemento y causan la lisis de los capilares del endomisio e isquemia muscular.Z-" Asi, las fibras musculares sufren necrosis y degeneracion, y ocasionan la caracteristica atrofia perifascicular que refleja la hipoperfusi6n endofascicular, predorninantemente distal." El infiltrado inflamatorio es sobre todo perivascular y perirnisial, cornpuesto principaJmente por Iinfocitos B, linfocitos T CD4+ y celulas dendriticas, 10 cual evidencia un mecanismo inmunopatogenico fundamentalmente de tipo humoral'P''! En cambio, en la PM y en la MCl esporadica eJinfiltrado inflamatorio es predominanternente endomisial y se encuentra constituido par linfocitos T CD8' y macr6fagoS.11,12 Elmecanismo inmunopatogenico que provoca la destrucci6n de las fibras musculares es de tipo celular. Se plantea un mecanismo citot6xico rnediado por linfocitos T CD8+ que invaden las fibras musculares y sobreexpresan antigenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-I).13,11En la MCl coexisten vacuolas y dep6sitos de arniloide, 10 que senala la coexistencia de dos procesos patogenicos: un mecanismo inmunitario citot6xico mediado por linfocitos T CD8+ y uno degeneratiVO.IO,IS Se observ6 que los cambios inflamatorios son mas

EPIDErvllOLOGiA La DM afecta a ninos y adultos, mientras que la PM suele aparecer luego de la segunda decada de la vida y es rara en la infancia. Ambas afectan a las mujeres con mayor frecuencia que a los hombres. La MCI es la miopatia inflamatoria mas frecuente en los mayo res de 50 afios y afecta con mayor asiduidad a los varones.i-' La incidencia de la DM y de la PM se desconoce; se estima que es de 0,6 a 1 casos por 100.000 habitantes en los Estados Unidos.F Considerando todos los grupos etarios, la DM es la mas frecucnte, la PM la mas infrecuente y la IBM, la miopatia mas cornun en los mayores de 50 anos.

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313

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Parte III Enfermedades

neoroinmunoloqiccs

del sistema nervioso

prominentes en los primeros estadios de Ia enferrnedad, rnientras que los cambios degenerativos (p. ej., vacuolas lineadas I rimmed va.cuoles],inclusiones congofilicas, agregados tubulofilamentosos) tienden a ser rnanifestaciones mas tardias." De esta rnanera el acumulo de beta amiloide en las fibras musculares parece desemperiar un papel central en la patogenia de la enfermedad, pero no es especifico de esta. Otras proteinas, como Tau fosforilada, apolipoprotelna E, ~-APP (proteina precursora de beta arniloide), proteina pri6nica y ubicuitina, tarnbien se observaron en las fibras musculares vacuoladas mediante inmunohistoqulmica.":" Una teoria muy prevalente sostiene que en las fibras musculares habria una sobreproducci6n de ~-APP, que por degradacion se transforrnarla en beta arniloide anormal, y su acumulacion seria t6xica para la eel ula. 17 Sin embargo, esto aun no se ha confirmado y continua siendo motivo de debate y de futuras investigaciones. A diferencia de la PM y la DM, la ausencia de una respuesta significativa a las terapias inrnunosupresoras en los pacientes con MCI ba sido un argumento en contra de su origen primariamente autoinmunitario, per 10 cual otros facto res parecen contribuir a la patogenia de la enferrnedad. Llamativarnente, con la evolucion de la enfermedad disrninuye la inflarnacion y aumentan las fibras vacuoladas y los dep6sitos de amiloide; pOl' 10 tanto, la inflarnaci6n podria curnplir un papel secundario en esa patogenia. Tambien se propuso una etiologia viral, ya que

perilerico

pacientes con infecciones con retrovirus (HIV, HTLV-l) presentan caracteristicas histopatologicas similares a la MCT en la biopsia de musculo, pero esto nunca ha sido probado. En un 20% de los pacientes con PM, DM y algunos con MCl es posible encontrar anticuerpos dirigidos contra antigenos nucleares 0 citoplasmaticos involucrados en la sintesis de proteinas (cuadro 20_1).7.20 El anticuerpo observado con mayor frecuencia es el anti-Io-I, dirigido contra la histidi1-tRNA sintetasa. Los pacientes can este anticuerpo tienen un conjunto de sintomas denominado sindrome antisintetasa, caracterizado par 1a combinaci6n de rniositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis y fenomeno de Raynaud."

MANIFESTACIONES CLiNICAS Puede decirse que en la PM dominan las manifestaciones musculares, mientras que en la DM las manifestaciones cutaneas acornpafian 0 preceden al compromiso rnuscular.' En ambas entidades es posible haUar tambien sig110S de compromise articular, cardiaco, renal, pulmonar y gastrointestinal, que a veces preceden a las manifestaciones rnusculares." En la PM y DM la debilidad es fundamentalmente proximal, comienza en los miernbros inferiores y suele de-

Anti-Jo-l

tRNA hisssintetasa

Anti-PL-7

tRNA thrsintetasa

Anti-PL-12

tRNA =sfntetasa

Anti-EJ

tRNA gl; sintetasa

Anti-OJ

tRNAilcsintetasa

Anti-KS

tRNA asp sintetasa

Otros

314

Anti-Mi-2 (10-15%de OM-PM)

Helicasa nuclear

Anti-PM-Scl (15% de OM con esclerodermia)

Complejo nuclear

Anti-KL6 (en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial)

Glucoproteina de tipo mucina (en las celulas epiteliales bronquiales 0 alveolares)

C20 • MIOPATIAS IN.FLAMATORIAS AUT01NMUNES

sarrolJarse y progresar en semanas

0 meses. Es rara su presentacion en forma mas aguda.t-' Es frecuente la debilidad en la flexi6n del cuello. Los trastornos deglutorios tarnpoco son infrecuentes y pueden no ser referidos por el enfermo, 10 que obliga a interrogarlo acerca de ellos. Si bien son mas cornunes en la MCP' y la DM que en la PM, se los puede ver en las tres patologias y son utiles para el diagn6stico diferencial con otras formas de distrofia muscular de presentaci6n en el adulto, El compromise respiratorio es menos frecuente. La distribuci6n de la debilidad muscular es orientadora, Los musculos distales se afectan tardlarnente en la PM yen la DM, mientras que la MCI se caracteriza por un cornpromiso temprano y prominente de esos musculos, en especial los flexores del carpo y los dorsiflexores del pie. Los cuadriceps tambien se afectan en forma precoz y son causa de caidas frecuentes.':" Los musculos faciales en genera! no se yen afectados en la PM o Ja DM, y pueden mostrar un compromiso leve a moderado ocasional en la MCI. Los musculos extraoculares nunca estan afectados en estas entidades. Los reflejos osteotendinosos tienden a estar preservados en los primeros estadios y desaparecen solo cuando Ia atrofia 0 la debilidad muscular son severas. Cabe destacar que el dolor muscular 0 mialgia no esta siernpre presente y se observa en un pequefio numero de pacientes a! comienzo de la enfermedad. En ocasiones, se evidencian edemas superficiales.'? Este sintoma, tan frecuente en Ia practica general, suele ser sobrevalorado y muchas veces ma! interpretado en el contexto del pacienteo No es infrecuente que mujeres con sobrepeso que se quejan de fatiga 0 cansancio y rnialgias presenten dolor a la palpacion del tejido celular subcutaneo, 10 que suele confundirse con dolor a la palpaci6n 0 cornpresion muscular. Es asi como el medico, orienta do por Ia sintornatologla y una semiologta incornpieta, se inclina a pensar en la posibilidad de una rniopatia inflamatoria. Las manifestaciones cutaneas deben hacer pensar en dermatomiositis e induyen: el eritema en heliotropo, de coloraci6n lilacea, localizado en la piel periorbitaria y casi siempre acornpanado de edema; el signo de Gottron, caracterizado por la presencia de papulas 0 placas eritematosas 0 violaceas sobre las prominencias oseas, sobre todo en las articulaciones metacarpofalangicas e interfalangicas, y que tarnbien puede verse en los codos, rodillas y tobillos; otras rnanifestaciones, como una erupcion eritematosa en los pomulos, la frente, la regi6n peribucal y la cara anterior del t.6rax (a menudo en signo de V), el dorso y los hombres (signo del chal), y las telangiectasias periungueales." Las manifestaciones cutaneas pueden ser transitorias y estar restringidas a algunas placas, pOl' 10 que deben buscarse con cuidado, El grado de severidad de la afecci6n es variable y la DM puede transformarse en una enfermedad de gravedad extrema. En los casos cr6nicos y refractarios al tratarniento aparecen las atrofias musculares, las contracturas y las retracciones articulares en codos, rodiUas y tobillos, que contribuyen a aument.ar la discapacidad.

La DM suele aparecer en forma aislada, pero puede acornpafiarse de esclerosis sisternica, enfermedad mixta del tejido conectivo-" 0 cancer." La PM, en carnbio, puede asociarse con mas frecuencia con enferrnedades autoinmunes 0 del tejido conectivo, 0 con infecciones virales y bacterianas.'? La debilidad en la PM y la DM progresa en forma subaguda en un perfodo de sernanas 0 meses, mientras que la MCI 10 hace muy lentamente en afios y su curso puede simular una distrofia muscular 0 enfermedad de la motoneurona." En el curso de la evolucion son frecuentes las recaidas con reagravarniento de la afecci6n y aumento de las enzimas (no siempre en los nines).

HALLAZGOS CLiNICOS ASOCIADOS Manifestaciones extramusculares Los pacientes con PM y DM, adernas de la miopatia primaria, pueden presentar manifestaciones extrarnusculares de diverso grado. Pueden evidenciar sintornas sisternicos como fiebre, perdida de peso, rnalestar, arrralgias y fenorneno de Raynaud, en especial cuando la miopatia inflamatoria se acompafia de una enfermedad del tejido conectivo." En casos graves puede haber miocarditis con arritmias e insuficiencia cardlaca congestive.":" Otras complicaciones incluyen el compromiso respiratorio, que puede vincularse a debilidad de los rnusculos respiratorios, al desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial 0 a neumonitis inducida por farrnacos (p. ej., metotrexaro) y manifestarse con disnea, tos improductiva y neurnonia aspirativa.P:" La aparicion de disfagia es posible en todas las formas de miopatla inflarnatoria debido al compromiso del rnusculo estriado orofaringeo y esofagico. Puede ser severa en la etapa activa de la DM y es mas frecuente en la MCl. Las calcificaciones del tejido celular subcutaneo constituyen una complicaci6n Il1UY seria que puede !legar a la calcinosis severa, y causal' ulceraciones e infecciones. Se ven principalmente en la DM yen los nirios.28•29 La supresi6n precoz de la terapia corticosteroide puede precipitar esta complicacion. Las artralgias, la sinovitis y las artropatias deforrnantes pueden ocurrir en algunos pacientes y son mas comunes en aquellos con anti cuerpos anti- Jo-1. La PM puede estar asociada con otras enfermedades autoinmunes 0 con infecciones virales, como artritis reumatoidea, lupus, vasculitis, sarcoidosis, miastenia grave, psoriasis, e infecci6n por HIV 0 HTLV-l. Puede haber manifestaciones vasculiticas en la piel, como (liceras digitales e infartos periungueales en las fol'mas juveniles de DM.

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315

Parte III Enfermedades

neuroinrnunoloqicos

del sistema nervioso

Neoplasias La asociaci6n con neoplasias es posible en todas las miopatias inflarnatorias, pero la incidencia se incrementa significativamente en la DM, sobre todo en los pacientes de edad avanzada dentro de los 2 a 3 primeros afios del diagnostico." En la PM s610 se comunic6 un discreto aumento de la incidencia, pero se necesita confirrnacion." Las neoplasias mas frecuentes y que, por 10 tanto, requieren estricta vigilancia son el cancer de ovario, mama, pulm6n y gastrointestinal, y ellinfoma no Hodgkin.Pr" Las manifestaciones musculares pueden anteceder a la aparici6n de la neoplasia, por 10que en todo paciente con diagn6stico de DM, y aun de PM, se debe realizar la pesquisa de neoplasia oculta,

DIAGNOSTICO EI diagn6stico de DM, PM 0 MCI se sospecha por las caracteristicas clinicas derivadas de un exhaustivo interrogatorio y un rninucioso examen neurologico, en el cual la prueba de fuerza manual para evaluar la fuerza muscular segmentaria adquiere gran importancia y permite determinar si existe debilidad muscular y cuales son los musculos mas comprometidos. En el interrogatorio debe extraerse 10 mas acertadamente posible el tiempo de evolucion de la sintornatologia, teniendo en cucnta la dificultad de estos pacientes para determinar con precisi6n el momenta de comienzo, ya que tienden a marcar ese punto en el momento de mayor compromiso de la enfermedad y no realmente cuando esta comenz6, sobre todo en las evoluciones mas cr6nicas. Una vez establecida la sospecha clinica se imponen tres exarnenes: a) enzimas musculares (creatinfosfocinasa, CK), b) electromiografia y c) biopsia muscular (cuadro 20-2). Tambien pueden ser utiles otros exarnenes, como la biopsia de piel en algunos casos de DM. Los estudios por imagenes de los rnusculos pueden resultar de valor para dirigir la biopsia muscular y ayudar al diagnostico diferencial con otras miopatias, como algunas distrofias musculares, a traves de la valoracion del patr6n de atrofias, distribucion de posible reemplazo adiposo, etc. Los estudios de anticuerpos, como el anti-Io-I y otros, pueden ser utiles como marcadores de algunas formas de miositis que, en ocasiones, son mas resistentes al tratamiento, pero debe tenerse en cuenta su baja sensibilidad."

Enzimas musculares La determinaci6n de CK es el examen de laboratorio de mayor utilidad y la presencia de valores elevados apoya el diagn6stico de miopatia inflarnatoria: puede estar aumentada hasta 50 veces. Sin embargo, este hallazgo no es especifico y aunque los niveles de CK suelen acornpanar la actividad de la enfermedad, puede haber niveles norm ales o levemente aumentados en algunos casos de DM y, espe316

perilerico

cialmente, en muchos de MCl.1OJunto con la CK pueden elevarse los niveles de la aspartatoaminotransferasa (AST), la alaninoaminotransferasa (ALT), la lactato deshidrogenasa (LDI-l) y la aldolasa.

Electromiograffa La PM Y la DM tienen un patron electrorniografico bastante caracteristico, que asocia los signos de desnervaci6n en reposo (ondas agudas, fibrilaciones) con potenciales de unidad motora polifasicos de corta duraci6n y baja amplitud en el esfuerzo. Tarnbien puede observarse la presencia de descargas repetitivas complejas en reposo y,aunque no son hallazgos especificos, son de ayuda para confirmar la actividad miopatica.P-" En la MCl el electromiograma (EMG) puede presentar problemas diagn6sticos importantes, ya que suelen verse potenciales polifasicos pequefios mezclados con potenciales de duraci6n y amplitud aumentada, simulando un proceso neurogenico, Esto, asociado con la afectaci6n distal, puede conducir a diagn6sticos err6neos, C01110 el de esclerosis lateral arniotrofica (ELA) en algunos pacientes.'

Biopsia muscular Es el estudio mas importante para el diagn6stico, pero puede ser mal interpretada y dar lugar a errores diagn6sticOS.2•34 Debe efectuarse antes de iniciar el tratamiento y generaJmente en un musculo proximal donde la fuerza muscular se encuentra comprometida. Hay que evitar los museulos muy atrofiados 0 traumatizados y es de extrema importancia no efectuarla en los sitios explorados electromiograficamente, ya que el paso de la aguja a traves del tejido induce necrosis e inflamaci6n local, que puede simular una miopatia inflamatoria. En la DM la inflamaci6n es predominantemente perivascular y perirnisial, y el infiltrado esta constituido por Iinfocitos B, linfocitos T CD4+ y celulas dendriticas. En los primeros estadios de la inflamacion, la activaci6n del complemento conduce a la forrnacion y el dep6sito del C0111plejo de ataque de membrana C5b-C9 en los vasos endomisiales, con la consecuente necrosis capilar, microinfartos, inflamaci6n, hipoperfusion endofascicular y atrofia perifascicular.P" Los vasos sanguineos intramusculares muestran hiperplasia endotelial, trombos de fibrina y obliteraci6n de capilares.'" La atrofia peri fascicular es caracteristica y diagn6stica de DM, aun en ausencia de infiltrado inflamatorio, pero puede estar ausente en los estadios tempranos de la enfermedad." Para obtener la mayor informacion y el maximo redito diagn6stico de la biopsia deberian efectuarse tecnicas de histoquimica e inmunohistoquimica para detectar compJemento (C5b-9) y antigenos CMH-J y CMH-ll. En la PM la inflamaci6n es endomisial y multifocal, con invasion de las fibras musculares no necr6ticas. El __

C20· MIOPATIAS INFLAMATORIAS AUTOINMUNES

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Parte

III Enfermedades neuroinmunol6gicas del sistema nervioso periierico

infiltrado consiste en linfocitos T CD8+ que reaccionan con moleculas de clase I del CMH expresadas en las fibras musculares sanas." El complejo CD8+/CMH-I es caracteristico de la PM y permite diferenciarla de otras miopatias con caracteristicas inflamatorias en la biopsia, como puede verse en la distrofia fascioescapulohumeral, la distrofia por deficiencia de disferlina, la miopatia necrosante toxica, etc." Como los infiltrados inflamatorios pueden presentarse de una manera irregular) parcheada, se debe considerar la repeticion de la biopsia en un sitio diferente si el paciente presenta las caracteristicas clinicas de la enfermedad y la primera biopsia no fue diagnostica. La presencia de fosfatasa aJcalina positiva en el tejido conectivo orienta con firmeza el diagn6stico. En la MCl el patron inflamatorio es identico al de Ja PM. Se observa inflamacion endornisial, con celulas T que invaden las fibras musculares sanas que expresan moleculas de clase I del CMH. Este infiltrado se acornpafia de pequenos grupos de fibras atroficas, inclusiones citoplasmaticas eosinofilas y fibras musculares, con una 0 mas vacuolas lineadas con material granular.P-" Mediante la tinci6n de rojo Congo pueden evidenciarse pequefios dep6sitos de amiloide, casi siempre en las fibras vacuoladas." El numero de vacuolas y de dep6sitos de amiloide puede incrementarse con el tiempo. Existen tambien anormalidades rnitocondriales que se traducen por la presencia de fibras rojas rasgadas (ragged-red fibers) y fibras citocromooxidasa negativas." Mediante inmunohistoquimica pueden verse) principalmente en las fibras vacuoladas, varias de las proteinas caracteristicas de la enfermedad de Alzheimer) como Tau fosforilada, apolipoprcteina E) ~-APP)protein a prionica y ubicuitina, aunque su significado aun no es claro. Por microscopia electr6nica pueden visualizarse tubulofilamentos de 15-21 nm citoplasmaticos y nucleares, si bien pueden resultar diflcil de encontrar. En ocasiones se requieren varias biopsias para demostrar las vacuolas lineadas, el acumulo de amiloide 0 las inclusiones tubulofilamentosas. Esta dificultad puede llevar a errores diagnosticos y a confundir casos de Mcr con casos de PM. Debe tenerse en cuenta que la presencia de vacuolas y depositos de amiloide no es especlfica de MCl y puede verse en otras miopatias, como disferlinopatias, FSH) distrofia oculofarmgea, miopatia miofibrilar, distrofia de Emery-Dreifuss, miopatias distales, y tarnbien en procesos neurogenicos cr6nicos como el sindrome pospoliomielitiCO.40.42 Ademas, estos hallazgos pueden estar ausentes hasta en un 30% de las biopsias de los pacientes con MCl.1s

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Tanto la PM como la DM son entidades potencialmente curables y deben tratarse en cuanto se confirma el diagn6stico. Lamentablernente, se han publicado pocos trabajos prospectivos, doble ciego, controlados con placebo) sobre el tratamiento de este grupo de miopatias. A pesar

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de la falta de "rnedicina basada en la evidencia", a partir de varios trabajos clinicos publicados es claro que hay varias terapias inmunosupresoras de gran ayuda para el tratamiento. En general) la DM responde mejor que la PM y la MCl muestra minima y transitoria respuesta, 0 ninguna, a los tratamientos inmunornoduladores." No se sabe que terapia en particular es mas beneficiosa) la dosis requerida, el mejor memento para iniciar la adrninistracion de un segundo 0 tercer farmaco, 0 si alguno es mas eficaz para un tipo particular de miositis. Las decisiones terapeuticas no deben tomarse sobre la base de los datos de laboratorio, como los niveles de CK 0 los hallazgos electrorniograficos, de gran valor para el diagn6stico pero de poca utilidad para el seguimiento de los pacientes. Por el contra rio) la clinica, basada principal mente en la determinacion de la fuerza muscular y el control de las manifestaciones extrarnusculares, debe guiar las opciones terapeuticas. Los niveIes de CK y las caracterlsticas electrorniograficas pueden modificarse por multiples factores, no siernpre vinculados a una mejeria 0 un agravamiento de la enfermedad. Por ejemplo, cuando la fuerza mejora, los vaIores de CK tambien caen, pero la situacion inversa no siempre ocurre, como se observa con algunas terapias (p, ej.) plasmaferesis) capaces de reducir los niveles de CK sin mejorar la fuerza. Adernas, en los estadios cronicos de la enfermedad dichos niveles pueden encontrarse mas bajos y la actividad desnervatoria electrorniografica puede estar disminuida, sin que ello implique una mejeria. A continuacion se describen los farrnacos utilizados en eI tratamiento de Ia PM y la DM.

Glucocorticoides Los corticosteroides por via oral son el tratamiento iniciaI de eleccion para la DM y la PM.4,1O,43 Su eficacia y los efectos colaterales deterrninan, con frecuencia, la necesidad de asociar otro agente inmunosupresor. Debe comenzarse con altas dosis de prednisona, entre 0)75-1)5 mg/kg/dia hasta un maximo de 100 mg) en una sola toma cada manana. No se debe considerar fracasada la opcion de los corticosteroides hasta por 10 men os 3 meses de uso continuo en dosis suficientes. Una vez logrado el control de la enferrnedad, el descenso debe ser lento, por un periodo de )0 semanas; se puede implementar eI esquema de dosis alternas dia por medio, alternando una dosis alta con una mas baja al dia siguiente. Si hay evidencia de eficacia, sin efectos adversos serios, se continua descendiendo muy lentamente a razon de 5-10 mg cada 3 a 4 sernanas buscando alcanzar la menor dosis que controle la enfermedad. La eficacia se detennina por un incremento objetivo de la fuerza y Ia funcion musculares. La sensaci6n de tener mas energia, much as veces vinculada a la adrninistracion de corticosteroides, 0 la reduccion de los niveles de CK) sin una mejoria objetiva de la fuerza, no debe tomarse como signo de mejoria. Si luego de 3 meses de tratamiento con altas dosis de prednisona no se logran

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beneficios objetivos, probablemente la enfermedad no responda a esta rnedicacion, por 10 que deberia acelerarse su descenso mientras se comienza con la siguiente opci6n en la linea de tratarniento'? 0 considerar diagn6sticos alterna-

tivos, como MCl, distrofias musculares con caracteristicas inflamatorias en la biopsia muscular y pensar eo la posibilidad de efectuar una nueva biopsia muscular.' Auoque no se han realizado estudios controlados, la mayoria de los pacientes con PM y DM respondeo en algun grade y por algun pertodo a los glucocorticoides y en generalla DM 10 hace mejor que la PM.6 En casos agresivos de la enfermedad algunos autores prefieren utilizar un pulso inicial de rnetilprednisolona (1 g/dia por via intravenosa por 3 dias).4.44Se debe realizar una densitornetria al inicio del tratarniento y repetirla anualmente mientras el paciente recibe corticosteroides para valorar la perdida 6sea. Es adecuado iniciar suplementos con calcio (1 g/dia) y vitamina D (400 a 800 Ul/dia) como profilaxis de la osteoporosis inducida por los corticosteroides. Junto con el inicio de la medicacion los pacientes deben ser instruidos sobre el consumo de una dieta baja en sodio e hidratos de carbonos y rica en proteinas, para disminuir los efectos colaterales vinculados al farrnaco en cuesti6n. En cada consulta se debe controlar la presi6n arterial y se debe solicitar un exarnen peri6dico oftalmol6gico para detectar cataratas 0 glaucoma. La necesidad de cornenzar con un farrnaco de segunda linea (p. ej., metotrexato, azatioprina, micofenolato rnofetilo, cidofosfamida y otros) suele basarse en la necesidad de "ahorrar corticosteroides" por sus efectos colaterales wando el paciente presenta cornplicaciones significativas. Tarnbien puede plantearse wando se ha intentado descender la dosis de corticosteroides reiteradamente y hubo recaidas, cuando una dosis adecuada por un periodo de 3 meses fue ineficaz 0 en casos de enfermedad rapidarnente progresiva 0 asociada con comorbilidad (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis), diabetes y ancianos con conocida osteoporosis.t+'? En estos casos se mantiene inicialmente la terapia con corticosteroides mientras se adiciona un segundo agente inmunosupresor, ya sea COmOterapia cornbinada 0 alternativa. El deflazacort, derivado oxazolinico de la prednisona, ofrece un excelente perfil para la fase cr6nica del tratamiento, ya que ocasiona menos efectos colaterales y se utiliza con exito en otras formas de enfermedad muscular.":" La seleccion del proximo farmaco es ernpirica y suele basarse en la experiencia personal con cada una de elias y la valoracion de la relacion eficacia-seguridad. A continuacion se detallan los inmunosupresores mas usados.

Azatioprina Es bien tolerada, provoca pocos efectos colaterales y parece ser eficaz como terapia a largo plazo. La dosis es entre 2 y 3 mg/kg dia. Nosotros eomenzamos con 50 rng/dia en los adultos y aumentamos 50 mg cada 15 dias hasta a!canzar Ia dosis deseada. Cuando se planifica

comenzar con este farrnaco se debe considerar que puede tardar de 6 a 8 meses en ejercer su efecto y este punto es critico en el momento de deeidir el descenso de los eorticosteroides. E112% de los pacientes pueden presentar una reaccion sisternica caracterizada por fiebre, dolor abdominal, nauseas, vomitos y anorexia, que requiere Ia suspensi6n del tratamiento." Las reacciones sistemicas suelen ocurrir en las primeras semanas y se resuelven en pocos dias Iuego de la suspensi6n del farmaco, pero en general recurren con su reinstauracion, Entre los efectos secundarios mas importantes de la azatioprina figuran la supresion de Ia medula osea, hepatotoxieidad, pancreatitis, teratogenicidad, oncogenicidad y aumento del riesgo de infecciones. Por tal motivo, es recomendable que estos pacientes efectuen controles hematol6gicos que induyan hernograrna y hepatograma peri6dicos. Si el recuento de Ieucocitos cae debajo de 4.000/mm3 se reeomienda disminuir la dosis y suspender el farrnaco si desciende a 2,500/mm3• Este efecto revierte casi siempre en menos de un mes y es posible reinstaurar con exito el tratarniento." La leucopenia puede aparecer tanto en la primera semana como a los 2 afios de iniciado el tratamiento, por 10 que debe mantenerse la vigilancia medica a largo plazo. Tambien se discontinua el tratamiento si el valor de las enzimas hepaticas (AST, ALT, GGT) se incrementa de modo significativo. La hepatotoxicidad suele manifestarse en el primer mes de tratamiento y puede tomar varios meses volver a la normalidad, pero una vez logrado, los pacientes pueden, en su mayoria, ser tratados con azatioprina exitosamente. Sin embargo, al igual que para la vigilancia hematologica, es aconsejable mantener los controles hepaticos durante el tratamiento.

Metotrexato Si bien parece igual de eficaz que la azatioprina, su comienzo de acci6n es mas rapido, Se administra solo un dia por semana. Puede usarse por via oral comenzando con 7,5 mg semanales durante 3 semanas (dividido en 3 tomas de 2,5 mg cada 12 horas), y aumentar 2,5 mg por seman a hasta un total de 25 mg sernanales. Tambien puede administrarse por via intravenosa en dosis de 0,40,8 mg/kg sernanal. Un efecto secundario raro es Ia neumonitis, pero puede resultar diftcil de distinguir de la enferrnedad pulmonar intersticial de la miopatia asociada con anticuerpos anti-le-I. Otros efectos colaterales incluyen alopecia, estomatitis, teratogenicidad, oncogenicidad, aumento del riesgo de infecciones, supresi6n de la medula 6sea, y toxicidad renal y hepatica. Debe evitarse su uso en pacientes con anticuerpos anti-Io-L" Los pacientes deben ser eontrolados con hemograma, hepatograma y pruebas de funei6n pulmonar peri6dicas.

Micofenolato mofetilo Reeientemente ha mostrado ser beneficioso en algunos pacientes con miositis.v-" La dosis de inicio es de 1 g/dia

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dividida en dos tomas y pucde incrernentarse hasta 3 g/dla si es ncccsario. Como se elimina por via renal, la dosis no debcria superar 1 g/dia en los pacientes con insuficiencia renal. Un beneficio de este farrnaco, en comparaci6n con otros inmunosupresores, cs la falta de toxicidad renal y hepatica. Si es mas 0 menos eficaz que otros farmacos usados habitualmente, aun se desconoce. Los efectos colaterales comunes incluyen diarrea, malestar abdominal, nauseas, fiebre y leucopen ia.

Bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa Los bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa (eranercep, inflixirnab) han side probados con eficacia en enferrnedades autoinmunes, como la artritis reumatoidea, pero en PM y DM los resultados de algunas cornunicaciones han sido variables.P-"

Rituximab Ciclofosfamida Existen pocas comunicaciones de pacientes tratados con ciclofosfamida y los resultados han sido diversos.":" Los mayo res efectos colaterales fueron toxicidad de la medula 6sea, cistitis hemorragica, a.lopecia, esterilidad, teratogenicidad, aumento del riesgo de infecciones y oncogenicidad. Debido al alto riesgo, en general se rescrva para los pacientes refractarios a otros inmunosupresores. La dosis es de 0,5-1 g/m2 mensual por via intravenosa durante 6 a L2meses. Para disminuir el riesgo de cistitis hernorragica es recomendable su administraci6n con abundante hidrataci6n. Los pacientes deberian scr controlados frecuentemente con hemogramas y anal isis de orina.

Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la molecula CD20 de los linfocitos B. Su ernpleo en una pequefia serie de pacientes sugiere que puede ser eficaz en el tratarniento de la PM y la DM.57.58 Dado que se comunic6 que 2 pacientes con lupus eritematoso sisternico presentaron leucoencefalopatia multifocal progresiva, el rituximab deberia reservarse para casos refractarios, luego que la prednisona y otros farrnacos de segunda linea fracasaron. La dosis de 750 mg/rn! (hasta 1 g) semanalmente por 4 semanas puede ser eficaz en algunos pacientes con DM 0 PM resistentes a otras terapias. El curso se repite cada 6 a 9 meses. Esta actualmente en curso un estudio prospectivo, multicentrico, controlado con placebo.

Inmunoglobulina Ciclosporina

y tacrolirnus

Pareccn ser eficaces en algunos pacientes, pero el costa y los potenciales efectos colaterales han limitado su uso en los pacientes con PM y DM.53.54Los efectos colaterales incluyen nefrotoxicidad renal, hipertensi6n, alteraciones electroliticas, hipertricosis, hiperplasia gingival, oncogenicidad, riesgo de infecci6n y temblor. La ventaja de la ciclosporina es que actua mas rapidamente que otros inmunosupresores, como metotrexato y azatioprina, y su toxicidad puede controlarse mediante los niveles sericos (100 a 250 ng/mL). La dosis es de 3-5 rng/kg/dia en dos tomas. Esta contraindicada cuando el nivel de creatinina serica es > 1,4 mg/dL. El tacrolimus se utiliza en dosis iniciales de 0,1 mg/kg y se incrementa a 2 mg/kg en dos tornas diarias, Debe controlarse la presi6n arterial, el ionograma y la funci6n renal peri6dicamente y ajustar la dosis si se desarrolla insuficiencia renal.

intravenosa (lglV)

La IgIV debe considerarse un tratamiento de elecci6n si no se logra inducir la remisi6n de la enferrnedad con corticosteroides, cuando la enfermedad presenta una forma rapidarnente progresiva con gran debilidad, 0 en casos en que no se obtiene mejorla de la fuerza con otros inmunosupresores, en especial en la DM, en la cual se demostr6 su eficacia en un trabajo doble ciego, controlado con placebo." La dosis recomendada es de 2 g/kg. La mejoria puede evidenciarse rapidarnente a tan s610 15 dias de la primera infusi6n y pueden requerirse infusiones repctidas cada 5 a 8 semanas para mantener el efecto.

Plasmaterests Algunos pequefios trabajos sugirieron que la plasmaferesis puede ser eficaz en el tratamiento de la PM, la DM y la MCI;60sin embargo, un estudio controlado no demostr6 utilidad."

Clorambucilo No suele usarse en pacientes con PM 0 DM debido a su potencial oncogenico y efectos sobre la medula 6sea. Otros efectos colaterales incluyen reacci6n de hipersensibilidad (Stevens-Johnson), alteraciones gastrointestinales, infecci6n, teratogenicidad y hepatotoxicidad. Existen pocos informes en la bibliografia de pacientes tratados con este farrnaco, con resultados variables; nosotros no hemos tenido experiencia con su administraci6n.

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Tratamiento de la MCI La MCl esporadica es una enfermedad compleja en la cual coexisten dos procesos patogenicos: un mecanismo inmunitario citot6xico mediado por linfocitos T CD8+ y uno degenerativo, con una inadecuada respuesta ala mayoria de las terapias inmunosupresoras, Algunos pacientes pueden mostrar una mejoria transitoria con los corticosteroides. En muchos casos la expe-

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riencia indica que mantener una dosis baja de corticosteroides tiene beneficios, en particular en la mejoria de los sintornas deglutorios, as! como en producir un estado de mayor bienestar, Sin embargo, si esto se debe a un efecto a nivel muscular, 0 se trata de un efecto placebo 0 simplemente estimulante de los corticosteroides, es dificil de determinar. Otros inrnunosupresores, como azatioprina, metotrexato, ciclosporina 0 micofenolato han sido ineficaces, aunque algunos pacientes pueden mostrar algun grade de respuesta inicial.62-64 La mayoria de los expertos prueban estos farrnacos por unos meses en pacientes recientcmente diagnosticados debido a que algunos de ellos sienten mejeria objetiva 0 subjetiva de la fuerza. En ocasiones, al discontinuar el tratamiento los pacientes experimentan mayor debilidad, por 10 que algunos medicos tienden a mantener bajas dosis, en un esfuerzo por detener la progresi6n de la enfermedad, a pesar de que no existe evideneia objetiva que apoye esta practice. Las IgIV pueden ser efieaees en algunos pacientes por un corto periodo, principalmente en aquellos con disfagia." Recientemente se llev6 a cabo un pequefio estudio, no controlado, con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal que causa depleci6n de larga duraci6n de linfocitos de sangre periferica, para determinar si reduce los linfocitos T endomisiales y con ella logra modificar el curso de la enfermedad." Los resultados a los 6 meses mostraron una estabilizaci6n de la enfermedad pero ninguna mejoria objetiva. La falta d.e respuesta a las terapias inmunosupresoras en la Mcr ha llevado a pensar que los procesos degenerativos posiblemente sean mas importantes que los inflamatorios en la patogenia de la enfermedad.

REHABILITACION La rehabilitacion, incluida la terapia fisica y ocupacional, puede contribuir al tratamiento de los pacientes con

DM, PM YMCL Aunque los efectos del ejercicio no han sido sistematicamente estudiados, se recomienda iniciar la rehabilitaci6n desde el inicio del tratarniento, ya que los programas de ejercicio reducen el riesgo de contractura y los posibles efectos colaterales de los corticosteroides, como la osteoporosis, y aumentan la resistencia. Creemos que un programa de ejercicios isornetricos, de estiramiento y rnovilizacion, cuidadosamente prescrito, es esencial en el tratamiento de estos pacientes.

PRONOSTICO Aunque no se dispone de datos exactos provenientes de largas series, en una pequefia cohorte la supervivencia a los 5 afios de los pacientes con PM y DM tratados fue aproximadamente del 95% Y a los 10 afios, de 84%.61La muerte suele ocurrir como consecuencia de complicaciones pulmonares, cardiacas 0 sisternicas. El diagn6stico y el tratamiento tempranos son cruciales para evitar la atrofia muscular y la consecuente perdida de funci6n que sobreviene en el curso evolutivo de la enfermedad. Los factores que predicen un peor pronostico son la edad avanzada, el compromiso severo desde el inicio de la enfermedad, la disfagia, la dificultad respiratoria, la asociaci6n con cancer y la escasa respuesta ala terapeutica, Muchos pacientes logran con el tratamiento una recuperaci6n funcional completa, a menudo sostenida con terapia de mantenimiento. Hasta un 30% de ellos pueden tener algun grade de debilidad residual. Estos pacientes deben controlarse, dado que pueden ocurrir recaidas en el tiempo. La DM responde mas favorablemente a la terapeutica que la PM. La MCl es la miopatia inflamatoria con pronostico menos favorable; Ia mayoria de los pacientes requeriran algun tipo de asistencia para caminar entre los 5 y los 10 afios del diagn6stico.

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neuroinmunoloqicos

del sistema nervioso

perilerico

- Es un error incluir las mialgias como criterio diagn6stico infaltable. - Considerar los diagn6sticos diferencialcs de PM tanto en el memento del diagn6stico, como durante el tratarniento, principalmente en los casos refractarios a Jos farrnacos de primera linea. - Considerar que la PM es una entidad poco frecuente, muchas veces sobrediagnosticada, micntras Ia MCl cs una afeccion mucho mas frecuente, siendo la miopatia mas frecuente en el adulto mayor de 50 afios. - La evidencia de inflarnacion endornisial no es especifica de miopatia autoinmune y puede estar presentc en otras enfermedades musculares, como miopattas metabolicas, distrofias musculares y lesion muscular (p. ej., posinyecci6n). - Tener en cuenta que nunca se debe realizar 1<1biopsia de un musculo que ha sido explorado electrorniograficamente con electrodo de aguja dentro de los 30 dias, debido a que puede conducir a errores diagn6sticos por la presencia de infiltrado inflamatorio derivado de la lesi6n muscular. - Los niveles de CK deb en solicitarse antes del estudio electrorniografico del paciente, ya que luego podran elevarse en forma secundaria. - Una elevacion de los niveles de AS1~ALT Y LDH en un paciente con fariga puede orientar erroneamente a una enferrnedad hepatica y conducir a una biopsia hepatica, por 10 que siernpre se deberian cornprobar los niveles de CK para excluir un origen posiblemente muscular de las "enzimas hepaticas". - No se debe evaluar Ia evolucion de la enfermedad y la respuesta a la terapeutica por los niveles de CK sino por la fuerza muscular, la cual debe ser probada y controlada mediante U11 prolijo examen neuromuscular. - Cuando en U11 paciente rratado adecuadamente la fuerza no mejora, se 10 debe revaluar, reexarninar la biopsia y, si es necesario, efectuar una segunda biopsia considerando otras alternatives diagn6sticas. En este caso se debe tener en cuenta el posible efecto de la rnedicaci6n ya ingerida por el paciente, dado que puede enrnascarar procesos inflarnatorios. - El tratarnienro de la PM y la DM involucra principalmente los corticosteroides y podrian adicionarse otros inmunosupresores, segun la necesidad. - En los pacientes con miositis asociada con cancer, este ultimo debe tratarse en forma intensiva. En los enfermos con DM debe tenerse en cuenta la posibiJidad de cancer al menos los primeros tres afios desde el inicio de la enfermedad. - La terapia flsica debe iniciarse temprano para preservar la funci6n muscular, evitar la atrofia por desuso y prevenir las contracturas.

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Parte III

Enfermedades neuroinrnunoloqicos del sistema nervioso perilerico

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COMPROMISO DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS Jorge Correale

INTRODUCCION Las enfcrrncdades reumatologicas se caracterizan per inflamaci6n y lesi6n de origen autoinmunitario que afectan al tejido conectivo, las estructuras vasculares, las articulaciones y los musculos. Tlpicarnentc cstas enfermedades son sisternicas, pero en ocasiones se localizan en un s610 6rgano. Diferentes sintornas neurologicos pueden asociarse con las enfermedades reurnatologicas. La aparicion del compromise neurologico suele sugerir enfermedades mas severas y la presencia de estos cuadros exige una evaluaci6n neurologies mas meticulosa y un tratamiento, con frecuencia, mas intensivo. Por otra parte, las complicaciones neurologicas de las enfermcdades reumatologicas deben ser muchas veces consideradas en los diagn6sticos diferenciales de diversas afecciones del sistema nervioso (SN). Asi, los neurologos se enfrentan con enfermedades reumatol6gicas en diferentes escenarios: 1) el sintorna neurologico es Ia prirnera manifestaci6n de la enfermedad y entonces se 10 debera considerar dentro de los diagn6sticos diferenciales de las afecciones neurologicas, 2) el paciente ya ha sido diagnosticado con una enfermedad reumatol6gica y entonces la aparici6n del compromiso neurol6gico puede implicar: a) un tratarniento no totalmente eficaz; b) una complicacion del tratamiento en curso 0 una infecci6n asociada con el; c) un diagn6stico inicial erroneo que merece ser revisado. Por 10tanto, frente a estas eventualidades se debe: a) estar alerta a posibles infecciones y reconocer que algunos metodos complementarios en este grupo de pacientes, con frecuencia inmunodeprimidos, presentan limitaciones en el diagn6stico; b) ser cauto en la interpretaci6n de estudios hematologicos, ya que algunos de ellos pueden no ser especificos para una sola patologia: 0 c) iniciar tratarniento con glucocorticoides.o inmunosupresores s610cuando existe una clara indicaci6n terapeutica y se conocen los potenciales efectos colaterales del tratamiento en ese deterrninado paciente. Distintos mecanismos fisiopatogenicos pueden estar involucrados en el dane neurol6gico. Los fen6menos determinados por la presencia de anticuerpos pueden

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resultar de dano directo del anticuerpo sobre las neuronas o las celulas gliales, la producci6n de vasculopatias mediadas por anticuerpos, 0 bien de la formaci6n de complejos inmunes que se depositan en diferentes estructuras del SN. Las celulas T generalmente y los macr6fagos contribuyen a la regulaci6n alterada de las celulas B en enfermedades humoral mente rnediadas, mientras que en ciertas afecciones, como la artritis reumatoidea, tiene un papel mas importante por sl mismas. La lista de enferrnedades reumatol6gicas que pueden afectar el SN es extensa y se resume en el cuadro 21-1. Varias de elias ya se analizaron en otros capitulos, por 10 tanto, aqui s610se abordara un grupo no considerado con anterioridad.'?

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO El lupus eriternatoso sisternico (LES) es una enferrnedad cronica, multisistemica e inflamatoria, caracterizada por la presencia de exacerbaciones y remisiones de exantema y fotosensibilidad derrnica, ulceras bucales, poliarteritis, serositis y compromiso hematologico, pulmonar renal 0 neurol6gico. Representa el prototipo de la enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos. Su curso es muy variable y puede evolucionar desde formas indolentes hasta otras de caracter fulminante. Estas manifestaciones clinicas se asocian con la presencia de una amplia variedad de autoanticuerpos dirigidos contra diferentes antigenos. Si bien los mecanismos de generaci6n de autoanticuerpos no se conocen con certeza, tanto la presencia de inmunocomplejos circulantes, como de anticuerpos especificos dirigidos contra dianas (0 blancos) celulares especificas son importantes en la progresi6n del LES. Sin embargo, el LES es una afecci6n que no cuenta con un unico elemento diagn6stico. Su naturaleza heterogenea y sus multiples formas de manifestacion, en ocasiones superpuestas, indican que puede surgir de diferentes procesos patogenicos. Por otra parte, en general el diagn6stico se establece cuando se detecta una enfermedad multiorganica con un patr6n de exacerbaciones y remisiones.

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemiccs

Espondilitis anquilosante

Compromise medular; canal estrecho

Sindrome antifosfolipldico

ACV,corea, desmielinizacion

Enfermedad de Behget

Compromise del tronco encefalico. ACV,convulsiones, compromise de pares craneales, meningoencefalitis, trombosis de los senos venosos

Sindrome de Churg-Strauss

Neuropatia craneal

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periferica. mononeuritis multiple

Dermatomiositis/polimiositis

Miopatia

Enfermedad rnixta del tejido conectivo

Miopatia

Artritis reumatoidea

Subluxacion atlantoaxoidea, polirniositis, mononeuritis multiple, neuropatia periterica. vasculitis que causa ACV 0 neuropatia

Lupus eritematoso sisternico

Meningitis assptica, ACV,desrnielinizacion, corea, mielopatia, convulsiones, trastornos psiquiatricos, SGB, plexopatias, migrafia, trastornos autonornicos

Esclerodermia

Miopatia, plexopatia

Sindrome de Sjogren

Polineuropatia, mielopatia, enfermedad de la motoneurona, disfuncion cognitiva

Vasculitis sisternica

Neuropatia periferica, mononeuritis multiple, accidente cerebrovascular, polimiositis, meningoencefa litis, desmielinizacion

Arteritis de Takayasu

Accidente cerebrovascular, amaurosis fugaz, perdida de la vision

Arteritis temporal

Cefalea, perdida de la vision, accidente cerebrovascular

Granulomatosis de Wegener/poliarteritis nudosa

Neuropatia eraneal 0 periferica, encefalopatia, mononeuritis multiple

SGB: Sindrome de Guillain-Barre: ACV,accidente cerebrovascular.

Mecanismos inmunitarios invotucrados Perticipecion de los llntocitos Se dcscribicron alteraciones tanto de la inmunidad humoral como celular en el LES. Dado que coexisten diferentes alteraciones inmunitarias en los pacientes con LES activo, no es posible establecer cual de elias inicia la enferrnedad y cuales son secundarias a la respuesta inmunitaria original. Los niveles de Iinfocitos B circulantes son casi siempre mas altos y producen significativamente mayores cantidades de inmunoglobulinas (Ig) en forma espontanea. Los experimentos in vitro muestran que la adici6n de mit6genos no incrementa en gran medida Ia cantidad de 19 producidas en forma espontanea, 10 que sugiere que estas celulas recibieron in vivo el maximo estimulo. Este maximo estimulo puede resultar de un incremento de la actividad de las celulas T helper 0 bien de una selecci6n clonal dirigida por ciertos antigenos con marcada afinidad para la maduraci6n celular, y con la capacidad de estimular un carnbio de Ig.4,sLa disminuci6n de la actividad de las celulas NK tarnbien contribuye a la hiperactividad de las celulas B, ya que estas

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celulas son importantes reguladores de la maduraci6n de esa estirpe celular." Los linfocitos T tarnbien parecen alterarse en el LES, dado que se observa una mayor cantidad de celulas T que expresan moleculas de clase ITdel CMH y CD29.i•8 Estas subpoblaciones producen altas concentraciones de factores estimuladores de celulas B. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los pacientes con LES suelen cursar con linfopenia y las rnodificaciones en las concentraciones Iinfocitarias deben considerarse en funci6n de subpoblaciones especificas. Asi, es posible que poblaciones linfocitarias supresoras se encuentren dismi nuidas 0 funcionen en forma defectuosa, y no puedan inhibir la proliferaci6n 0 actividad de las celulas B autorreactivas.? La funci6n defectuosa de las celulas supresoras puede condicionar la presencia de anticuerpos contra linfocitos en pacientes con LES activo y contribuir a la leucopenia.

Complejos inmunes El incremento en la sintesis de Ig por parte de los linfocitos B puede determinar la formaci6n y el dep6sito de complejos inmunes circulantes 0 bien un ataque directo

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C2l • COMPROMISO

DEL SISTEMA

NERVIOSO

contra diferentes estructuras mediado por anticuerpos especificos, La mayoria de las exacerbaciones en el LES surgen a partir del dep6sito de complejos antigeno-anticuerpo. Depositos de inmunocornplejos se localizan en el glornerulo renal, la piel, los vasos sanguineos 0 los plexos

coroideos en los pacientes con LES.'OLas propiedades de estos complejos antigeno-anticuerpos determinan su union a la membrana basal de diferentes estructuras y la activacion del cornplemento, dos condiciones esenciales para provocar el dano tisular," Los anticuerpos antinucleares y, especificarnente, los anticuerpos contra el DNA, contribuyen en gran medida a la lesi6n tisular mediada por complejos inmunes. Estos anticuerpos puedcn reaccionar en forma cruzada contra otros antigenos y contribuir al dana tisular a traves de reacciones cruzadas. Entre los potenciales antigenos capaces de deterrninar reacciones cruzadas se mencionan proteoglucanos, ribonucleoprotein as y moleculas de superficie. Las principales caracteristicas de los anticuerpos antiDNA que influyen en su patogenicidad incluyen: isotipo de IgG, habilidad para fijar cornplernento, alta afinidad por el DNA bicatenario (dsDNA 0 DNA native), polirreactividad con reactividad cruzada, y carga cati6nica." De particular importancia son las crioglobulinas, las cuales tienen una potente actividad para fijar complernento y se encuentran presentes en los pacientes con enfermedad activa. Las crioglobulinas clasicamente se agregan con DNA, dsDNA, ribonucleoproteinas, anticuerpos antiidiotipo y cornplernento.":"

Efecto directo de los autoanticuerpos contra estructuras del SN En menos del 10% de los pacientes que mueren por complicaciones del LES hay evidencia de dep6sitos de complejos inrnuncs en el SN. Por esta razon, se considera que diferentes autoanticuerpos dirigidos contra distintas estructuras del SN pueden mediar el dano observado en el SN de estos pacientes. Se identificaron anticuerpos dirigidos contra neuronas en el LCR de pacientes con LES y compromiso del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, aun no esta claro si estos autoanticuerpos representan el inicio del ataque del SNC 0 son una consecuencia de este, La transferencia intraventricular pasiva de estos anticuerpos en model os con ani males perrnitio reproducir distintos cuadros, como convulsiones 0 cambios de conducts." Algunos autoanticuerpos han sido asociados directamente con cuadros neuropsiquiatricos definidos." En los pacientes con LES, la depresi6n severa 0 la psicosis se correlacionan directamente con la presencia de anticuerpos antirribos6micos dirigidos contra la proteina P.16Los titulos elevados de estos anticuerpos estan presentes hasta en 90% de estos pacientes y s610 en 10% de los pacientes con LEScon otras manifestaciones de la enferrnedad." Por otra parte, no se identifican en individuos norrnales.

EN LAS ENFERMEDADES

REUMATOL6GICAS

Asimismo, los niveles de anticuerpos se correlacionan con la actividad de la psicosis y su elevaci6n puede preceder las crisis de la enfermedad. Con frecuencia estos anticuerpos se asocian con anticuerpos anti-SS-NRo, 10 que deja entrever que las alteraciones de las ribonucleoproteinas pueden producir este estado. La presencia de autoanticuerpos antiasialo-GM I y contra la proteina de la terminaci6n sinaptica neuronal de 50 kd tarnbien parecen correlacionarse con enfermedad psiquiatrica severa generalizada.P-" Adernas de los anticuerpos dirigidos contra estructuras especificas del SNC, otro grupo de anticuerpos cobran radical irnportancia en producir manifestaciones del SNC durante el curso de LES.Esta serie de anticuerpos incluyen anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lupico, los cuales predisponen al desarrollo de eventos tromb6ticos. EI mayor riesgo de trombosis se asocia con la presencia de altos titulos de anricuerpos antifosfolipldicos IgG2 e IgG4 que reaccionan en forma cruzada con DNA, mientras que las infecciones 0 las drogas inducen anticuerpos de tipo IgM, IgGI 0 IgG3, los cuales no tienen actividad anticoagulante y casi nunca se asocian con accidente cerebrovascula 1'.20.2 1La interacci6n de estos anticuerpos con fosfolipidos depende de la interacci6n de estos con la apclipoproteina H, la cual suele regular la coagulacion inhibiendo la via intrinseca de la coagulaci6n y la agregaci6n plaquetaria. Asi, los anticuerpos antifosfolipidicos pueden inhibir esta funci6n e inducir la producci6n de trombosis. De manera similar, se describieron anticuerpos dirigidos directamente contra la apolipoproteina H en pacientes con LES.20 La acci6n de los anticuerpos antifosfolipidicos puede dirigirse tarnbien contra la celula endotelial." Algunos anticuerpos se unen a la celula endotelial e inhiben la produccion de prostaglandinas, molecules importantes en la vasodilatacion y estabil izacion plaquetaria. Otros anticuerpos pueden reconocer otras estructuras, como protrornbina, proteina C 0 proteina S, y condicionar sus funciones 0 su activaci6n. Aunque no esta bien claro que los anticuerpos antifosfolipidicos se unan a las plaquetas, con frecuencia se los ve unidos a plaquetas alteradas y, en ocasiones, asociados con plaquetopenia." Si bien el proceso final en los vasos es la obstrucci6n de la luz vascular y, en consecuencia, la necrosis de la pared vascular, con frecuencia el proceso inflamatorio tambien altera los fen6menos de vasorreactividad, los cuales son de fundamental importancia en el SNC, perdiendose la autorregulaci6n del flujo cerebral.' Clinicamente estos cambios son importantes y limitan la posibilidad de correlacionar, en los estudios angiograficos, los cambios en la pared celular con las alteraciones observadas en estos pacientes. Los procesos inflarnatorios modifican la producci6n de factores vasoconstrictores (trornboxanos, aniones super6xido y endotelina-I) y vasodilatadores (prostaglandinas y 6xido nlrrico). Si bien no esta aun claro como los antigenos del SNC se exponen para generar autoanticuerpos en el LES, las

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329

Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico

en las enfermedades

• Dana mediado par anticuerpos o Especificos del sistema nervioso • Anticuerpos antineuronales • Anticuerpos antirnbosomicos P • Anticuerpos Iintocitotoxicos • Anticuerpos contra proteinas sinapticas • Anticuerpos antiasialo-GMl o Sisternicos • Anticuerpos anti dsDNA(anti DNAnativo) • Anticuerpos antifosfolipidicos • Anticuerpos anti-Sm • Procesos mediados por oclusi6n vascular • Procesos mediadas par citocinas • Causas seeundarias: hipertension, falla renal, falla cardfaca, infeeciones/sepsis, purpura trombccitopenica trombotica. accidente cerebrovascular tromboemholico • Cornbinacion de las causas anteriores

alteraciones de la ban-era hematcencefalica durante el curso de la enfermedad pueden ser un paso importante en este proceso. Asimismo, existen complejos inmunes que pueden dafiar los plexos coroideos 0 la vasculatura intracerebral. Estos mecanismos tambien pueden ser importantes para permitir el acceso de anticuerpos dirigidos contra estructuras gliaJes 0 neuronales. En el cuadro 21-2 se describen los mecanismos fisiopatogenicos identificados can mayor frecuencia en el comprorniso del SN durante el curso de LES.

sistemicos

observa en dos tercios de los pacientes can LE5.23 Si bien en la mayoria de los casos son alteraciones leves a moderadas y en ocasiones se ponen de manifiesto s610 luego de pruebas neuropsicol6gicas forrnales, en algunos pacientes los trastornos cognitivos pueden tornarse importantes, aIterar el nivel de conciencia y constituir un cuadro de cerebritis lupica." La demencia es casi siernpre una secuela del compromiso lupico del encefalo, Aunque algunos sintomas neurol6gicos pueden desaparecer luego de rernitir la fase activa de la enfermedad, la presencia de lesion, como consecuencia de exacerbaciones previas, sumada a la vasculopatia que suele asociarse con la enfermedad, torna menos probable la mejoria de este cuadro, El deli rio de aparici6n aguda 0 subaguda en pacientes con LESsuele sefialar mal pron6stico, sobre todo cuando se acentua 0 progresa a cuadros de agitaci6n. Si bien los cuadros psiquiatricos son comunes, es dificil establecer cuantos casos de depresi6n se deben primariamente a la enferrnedad y cuantos de elJos representan depresi6n secundaria asociada con el curso de una enfermedad cr6nica. La psicosis aguda puede observarse en un 10% de los pacientes can LES y la aparicion de cuadros atlpicos de psicosis, deliria 0 "esquizofrenia" es indicativa de un compromiso activo del 5NC durante el curso de Ja enferrnedad."> Las cefaleas representan un slntoma frecuente y puede observarse hasta en un 20% de los pacientes cuando las causas secundarias se excluyen. En ocasiones simulan migranas; sin embargo, en general no muestran respuesta a los analgesicos convencionales." Dado que el inicio de las cefaleas puede correlacionarse con el de una exacerbaci6n sisternica del LE5, las cefaleas refractarias pueden requerir tratamiento con corticosteroides 0 inrnunosupre-

Manifestaciones clfnicas De acuerdo con los criterios establecidos para definir el compromiso neurol6gico en el LES, la pre valencia varia entre 15 y 85%, segun las diferentes series, en ocasiones can secuelas que determinan una importante morbimortalidad en los pacientes can esta afeccion.!? Las manifestaciones neurol6gicas del LES pueden compro meter el encefalo, la medula espinal y los nervios perifericos. Es importante reconocer que, con gran frecuencia (hasta en el 50% de los casos), las alteraciones neurologicas evidenciadas en los pacientes can LESson secundarias a infecciones, alteraciones metabolicas 0 tratarnientos recibidos, mas que a alteraciones inmunitarias prim arias de la enferrnedad.' Una clasificaci6n tentativa de las manifestaciones clinicas del LES en el SN es dividirlas en difusas y focales (cuadro 21-3).

Manifestaciones difusas Estas manifestaciones incluyen dernencia, manifestaciones psiquiatricas y cefaleas. EIcompromiso cognitivo se

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• Manifestaciones difusas o Cefalea o Seudotumor cerebral o Alteraciones psiquiatricas o Demencia o Deliria o Meningitis aseptica o Convulsiones generalizadas • Manifestaeiones foeales o Accidentes cerebravasculares o Hemorragias del SNC o Mielitistransversa o Neurapatfa craneal o Neuropatfa periferica o Trastornos del movimiento o Enfermedad desmielinizante o Convulsionesfoeales 0 seeundariamente generalizadas

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DEL S[STEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6GICAS

sores. Entre las eausas seeundarias de cefaleas deben considerarse la meningitis aseptica y el scudotumor cerebral.":" La meningitis aseptica puede representar una forma de inicio del LES, mientras que el seudoturnor se observe cn pacientcs en todos los estadios cvolutivos de la enfermedad. Si bien el cuadro clinico de estas entidades no difiere radicalmente de otros escenarios neurologicos, deben recibir particular atencion la meningitis aseptica secunda ria al uso de ibuprofeno y azatioprina, y el seudotumor cerebral inducido por la supresion de los corticosteroides.

Manifestaciones focales Los accidentes cerebrovasculares (ACV) representan la complicaci6n neurol6gica mas irnportante del LES.29 Se esrirna que un 15% de los pacientes presentan este cuadro neurol6gico, hallandose el mayor ricsgo de desarrollo de esta complieaci6n en los primeros 5 afios de diagn6stico. Los facto res que suclen incrernentar el riesgo en los pacientes con LES son: enfermedad valvular previa, edad mayor de 60 arios, hipertensi6n arterial, ACV previo, tiempo de trornboplastina tisular clcvado, presencia de anticoagulante lupico 0 anticuerpos antifosfolipidicos, abortos previos y uso prolongado de eorticosteroides. Los pacientes que sufren un ACV durante el desarrollo de LES tienen una tasa de recurrencia de alrcdedor del 50%. Los ACV pueden ser consecuencia de eventos trornboticos, emb61icos 0 hcmorragicos, Los eventos tromb6ticos de los pequefios vasos son los mas frecuentes, obscrvandose la presencia de microinfartos particulannente en la corteza cerebral.:" Estos pcqucfios microinfartos suelen ser SeCL11ldarios a la presencia de anticuerpos antifosfolipidicos que dafian el endotelio vascular y pr011111eVenun estado protrornbotico. Los eventos embolicos asociados con vegetaciones de Libman-Sacks SOil tambien frecuentes y, al igual que en los procesos tromboticos, la asociaci6n con anticuerpos antifosfolipidicos favorece estc estado protrombotico." Los procesos hernorragicos del SNC son men os frecuentes. Su presencia sugiere rotura aneurismatica y vasculitis activa. Si bien en las autopsias se inforrna hasta un 30 a 42% de procesos microhernorragicos, muchos de ellos son secundarios a infartos microangiopaticos mas que a vasculitis.P En los pacientes con LES puede observarse tarnbien la presencia de mielitis transversa, a pesar de que su frecuencia es mucho mas baja (1 % de los casos'"). El cuadro clinico no difiere significativamente de otros cuadros de mielitis transversa secundaria a otras causas: dolor lumbar, deficit motor, deficit sensitivo bilateral y perdida del control esfinteriano, que progresa en horas 0 dias. Como en el caso del ACV, la presencia de vasculitis y coagulopatia asociada con anticuerpos antifosfolipidicos sugiere una causa vascular de este even to. Como el pron6stico es casi siernpre malo, algunos investigadores recorniendan un tratamiento inmunosupresor intensivo, aunque se carece de estudios controlados que justifiquen su uso.

Pueden observarse neuropatfas craneales, perifericas 0 disauton6mieas hasta en el 20% de los pacientes con LES. Las neuropatias han sido asociadas con lesiones vasculares, y SLI inicio suele dcnotar enfermedad activa.34•35 La neuropatia craneal es casi siempre asimetrica y com promete los nervios craneales que controlan la motilidad ocular, Ja expresi6n y la sensibilidad facial. La neuropatla periferica puede presentarse como una mononeuropatia multiple con rnicrovasculopatia. Sin embargo, se describieron tam bien polineuroparias bilaterales sensitivas, motoras 0 sensitivornotoras. Adernas del cuadro de microvasculopatia, se propuso la acci6n directa de anticuerpos antineuronales 0 trastornos metab61icos asociados C0l110 explicaci6n de las neuropatias asociadas con el LES. La mayoria de los pacientes exhiben una combinaci6n de estos tres posibles mecanismos lesionales. Es importante distinguir las neuropatias cr6nicas general mente secundarias a trastornos metabolicos en las cuales el tratarniento inmunosupresor es ineficaz, de las neuropatias graves de inicio agudo, casi siempre acompariadas de vasculitis, en las cuales el uso de inmunosuprcsores puede ser de utilidad." Otras alteraciones focales asociadas con el LES incluyen convulsiones y movirnientos anormales.P-" Las convulsiones pueden ocurrir en cualquier memento evolutivo del curso de la enferrncdad y alrededor del 12% de los pacientes con LES las presentan. Aparecen en 32% de los casos al inicio de 1a enfermedad y en 68% 1uego del diagn6stico de LE5. Las convulsiones son secundariamente generalizadas, pero tarnbien se observaron convulsiones parciales simple 0 parciales comp1ejas. Mientras las convulsiones son limitadas en frecuencia, la presencia de estado de mal epileptico puede observarse como un evento importante del compromise del 5NC 0 asociado con exaccrbacion de 1a enfermedad y conlleva mal pron6stico. La etiologia de las convulsiones es multifactorial; puede incluir uremia secundaria a cornprorniso renal, hipertensi6n arterial, secuela de ACV previos 0 epilepsia idiopatica. Los rnovimientos involuntarios ocurren en alrededor del 5% de los pacientes con manifestaciones neurol6gicas del LES.36La corea es el trastorno del movirniento mas frecuente, otras forrnas de compromise incluyen ataxia cerebelosa, atetosis y hemibalisrno, Se inform6 la asociaci6n entre corea y anticuerpos antifosfolipidicos. Asirnisrno, en la autopsia de los pacientes con corea y LES suelen hallarse microinfartos arteriolares u otras lesiones vasculares cncefalicas. Sin embargo, la falta de asociaci6n entre los movimientos anormales y las lesiones vasculares en los ganglios basales indica un mecanisme mediado por anticuerpos antineuronales. La superposici6n de LES y sindrome antifosfolipidico es una importante consideracion." En los pacientes con LES que tarnbien poseen estos anticuerpos la enfermedad neurol6gica puede atribuirse a fen6menos protromboticos conferidos por la presencia de estos anticuerpos. Sin embargo, en algunos pacientes el cuadro es mas complejo que la presencia de ACV e incluye deficits motores y sen-

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Parte IV Compromise neuroinmunoloqico en las enfermedades sisremicos

sitivos, neuritis 6ptica y mielitis transversa, que suelen cursar con exacerbaciones y remisiones. Esta presentaci6n clinica suele remedar el cuadro de la esclerosis multiple (EM). La prevalencia de anticuerpos antifosfolipidicos en los pacientes con EM es del 5 al 44% segun diferentes series, con mayor frecuencia en los pacientes con neuritis optica y mielitis transversa.v-" El papel de los anticuerpos antifosfoliptdicos y anticardiolipinas en Ia EM se desconoceoLos mecanismos por los cuales los anticuerpos antifosfolipidicos pueden inducir l1l1 cuadro similar a la EM son: a) eventos tromb6ticos microangiopaticos, b) vasculitis autoinmune similar a la observada en el LES, 0 c) sernejanza molecular con antigenos de mielina u otros antlgenos propios del SNC, como la esfingomielina.

Estudios diaqnosticos Dadas las diversas manifestaciones del LES Y los diferentes mecanismos etiopatogenicos involucrados no hay una prueba (mica 10 suficientemente especifica 0 sensible para identificar el cornprorniso del SN en la enfermedad.

Pruebas serologicas Los estudios serol6gicos iniciales frente a Lasospecha de LES incluyen el estudio de anticuerpos antinucleares. La tecnica utilizada con mayor frecuencia implica la tinci6n de celulas epiteliales humanas (HEp-2) con suero de los pacientes y, posteriormente, la microscopia de inrnunofluorescencia para detectar la adherencia de los anticuerpos, observandose diferentes patrones de tinci6n. La presencia de estos anti cuerpos no es especifica para LES, ya que se los encontr6 en otras enfermedades del tejido conectivo, como artritis reumatoidea (AR) y esclerodermia. Los anticuerpos antinucJeares debilmente positivos pueden tambien hallarse en individuos sanos 0 con enfermedades no reumatologicas. A pesar de las limitaciones de los anticuerpos antinucleares, estos pueden resultar como un tamizaje 0 screening inicial. Se sugiere que si los anticuerpos antinucleares son negativos 0 se expresan en valores menores de 1:160 no es redituable su repetici6n; solo cobran relevancia en el 5% de los casos 0 si se observa un patron de tincion citoplasmatico, Si las determinaciones son mayores de 1:160 pero otros marcadores secundarios son negativos, el diagnostico de LES es incierto." Una tinci6n hornogenea 0 periferica suele asociarse con anticuerpos contra el dsDNA (anti DNA nativo) y contra las histonas y se observa tanto en el LESidiopatico como en el inducido por farmacos. Una tincion mote ada celular suele indicar la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra auto antigen os nucleares extraibles, como pequenas ribonucleoprotein as (snRNP), incluidos U1 RNP,SS-A/Ro, SS-B/Lay antigenos Sm." Los autoanticuerpos contra Ul RNP y Sm se detectan en pacientes con LES;el anti-Sm tienen alta especificidad diagnostica para la enferrnedad. Rl anti- Ul RNP es

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rnenos especifico, pero se relaciona con el fen6meno de Raynaud y la nefritis." Si el anticuerpo anti-UI-RNP se halla en altos valores, en ausencia de otros autoanticuerpos, es posible que haya una enfermedad mixta del tejido conectivo." El anti-SS-AfRo yel anti-SS-B/La se encuentran tanto en el LES como en el sindrorne de Sjogren. La tinci6n mote ada nucleolar y el patr6n de tinci6n centromerica en celulas HEp-2 se relacionan con los titulos de anti-Scl-70 (anti-topoisornerasa I). El primero de ellos se observa principalmente en la escleroderrnia con extenso cornpromiso dermatol6gico y pulrnonar, mientras que el Scl-70 se asocia con el sindrome CREST (calcinosis, fen6meno de Raynaud, disfuncion esofagica, esclerodactilia y telangiectasias). Por ultimo, los patrones de tincion citoplasrnaticos 0 nucleares suelen corresponder a pacientes con miositis (50%) y polimiositis (900/0).Los pacientes con polimiositis sintomatica pueden presentar titulos altos de anticuerpos anti-Io-I (anti-histidil tRNA sintetasa). La evaluaci6n de los marcadores secundarios para LES cobra valor cuando se sospecha el compromiso del SN. POl' ejemplo, los anti cuerpos antirribosornicos P pueden considerarse en los pacientes con LES y episodios recurrentes de psicosis, mientras que los anticuerpos antilinfotoxicos se pueden evaluar en los pacientes con dernencia/delirio y una historia que sugiera LES.15La evaluaci6n de anticuerpos antifosfolipidicos se debe considerar en los pacientes con deficits focales neurologicos e historia compatible con el diagnostico de LES,sobre todo en presencia de coagulopatia. Luego de la etapa diagn6stica, estos anticuerpos pueden ser utiles en eI seguimiento durante la terapia. Entre los anticuerpos que mejor se relacionan con Ia evolucion de la enferrnedad figuran los anticuerpos dsDNA, y algunos anticuerpos anticromatina (antipolirnerasa, anti-Ku).

Llqu;do cefalorraquideo La evaluaci6n del LCR es util en los pacientes con diagnostico previo de LES y que presentan sintomas neurologicos. En los cuadros agudos puede excluir hernorragias, infecciones u otras intercurrencias. En ausencia de infecci6n, la presencia de pleocitosis puede correlacionarse con Ia de una enfermedad activa manifestada por delirio, mielitis transversa 0 meningitis aseptica, En los pacientes con cuadros cr6nicos de deterioro neuropsiquiatrico progresiyO, los niveles elevados de IgG, IgM 0 IgA, la presencia de bandas oligoclonales 0 el incremento en el LCR de anticuerpos antineuronales/antilinfocitot6xicos 0 antirribosornicos pueden ser de utilidad para evidenciar el compromiso difuso del SNC en el LES activo. Estudios

etectroaieqnosticos

Los EEG, si bien suelen ser patologicos en el LES,solo revelan un enlentecimiento diJuso inespecifico. Asimisrno, el EMG 0 los potenciales evocados, en cualquiera de sus modalidades, pueden poner en evidencia lesiones del ner-

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C21 • COMPROMISO .e

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DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6GICAS

vio periferico 0 del tronco encefalico, muchas de las cuales ya se manifestaron clinicamente, Por el contrario, las pruebas de disfunci6n auton6mica pueden resultar de utilidad para evidenciar el compromiso subclinico del sistema nervioso aut6nomo.

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Estudios por imagenes La utilidad de la tomografia cornputarizada (TC) encefalica se limita a poner de manifiesto cuadros agudos de hemorragias 0 isquemias encefalicas de gran tarnafio. De rnanera similar a 10 que sucede con otras etiologias, las pequefias lesiones isquernicas pueden pasar inadvertidas con este metodo, Asimismo, la angiografia cerebral puede ser negativa si el compromiso se limita a los pequefios vasos. Los estudios de resonancia magnetics (RM) son mas sensibles para evidenciar isquernias cerebrales, lesiones focales 0 atrofia encefalica difusa. Mas del 75% de los pacientes con TC normal y LES presentan alguna alteraci6n en la RM. Sin embargo, debe tenerse en consideraci6n que ni la TC ni la RM encefalicas son 10 suficientemente sensibles para evidenciar encefalopatias difusas presentes en los pacientes con LES y compromiso del SNC. Las tecnicas de espectroscopia durante la realizacion de la RM enccfalica pueden resultar sensibles para detectar alteraciones rnetabolicas presentes en el comprorniso encefalico del LES.

Tratamiento Dadas las multiples manifestaciones clinicas del compromiso del SN durante el curso de LES,la eleccion de la mejor alternativa terapeutica dependera de la forma clinica de presentaci6n de la enfermedad, asi como de los efectos colaterales del tratamiento en el corto y largo plazo, Si bien algunos pacicntes pueden mejorar espontaneamente sin tratarniento alguno, el uso de terapeuticas intensivas durante las exacerbaciones del LES con compromise del SN mejoran sustancialmente la morbimortalidad de estos pacientes. Los pacientes con compromiso del SNC que presentan manifestaciones focales mediadas por procesos de trombosis deberian recibir anticoagulaci6n. Por supuesto, es necesario balancear los riesgos de hemorragia, y la posibilidad de un estado de hipercoagulabilidad al suspender el tratamiento y de fen6menos tromb6ticos no mediados por anticuerpos antifosfolipidicos en el momenta de decidir el inicio y la finalizaci6n del tratamiento anticoagulanteoEn general, se sugiere mantener la anticoagulaci6n con una razon internacional normalizada (RIN) de 3 a 4 durante un periodo de 6 meses. Dado que la presencia de anti cuerpos antifosfolipidicos en asociaci6n con diferentes cuadros focales, como ACV, mielitis transversa 0 trastornos del movimiento, sugiere una enfermedad activa, el uso de inmunosupresores permitirla disminuir los requerimientos de anticoagu-

lacion." Los corticosteroides ejercen una importante acci6n sobre los niveles de anticoagulante lupico, pero su efecto sobre los anticuerpos anticardiolipinas es modesto. Igualrnente, aun se debe dilucidar el real efecto de los citotoxicos, como la azatioprina, la ciclofosfamida 0 eI metotrexato, en la reducci6n de los fen6menos tromb6ticos. La plasmaferesis y las 19 intravenosas pueden considerarse una alternativa de tratamiento para reducir de manera aguda los niveles de anticuerpos antifosfolipidicos y disrninuir la actividad del anticoagulante lupico en los pacientes con LES 0 sindrorne antifosfolipidico primario." En las manifestaciones focales agudas resultantes de vasculitis, se indica el uso temprano de citot6xicos yaltas dosis de corticosteroides. No existen datos comparativos que brinden certeza sobre el beneficio de un agente citot6xico sobre otro. El tratamiento con ciclofosfamida en dosis de 0,75-1 g/m2 en ciclos mensuales ha demostrado reducir de manera significativa la gravedad de las exacerbaciones neurol6gicas del LES.La combinaci6n de prednisolona, en dosis de 40-60 mg diarios durante periodos de 6 rneses, seguida de un descenso paulatino, en cornbinacion con ciclofosfamida (2 mg/kg por 2 afios) se considera tarnbien una terapia adecuada para el tratamiento cr6nico de las vasculitis durante el curso del LES. Dado el cornportamiento agresivo de la mielitis transversa en cI LES, esta entidad tambien ha sido tratada con inmunosupresores utilizando esquemas sirnilares, muchas veces con el agregada temprano de metilprednisolona en dosis de 1 g/dia durante 3 a 5 dias.45,46 Las manifestaciones focales, como las convulsiones, pueden tratarse sintomaticarnente autolimitandolas. Dado que la corea resulta de un incremento del sistema dopaminergico, los neurolepticos pueden ser una alternativa para el tratamiento sintornatico de este cuadro. Tanto en las convulsiones como en los movimientos anorrnales, si no existen evidencias de coagulopatias 0 infartos agudos en los estudios por imageries, se puede evitar la terapia trombolitica. EI tratarniento de estos pacientes con corticosteroides, citotoxicos 0 plasmaferesis es aun con trovertido. Su uso se sustenta en la suposici6n de que estas manifestaciones obedecen a fen6menos mediados por anticuerpos con distintas dianas antigenicas. Su prescripci6n estaria destinada s610a los pacientes con empeoramiento progresivo de los sintomas 0 falta de respuesta terapeutica a los esquemas descritos. Los cuadros difusos, como psicosis, depresi6n 0 cefaleas, pueden ser tratados sintornaticamente. En los enfermos con progresi6n de los sintomas psiquiatricos y que evolucionan, por ejernplo, al delirio, se debe considerar la administracion de inmunosupresores, si bien estos no deben prescribirse en los pacientes con dernencia, producto de secuelas de eventos previos. El ernpeoramiento agudo de estos cuadros obliga a descartar cuadros infecciosos asociados. Asimismo, en este grupo de enfermos se debera ser cauto con el uso de corticosteroides, ya que muchas veces pueden empeorar su cuadro.

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Parte IV Compromise neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemiccs

Como el tratamiento de estos pacientes busca no solo disminuir los fenornenos agudos, sino tarnbien reducir la frecuencia de las exacerbaciones, se propuso el tratamiento cronico con inmunosupresores. En la decada de 1950 la supervivencia de los pacientes con LES a los 4 afios era solo del 50%. EI uso de inmunosupresores rnodifico sustancialmente el pronostico de estos enfermos y Ia supervivencia alcanza hoy el 80 a 85% a los 15 aries. Esta notable mejoria es consecuencia de la incorporacion de azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato en los anos 1960-1970, y mas recientemente, de micofenolato mofatilo." Es claro que el uso cronico de antipaludicos e inmunosupresores en los pacientes con LES,a pesar de no presentar manifestaciones activas de la enfermedad, reduce la frecuencia de las exacerbaciones y la suspension del tratamiento determina un incremento del nurnero de exacerbaciones, tanto sisternicas como neurol6gicas de la enfermedad. Sin embargo, ninguno de estos farrnacos puede controlarlas por completo y Ia decisi6n sobre su empleo debe tomarse en cada paciente en funci6n de la tolerancia de los efectos colaterales provocados por el tratamiento. La cornplejidad del enfoque terapeutico en el LES y la existencia de pacientes que no responden a los farrnacos de primera linea han llevado a que, en los ultimos anos, cobren importancia nuevas sustancias mas especificas para el tratamiento. Diferentes anticuerpos monoclonales se hallan en los ultimos estadios de desarrollo y generan gran expectativa. Estos farrnacos son fundamentalmente anticuerpos dirigidos contra las celulas B, como el rituximab 0 el ocrelizumab, ambos anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20.48.49 El rituximab induce una rapida deplecion de las celulas B que expresan CD20 en la sangre periferica, que persiste en niveles muy bajos 0 indetectables durante 2 a 6 meses. De manera similar, recientes estudios investigan el epartuzumab, un anticuerpo hurnanizado que usa como diana el receptor CD22 de las celulas B. Otros anticuerpos recientemente investigados y en fase IIb 0 III incluyen rnoleculas dirigidas a bloquear eI factor activador de celulas B (BAFF) y elligando de proliferacion APRIL.49 La mayor experiencia clinica es con eI rituximab, observandose que el bloqueo de las celulas B autoinmunes de memoria es una opcion terapeutica de gran utilidad en el tratamiento de LESy la artritis reumatoide, y tal vez en otras enfermedades autoinmunes, como el sindrorne de Sjogren. Segun un estudio reciente, el rituximab obtuvo una mejoria significativa en una 0 mas de las manifestaciones sisternicas del LES en 91% de los pacientes. Se observaron efectos adversos en el 23% de los casos; los mas frecuentes fueron las infecciones, algunas de ellas graves, como Ia leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP).48Aproximadamente dos tercios de los casos de LMP observados en los pacientes con patologia reumatologica corresponden a enfermos con LES. Por ultimo, diferentes innovaciones farrnacologicas se han centrado en el desarrollo de pequefias moleculas capaces de inhibir cinasas intracelulares (p38, JAK 0 Syk), que median signos

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de transcripci6n de genes que codifican moleculas proinflamatorias 0 que regulan las ciclinas del cicio celular." En Ia figura 21-1 se resume el abordaje diagnostico y terapeutico de los pacientes con LES y complicaciones neurol6gicas.

ARTRITIS REUMATOIDEA La artritis reumatoidea es una enfermedad sisternica inflamatoria caracterizada principalmente por una poliarteritis erosiva. La presencia de linfocitos T y B, y los altos titulos de IgM, autoanticuerpos JgG contra IgG (factor reumatoideo, FR), citocinas e inmunocompJejos en el liquido sinovial (LS) de los pacientes afectados desempenan un importante pape! en la patogenia de la enfermedad. I 3 Hasta un 20% de los pacientes con artritis reumatoidea presentan compromiso extraarticular, incluido dano cutaneo, cardlaco, pulmonar, ocular 0 neurol6gico.

Mecanismos inmunitarios involucrados EI compromiso neurol6gico en los pacientes con artritis reumatoidea es el resultado de compresiones de estructuras nerviosas 0 bien de vasculitis. El primer mecanismo resulta de la destrucci6n del tejido sinovial y oseo, mientras que los cuadros de vasculitis provienen de la formacion de inmunocompJejos similares a los observados en otras patologfas, pero que implican algunas caracteristicas peculiares para artritis reumatoidea.v" Uno de los pasos iniciales.implica los niveles de FR en Ia forrnacion de complejos inmunes y consecuentemente el inicio de vasculitis en los pacientes con artritis reumatoidea. EI FR IgM es normal en el sistema inmunitario; pennite su regulaci6n mediante su capacidad de incrernentar la avidez de fijacion del complemento a complejos antigenoIgG/FR, 0 al inactivar celulas T autorreactivas a traves de la presentacion antigenica mediada por celulas B capaces de expresar el FR. Sin embargo, la regulacion del FR en Ia artritis reumatoidea es anormal. Los niveles de FR se encuentran muy elevados y existe un cambio de IgM a IgG/IgA que determina alteraciones en los genes relacionados con el FR.52,53 El gen relacionado con FR IgM se hereda intacto en el 95% de los individuos normales, pero falta en mas del 20% de los pacientes con LES 0 artritis reumatoidea. EI importante papel del FR en la patogenia de la enfermedad se pone de manifiesto por la correlacion observada entre los elevados niveles del FR y Ia gravedad de la enfermedad, y por el alto numero de celulas B que expresan FR en el tejido sinovial. EI papel real del FR es aun debatible. Es posible que se una a los complejos inmunes e incremente su tasa de formacion, asi como su tamafio, La uni6n del complemento a estos complejos contribuye al dane tisular a traves de la liberacion de las fracciones C3 y C5a. Luego, el dane tisular se incrementa con la liberacion de mayores cantidades

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C21 • COMPROMISO

LES con compromiso neurol6gico

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DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6GICAS

Anamnesis Examen fisico + laboratorio · Alteraciones neurol6gicas: SNC. SNP • Evidencia de enfermedad sisternica • Causas subyacentes: infecci6n, toxicidad por tarmacos, trastornos metab61icos

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I Compromlso

pnmario

I

Tratamiento de la causa

II

~ Manifestaciones no focales -LCR · Fisico quimico • Anticuerpos antineuronales · Bandas oligoclonales · Anticuerpos antirribosomales (psicosis) · Anticuerpos antifosfolipidicos (demencia) -EEG -RM -Evatuacion neuropsiqutatnca

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Manifestaciones RM

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focales

(+)

. ACV lsquernico: ECG + Ac antifOSfO'iPidiC1S • ACV hernorraqico: Complemento C3, C4, C50 Inmunocomplejos (+) Crioglobulinas - Convulsiones sin ACV

Tratamiento slntomatico

I Negativo

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~ LCR

Anticoagulaci6n

Tratamiento sintomatico

I

Resultado neqativo

Resultado negativo

Inmunosupresi6n (plasrnaterasis si es severo ... -------------' o rapidamente evolutivo)

Fig. 21-1. Algoritmo de diaqnostlco y tratamiento del lupus eritematoso sisternico (LES). SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nervioso periferico: LCR: Ifquido cefalorraqufdeo; EEG electroencefalograma; RM: resonancia rnannenca: ECG: electrocardiograma; ACV, accidente cerebrovascular.

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de radicales libres de oxigeno y prostaglandinas, que potencian el dafio articular y la inflamacion local y extraarticular, Los inmunocomplejos iniciados por el FR pueden ser de gran importancia para la iniciacion de la vasculitis. Asi, el FR se eleva en el 70% de los pacientes con artritis reumatoidea y vasculitis, mientras que en los pacientes con artritis reumatoidea sin vasculitis 10 hace solo en el 10% de los cases." Para que se desarrolle vasculitis en los pacientes con artritis reumatoidea, adernas de la existencia de FR que inicie la forrnacion de complejos inmunes, es necesario que dichos complejos se depositen en el endotelio vascular y se active el complemento. Estas acciones conducen a la quimiotaxis y la estimulacion de los linfocitos T y las celulas NK. A partir de estos eventos, las celulas T y las celulas endoteliales liberan citocinas (IL-l, IL-6, IFN-y, TNF-a, TGF-B), las cuales, asociadas con la migracion de macrofagos, contribuyen al dano tisular del vaso. Esto es seguido de depositos de fibrin a y formacion de una reaccion cicatrizal. Las celulas endoteliales cumplen una funcion importante en la patogenia de la enferrnedad, dada su 'capacidad de expresar rnoleculas de adhesion y factores quimiotacticos, y de facilitar asi la migraci6n linfocitaria. Asimismo, pueden funcionar como celulas presentadoras de antigenos, expresar receptores Fc y receptores de complemento, as! como incrementar la permeabilidad vascular permitiendo tarnbien, a traves de este mecanismo, un

arribo mas facil de las celulas inflamatorias. La imposibilidad de regular adecuadamente la formaci6n de complejos inmunes, tanto en las articulaciones como en forma sistemica, puede determinar el tipo y la severidad de las manifestaciones neurol6gicas de esta enferrnedad.'

Manifestaciones cllnicas Las manifestaciones neurol6gicas representan las secuelas extraarticulares mas frecuentes de la artritis reumatoidea. Se definen por dos rnecanismos distintos: a) dano de las estructuras esqueleticas, y b) vasculitis y dano isquemico secundario del SN. Si bien no hay claras evidencias al respecto, es posible que exista un tercer mecanismo en el cual se produce lesion neuronal mediada directamente por anticuerpos dirigidos contra estructuras neuronales. En el cuadro 21-4 se resumen las principales causas de compromiso del SN en la artritis reumatoidea.

Compromiso de la columna cervical El dana estructural organico resulta de la compresi6n focal de diferentes estructuras, ya sea en forma directa por inflamacion del tejido 0 bien en forma indirecta por destrucci6n 6sea 0 del cartilago. La columna cervical es muy vulnerable a este ultimo tipo de lesiones, sobre todo en la

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Parte IV Compromiso

Cuadro21-4

neuroinrnunoloqico

en las enfermedades

Manifest~~ionesneur_ol6gicas de la artntrs reumatoldea

• Sistema nervioso central o Presencia de nodules • Menfngeos generalmente asintornaticos • Intraparenquimatosos simulan granulomas o Vasculitis del SNC o Alteraciones del tronco encefalico y la medula cervical secundarias a compromiso vertebral • Subluxacion Cl sobre C2 • Movimiento posterior de Cl • Subluxacion vertical con protrusion de la apofisis odontoides • Sistema nervioso periferico o Neuropatias por atrapamiento o Polineuropatfa sensitiva o Polineuropatfa sensitivomotora o Mononeuritis multiple o Miopatfas

regi6n C1-C2, pudiendo producirse lesiones compresivas potencialmente mortales. La compresi6n espinal mas cornun resulta de la subluxaci6n atlantoaxoidea y tiende a ocurrir en pacientes con enfermedad grave y prolongada. La erosion de la apofisis odontoides, las facetas atlantoaxoideas, la union atlantooccipital, 0 los ligamentos transversos, alares 0 apicales del atlas, por tejido proliferante inflamatorio sinovial, produce inestabilidad del complejo atlantoaxoideo con subluxaci6n anterior, posterior, lateral 0 vertical de C1 sobre C2. La subluxacion anterior 0 posterior ocurre cuando se lesiona 0 fractura la ap6fisis odontoides y existe laxitud delligamento transverse." La subluxaci6n lateral ocurre cuando se erosion a la faceta atlantoaxoidea, mientras que la subluxacion vertical requiere la erosion del hueso y de los cartilagos en la articulaci6n atlantooccipital y la faceta atlantoaxial (figs. 21-2 y 21-3).55 Si bien la subluxaci6n anterior de la ap6fisis odontoides ocurre en 10 a 30% de los pacientes, las subluxaciones verticales 0 laterales se ven en 3 a 10% de los casos. S6lo un 15% de los pacientes con subluxaciones desarroHan compresiones medulares 0 del tronco encefalico." Los sintornas en estos casos pueden ser multiples 0 incluir solo dolor cervical 0 rnielopatia, que pueden inducir vertigos, acufenos, nistagmo 0 sincope. Mas rara vez determinan compresi6n medular, en ocasiones acompafiada de compresi6n de la arteria vertebral, 10 cual ocurre luego de la destruccion de las facetas articulares y dana delligamento longitudinal. Adernas, en ausencia del compromiso atlantoaxoideo pueden observarse erosiones de las vertebras con desecacion de los discos vertebrales, estrechamiento del conducto vertebral cervical y radiculopatias asociadas.

336

sisternicos

Neuropatfas periterices Las neuropatias por com presion suelen aparecer en areas de cercania entre los nervios y estructuras 6seas 0 articulares. Las deformidades 6seas en los pacientes con largo tiempo de evoluci6n de la enfermedad, la presencia de n6dulos subcutaneos y la inflamacion focal se identificaron como causas de neuropatia por atrapamiento en el 50% de los pacientes con enfermedad severa y n6dulos subcutaneos." Se describieron diferentes sindromes que comprometen los nervios perifericos: sindrome del tunel carpiano (20 a 60% de los pacientes con artritis reumatoidea), slndrome del tunel tarsiano (5 a 25% de los pacientes con artritis reumatoidea) y, mas rara vez, neuropatias por atrapamiento de los nervios cubital, radial 0 tibial. Se observaron neuropatias sensitivas y sensitivomotoras en los pacientes con artritis reumatoidea. Se trata de neuropatias angiopaticas que aparecen en 1 a 15% de los pacientes con artritis reumatoidea avanzada.? La trombosis de los vasa nervorum es la causante de las neuropaHas sensitivas, las cuales tienden a ser autolimitadas 0 lentamente progresivas. En cambio, las neuropatias sensitivomotoras se presentan en forma aguda, rapidamente progresan a cuadros de mononeuritis multiple y son producidas por trombosis de los vasos epineurales de los ner-

Fig. 21-2. Tomografia computarizada de columna cervical en un paciente con artritis reumatoidea. Cortes axiales (A-C) y reconstrucclon sagital (0). Alteraciones mortotoqicas y estructurales oseas a nivel de la apofisis odontoides con irregularidades corti cales, erosiones, geodas subcondrales y fusion parcial a la masa lateral derecha del atlas. En la reconstruccion sagital se observa aumento del espacio predental ocupado por tejido blando parcialmente calcificado (pannus cronico). (Gentileza del doctor Carlos Rugilo.)

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DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6GICAS

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Fig. 21-3. Resonancia rnaqnetica de la columna cervical en un paciente con artritis reumatoidea. Cortes sagitales en secuencias T1 (A y B) Y T2 (C yO). Subluxacion atlantoaxoidea anteroposterior asociada con marcadas alteraciones morfoloqicas y estructurales de la apofisis odontoides. Aumento del espacio predental ocupado por tejido con serial heteroqenea en ambas secuencias (pannus cronico). Cornpreston medular con serial hiperintensa en T2 (mielomalacia). (Gentileza del doctor Carlos Rugilo.)

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vios afectados. Las neuropatias sensitivomotoras suelen verse en los pacientes con larga evolucion de la enfermedad y con otros cuadros extraarticulares 0 vasculitis sistemica. Estos pacientes suelen pres en tar altos titulos de FR, elevaci6n de las Ig totales y evidencia de inmunocornple-

del complemento serico, y elevados niveles de crioglobluinas y anti cuerpos anticomplemento. El pronostico es malo, con una mortalidad estimada del 40 a 60% en los pacientes que no reciben tratamiento adecuado.

jos como deplecion

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Parte IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sisremicos

Miopatias Se describieron diferentes causas de miopatias en los pacientes con artritis reumatoidea. Algunas de elias son miopatias secundarias a farrnacos como D-penicilamina, corticosteroides 0 antipaludicos, las cuales pueden ocasionar cuadros similares a miastenia grave, miopatia por atrofia de tipo II 0 neuromiopatias respectivamente. Algunos pacientes pueden presentar miopatias difusas asociadas con el compromiso sinovial, 0 miositis sisternicas que a veces deben diferenciarse de las distrofias musculares.

Manifestaciones del sistema nervioso central Las manifestaciones del SNC en los pacientes con artritis reumatoidea estan dadas fundamentalmente por Ia vasculitis." En general es una complicaci6n de la vasculitis sistemica y puede presentarse con multiples sintornas, como ACV, hernorragias, encefalopatia y mielopatia. Los nodules reumatoideos pueden tarnbien afectar el SNC. Se han hallado en los plexos coroideos y las meninges de pacientes con artritis reumatoidea y meningitis aseptica, Se observaron nodules extradurales en el conducto espinal como causa de mielopatia y radiculopatias progresivas."

Estudios diagn6sticos En los pacientes con artritis reumatoidea se indica la realizacion de estudios radiologicos de la columna cervical cuando presentan dolor cervical 0 sintornas de rnielopatia, Los estudios electromiograficos resultan de utilidad para evaluar el compromiso del nervio periferico en diferentes tipos de neuropatias 0 bien el compromiso muscular durante el curso de miopatias. En cuanto a los estudios bioquimicos, comprenden: evaluacion de los niveJes de FR, presencia de anemia 0 trombocitopenia, y disrninuci6n de los niveles de C3 y C4 Yde la actividad del complemento. La presencia de crioglobulinas y de inmunocomplejos circulantes permite determinar la severidad del compromiso sisternico de la enfermedad. Las biopsias destinadas a corroborar la presencia de vasculitis deben reservarse para los pacientes en los cuales la sospecha clinica es importante, pero los metodos mas conservadores no permiten verificar el diagn6stico.

Tratamiento El tratamiento de la erosion 6sea y la subluxacion de las vertebras se encuentra condicionado por la presencia de sintomas neurologicos, Si no existen evidencias de compromiso neurologico 0 progresi6n cIinica de estos, el tratamiento conservador es aconsejable. Consiste en sugerirIe al paciente posiciones practicas que no incrementen su patologia. Puede instrumentarse eJ uso de estimuladores transcutaneos como paliativos del dolor 0 collares cervica-

338

les blandos que perrnitan soporte 0 proteccion frente a ciertos movimientos. Sin embargo, estas medidas no evitan la progresi6n de la enfermedad. Los collares rigidos no son aconsejables, ya que pueden exacerbar la subluxacion atlantoaxoidea anterior al evitar la extensi6n del cuello.?" Existen indicaciones quinirgicas en los casos de mielopatia cervical evidente, ya sea por progresi6n cllnica de Ips sintornas 0 evidencia a traves de la RM de compresi6n medular cervical. La presencia de un conducto vertebral cervical estrecho en ausencia de sintomas no es indicaci6n de cirugia, ya que la mayoria de los pacientes con subluxaciones 0 canales estrechos sin progresion c1inicano ernpeoran con el tiempo. La descompresi6n medular y posterior fijaci6n es una clasica indicacion frente a la subluxacion anterior, mientras que la fijacion de C2 al occipucio es el tratamiento mas adecuado de las subluxaciones verticales.61•62 El tratamiento de las miopatias depende de su causa. La suspensi6n de los farrnacos especificos esta indicada en los casos de compromiso t6xico. En los casos de miositis se indica la prednisona como metodo de inmunosupresi6n. De manera similar, el tratarniento de las neuropatias depende de Ia causa: en las neuropatias cornpresivas los antiinflamatorios no esteroides 0 los corticosteroides pueden disminuir la inflamaci6n y mejorar el cuadro de compresi6n nerviosa. Sin embargo, en ocasiones, cuando estos rnetodos no son eficaces, se recurre a la cirugia descornpresiva. EI tratamiento de las neuropatias sensitivomotoras debe ser intensivo. En los pacientes con neuropatias pOl' depositos de inmunocomplejos se indica plasmeferesis 0 inrnunosupresion.s+" Los esquernas de inmunosupresi6n induyen pulsos intravenosos de cidofosfamida (0,5 mg/rrr') con metilprednisolona (l g/dia durante 3 a 5 dias), seguidos de prednisona oral 1 mg/kg. En casos de vasculitis menos agresivas puede utilizarse cidofosfamida oral (1,5 a 2,25 rug/kg) cornbinada con prednisona oral. EI descenso de los corticosteroides debe iniciarse s610 despues de haber mejorado los sintomas; clasicamente los cidos de corticosteroides pueden dural' de 6 a 8 meses. Los fen6menos de vasculitis del SNC requieren un tratamiento inmunosupresor rapido e intensive mediante cidofosfamida, corticosteroides y, eventualmente, plasmaferesis, Algunos esquemas induyen metotrexato y Dvpenicilamina, a pesar de que la eficacia de estos agentes aun no ha side probada en estudios adecuadamente controlados. EI mayor conocimiento, en los ultimos afios, de los mecanismos fisiopatogenicos que median la artritis reumatoidea ha llevado al disefio de nuevas terapias biologicas. A continuaci6n se describen los farmacos biol6gicos actuales considerados en el tratamiento de la artritis reumatoidea.v-" Inhibidores del TNF-cx:este grupo induye el infliximab, un anticuerpo quimerico que se une al TNF-cx.circulante, asi como al que se encuentra como forma de transmernbrana; el etanercept, una proteina humanizada que se une

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DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6GICAS

y a la porci6n Fe de IgG1 y, un anticuerpo monoclonal humano especifico para TNF-a. A diferencia del infiximab y el adalimumab, el etanercept se une tambien al TNF-~ y no lisa celulas que expresan TNF-a de transmembrana. Los nuevos inhibidores de TNl~-a incluyen el certolizumab pegol, una rnolecula pegilada contra TNF-a, sin citotoxicidad mediada por anticuerpos ni dependiente del complernento, y el golinumab, una molecula similar al infliximab pero totalmente humanizada. Los principales efectos colaterales de los inhibidores del TNF-a son las infecciones scrias, producidas en ocasiones por gerrnenes oportunistas. Los inhibidorcs del TNF-a han sido tambien asociados con la aparici6n de otras enferrnedades autoinmunes, como el LES, la vasculitis 0 la enfcrrnedad de Behcet. Asimisrno, se inform6 que el uso de inhibidores del TNF-a induce el desarrolJo de lesiones desmielinizantes en los pacientes reumatol6gicos sin antecedentes de EM, y agrava el cuadro clinico y radio16gico de los pacientes que ya tenian diagn6stico de compromiso neurol6gico desmielinizante previo. lnhibidor del receptor de IL-l: la anakinra es una molecula recornbinante, no glucosilada, del receptor de 1L-1, recien aprobada para cI tratamiento de la artritis reumatoidea, sola 0 en combinaci6n con metotrexato. Inhibidor del receptor de 1L-6: el toclizurnab es un anticuerpo monoclonal hurnanizado di.rigido contra el receptor de 1L-6, que reconoce tanto formas solubles como unidas a la membrana, bloqueando las vias de transducci6n inducidas por IL-6. Deplecum de celulas B: como ya se describi6 para el LES, la deplecion de celulas B utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20 (rituxirnab y ocrelizumab) es una nueva opci6n terapeutica para los pacientes con artritis reumatoidea e inadecuada respuesta a los inhibidores del TNF-a. La combinaci6n de rituximab mas metotrexato ha mostrado ser mas eficaz que este ultimo solo en los pacientes con artritis reurnatoidea refractaria.49•66,67 Bloqueo de moleculas coestimulatorias: el abatacept es una proteina de fusi6n consistente en CTLA-4 e IgG I,que inhibe los principales rnecanismos coestimulatorios mediados por CD28:CD801CD86 requeridos para la activaci6n total de las celulas T. Ha sido aprobado para los pacientes con artritis reumatoide que no responden a los inmunosupresores convencionales 0 a los inhibidores del TNF-a. Pequenas moleculas: al igual que en el LES, el desarrollo de pequerias moleculas inhibidoras de cinasas intracelulares (p38, JAK y Syk) que median la transcripcion de genes proinflarnatorios resulta prometedor para la expansi6n de terapias eficaces contra las enferrnedades cr6nicas autoinmunes, como la artritis reumatoidea." al receptor

p75 de TNF-a

finalmente, el adalimumab,

raci6n de la intima, 2) fen6menos obliterativos microvas3) atrofia y fibrosis de los 6rganos comprometidOS."3 Suele babel' cornprorniso cutaneo, pulmonar, renal, ocular y del tubo digestivo. Se reconocen distintas forrnas clinicas de la enfermedad sobre la base de la extensi6n del compromise cutaneo. Algunos cuadros se limitan a la fibrosis distal de los miernbros, la cara y el cuello. En otros casos se observa el sindrome de CREST. Las formas localizadas cutaneas tarnbien pueden ocurrir, como "parches" (morfea) 0 bandas (esclerodermia lineal). En las formas mas extendidas de la enfermedad existe compromiso cutaneo proximal que toma areas superiores a los hombros y las rodillas, asi como el tronco.'? La enfermedad es mediada fundarnentalmente por celulas T y mastocitos. Sin embargo, en ocasiones se desarrollan respuestas inmunitarias rnediadas pOl' anticuerpos. EI compromiso neurol6gico es poco frecuente y ocurre s610 en alrededor del 1% de los casos. Puede ser secundario a hipertension, uremia 0 insuficiencia respiratoria mas rara vez, como consecuencia de vasculitis que afecta el SNC. En ocasiones se ve la asociaci6n de esclerodermia con polimiositis, polineuropatias 0 plcxopatias. Los cuadros mas frecuentes se hallan representados por neuropatla sensitiva del V par, mononeuritis multiple 0 stndromes de atraparniento." En el cuadro 21-5 se resume el compromiso neurol6gico mas frecuente observado en esta entidad. EI grade de compromise de la enfermedad condiciona la necesidad de utilizar inmunosupresores, En ocasiones, la IglV ayuda no s610 en el tratamiento de la polimiositis, sino tam bien para evitar el deposito de colageno en otros tejidos.f

culares, y

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SINDROME DE SJOGREN EI sind rome de Sjogren es una enfermedad flamatoria caracterizada por disminuci6n de lagrirnal y salival resultante en xerostomia y juntivitis. E1 compromiso glandular exocrino

• Sistema nervioso central o Deterioro cognitivo 0 lesiones focales representan

raras manifestaciones

de la enfermedad

• Sistema nervioso pariferico o Neuropatia del nervio craneal V o Atrapamiento

ESCLERODERMIA

cr6nica inla secreci6n queratoconresulta de la

o Polineuropatia

del nervio mediano 0 cubital 0 mononeuritis multiple

o Plexopatia

La esclerodermia es una enfermedad multisisternica caracterizada por: 1) lesiones arteriales debidas a prolife-

o Polimiositis

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

presencia de un infiltrado mononuclear de las glandulas salivales y lagrimales. Sin embargo, en un cierto numero de pacientes el compromiso visceral extra glandular puede provenir de un infiltrado inflamatorio del pulrnon, rifton, piel, tiroides, higado y musculo.!? EI modelos con animales se hallaron complejas interacciones entre los mecanismos inmunitarios y no inmunitarios en el sindrome de Sjogren. La activaci6n de la inmunidad innata puede llevar a la disfunci6n glandular, can infiltrados inflamatorios o sin elJos. En otros modelos, la funcionalidad glandular esta totahnente preservada a pesar de la presencia de importantes infiltrados inflarnatorios." Estudios recientes han relacionado la disfunci6n de las glandulas salivalescon una anormal distribuci6n de acuoporina 5 (AQP5)_70.71 Esta molecula seria clave en el transporte transcelular de agua en esas glandulas. Los estudios inmunologicos en seres humanos demostraron que la producci6n de TNF-a local causa destrucci6n de los acinos a traves del incremento en la expresi6n de Fas en la superficie de las celulas epiteliales deIa glandula." Asimismo, se atribuyo un papel importante en la patogenia de la enfermedad al interfer6n alfa, el cual se ha visto incrementado localmente en las glandulas salivales y en las celulas dendriticas." Una de las acciones mas importantes del lFN-a es aumentar la expresion de BAFF. Esta molecula prornueve la supervivencia de las celulas B expresandose en las glandulas salivales, tanto en las celulas epiteliales como en las celulas T y B. Sin embargo, la principal diana de BAFF son s610 las celulas B, ya que son las unicas que expresan un receptor especifico. Se observ6 un incremento de BAFF en las glandulas salivales, la saliva y el suero de pacientes con sindrorne de Sjogren, 10 que justifica el incremento de las inmunoglobulinas y la producci6n de autoanticuerpos en estos enfermos por celulas B hiperactivas." Existe una fuerte asociaci6n entre el sind rome de Sjogren y la presencia de anticuerpos anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB). La importancia de estos anti cuerpos en la patogenia de la enfermedad no se conoce y su ausencia no excluye el diagn6stico. EI diagn6stico del sindrorne de Sjogren resulta del cuadro clinico asociado con los anticuerpos circulantes; en ocasiones, se puede recurrir a la biopsia de labio 0 glandula salival, que evidencia la infiltraci6n linfocitaria. Un 20 a 25% de los pacientes con sindrome de Sjogren refieren manifestaciones neurol6gicas (cuadro 21-6). El compromiso del SNC incluye la presencia de mielopatias agudas 0 cr6nicas y, en ocasiones, sindrornes de la motoneurona.' Las probables etiologias de las mielopatias son vasculitis, lesion inmunitaria de los vasos, presencia de autoanticuerpos contra antigenos de Ia mielina 0 bien de celulas T autorreactivas tarnbien dirigidas contra autoantigenos. Los pacientes suelen responder al tratamiento con altas dosis de metilprednisolona y ciclos peri6dicos de ciclofosfamida. El compromiso del SNC puede tarnbien manifestarse par convulsiones, neuropatias opticas, disfunci6n cognitiva y cuadros de encefalopatia. En el siste-

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Manifestaciones neurol6gicas del sindrome de Sjogren

• Sistema nervioso central o Trastornos neuropsiquiatricos: de la personalidad y afectivos o Meningitis aseptica recurrente o Compromiso medular: • Mielopatfa progresiva • Mielitis transversa aguda • Hemorragia intraespinal • Sistema nervioso periterico o Polineuropatfa sensitivomotora o Mononeuritis multiple o Sfndrome del tunal carpiano o Neuropatfa de nervios craneales V,VII y VIII

ma nervioso periferico (SNP) pueden observarse neuropatias craneales, particularmente del V, VII Y VIII par hasta en el 40% de los casos. Si bien pueden evidenciarse elementos que sugieren vasculitis, la dernostracion histologica no siempre es posible. En algunos pacientes se inform6 ganglionitis; en estos casos coexisten ataxia y neuropatia sensitiva, usualrnente asociada con disfunci6n autonornica.' La relaci6n entre la EM y el sindrome de Sjogren es ambigua, ya que en muchas ocasiones este ultimo puede remedar clinica y radiol6gicamente a la primera." Por otra parte, se detectan anticuerpos anti-Ro en 2 a 15% de los pacientes con EM_i4 Probablemente estos anticuerpos resulten de un proceso de inmunidad cruzada contra antigenos de la mielina, antigenos virales u otros autoantigenos. Contrariarnente a 10 observado en el LES y la artritis reurnatoidea, no se han aprobado agentes bio16gicos para el tratamiento del sindrorne de Sjogren. Sin embargo, se encuentran en curso diferentes estudios en fase II y III para evaluar la utilidad de loa agentes dirigidos contra lFN-a, TNF-a y celulas B.7SLos inhibidores del TNF-a (infliximab, etanercept y adalimumab) no han sido utiles en el tratamiento de este sindrorne. Tampoco 10fueron las dosis bajas de IFN-a administrado por via oromucosa." En cambio, los estudios de fase UII que investigaron el papel del rituximab (anti-CD20) y el epratuzumab (antiCD22) como tratamientos dirigidos contra las celulas B han demostrado que mejoran las variables tanto objetivas como subjetivas de estos pacientes.v-" Por ultimo, el reciente desarrollo de anticuerpos humanizados contra BAFF (anti-BLyS) y una proteina de fusi6n que reconoce el receptor de BAFF abre una alternativa prornisoria para evaluar en futuros estudios clinicos."

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CZl • COMPROMISO

DEL SISTEMA NERVJOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOL6cICAS

FARMACOS ANTIRREUMATICOS CON EFECTOS COLATERALES NEUROLOGICOS Se requiere una minuciosa anamnesis de los farmacos utilizados pOl' los pacientes con cnferrnedades reumato-

logicas, dado que muchos de ellos provocan diferentes efectos colaterales neuro16gicos que, en ocasiones, debcn considerarse entre los diagn6sticos diferenciales de la enfermedad subyacente. Los principales efectos neuroi6gicos colaterales de los antirreurnaticos sc resumen en el cuadro 21-7,

Retinopatia, ototoxicidad, psicosis, rniopatia Neuropatia periterica, miopatia Miopatia proximal, psicosis, euforia

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Ciclosporina

Miopatias, leucoencefalopatia

Inhibidores de las citocinas

Lesiones desmielinizantes con etanercept e infliximab; convulsiones con infliximab; mareos, somnolencia, parestesias y neuralgia con adalimumab; leucoencefalopatia multifocal progresiva con natalizumab y rituximab

Dapsona

Cefaleas, psic

Sales de oro

Neuropatia periferica

Leflunomida

Cefalea, mareos. parestesias

Metotrexato

Mareos, somnolencia, cefalea, alteraciones del estado de animo

Micofenolato

Insomnio,

AINE

Cefalea, mareos, depresion, acufenos, meningitis aseptica Polimiositis, dermatomiositis

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Sulfasalazina

Ataxia, meningitis aseptica. vertigo, insomnio, depresion. alucinaciones

Tacrolirnus

Cefalea, insomnio, parestesias, confusion, depresion. convulsiones, encefalopatia, psicosis

AINE: antiinflamatorios no esteroides.

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~ EIcompromiso neuroloqico es-unacomplication relativamentefrecuente en las enfermedadesreumatol6gicas. Los mecanismos de dana del SN son multiples e incluyen dane directo neuronal 0 glial por anticuerpos, o 0,nduccionde vasculitis, depositos de inmunocomplejos 0 datto directo mediado por citocinas. Asimisrno, el compromiso neurolooico puede ser secundario a otros eventos que aparecendurante el curso de la enferme:ad.adreq.matol6gica,como iatecciones: efectos oolateralesde-alqunostarmacos: falla renal, hapatica 0 cardfaca, con la consiguiente repercusion metab6lica; 0 ·bien lesiones 6seas erosivas 0 inflamatorias que condicionan , pwcesos cOfTJpresivos. //,

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Parte IV Compromiso neuroinrnunolcqico en las enfermedades sistemicos

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C21 • COMPROMISO

DEL SISTEMA NERVIOSO EN LAS ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS

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Parte IV Compromise neoroinmunolcqico en las enlermedodes sistemicos

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COMPROMISO NEUROLOGICO EN LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Anabel [aureguiberrv y Marcelo H. Losso

que involucran la interacci6n inmunitaria del huesped.

INTRODUCCION Las personas infectadas por el virus de la inrnunodeficiencia hurnana (HTV) suelen prcsentar complicaciones neurologicas. Al rncnos lOa 20% de los pacientes con slndrome de inrnunodeficiencia adquirida (sida) prescntan sintomas neurologicos en el memento del diagnostico.' Asimismo, en estudios de autopsia hay hallazgos anorrnales en el examen anatornopatologico cerebral en elSO% de los casos, y es habitual encontrar mas de un proceso pato-

GENERALIDADES Infecci6n por HIV Desde el aislamiento, en 1983, del virus de la inmunodeficiencia humana, los avances en nuestra comprensi6n de la inmunopatogenia de la infecci6n y el advenimiento del tratarniento antirrctroviral de alta eficacia han revolucion ado el manejo clinico de los pacientes y producido lin cambio espectacular en el pron6stico de la infeccion a mediano y largo plazo, as! como modificaciones significativas en la morbimortalidad de la infecci6n en los paises con acceso al tratamiento.t" Sin embargo, los mccanisrnos precisos por los cuales la evoluci6n natural de la infeccion sin tratamiento produce, en la mayoria de los pacientes, una perdida persistente de linfocitos CD4+ e inmunodeficiencia progresiva, aun se desconocen.

logico.' EI compromise neurologico puede explicarse por distintos mecanismos: a) la acci6n directs del virus, b) las infecciones oportunistas, c) los efectos adversos de los antirretroviralcs y d) los fenornenos inmunomediados. Por otra parte, las complicaciones neurologicas son distintas, segun la fase de la infeccion en la que se encuentre el paciente. Por cjemplo, en la seroconvcrsion se observan alteraciones neurologicas en un 10% de los casos y en general corresponden a fen6menos mediados por invasion directa por el I-lTV y por la respuesta inmunitaria generada contra el. La fase sintornatica, en carnbio, se caracteriza por la presencia de enfermedades oportunistas, oncologicas 0 producidas por el HIV, cllya prevalencia suele depender del grado de inmunodepresion reflejado en el nivel de linfocitos T CD4·'.3 Sin embargo, despues de la introduccion del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (highly active antiretroviral treatment, HAART), la incidencia y Ia prevalencia de estas patologias han cambiado y descendieron significativarnente la mayoria de los eventos oportunistas." Como contraparte, aparecieron otros tipos de compromiso neurologico que se asocian con la recuperaci6n de la funci6n inmunitaria en relaci6n con cl tratamiento antirretroviral eficaz (sindrome inflamatorio de restituci6n inmune) y con eventos clinicos graves 00 relacionados, en particular fen6menos neurovasculares. A continuacion se analizan algunos puntos fundamentales acerca de los mecanismos de dana neurol6gico en la infecci6n por HIV y luego se describen algunas de las complicaciones mas frecuentes, haciendo hincapie en las

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entre el virus y la respuesta

Inmunopatogenia de la infecci6n per HIV La figura 22-1 ilustra la evoluci6n natural de la infecci6n por HIV. En mas del 95% de los casos, los sucesos se caracterizan por una diseminaci6n generalizada de la infecci6n en las semanas posteriores a la adquisici6n, seguida de una respuesta inmunitaria potente y un deseen so de la replicaci6n viral que se correlaciona con un pertodo de latencia clinica de duraci6n variable. Durante esta etapa, se observa una persistente y progresiva calda en el recuento de linfocitos T CD4-r, que culmina en el desarrollo posterior de sintomas y eventos clinicos vinculados a la inmunodeficiencia. En los ultimos afios, el centro de atenci6n se ha dirigido a establecer las causas y los mecanismos de tres observaciones que caracterizan la patogenia de la infecci6n: a) la activaci6n persistente del sistema inmunitario y su vinculo con fen6menos inflamatorios y la replicaci6n viral persistente, aun bajo tratamiento antirretroviral de alta eficacia, b) el papel de la mucosa y el tejido linfoide aso-

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

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Fig. 22-1. Evoluci6n natural de la infecci6n par HIV. Linea can circulos: curva de evoluci6n natural de la carga viral. Linea can rombos: curva de evoluci6n natural del recuento de CD4. PCP: neumonfa par Pneumocystis jiroveci; MAC: complejo Mycobacterium avium; CMV: citomegalovirus (vease tarnbien Laminas en color). ciado con el tubo digestive, y c) los aspectos diferenciales de la disfuncion d.elas celulas T en los pacientes que presentan progresion de la enfermedad ("progresores") y en quienes no evidencian progresion ("no progresores")_7.8

Proceso de activaci6n inmunitaria como protagonista de la infecci6n par HIV La activaci6n inmunitaria cr6nica y persistente es una de las caracteristicas invariables de la infecci6n por HIV. Se manifiesta por un incremento en el recambio de celulas T, monocitos y celulas NK, alto nivel de apoptosis de linfocitos T CD4+ YCDS+, elevado nivel de citocinas prointlamatorias y activaci6n polidonal de celulas B con hipergarnrnaglobulinernia." Aunque los mecanismos que inician la activaci6n inmunitaria en la infecci6n por HIV aun estan por determinarse, el fen6meno es un importante predictor de progresion de la enfermedad y se asocia con una escasa reconstituci6n inmunitaria con el tratamiento antirretroviral. EJ papel dave de la activaci6n del sistema inmunitario en la patogenia de la infecci6n por HIV fue demostrado en estudios realizados en los huespedes naturales del virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV), eJ mono verde africano y el Mangabey manchado. Ambas especies desarrollan altos n iveles de viremia sin perdida de linfocitos T CD4+ ni deterioro inmunitario clinico, 10 cual llevo a la descripci6n de una infecci6n por SIV indolente no patogenica." La principal diferencia entre la infecci6n no patogenica y la que se asocia con inmunodeficiencia en otras especies es la ausencia de activacion del sistema inrnunitario en los huespedes naturales del SlY.

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EI alto recambio de linfocitos T CD4+ YCDS+ lIeva al deterioro de los mecanismos horneostaticos que regulan estas poblaciones celulares y a la perdida de la capacidad regenerativa, Los fen6menos involucrados en la perdida de estas reservas incluyen la muerte celular directa por la infeccion, Ja inducci6n de apoptosis, fa aceleracion del proceso de envejecimiento inrnunologico, la destruccion de la arquitectura ganglionar, producto de la fibrosis inducida por citocinas, y la cornbinacion de estos factores. II Ademas, el virus tiene como diana (0 blanco) preferencial celulas T CD4+ activadas, particuJarmente durante la fase cronica de fa infeccion, cuando fa replicacion viral se asocia con la expresion de rnarcadores de progresi6n del cido celular, como Ki6?12 Asi,en un hecho distintivo de la infecci6n por HIV, el intento del sistema inmunitario de compensar la perdida celular ofrece nuevas dianas para la infecci6n viral, y perpetua y potencia en forma ciclica el proceso. En terrninos de la funcionalidad de las celulas T CD4+, hay todavia una controversia significativa acerca de como la infecci6n afecta los diferentes subtipos de linfocitos T CD4+ (Thl, Th2, Thl? Y linfocitos T reguladores). Mas adelante se analizara adernas el concepto de polifuncionalidad de las celulas T y su importancia en Ja patogenia. La idea inicial que asociaba la progresi6n de la infecci6n por l-IIV con un cambio en el fenotipo Th l a Th2 no ha sido confirmada y los estudios destin ados a clarificar el papel de los linfocitos T reguladores en la patogenia han sido Iimitados por las dificultades en su identificacion, aunque la evidencia sugiere que tendrian un papeJ beneficioso limitando la activacion inmunologica, Los linfocitos CD4+ Thl? han sido un centro de atenci6n reciente, sobre todo por su papel en la inmunidad de las mucosas contra dife-

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C22 • COMPROMISO NEUROLOGICO EN LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

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rentes pat6genos YSLl potencial modulaci6n como estrategia terapeutica." La persistencia en la activaci6n inrnunitaria y la inflamaci6n son, adem as, determinantes claves en la morbimortalidad asociada con los llarnados eventos clinicos graves "no sida", una terrninologta utilizada para diferenciarlos de los clasicamente asociados con la inmunodeficiencia. La elevaci6n de los marcadores solubles de la inflarnaci6n, como la IL-6 y el dtmero- D entre otros, se asoci6 con mortalidad y eventos cardiovasculares mayo res (incluidos el accidente cerebrovascular) en individuos en tratarniento antirretroviral." La progresi6n y la transmisi6n de la infecci6n por HIV pueden estar influidas por otros procesos infecciosos que pueden potenciar 0 participar activamente en la activaci6n del sistema inrnunitario. Es conocido que la presencia de otras infecciones genitales, como la sifilis 0 el herpes simple, incrementa la susceptibilidad a la infecci6n por HIV Y que Mycobacterium tuberculosis induce la replicaci6n viral del HTVy la activaci6n local del sistema inmunitario. La presencia de infecciones parasitarias cronicas tarnbien ha mostrado influir sobre la activaci6n del sistema inmunitario," asi como Mycobacterium tuberculosis induce aumentos en la replicaci6n viral yactivaci6n inmunitaria. Asimismo, la coinfecci6n con el virus de la hepatitis C (HCV) parece incrementar la proporci6n de linfocitos T CD8+ activados.

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Papel de la mucosa y el tejido linfoide del tubo digestivo

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Durante la infecci6n aguda por HIV en los seres hurnanos y la infecci6n patogenica por SIV se observa una deplecion severa de Iinfocitos T CD4+ en el tubo digestivo, mas acentuada que la observada en los ganglios linfaticos y la sangre periferica, acompafiada de apoptosis, disfuncion de enterocitos y defectos en los mecanismos normales de reparacion de la mucosa." Estos cambios persisten en Ia infecci6n cr6nica, en la cual se hace evidente la disfunci6n en la barrera gastrointestinal que se acornpafia de translocaci6n de productos bacterianos y elevaci6n de los niveles de lipopolisacaridos (LPS), CD14 soluble y proteinas de uni6n aLPS, 17 en ausencia de bacteriemia. Sin embargo, la depleci6n de la poblaci6n de linfocitos CD4+ de la mucosa intestinal no alcanza para explicar, per se, la translocaci6n bacteriana y la activacion inmunitaria. La elevacion del LPS se correlaciona con la activaci6n del sistema inmunitario, pero no se observa en la infecci6n no patogenica por SIV, a pesar de la depleci6n de linfocitos CD4+ de la mucosa intestinal que tambien se evidencia en estas especies. Estos hallazgos dejan entrever que los huespedes naturales de la infeccion por SIV han desarrollado mecanismos de control de patogenos en la mucosa intestinal que no depend en de los linfocitos T CD4' .18.19 En resumen, en la infeccion por HIV el tubo digestivo es un sitio de depleci6n masiva de celulas T CD4+, infecci6n viral, apoptosis de enterocitos y dafio estructural de

la mucosa. EI enfasis en la activaci6n inrnunitaria como causal de progresi6n de la enferrnedad y su atenuaci6n en los modelos de infecci6n no patogenicos no debe hacer pensar que el virus desernpena un papel menor en estos mecanismos. En realidad, esta claro que sin la presencia de replicaci6n viral, aun de baja magnitud, no se evidencia activaci6n del sistema inmunitario. En la figura 22-2 se resumen los conceptos descritos.

Disfunci6n de los linfocitos en los pacientes con progresi6n y sin progresi6n de la infecci6n por HIV Los subtipos de celulas T pueden ser definidos por una serie de parametres, incluidos su fenotipo, localizaci6n, funciones y orras caracteristicas. Todas estas medidas pueden alterarse en la infecci6n por HTV.En general, los individuos progresores no tratados rnuestran una perdida persistente de subtipos en reposo, con una predominancia de celulas T virgenes (naive) durante la fase cr6nica de la infecci6n y un incremento de las celulas T activadas (aquellas que expresan HLA-DR y CD38). EI tratamiento antirretroviral puede revertir parcialmente algunas de estas caracterlsticas y los estudios de tratamiento episodico mostraron que esos carnbios inducidos por el tratamiento son temporales. Un buen modele de estudio es la busqueda de aspectos distintivos entre los pacientes no progresores a largo plazo (NPLP, un grupo inusual de pacientes que 110 sufren deterioro en el recuento de CD4 sin tratamiento antirretroviral a pesar de mantener una replicaci6n viral activa), los controladores de elite (un conjunto de pacientes que mantienen niveles de HIV-RNA por debajo del nivel de detecci6n a largo plazo en ausencia de tratamiento antirretroviral) y los progresores. Estos ultimos desarrollan L1narespuesta anti-HIV intensa en las primeras etapas de la infecci6n, aunque no logran sostenerla." Se describi6 que los control adores de elite poseen linfocitos T CD8+ con tel6meros mas largos, mayor actividad de telornerasa y mayor actividad del factor postranscripcional con actividad antiproliferativa FOX3a, cuando se los compara con los progresores." Adernas, el concepto de celulas T polifuncionales ha surgido en la descripci6n de estas diferencias. Cuando se cornpara a individuos progresores y no progreso res utilizando este para metro, se encuentran diferencias sustanciales:" los sujetos no progresores tienen una porci6n significativamente mayor de su respuesta cornpuesta por celulas T polifuncionales que, adernas, se correlaciona con el nivel de carga viral de HIV-L Uno de los aspectos mas controvertidos es la actividad de los linfocitos T citot6xicos (CTL) y SLi eventual actividad lltica de celulas infectadas por HIV. Si bien tradicionalmente se presumla que la actividad CTL era uno de los mecanismos de control inmunitario en la infecci6n cr6nica, los resultados recientes ponen en duda que los linfocitos T CDS+realmente produzcan in vivo la lisis de las celu-

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Parte IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sistemicos

LTTh17

LTvirgen y LT de memoria

Fig. 22-2. Activacion del sistema inmunitario y patogenia de la inteccion por HIV. CPA: celula presentadora de antfgeno; LT reg: linfocitos T reguladores; Trans micr: translocacion microbiana; LT: linfocitos T; IFN: interferon; TNF: factor de necrosis tumoral; IL-6: interleucina 6; HCV: virus de la hepatitis C; T8: tuberculosis; CMV: citomegalovirus; HSV: virus del herpes simple (vease Laminas en color).

las infectadas por HIV,23 un aspecto que no es trivial dado que muchas estrategias de vacunacion estan dirigidas a fortalecer la respuesta de esta poblaci6n linfocitaria. El receptor de muerte celular programada 1 (PD-l) ha sido recientemente identificado como un regulador negativo de la funci6n de celulas T en la infecci6n por HIY. Se describio que la expresi6n del PD-l se encuentra elevada en CTL especificos para HlY. Esta expresi6n guarda una relaci6n inversa con la carga viral, que se encuentra disminuida en los NPLP cuando se los compara con los progresores." Asimismo, la proliferaci6n de CIL especificos para HNse bJoquea al administrar un anticuerpo anti-PD-l a animales con infeccion por SlY patogenica." Iodos estos aspectos convierten el PD-l en una potencial diana terapeutica.

MECANISMOS DEL COMPROMISO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN LA INFECCION POR HIV Cuando se aisl6 y caracterizo el HIV se crey6 que s610 podia infectar los Jinfocitos T CD4+ y que, por 10tanto, su efecto estaba restringido a la supresion del sistema inmunitario. Este primer mecanismo, es decir la supresion de la respuesta inrnunitaria, es el que se pone en juego en los eventos oportunistas del sistema nervioso central (SNC),

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como la toxoplasmosis del SNC 0 la meningitis por cripotococo. Sin embargo, en 1985 se aisl6 el virus de muestras de tejido cerebral, liquido cefalorraquideo (LCR) y nervio periferico y se obtuvo la primera evidencia de que podia infectar el sistema nervioso. EI hallazgo posterior de acido ribonucleico (RNA) y acido desoxirribonucleico (DNA) viral en el parenquima cerebral y de producci6n intratecal de anticuerpos contra el HIV sirvi6 para rnostrar la relaci6n entre el virus y el dafio neuro16gico. Mas aun, distintos estudios mostraron que el SNC puede desarrollar una respuesta a la infecci6n con la consiguiente producci6n de diferentes citocinas y quirniocinas, algunas de las cuales pueden actuar en detrimento del huesped. Este segundo mecanismo de dana es el que prima en los cuadros neurologicos que se observan en la seroconversi6n y, fundamentalmente, en los trastornos neurocognitivos asociados con Ia infecci6n. Por otra parte, Ja recuperaci6n inmunitaria en los pacientes que reciben HAART puede causar dana al atacar autoantigenos, antigenos latentes 0 residuales de una infecci6n oportunista, y deterrninar cuadros que hoy se agrupan dentro del sindrome inflarnatorio de restituci6n inmune (SIRI). Por ultimo, los farrnacos utilizados en el tratamiento antirretroviraJ y de los distintos eventos oportunistas pueden producir toxicidad neurologica. Estos diferentes cuadros se describen a continuaci6n.

C22 • COMPROMISO

NEUROL6cICO

EN LA INFECCI6N

COMPROMISO SECUNDARIO Y TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS ASOCIADOS CON EL HIV

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Desde que se cornenzo a conocer la evoluci6n natural de la infecci6n por HIV se describieron casos de deterioro cognitivo relacionados con 1£1infecci6n. Este grupo de trastornos ha sido Ilarnado de distintas forrnas: complejo demencia-sida, demencia asociada con el HTV 0 complejo cognitivornotor asociado con el HTV. Con estos nornbres se agrupaban las distintas formas de deterioro que puede provocar este retrovirus y que han ido variando desde la introducci6n del HAART.26 Actualmente se prefiere una denominaci6n mas amplia: trastornos neurocognitivos asociados con el HIV (TNAH). Este cuadro agrupa tres categorias que depend en del grado de afectaci6n cognitiva y de los cambios asociados en el funcionamiento diario del individuo: deterioro neurocognitivo asintornatico, trastorno neurocognitivo leve asociado con el HIV y demencia asociada con elHl V (DAH). EI deterioro neurocognitivo asintornatico se define como el desernpefio, al rnenos una desviaci6n estandar (DE) por debajo de la media, de las puntuaciones norrnatizadas ajustadas dernograficarnente, en al menos dos areas cognitivas (atencion-mernoria de trabajo, velocidad de procesamicnto de informacion, lenguaje, abstracci6n-ejecuci6n, habilidades motoras complejas, memoria incluidos aprcndizaje y rccucrdo, habilidades motoras simples), pcro sin

POR EL VIRUS DE LA INMUNOOEFJCIENCIA

alteraciones en las actividades de 1£1vida diaria. El trastorno neurocognitivo leve asociado con el HIV rnuestra el mismo rendimiento en las pruebas neurocognitivas mencionadas, pero con afectaci6n de las actividades de la vida diaria al menos leve. La demencia asociada con HIV se define con un desernpeno en las pruebas neurocognitivas £11menos dos DE por debajo de 1£1media en al menos dos areas cognitivas, con marcada afectaci6n de las actividades de la vida diaria secundaria al deterioro cognitivo (cuadro 22_1).26,27

Mecanismos patol6gicos La infecci6n por HIV cornpromete el cerebro ternpranamente en el curso de 1£1 enfermedad y establece un estado de activaci6n inmunitaria cr6nico en el SNC que puede ser perjudicial para el cerebro. El primer paso para 1£1infecci6n del SNC involucra el pasaje del virus a traves de la barrera hematoencefalica (BHE) y se cree que se produce principalmente por migraci6n transendotelial del HIV dentro de macrofagos infectados. Esta hip6tesis se basa en los hallazgos de estudios que cvaluaron distintos aspectos de los mecanismos que utilizarla el HIV para lograr traspasar la BHE, por ejernplo tropismo celular, modulaci6n del proceso de transmigracion 0 alteracion de la perrneabilidad de la BHE. En relaci6n con el tropismo celular del HIV, las cepas virales aisladas del cerebro, adcmas de ser linfotr6picas, tienen tropismo por los macrofagos. Esto sustenta ia teoria de que estas son las celulas que facilitan la entrada del

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Alteraci6n neurocognitiva

Desempefio < 0 = 1 DE por debajo de los valores esperados en al menos dos dominios cognitivos'

Desempefio < 0 = 1 DE por debajo de los valores esperados en al menos dos dominios cognitivos'

Desempefio I < 0 = 2 DE por debajo de los valores esperados en al menos dos dominios cognitivos'

Afectaci6n de las actividades de la vida diaria

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Leve: - Dificultades informadas por el paciente 0 personas cercanas en el trabajo, actividad social 0 actividades del hogar

EI deterioro cognitivo interfiere en forma importante en el trabajo, actividad social 0 actividades del hogar

Criterios de delirio/ demencia

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No cumple criterios de delirio (no hay alteraciones del senserio importantes) y si los presenta los criterios para demencia tienen que haberse cumplido previamente

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ILa evaluaci6n neuropsicol6gica debe incluir los siguientes dominios cognitivos: atenci6n-memoria de trabajo, velocidad de procesamiento de informaci6n, lenguaje, abstraccion-ejecucicn. habilidades motoras complejas, memoria incluidos aprendizaje y recuerdo, habilidades motoras simples. DE:desviaci6n sstandar,

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

HIV en el SNC. Sin embargo, otros estudios proponen que otra via de entrada seria la infecci6n directa de las celulas endoteliales vasculares de la BHE. Otros estudios que intentan explicar el proceso apuntan al modo como el virus puede modular el proceso de transmigraci6n. Este proceso incluye rodamiento, activaci6n (por estimulos quimiotacticos), adhesi6n (mediante integrinas y moleculas de adhesion celular [CAM)) y migraci6n transendotelial. La expresi6n de CAlV1por las celulas endoteliales puede ser constitutiva 0 en respuesta a la infecci6n por HIV en el espacio perivascular y faeilitar la entrada de los leucocitos. Para traspasar la BHE, la celula infectada se une inicialmente a las celulas endoteliales con la ayuda de CAM. Esto determina un anclaje debil del macr6fago infectado aunque la fuerza del flujo sanguineo puede hacer que aun se movilice. Este proceso se repite hasta que la celula infectada se detiene 10 suficiente como para interactuar con las quimiocinas presentes en la superficie endotelial. Una vez que se produce una adhesion mas fuerte, el leucocito se extravasa al espacio perivascular de Virchow-Robin, Moleculas C01110 PECAM-I (molecula de adhesi6n celular endotelial plaquetaria 1), CDlla/CD18 y JAM-l (rnolecula de adhesi6n de la uni6n) participan en este proceso. La interacci6n de los macr6fagos infectados y la BHE no 5610per mite la entrada del HIV en el SNC sino que adernas alter a el funcionamiento de la BHE, probablemente afectando su permeabilidad. Los rnacrofagos infectados por HIV regulan en forma negativa la expresi6n de las protein as de la uni6n estrecha y los sistemas de transporte polarizados de las celulas endoteliales microvasculares. En el modelo de inmunodeficiencia grave cornbinada en ratones se encontr6 una modulaci6n negativa de la expresi6n de proteinas de la union estrecha como zonula occludens (ZO-l), ocludina y glucoproteina P (P-gp). Esto muestra como la infecci6n por HIV podria generar un aumento de la toxicidad de moleculas provenientes de la sangre en el cerebro al producir la interrupci6n de la BHE. Si bien el mecanismo de transmigraci6n dentro de los macr6fagos infectados es el que mas probablemente permita la entrada del retrovirus en el SNC, hay datos que muestran que el HIV tam bien puede cruzar la BHE por micropinocitosis dependiente de estructuras Iipidicas y de la via de las proteincinasas activadas por mit6genos (MAP-cinasas).28 Son multiples las hip6tesis sobre la transferencia a las celulas del SNC, pero se cree que el virus puede persistir en los macr6fagos y la microglia a pesar del tratamiento antirretroviral. Asi, el HIV que usa el receptor CCR-S colonizaria el cerebro, dado que este receptor esta presente en el linaje de macr6fagos-microglia. Sin embargo, estas no son las unicas celulas capaces de alojar el virus: los astrocitos CD4~ tambien pueden infectarse (sobre todo en los nines). Tambien se documento la infecci6n de esta estirpe celular mediante receptores de manosa, independientemente de CD4. La infecci6n de los astrocitos es bastante

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improductiva y se detecta producci6n de RNA mensajero (mRNA) temprano de HIV, por ejemplo para net y rev, pero no de mRNA tardios que codifican protein as estructurales como gag y env (proteinas necesarias para la producci6n de particulas virales). Aunque no hay una explicaci6n clara para el particular tropismo del virus que infecta el SNC se piensa que la mutaci6n N283 (sustituci6n de asparagina en la posici6n 283) aurnenta la afinidad de gp120 por CD4 al disminuir la tasa de disociaci6n de gp120-CD4 modulando la capacidad de la envoltura del HIV para usar niveles bajos de CD4 para la entrada viraJ.28 El mecanismo por el cual el HIV produce dano neurologico no esta del to do aclarado, aunque exisre evidencia de que participarian multiples factores del huesped y del virus, entre eilos, citocinas, neurotransmisores excitotoxicos y sustancias derivadas del propio virus. En cuanto a los factores del huesped, multiples lineas de investigacion sugieren que el dafio neurologico ocurre por medic de dos mecanismos principales. El primero es la neurotoxicidad, que puede ser consecuencia de la exposici6n directa al HIV y sus fragmentos 0 de dafio indirecto por neurotoxinas liberadas por celulas de la microglia 0 maer6fagos infectados 0 inmunol6gicamente estimulados. El segundo mecanismo es el deterioro de la neurogeneSIS.

A nivel molecular ambos mecanismos dependen crlticamente de los correceptores de HIV CCRS y CXCR4, asi como de la proteincinasa activada por mit6geno p38 (p38 MAPK). Estos mecanismos ocurririan junto con otras interacciones entre el virus y el huesped, y habria moleculas claves que deterrninarian el curso patogenico 0 no patogenico de la infecci6n. Un ejemplo de ello es la produccion, en mayor 0 menor medida, de interfer6n alfa (IFN-a) por medio de celulas dendritic as plasmocitoides en reacci6n al virus. En modelos de virus de la inmunodeficiencia simiana (SIV), la producci6n prolongada en el tiempo de IFN-a causaria una activaci6n inrnune err6nea y exhaustiva que podria llevar a la inrnunosupresion y progresi6n a SIV/sida. En los seres humanos, la producci6n de IFN -« se relaciona con el deterioro cognitivo. En este contexto es interesante analizar el papel de la contraparte del IFN-a, el IFN-~. Esta rnolecula induce una forma dominante negativa de la proteina de uni6n al factor de transcripci6n CCAAT (C/EBP) beta y genera supresi6n del SlV en los macrofagos. Adernas, inicia la expresi6n de quimiocinas beta (MIP-la, MIP-l~ y RANTES), que son ligandos naturales del correceptor CCRS e inhiben la infecci6n por HIV y la progresi6n de la enfermedad." Existen otras citocinas que desernpenan un papel importante en el dano neurologico producido por el HIV. Se encontr6 aumento de TNF-a y disminuci6n de IFN-ye 1L-4 en los pacientes infectados por el HIV con sintomas neuro16gicos. Otras citocinas, como IL-I, IL-6, TNF-a, TGF-~ y el factor estimulante de colonias granulocito-

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C22 • COMPROMISO NEUROL6cICO

EN LA INFECCI6N POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFlCIENCIA

monocito (GM-CSF), tienen efecto en la progresi6n de la demencia asociada con el HIV. Otro factor del huesped es la acci6n de los distintos tipos celulares involucrados en la neuropatogenia. Ya se habl6 acerca de la funci6n de los macr6fagos y la microglia como potenciales productores de neurotoxinas. Otras celulas importantes son los linfocitos T CD8+, que podrian controlar la replicacion intratecal del HIVy los linfocitos T reguladores, que podrian inducir el fenotipo citoprotector M2 en los macr6fagos. Entre los factores virales, dos productos han sido intensamente estudiados: la proteina estructural de Ja envoltura gpl20 y una proteina reguladora, el transactivador de transcripci6n Tat. En el caso de Tat, cuando esta protein a se presenta a las neuronas interactua con las membranas de estas celulas y causa excitotoxicidad. EI mRNA de Tat y la proteina se detectaron en extractos de tejido cerebral de pacientes con encefaJitis por HIV. Se cree que la sinergia funcional de Tat con CD40 contribuye a la neuroinflamaci6n. Adernas, Tat puede inducir quimiocinas y citocinas que afectan el funcionamiento normal de los astrocitos y producen dafio neuronal. En las celulas de la microglia, Tat genera la producci6n prolongada de citocinas que se mantiene mediante la activaci6n de NF-lCBe induce la sintetasa de 6xido nitrico (NOS) a traves de las vias de NF-KB y C/EBP en las celulas gliales. Por otra parte, es capaz de forrnar un complejo macromolecular con Ia protein a relacionada con el receptor de lipoproteinas de baja densidad, proteina de densidad postsinaptica-sf (PSD-95), receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y NOS neuronal en la membrana plasmatica neuronal, y se cree que este complejo puede desencadenar el fenorneno de apoptosis, Estudios recientes han mostrado que Tat puede afectar la funci6n sinaptica mediante la desregulaci6n de micro RNA neuronales cuya regulaci6n positiva inhibe la expresi6n de la proteina presinaptica SNAP25. Otras protein as, como Vpr y Nef, pueden inducir apoptosis en distintas regiones del cerebro, como el hipocampo y la corteza. En relacion con gp120, ya se rnencion6 que algunas mutaciones alteran la afinidad del virus por CD4. Todas las moleculas mencionadas, tanto pertenecientes aJ huesped como al virus, interactuan desencadenando el dana neurologico por distintos mecanismos; los mas importantes son la interrupci6n de la homeostasis del calcio, la excitotoxicidad mediada por glutamate, la via del 6xido nitrico y del receptor NMDA y, finalmente, la apoptosis. Este intrincado y aun no del todo conocido mecanisme de interacci6n entre el huesped y el virus, que lleva al dano neurologico, da 1ugar a una serie de alteraciones anatomopatologicas que se agrupan con el nombre de encefalitis por HIV. En las muestras de cerebro de pacientes infectados por el HIV se puede observar la presencia de gliosis restringi-

da a la sustancia blanca, edema en neuronas y dendritas, y celulas gigantes rnultinucleadas que incluyen macr6fagos y microglia. Si bien la presencia de celulas gigantes multinucleadas y la palidez difusa de la mielina son caracteristicas de la encefalitis por HIV, solo aparccen en el 50% de los casos de demencia asociada con el HIV. Algunos hallazgos tarnbien indican que las alteraciones anatornopatol6gicas aparecen en un pertodo previo al inicio de las manifestaciones c1inicas. Asimismo, los estudios histopatol6gicos y con tecnicas de biologia molecular muestran que el virus riene predileccion por algunas regiones del encefalo, fundamentalmente la sustancia blanca profunda, la corteza frontal, el hipocampo y la corteza entorrinal adyacente.P-"

Caracterfsticas clfnicas La demencia asociada con el HIVes la manifestaci6n mas grave de los TNAH y se describi6 al principio en personas con enferrnedad avanzada por HIV y recuentos bajos de linfocitos T CD4+. Antes de la era del HAART, el riesgo acumulado de desarrollar esta demencia era entre el 15 y el 20%. Para ejemplificar los cambios de esta situaci6n luego de la introducci6n del HAART se pueden utilizar datos de 1a cohorte MACS (estudio multicentrico de cohorte del sida). La incidencia de demencia en esta cohorte sufri6 un descenso de 53%, de 21,1 por 1.000 personasano entre 1990 y 1992, a 10,5 por 1.000 personas/a no entre 1996 y 1998. Este descenso inicial observado tras la introducci6n del HAART fue seguido, paradojicamente, de un aumento de la prevalencia de la DAH como enfermedad marcadora en los ultimos aries, dado que los pacientes viven mas tiernpo y sigue siendo un factor de riesgo independiente para muerte asociada con el sida. Los datos actuales muestran una prevalencia de trastornos cognitivos que varia entre el 20 y el 45% en los distintos estudios. Esta prevalencia, adernas, parece variar en los distintos estadios de la enfermedad. En la cohorte del HIV Neurobehavioral Research Center (HNRC), la prevalencia del trastorno cognitivo fue del 27, 44 Y 52% para los estadios A, B Y C de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) respectivarnente. Los datos actuales tambien muestran que la DAH puede ocurrir en pacientes con linfocitos T CD4+ mas altos y cargas virales mas bajas que en la era anterior al HAAR1~Incluso puede aparecer el trastorno cognitivo en pacientes que no tienen evidencia alguna de infecci6n activa. Como contraparte, se observ6 un cambio en la presentaci6n clinica de este cuadro; en la actualidad es mas prevalente el trastorno neurocognitivo leve asociado con el HIV que la dernencia. Adernas, el curso evolutivo de este grupo de trastornos cambio, Se observa un subgrupo de pacientes, habitualmente menor del 20%, que presentan un curso fluctuante, con mejorias 0 agravamientos del trastorno cognitivo, y otro que logra la estabilizacion e incluso la mejoria permanente del cuadro.

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

Aunque es claro que el HAART es beneficioso, las observaciones durante mas de 10 afios de utilizaci6n muestran que este tratamiento no provee proteccion completa contra el desarrollo de DAH.26,29 Algunos factores aumentan el riesgo de presentar TNAH, como la falta de supresi6n de la carga viral en el plasma 0 el LCR,los recuentos bajos de linfocitos T CD4+, las edades extremas de la vida, el antecedente de abuso de drogas,la anemia, el bajo peso y algunos factores geneticos del huesped, como ApoE4, MCP-2, polimorfismos del receptor de TNF 0 CCR-2.30 La infecci6n por HIV genera tipicamente deterioro cognitivo de patron subcortical con deficit predominante en la funci6n ejecutiva, velocidad de procesamiento de informaci6n, atenci6n/memoria de trabajo, velocidad motora, aprendizaje y evocaci6n de nueva informacion con respeto de la memoria (semantica) a largo plaza, el lenguaje y las habilidades visuoespaciales." Pese a que todos los individuos con TNAH comparten este patr6n de afectaci6n subcortical, el grado de afectaci6n de los diferentes dorninios es muy variable. Esto pod ria deberse a variaciones en la neuropatologia del HIV, distintas comorbilidades y diferencias culturales." Sin embargo, el cognitivo no es el unico aspecto afectado en los TNAH; tarnbien se observan alteraciones motoras, como dificultad en la marcha relativamente temprana, trastornos en la escritura e inestabilidad. El examen neurol6gico puede ser normal en los primeros estadios, aunque puede hallarse hiperretlexia y alteraci6n en los movimientos de seguimiento ocular rapido. Luego aparecen hipertonia, principalmente en los miembros inferiores, clono y reflejos de liberaci6n frontal. Cabe destacar que la presencia de signos focales en el examen obJiga a descartar otros diagn6sticos, dado que es excepcional en los TNAH. Los pacientes con este tipo de trastorno cognitivo se caracterizan, adernas, por ser extremadamente sensibles a los neurolepticos y presentan efectos adversos extrapiramidales con frecuencia, incluso en dosis bajas. En el aspecto conductual son caracteristicas la apatia y la inercia, la perdida de interes en actividades como el trabajo 0 los pasatiempos, y la disminuci6n de la actividad social. Un porcentaje bajo de estos pacientes, alrededor del 5%, pueden presentar mania 0 agitaci6n.26,29,30

Evaluaci6n diaqnostica La evaluacion del paciente con trastorno cognitivo se basa en dos pilares: la evaluaci6n neuropsicol6gica para tipificar y clasificar el deficit y los exarnenes complementarios (neuroimagenes, examen de LCR,anal isis de laboratorio) para descartar enferrnedades concurrentes. Existen multiples baterias de pruebas y escalas para utilizar en la evaluaci6n cognitiva y en el momenta de elegir se deben tener en cuenta distintos factores, como el dorninio que evalua la prueba, la existencia de resultados normatizados para la poblaci6n a la que pertenece el indivi-

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duo por evaluar, el nivel de educacion, y los rasgos culturales y etnicos del paciente. Se deb en utilizar pruebas que evaluen al menos los siguientes dominios: fluencia, funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento de la informaci6n, atencion/rnemoria de trabajo, aprendizaje verbal y visual, memoria verbal y visual, visuoespacialidad, habilidades motoras, lenguaje y abstraccion." Algunas escalas, como la Escala de Demencia Asociada a HIV, cumplen la funci6n de pruebas de detecci6n rapida, aunque su real utilidad es discutida y no todas estan validadas para su uso en casteUano. Algunas cornbinaciones de pruebas son mas sensibles para detectar deterioro cognitivo y se pueden usar en lugar de las escalas aisladas, por ejernplo: • Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins revisada (HVLT-R) + Prueba del tablero de clavijas (grooved pegboard). Prueba para mano no dominante (sensibilidad de 78%). • HVLT-R + WAIS-III dlgito-simbolo (sensibilidad de 75%). Ambas combinaciones son mas sensibles y adecuadas que la Escala de Demencia asociada a HIV.29,JI,32 Sin embargo, una vez detect ado el trastorno cognitivo es conveniente usar baterias mas extendidas para caracterizarlo mejor. El segundo pilar para el diagn6stico son los exarnenes complementarios que perrnitan descartar otras enferrnedades concurrentes. Las neuroimagenes, fundamentalmente la resonancia magnetica (RM) de cerebro, descartan la presencia de lesiones ocupantes asociadas con eventos oportunistas, como la toxoplasmosis del SNC 0 lesiones de la sustancia blanca, como en el caso de la leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP). En los pacientes con TNAH se observan atrofia y alteraciones en la sustancia blanca hasta en el 50% de los casos. La atrofia es inicialmente subcortical y los cambios en la sustancia blanca pueden ser confluentes, heterogeneos 0 puntiformes, y suelen aparecer inicialmente en la sustancia blanca profunda. Sin embargo, el 10 al 20% de los pacientes sin deficit neurologico muestran cambios similares y estas alteraciones no se correla cion an con la gravedad de la demencia.P-" En el LCR de estos pacientes se puede hallar celularidad normal 0 minima pleocitosis linfocitica, hay hiperproteinorraquia en 65% de los casos, aumento de inmunoglobulina G (IgG) en 80% e, incluso, se pueden detectar bandas oligoclonales en el 35% de los enfermos. Por supuesto, el examen de LCR es muy util para descartar eventos oportunistas, como meningitis por criptococo, neurolues o leucoencefalopatia multifocal progresiva en pacientes con clinica 0 neuroimagenes atipicas. Se ha intentado, adernas, hallar biomarcadores en el LCR que predigan la aparicion 0 la evoluci6n de los

C22 • COMPROMISO

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NEUROLOCICO

EN LA INFECCION

TNAH, pero por el momento no hay marcadores 10 suficientemente fiables para utilizar en la practica clinica. En la era previa al HAART un nivel bajo de linfocitos T CD4+ y una carga viral alta en el plasma y el LCR se correlacionaban con la gravedad del trastorno cognitivo. Se consideraba que la carga viral en el LCR era predictora del desarrollo de DAH. Adernas, varies marcadores de neuroinflamaci6n y de activaci6n inmune y excitotoxinas en el LCR parectan relacionarse con el deterioro ncurocognitivo, entre ellos TNF-a, MCP-I ICCL2, microglobulina ~2 y acido quinollnico. Estos marcadores perdieron utilidad luego de la introducci6n del HAART, dado que este produce un aumento de los linfocitos T CD4+, disminuye la carga viral y los niveles de mediadorcs de la inflamacion en el LCR y pese a esto pueden desarrollarse TNAH, aunque estos se den con mucha mayor frecuencia en el conrcxto de una faJla virologica.v:"

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Tratamiento esfuerzos no se ha hallado tratacognitivo producido gran cantidad de farel mejor de los casos; los inhibidores de la valproico, el litio y la selcgilina. Otros farmacos, co 111 0 el antibi6tico minociclina (capaz de suprirnir la encefalitis por SIV), los inhibidores de p38 MAPK Y la eritropoyetina, estan siendo evaluados en la actualidad. En relacion con e] HAART, las investigaciones recientes que cornpararon las determinaciones de eficacia de penetraci6n en el LCR (CPE, cerebrospinalfluid penetration effectiveness) mostraron que los esquemas con mayor penetraci6n en el SNC logran una mayor disrninucion de los niveles de RNA viral en el LCR y concluyeron que los esquernas con baja entrada en el SNC perrniten la replicaci6n viral y, pOl' consiguiente, una mayor carga viral en el LCR y progresi6n del deterioro cognitivo. Actualrnente, se esta Ilevando a cabo un estudio para evaluar regimenes de HAART dirigidos al SNC (CIT2, www.clinicaltrials.govj.P-" Pese a los multiples

miento especifico para el deterioro por el HlV. Se han puesto a prueba maces, con beneficios limitados en entre eJlos se pueden mencionar recaptacion de scrotonina, el acido

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS DEL SiNDROME RETROVIRAL AGUDO EI sindrorne retroviral agudo reune las manifestaciones cIinicas que fueron descritas inicialmente en el contexte de la primoinfecci6n pOl' HTV,aunque tarnbien se describieron casos relacionados con la supresi6n brusca del HAART.

POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

brusca del tratamiento. Las manifestaciones clinicas suelen ceder al disminuir la carga viral. Probablementc esto se deba al cfecto directo de la alta tasa de replicaci6n viral en esas circunstancias ya la respuesta inrnunitaria cclular que se desencadena con liberaci6n de citocinas y lisis cclular, La catda de la viremia y la resoluci6n de los sintomas coinciden con la aparici6n de poblaciones dc linfocitos T cirot6xicos especificos para HIV. Es posible que los pacientes que presentan este sindrorne sean aquellos capaces de articular un respuesta de linfocitos T rapida y potente en respucsta a una viremia alta.37,38

Man ifestaciones cI f nicas Entre el 40 y el 89% de las personas infectadas por el HIV presentan sindrome retroviral agudo y alrededor del 10% tienen cornpromiso neurol6gico. Las manifestaciones mas frecuentes son fiebre, fatiga, faringitis, Iinfadenopanas, exanterna y pcrdida de peso. A nivel neurol6gico se describieron distintas manifestaciones, como meningitis aseptica, encefalitis, enccfalomielitis diserninada aguda, plexopatia braquial, sind rome de Guillain-Barre, mielitis transversa y miositis.Fr"

Evaluaci6n diagn6stica Se basa fundamcntalmente en descartar otras causas y, en cI caso de tratarsc de una primoinfecci6n, de con firmarla mediante las distintas pruebas serol6gicas.

Tratamiento En cl caso de las manifestaciones neurol6gicas del SII1drome retroviral agudo, el tratamiento se basa en eI uso de HAART.

COMPROMISO SECUNDARIO A EVENTOS INMUNOMEDIADOS: SiNDROME INFLAMATORIO DE RECONSTITUCION INMUNE Como ya se explico, el uso del HAART ha disminuido la incidencia de las enfermedades oportunistas del sistema nervioso central en los pacientes con infecci6n por el HN. Sin embargo, algunos pacientes presentan deterioro ncurol6gico parad6jico 0 manifestaciones atipicas de eventos oportunistas al experimentar mejeria de los parametres de respuesta inmunitaria y viral. Estos eventos se agrupan con el nombre de sindrome inflamatorio de reconstituci6n inmune (SIRI).39-4l

Mecanismos patol6gicos El sindrome retroviral agudo se produce en rclaci6n con el rapido aumento de la carga viral plasmatica que se observa durante la primoinfecci6n 0 ante la supresi6n

Mecanismos patol6gicos La patogenia del SIRl es aun poco entendida. La reconstituci6n de la cantidad y la funci6n de las celulas del

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

sistema inmunitario, los defectos en las funciones reguladoras, los cambios en el perfil de los Iinfocitos The/per (cooperadores) (Thl 0 Th2), la modulacion de las vias apopt6ticas,la susceptibilidad genetica y la carga antigenica pueden tener un papel en la generaci6n de este sindrome. Es probable que distintas combinaciones de factores del huesped y del pat6geno interactuen a nivel individual, dando heterogeneidad a estas reacciones tanto en frecuencia como en severidad y haciendo que los estudios clinicos arrojen datos conflictivos. Otro factor que contribuye ala escasa comprensi6n de este sindrorne es el pequeno numero de estudios publicados, la mayoria de los cuales son retrospectivos y con escasa cantidad de pacientes.39,42,43 La caracteristica inmunol6gica que se determina con mayor frecuencia en los pacientes con HIVes el descenso del recuento de linfocitos T CD4+. La restitucion de los linfocitos T CD4+ durante el HAART tiene dos fases, la fase inicial de recuperacion nip ida se detecta una 0 dos semanas despues del inicio del tratamiento y se extiende a los dos 0 tres primeros meses. Hay datos que sugieren que esta fase resulta de Ia redistribucion de linfocitos T de memoria activados CD4+ CD45RO+ previamente secuestrados en el tejido linfoide y de la reduccion de la muerte celular por apoptosis. Esta restituci6n inmune rapida puede contribuir al SIRI. Esto se apoya, si bien hay datos encontrados, en que es mas frecuente la aparici6n de SIRI en los pacientes con menos de 200 linfocitos T CD4+ al inicio del HAART Y en aquellos que presentan un mayor aumento de estas cellllas.39A2 Los antigenos en contra de los que se produce la reacci6n inflamatoria en el SIRI son conocidos en el caso de los eventos infecciosos; sin embargo, no estan claros en las formas tumorales 0 autoinmunes (vease mas ade1ante). Una mayor carga antigenica puede predisponer a1 desarrollo de SIR!; por ejernplo, en las formas diseminadas de tuberculosis y criptococosis.P:" Durante el HAART podrla darse una recuperaci6n asimetrica de las celulas dendriticas, con mayor recuperacion de las mieloides respecto de las p1asmocitoides. Esto pod ria contribuir a1SIR!, dado que las celulas de tipo mieloide polarizan Larespuesta inrnunitaria adquirida hacia La respuesta Thl. Se cree que los SIRI asociados con citornegalovirus, herpes zoster y leucoencefalopatia multifocal progresiva podrian estar mediados por linfocitos T CD8+.La funci6n de la inrnunidad innata, otros tipos celulares, quimiocinas y otros faetores proinflamatorios es aun menos clara.39,.4-48 En relaci6n con el compromise neurologico, algunos estudios aportan datos que concuerdan con 10 expuesto antes, En un estudio realizado en Espana por Pere y cols. se evaluaron en forma prospectiva 316 pacientes que iniciaron HAART.De estos, 24 desarrollaron herpes z6ster en el contexto de mejoria de los parametres inmunol6gicos, interpretandose como SIR!. En comparaci6n con los controles, no se hallaron diferencias en edad, sexo, afios de evoluci6n de la infeccion por HIV, historia de herpes zos-

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ter, historia de sida 0 niveles de linfocitos T CD4+ y CD8+ previos al HAART. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron zoster tuvieron un aumento medio de linfocitos T CD8+ mayor que los con troles. En un analisis multivariado, el unico factor que se asoci6 con la aparici6n de herpes zoster fue el aumento de celulas CD8+ desde el inicio del HAART hasta un mes antes de la aparicion del zoster." En estudios de anatomia patol6gica de algunos casos de SIRIcon compromiso de SNC (encefalopatia difusa) se observo Ia presencia de DNA de HIV utilizando PCR, hiperplasia microglial difusa e infiltraci6n mas iva perivascular e intraparenquimatosa de Iinfocitos CD8+/CD4".Asi, se postuLa que 1a restitucion inmune producida por el HAART lleva a una redistribucion de linfocitos a la sangre periferica seguida del reclutamiento de linfocitos CD8+ en el parenquima cerebral, que deterrnina la infiltraci6n difusa descrita.v-" Asimisrno, en un caso en el que se obtuvieron datos de la necropsia de un paciente can sindrorne de Guillain-Barre interpretado como SIRI, se haUaron infiltrados de celulas inflamatorias CD8+ en el plexo braquial. En este caso tarnbien se habia constatado un aumento de linfocitos CD4+ y CD8+ plasmaticos." De manera similar, casos de SIRI asociados con LMP demuestran La presencia de infiltrados perivasculares CD8+ en las biopsias de cerebro.50,51

Manifestaciones clfnicas /

El SIR! se caracteriza por el agravamiento de los parametros clinicos, de laboratorio 0 radio16gicos a pesar de la mejeria en el nivel de RNA viral y del recuento de linfocitos T CD4+ luego del inicio del HAART y es la consecuencia, como ya se explico, de una rapida y desregulada restauracion de respuestas inmunitarias antigeno-especificas.39-41 Puede aparecer dias a meses despues del inicio del HAART, pero ocurre con mayor frecuencia dentro de las primeras 4 a 8 semanas. La incidencia de esta complicacion se estima en el IO a125% de los pacientes tratados.r"? Entre los distintos factores asociados con la aparicion del SIRI cabe mencionar: a) recuento bajo de linfocitos T CD4+ a1iniciar el HAART; b) intervalo breve entre el inicio del tratamiento de una infecci6n oportunista y el inicio del HAART; c) aumento rapido del recuento de linfocitos T CD4+ con disminucion rapida de la carga viral Luegodel HAART; d) ausencia de tratamiento previo; y e) [actores geneticos como la ausencia de IL6-174*C 0 TNFa-308*2. Otros factores que podrian asociarse, aunque con menor evidencia, son el grado de diseminaci6n de la infecci6n oportunista al inicio del HAART, la carga antigenica del evento oportunista, la edad y el sexo masculino. El tipo de antirretrovirales utilizado y la raza no parecen tener relacion con el SIRl,39-41 Al aumentar el informe de casos de restituci6n inrnune, se han podido cIasificar estos eventos en distintos

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C22 • COMPROMISO NEUROL6GICO

o 14

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EN LA INFECCI6N POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

tipos. Asi, se reconoce que los SIRI infecciosos pueden ser parad6jicos cuando el antigeno diana es un organ ismo muerto 0 no viable, como en el caso de la tuberculosis tratada con exito, pero tam bien pueden ser por desenmascararniento de infecciones activas en las que el antigeno es un microorganismo viable como en el desenmascaramiento de la meningitis por criptococo. Adernas de los SIR! infecciosos se describieron los de causa autoinrnune, en que el antigeno diana pertenece al huesped, como en la enfermedad de Graves, y los asociados con enfermedad oncologica, en los que la respuesta inmunitaria se dirige contra antigenos tumorales; por ejernplo, el agravamiento del sarcoma de Kaposi. Por ultimo, se describieron otras condiciones inflamatorias asociadas con restitucion inrnune, como la sarcoidosis 0 la inflamaci6n en sitios de tatuaje.":" En relaci6n con las manifestaciones neurologicas asociadas con SIR!, la mayoria de los trabajos publicados corresponden a in formes de casos y hay pocos estudios prospectivos con series de pacientes. Los eventos oportunistas neurol6gicos asociados con mayor frecuencia con SIRr son la meningitis por criptococo, el herpes z6ster y la LMP, aunque tarnbien se observ6 en asociaci6n con encefalopatla por HIV, tuberculosis del SNC y sind rome de Guillan- Barre.44•45

Evaluaci6n diagn6stica El diagn6stico de SIRI es un desafio e incluye poder diferenciarlo de la progresi6n de un evento oportunista en curso (incluidos resistencia a los antimicrobianos y falla del tratamiento), de un nuevo evento oportunista 0 de toxicidad por drogas. Si bien estos cuadros son heterogeneos, se propusieron criterios diagn6sticos para la restituci6n inrnune, aunque no hay acuerdo sobre su uso, en general tienen baja especificidad y no diferencian los tipos de SIRI. En el cuadro 22-2 se muestran los criterios propuestos por Schelburne y cols. a modo de ejemplo.P

I

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Los exarnenes complementarios son (Hilespara confirmar la mejoria de los parametres inmunologicos, fundamentalmente determinaci6n de niveles de linfocitos T CD4+ y carga viral. Tambien es de valor la realizaci6n de RM de encefalo y punci6n lumbar para el estudio del LCR, e incluso de biopsia de cerebra a fin de descartar la presencia de infecciones oportunistas activas, siempre en funci6n del cuadro clinico del paciente.

Tratamiento EI tratamiento es empirico. Dado que la etiologia del SIRr se relaciona con una activaci6n desregulada yexagerada del sistema inmunitario, se han empleado inmunosupresores en su tratamiento, principalmente corticosteroides, aunque no hay estudios con controles adecuados que ayuden a decidir cuando son necesarios, la dosis, eJ tipo de esteroide y el tiempo que debe durar el tratamiento. Tampoco hay consenso acerca de si se debe suspender 0 no el tratamiento antirretroviral. La inflamaci6n puede tardar semanas a meses en resolverse y el SIR! no parece tener influencia favorable 0 desfavorable en la supervivencia del paciente, excepto tal vez el SIRI asociado con meningitis por criptococo. Por eso tarnpoco existe acuerdo acerca del momento optimo para iniciar el tratarniento antirretroviral en los pacientes con una infeccion oportunista de reciente diagn6stico. Sin embargo, un estudio reciente mostro que hay beneficio con el inicio temprano de los antirretrovirales, es decir, dentro de las dos primeras sernanas del tratamiento de la infecci6n oportunista, excepto en los casos de tuberculosis. Para decidir el momento del inicio del HAART se deben tener en cuenta adem as otros factores, como las posibles interacciones farmacol6gicas, el grado de inmunodepresi6n del paciente, la posibilidad de adherir al tratamiento 0 la disponibilidad de un tratamiento especlflco para el evento oportunista." Por ultimo, hay que recordar que en el SIRI por desenmascaramiento se debe indicar el tratamiento especifico, si 10 hubiera, contra la infeccion activa.

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Criterios diaqnosticos para SIRIpropuestos por Schelburne

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COIS.52

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HIV-positivo Tratamiento can HAART • Disminuci6nde la carga viral respecto de la basal • Aumento del recuento de linfocitosT C04t respecto del basal Sintomas clinicos consistentes can enfermedad inflamatoria

Curso clinico no compatible con: • Curso esperado de una infecci6n oportunista previamente diagnosticada • Curso esperado de una infecci6n oportunista de reciente diagn6stico • Toxicidadpar drogas a tarrnacos

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355

Parte IV Compromiso neuroinrnunoloqico en las enfermedades sisternicos

COMPROMISO SECUNDARIO A EVENTOS OPORTUNISTAS Se Haman infecciones oportunistas aquellas que son mas frecuentes 0 graves debido a la inmunosupresi6n en personas infectadas por el HIV. Antes del uso diseminado del HAART, las infecciones oportunistas eran una importante causa de morbimortalidad en los pacientes en estadios avanzados de la infecci6n por I-IIY. Esta situacion se mantiene para los pacientes que viven en regiones donde no esta garantizado el acceso al tratamiento, que no adhieren adecuadamente a el, que presentan Fallavirologies por desarrollo de resistencia 0 que desconocen estar infectados por el HIV, arribandose al diagnostico en el momento en que sufren una infeccion oportunista. Por 10 tanto, si bien las tasas de hospitalizacion y muerte por infecciones oportunistas han disminuido, estas siguen siendo una causa importante de morbimortalidad para las personas infectadas por el HIV.53 La mayorfa de estas infecciones sucede por reactivacion de microorganismos latentes en el contexto de la inmunosupresion. En el cuadro 22-3 se muestra la relacion entre el nivel de linfocitos T CD4+ y la aparicion de eventos oportunistas del SNC.

TOXOPLASMOSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Mecanismos patol6gicos La toxoplasmosis del SNC es la causa mas frecuente de lesion ocupante en los pacientes con sida. Esta entidad es causada por el protozoo Toxoplasma gondii. La infecci6n se produce por la ingesta de carne mal cocida con quistes tisulares 0 por la ingesta de ovoquistes eliminados en las

Mayor de 200

356

heces de gato y que han esporulado en el ambiente {la esporulaci6n requiere alrededor de 24 horas). No se registr6 la transmisi6n de persona a persona. La enfermedad se produce casi exclusivamente por reactivaci6n de quistes tisulares latentes. Es raro que la primoinfeccion produzca alteraciones neurologicas y puede asociarse con cuadros de encefalitis diseminada. El riesgo de reactivaci6n de T gondii aumenta en las personas con menos de 200 linfocitos T CD4+ y es maximo en aquelJas con recuentos rnenores de 50.53

Caracterfsticas cunicas Enla era previa al HAART la toxoplasmosis correspondla a aproximadamente el 60% de las lesiones ocupantes en los pacientes con sida, aumentando a un 85% si se tenia en cuenta solo a los pacientes con serologia positiva. La encefalitis por toxoplasma es excepcional en los pacientes con serologia negativa, aunque no imposible. En estes casos se puede deber a la incapacidad de producir anticuerpos si hay inmunosupresion severa, a la utilizacion de metodos de deteccion de anticuerpos de baja sensibilidad o a una primoinfecci6n. La toxoplasmosis del SNC se caracteriza por la aparicion, aguda 0 subaguda, de cefalea, fiebre, confusi6n, alteraciones conductuales, signos de deficit neurologico focal (herniparesias, trastornos de los pares craneales, alteraciones del campo visual), convulsiones 0 movirnientos anormales (distonias, corea, etc.). Es infrecuente la presentaci6n como encefalitis difusa sin signos de deficit focal.1,3.'1.53

Evaluaci6n diagn6stica Entre los exarnenes complementarios son fundamentales la detecci6n de anticuerpos tipo IgG contra T gondit y las imagenes del SNC: tomografia computarizada (TC)

• Neurolues • Meningoencefalitis tuberculosa

Entre 200 Y 100

A 10anterior se agregan: • Demencia asociada a HIV • Toxoplasmosis del SNC • Meningoencefalitis chaqasica • Criptococosis meningea

Menor de 100

A 10anterior se agregan: • Leucoencefalopatia multifocal progresiva • Linfoma primario del SNC • Compromiso neurol6gico secunda rio a CMV

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C22 • COMPROMISO NEUROL6cICO

EN LA INFECCI6N POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

con contraste 0 RM con gadolinio; este ultimo es el metodo mas sensible para la detecci6n de las lesiones. En la RM se observan lesiones nodulares multiples (aunque pueden existir lesiones (micas), con efecto de rnasa variable, isoinrensas 0 hipointensas en la sccuencia 1'1 e hipcrintensas en T2 y FLAIR. Estas lesiones se realzan con gadolinio en forma anular, nodular u homogenea, y se ubican en la interfaz entre la susrancia gris cortical y la sustancia blanca y en los ganglios de la base. En la espectroscopia por resonancia rnagnetica presentan aurnento del pico correspondiente a los Upidos y, en ocasiones, del correspondiente al acido lactico, aunque este patr6n no es patognom6nico. La tomografia computarizada por emisi6n de fot6n unico (SPECT) con talio es util en la diferenciaci6n de las lesiones secundarias a toxoplasmosis de aqueilas asociadas a linfoma primario del SNC (LPSNC), dado que estas ultimas presentan aumento de la captaci6n.I,3,4,53.55 Alrededor del 95% de los pacientes con encefalitis por toxoplasma presentan serologia positiva y la ausencia de 19G hace improbable, pero no imposible, el diagn6stico. La 19M antitoxoplasma suele estar ausente. La detecci6n de T. gondii pOI' medio de PCR en el LCR no ha producido resultados alentadores y aunque tiene una alta especificidad (96% al 1000/0),la sensibilidad es baja (50%) yel resultado suele ser negativo una vez iniciado el tratamiento. La biopsia de cerebra no es necesaria en la mayorla de los casos ya que, como se vera, es suficiente con la evaluaci6n sistematizada de la respuesta al tratarniento empirico. En el material de biopsia, que suele obtenerse en forma estereotactica, se puede demostrar la presencia del protozoo pOI' medio de tinci6n con hematoxilina-eosina, aunque las tecnicas de tinci6n con inmunoperoxidasa en laboratorios expcrirnentados pueden aumentar la sensibilidad.P:" En la practice clinica se utilizan algoritmos diagn6sticos y terapeuticos para el tratamiento de los pacientes con lesi6n ocupante y sospecha de toxoplasmosis cerebral. Estos algoritmos permiten cstratificar a los pacientes de acuerdo con la probabilidad de que tengan toxoplasmosis para definir cuales recibiran tratamiento ernpirico y cuales requeriran otros estudios diagn6sticos, entre ellos la biopsia de cercbro, La figura 22-3 muestra un algoritmo diagn6stico a modo de ejemplo. En los pacientes en quienes la presuncion diagn6stica justifica el inicio del tratamiento empirico se evaluara la respuesta clinica a los 100 14 dias desde el inicio del tratamiento y radiologica a los 21 dias aproximadarnente. La mejoria objetiva en ambos parametres confirma el diagn6stico. Se considera mejoria objetiva la evidencia semiol6gica de rnejoria con respecto al examen neurol6gico basal y, en cuanto a las imageries, la disminuci6n del tamafio de las lesiones, del efecto de masa o el edema, del realce con contraste en las lesiones 0 calcificaci6n de las lesiones observadas previamente. No se debe olvidar que el valor de estos criterios disminuye en los cases en que se induyeron corticosteroides en el esquema terapeutico.I•3.4.S3.57

Tratamiento EI tratamiento de la toxoplasmosis del SNC se basa en el uso de pirimetarnina, acido folinico y sulfadiazina 0 clindarnicina en las dosis que se detallan a continuaci6n. • Pirimetamina: primer dia 200 mg por via oral, segundo dia 100 mg, tercer dia y hasta finalizar el tratarniento 75 mg. • Sulfadiazina: 1.000 mg cada 6 horas por via oral. • Clindarnicina: 600 mg cada 6 horas pOI' via intravenosa II oral. • Acido folinico: durante los primeros 2 dias 45 mg por dia pOI' via oral 0 50 mg por via intravenosa, luego y hasta finalizar el tratamiento 15 mg por dia por via oral. La duraci6n recomendada del tratamiento es de 4 a 6 semanas. EI uso de corticoides se debe reservar para los pacientes con indicaci6n clinica y s610 para el tratamiento del efecto de rnasa yedema cerebral asociado con las lesiones. Los pacientes que responden favorablemente al tratamiento deben continual' recibiendo profiJaxis secundaria, que se realiza con los mismos farrnacos pero en menores dosis. • • • •

Pirimetmina: 25 a 50 mg por dia por via oral. Sulfadiazina: 500 mg cada 6 horas por via oral. Clindamicina: 600 mg cada l2 horas por via oral. Acido folinico: 15 mg por dia por via oral.

La profilaxis secundaria debe administrarse hasta la recuperaci6n inmunitaria y se considera la suspensi6n cuando el paciente presenta valores de CD4 mayores de 200/mm3, durante un periodo de 6 meses consecutivos."

ENFERMEDAD DE CHAGAS-MAZZA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Mecanismo patol6gico La enfermedad de Chagas-Mazza afecta a alrededor de 10 millones de personas en el continente americano y es una causa de meningoencefalitis en pacientes con HIV,58 Es producida pOI' un protozoo fJagelado: Trypanosoma cruzi y la infecci6n se adquiere a traves de la picadura de Triatoma infestans. AI alimentarse, este triatomineo defeca en la zona de la picadura y sus heces contienen el parasito, que suele entrar a traves de las mucosas 0 heridas en Ia dermis. Tarnbien se puede adquirir la infecci6n mediante transfusi6n sanguinea 0 trasplante de un 6rgano

infectado. La infecci6n aguda pOI T. cruzi se acornpana de niveles altos de parasitemia y luego de unos rneses, si no es tratada, se establece una infecci6n cr6nica que se caracteriza

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357

Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

Alta

Baja

Mediana

Serologia (+) y neuroimagen caracteristica

Serologia (+) y neuroimagen no caracteristica

Serologia (+) y neuroimagen caracteristica

Serologia (-) y neuroimagen no caracteristica

o if't,lamienfo

empirico

~~------------~ V~------------~~ Favorable

Desfavorable

Fig. 22-3. Algoritmo dlaqnostico de lesion ocupante cerebral en pacientes con HIV y menos de 200 linfocitos T CD4+. La neuroimagen se considera caracteristica cuando se observan multiples lesiones nodulares en la interfaz entre la sustancia gris y la bIanca, que se realzan en forma nodular, homopenea 0 anular con el gadolinio, son isointensas 0 hipointensas en la secuencia T1 de resonancia maqnetica e hiperintensas en T2, pueden tener edema y efecto de masa variables. EI tratamiento empirico se realiza con pirimetamina, clindamicina 0 sulfadiazina y acido folinico, de acuerdo con 10 descrito en el texto.

por parasitemias intermitentes y la persistencia del parasito en los tejidos. El compromiso del SNC se observa en pacientes con niveles de linfocitos T CD4+ menores de 200/mm3, aunque hubo casos en pacientes con mejor estado inmunol6gico, en los cuales se reactiva la infecci6n cr6nica latente debido a la inmunosupresion.P'"

358

Caracteristicas clinicas En el 75% de los casos la reactivaci6n de la infecci6n en pacientes con HIV se manifiesta con compromiso del SNC. En un 25 a 50% de los pacientes se encuentran signos de miocarditis en la autopsia, aunque esta afecci6n no siempre se manifiesta clinicamente. Se puede presentar

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C22 • COMPROMISO

NEUROL6cICO

EN LA INFECCI6N

como una meningoencefalitis 0 como lesion ocupante, caso en eI cualla signo/sintomatologia es similar a la descrita para la toxoplasmosis del SNC. Los signos y sintornas mas frecuentes SOl1cefalea, fiebre, alteraci6n cogniriva 0 conductual, convulsiones, hemiparesia 0 afasia.

Evaluaci6n diagn6stica La evaluacion diagn6stica se basa en dernostrar la presencia de lesiones compatibles por medio de las neuroimagencs y la de T cruzi en sangre, LCR 0 material de biopsia. En la RM de enccfalo se puede observar una (mica 0 multiples lesiones nodulares, que suelen ser de mayor tarnafio que las de la toxoplasmosis. Se realzan en forma anular con el contraste paramagnetico y suelen localizarse en la sustancia blanca; la presencia de lesiones hcrnorragicas es mas frecuente en cornparacion con otras infecciones

oportunistas." La serologia suele ser positiva y se puede buscar la presencia de tripomastigotes intracelulares en sangre 0 LCR.5S.59 En la mayoria de los casos es necesario obtener material de la lesi6n mediante una biopsia. La histopatologia muestra inflamaci6n y la presencia de amastigotes en celulas gliales y menos frecuentemente en las neuronas.P

Tratamiento EI tratamiento se realiza con benznidazol en dosis de 5 mg/kg/dia divididas en dos tornas por via oral durante 60 dias 0 nifurtimox en dosis de 10 mg/kg/dia divididas en tres 0 cuatro tomas pOl' via oral durante 120 dias. Luego se continua con benznidazol 5 mg/kg tres veces por seman a aunque, dado que no existen estudios acerca de la profilaxis secundaria para esta enfermedad, no esta claro en que momento es posible suspenderla. El pron6stico del compromiso del SNC en la enferrnedad de Chagas-Mazza es desfavorable debido a la agresividad del patogeno y al tiempo que suele tardarse en arribar

al diagnostico.v-"

L1NFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EI linfoma prirnario del SNC (LPSNC) es la neoplasia del SNC mas frecuente en los pacientes con sida, los cuales tienen un riesgo 2.600 veces mayor que la poblaci6n general de padecer este tumor. Si bien su incidencia ha disminuido luego de la introducci6n del HAART, su pronostico sigue siendo desfavorable.t+"

Mecanismo patol6gico En general se presenta en pacientes con niveles de linfocitos T CD4+ menores de 100/mmJ Su histologia no

POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

difiere de la del inmunocornpetente y generalmente son linfomas no Hodgkin, de celulas B grandes, difuso con fenotipo CD20, inrnunoblasticos 0 centroblasticos, Sus celulas contienen el genoma del virus de Epstein-Barr (EI3V), 10 que los diferencia dellinfoma del SNC en los pacientes inmunocornpetentes. La invasion de las meninges por este tipo de tumores es infrecuente si se la cornpara con los linfornas no Hodgkin sistemicos.6Q·61

Caracteristicas clfnicas EI LPSNC es la segunda lesi6n ocupante del SNC en frecucncia; es mas cornun en los varones (relaci6n 9:1 con respecto a las mujeres) yen la cuarta decada de la vida. Su incidencia varia entre el 3 y el 4%. Comienza en forma aguda 0 subaguda con la aparici6n de sign os de deficit neurol6gico focal (75% de los casos), alteracion de la reactividad (50%), convulsiones (25%) y sindrome meningeo (25%). Se puedc observar la presencia concomitante de sintomas B asociados con el linfoma.I-4•53

Evaluaci6n diagn6stica Adernas de la clinica, el diagnostico se basa en las imagenes del SNC, el estudio del LCR y la biopsia de las lesiones. En la RM se observan lesiones nodulares (micas 0 multiples, muchas veces multicentricas. Suelen tener bordes irregulares y se realzan en forma anular con el gadolinio. Se ubican casi siempre en los ganglios basales, el cuerpo calloso, el talarno, la sustancia blanca periventricular y la region subependimaria. En la espectroscopia por RM presentan aumento del pico correspondiente a la colina y caida del NAA. Como ya se dijo, el SPECT con talio puede ser util en el diagnostico diferencial con toxoplasmosis del SNC, con un valor predictivo positivo del 94% y una sensibilidad del 92% para el diagnostico de linfoma. Este estudio puede arrojar resultados falsos positivos en casos de tuberculomas, criptococomas 0 abscesos bacteria nos. 53-5S.6O De ser posible se debe realizar una puncion lumbar para examen del LCR. Este suele presentar hiperproteinorraquia, con glucorraquia y recuento celular variable, asi como aumento de LDH y microglobulina ~r Es fundamental la busqueda de DNA de EBV por PCR, dado que este virus se asocia en el 100% de los casos con el LPSNC y por este metodo puede ser detectado con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98%. Sin embargo, se debe tener en cuenta que se puede hallar DNA de EBV en pacientes con infecci6n por HIV u otras enfermedades del SNC, por 10 que la especificidad de este metodo aumenta cuando se 10 combina con el SPECT. Para algunos autores la positivi dad de ambos estudios tiene el mismo valor diagn6stico que la anatomia patologica para LPSN C. 53.6Q.62

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Parte IV Compromiso

neuroinrnunoloqico

en las enfermedades

Como eJ LPSNC no invade las leptomeninges frecuentemente, el redito diagn6stico del examen citol6gico del LCR es bajo (10 aI30%).60-62 La biopsia es el metodo de referencia para el diagn6stico y con SLL utilizaci6n se arriba al diagn6stico en e195% de los casos.>

Tratamiento El tratamiento se basa en la radioterapia craneal total, en algunos casos combinada con quimioterapia. Pese a los multiples esquemas terapeuticos ensayados y al uso del HAART el pron6stico para estos pacientes sigue siendo malo, con una supervivencia aproximada de 2 meses.I-4,53,60

LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA La LMP fue descrita por primera vez en 1958 por Richardson y cols. en dos pacientes con leucemia linfocitica cr6nica y uno con enfermedad de Hodgkin. En 1965 se pudo confirrnar la etiologia viral mediante el hallazgo de particulas virales por microscopia electr6nica. El virus se identifico en 1971 a partir de lesiones de LMP de un paciente con enferrnedad de Hodgkin nornbrandoselo a partir de las iniciales del nornbre de este paciente (TC). La secuencia cornpleta del virus se obtuvo en la Universidad de Wisconsin, Madison, en 1984. Antes de la infecci6n por HIV Ia LMP afectaba a pacientes con inmunosupresi6n secundaria a trasplante y enfermedades oncologicas, Con la aparici6n del sida, la incidencia de esta enfermedad aument6 en forma notable y asi se ampli6 el conocimiento acerca de ella, y si bien es este grupo de pacientes eI que origina la mayo ria de los casos (alrededor del 80% de los casos de LMP se producen en asociaci6n con infecci6n por HIV-sida), actualmente se ha relacionado este cuadro con el uso de nuevas terapias inrnunosupresoras, como los anti cuerpos monoclonales."

Mecanismo patoqeruco EI virus JC pertenece al genero poliomavirus de la familia Papovaviridae. Es un virus DNA y tiene una homologia del 75% con la secuencia del virus BK. Se cree que la primoinfecci6n se adquiere en la infancia y es asintornatica, No esta claro el mecanismo de adquisicion, aunque algunos auto res proponen la via respiratoria y la contaminaci6n urinaria-oral. La infecci6n tiene una prevalencia alta y a1rededor del 80% de la poblaci6n adulta tiene serologfa positiva. Luego de la primoinfeccion se establece un estado de latencia en el rifi6n, los 6rganos linfaticos y la rnedula 6sea. Se ha dernostrado la presencia del virus en Iinfocitos T y B, monocitos y granulocitos; sin embargo, no hay evi-

360

sistemiccs

dencia de que el virus establezca latencia en celulas del sistema nervioso central. En el contexto de la inmunosupresi6n producida por el HIV se perderia el control inmune de la infecci6n por ICV (fundarnentalrnente dado por los linfocitos T citot6xicos) facilitando su replicacion, viremia y consecuente invasi6n del SNC. Hay otros factores relacionados con el HIV que tendrian que ver con la gran asociaci6n de este retrovirus con el desarrollo de LMP, entre ellos, la alteracion de la BHE y algunos mecanismos moleculares especificos mediante los cuales el HIV promueve la expresion de genes del JCV, como la protein a de transactivaci6n Tat. Se cree que es el virus proveniente de los tejidos hematopoyeticos el que invade el cerebro, dado que las secuencias virales aisladas de cerebro, sangre y medula 6sea son sirnilares y presentan repeticiones en tandem en la region de control de la transcripci6n. Esta habilidad para reordenar esta regi6n del genoma viral faciJita la union del DNA a factores de transcripci6n apropiados y de ella depende, aJ menos en parte, la capacidad de infectar celulas del SNC. Otro factor que permite la entrada viral en dichas celulas es la presencia del receptor de 5-hidroxitriptamina Za, que se encuentra en celulas de la gila, astrocitos, celulas renales y linfocitos B. Una vez en el SNC, el virus invade los oligodendrocitos y produce una infeccion litica de estos y Ia consiguiente respuesta inmunitaria, en la cuaJ son fundamentales los linfocitos T CD8+ citot6xicos. Esto genera la triada patologica caracteristica de la LMP: desmielinizacion, astrocitos gigantes anornalos y oligodendrocitos con cuerpos de inclusion nucleares.63•6s Ademas de estos hallazgos caracteristicos, se describi6 la presencia de lesiones desmielinizantes corticales que podrfan relacionarse con algunas manifestaciones clinicas, como afasia 0 convulsiones. Las lesiones pueden ser intracorticales 0 leucocorticales. Las primeras son mas pequefias y se ubican de preferencia en las capas medias de la corteza, mientras que las leucocorticales se extienden desde la sustancia blanca. Aparenternente, las lesiones corticales tienen menor componente inflamatorio con respecto a las de la sustancia blanca." Tarnbien se describi6 la infecci6n por el rCV de las celulas granulates del cerebelo, que puede ocurrir en asociaci6n con la LMP 0 como forma aislada de cornprorniso del SNC. Esta ultima, rnenos frecuente, recibe el nornbre de neuronopatfa de celulas granulares y cursa con atrofia del cerebelo sin lesiones de la sustancia blanca asociadas.67,68

Caracterfsticas clinicas La LMP tenia una incidencia del 3 al 7% en las personas COIl sida y una prevalencia de 1,5 cada 1.000 pacientes antes del uso del HAART y era invariablemente progresiva y mortal. Enla actualidad la incidencia ha bajado pero, si bien se describen cursos evolutivos con mayor supervivencia, la morbimortalidad sigue siendo alta. Es uno de los

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C22 • COMPROMISO

NEUROL6GICO

EN LA INFECCI6N

eventos oportunistas que se pueden desarrollar a pesar de que el paciente reciba tratamiento antirretroviral y mejore su estado inrnunitario, y que puede manifestarse en un contexto de recuperaci6n inrnunitaria.

Se caracteriza por Ia aparicion insidiosa y progresiva de deterioro cognitive, alteraciones conductuales, trastornos del campo visual, deficits rnotores 0 sensitivos, dismetria 0 ataxia. Dado que 13afectaci6n de la sustancia blanca es de topografia variable, tam bien 10 son las rnanifestaciones clinicas, aunque las que se relacionan con la afecci6n de los lobules occipital, frontal y parietal, as! como de los pedunculos cerebelosos, son las mas frecuentes. Aunque las lesiones son multiples, suele predomiriar una rnanifestacion clinica y C01110la lesi6n se expande en forma concentrica por los haces mielinicos los deficits suelen ser de inicio parcial (p. ej., paresia crural). La cefalea y la fiebre son menos frecuentes que en otras infecciones oportunistas del SNC, pero alrededor del 20% de los pacientes pueden sufrir convulsiones y esto se relaciona con la presencia de lesiones adyacentes a la corteza cerebral. Las lesiones medulares son raras. J.4. 53 En relaci6n con el compromise de las celulas granulares del cerebelo se describieron forrnas clinicas atipicas, que consisten en la presencia aislada de sindrorne cerebe1050progresivo."

Evaluacion diaqnostica El diagnostico de LMP se puede realizar con distintos grados de certeza de acuerdo con la clinica, las neuroirnagenes, la dernostracion de DNA viral en el LCR y el estudio de muestras de biopsia del SNC. Algunos autores clasifican la LMP como posible cuando el diagn6stico se basa s610 en la clinica y las neuroimagenes caractensticas, confirrnada por laboratorio cuando se halla DNA viral en el LCR Ydefinida cuando el diagnostico se cornprueba por histologia de material de biopsia 0 autopsia." La TC de encefalo puede ser normal 0 mostrar lesiones hipodensas, multiples y confluentes que no se refuerzan con el contraste. En la RM se observan una 0 mas lesiones confinadas a la sustancia blanca, que respetan la interfaz entre la sustancia gris y la sustancia blanca. Son hipointensas en Tl e hiperintensas en T2 y PLAIR y, en general no se realzan con gadolinio (a excepci6n de un reaIce debil en el borde de la lesi6n que puede tener apariencia reticulada o lineal en el 10 a 15% de los casos) ni tienen efecto de masa. Se ubican de preferencia en las regiones parietooccipital y frontal; tarnbien pueden hacerlo en el tronco del encefalo 0 el cerebelo. Pueden seTunilaterales 0 bilaterales, asimetricas y comienzan en la sustancia blanca subcortical. En la espectroscopia por RM puede observarse aumento del cociente coliua/creatina, asf como un pico de lactate. Enla secuencia de difusi6n puede verse restricci6n de esta en la periferia lesional y un area hipointensa central, cuyo tarnano se correlaciona con mayor duracion y gravedad de la enfermedad.

POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

En forma atipica, y casi siernpre en relaci6n con el inicio del HAART, las lesiones de LMP pueden presentar efecto de rnasa y realzarse con el contraste paramagnetiCO.51,54,55 En generalla clinica y las caracteristicas de las lesiones en la RM apoyan un diagn6stico presuntivo fiable. No obstante, es de utilidad, fundamental mente en los casos anpicos, confirrnarlo mediante el haJlazgo de DNA viral en el LCR por medio de la PCR, una tecnica que tiene una sensibilidad de 70 a 90% en los pacientes que no reciben antirretrovirales y una especificidad de 92%. Es probable que la sensibilidad de la PCR para JCV disminuya en casos de LMP en el contexte de restituci6n inmune. EI diagn6stico pucde confirmarse por biopsia mediante el hallazgo de oligodendrocitos con inclusiones intranucleares, astrociros an6malos y macrofagos cargados de !ipidos. La presencia de JCV puede confirmarse por inmunohistoquimica, hibridaci6n in situ de acidos nucleicos 0 microscopia electronics."

Tratamiento No hay un tratamiento especifico que haya dernostrado eficacia en la LMP,pOT10que los antirretrovirales son la base de la terapeutica. En los pacient.es que no reciben tratarniento antirretroviral, se 10debe iniciar de inmediato. Casi la rnitad de los pacientes que inician HAART se benefician con la estabilizaci6n del deficit neurologico y 13 detenci6n de la progresi6n de la enfermedad. Algunos, incluso, pueden experimentar mejoria. Factores como el mayor nivel de linfocitos T CD4+, 13carga viral y 13aparici6n de realce con contraste en la RM, se relacionarian con un mejor pron6stico. Si bien se propusieron varios farmacos como tratarniento especifico contra la LMP, con ninguno se obtuvo mas que un beneficio anecd6tico y no se recomiendan en la practica clinica. Entre ellos se puede mencionar citarabina, cidofovir, TFN-a., topotecan e inhibidores del receptor de serotonina (olanzapina, mirtazapina, risperidona)."

MENINGITIS POR CRIPTOCOCO La criptococosis es una micosis invasiva que conlleva alta morbimortalidad. Entre sus manifestaciones es frecuente el desarrollo de meningitis subaguda. En la era previa al HAART era la tercera infecci6n oportunista, con una incidencia del 5 all0% de los pacientes con sida. Esta cifra ha descendido desde la instituci6n del HAART, aunque se estima que se diagnostican un mill6n de casos de criptococosis por ano en el mundo/?

Mecanismos patoloqicos EIcriptococo es un basidiomiceto. Existen dos variedades y cinco serotipos: C. neoformans (A, D, AD) YC. gattii

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361

Parte IV Compromiso

neuroinmunol6gico

en las enfermedades

(C, B). C. neoformans es mas frecuente como pat6geno en los seres humanos, aunque C. gattii puede producir enfermedad incluso en huespedes inmunocompetentes. C. neoformans es un sapr6fito ambiental. Suele distribuirse ampliamente y se 10encuentra en forma de levadura en suelos eontaminados con heees de aves, sobre todo de paloma. La distribuci6n de C. gattii es mas restringida y suele hallarse en relaci6n con algunas especies de eueaIipto. La infecei6n se adquiere por inhalaei6n de levaduras pequefias 0 de basidiosporos. La primoifeeei6n pulmonar suele ser asintornatica y se resuelve hacia la curaei6n 0 queda contenida de modo latente con la formaci6n de granulomas. De acuerdo con los factores del huesped, del in6culo y de la virulencia del hongo, el criptococo puede diseminarse, en la infecci6n aguda 0 luego de un periodo variable de latencia, a sitios extrapulmonares, con especial predilecci6n por el SNC. La protecci6n contra la criptococosis se relaciona con una respuesta granulomatosa inflamatoria activa y con la indemnidad de la inmunidad celular, que incluye celulas T CD4+ YCD8+ Yun patr6n de secreci6n de citocinas Th l. En los pacientes con HIV y meningoencefalitis por criptococo la formaci6n de granulomas esta disminuida y es mas frecuente la afecci6n del parenquima y el predominio de levaduras extraeelulares que en otro tipo de huespedes. Esta patologia distintiva en este grupo de pacientes probablemente se deba al deficit en la inmunidad celular, con alteraciones notables de la funci6n de los macr6fagos y la microglia.53,69,70

Caracteristicas clinicas La meningitis por criptococo se caracteriza por la aparici6n insidiosa, aunque en ocasiones aguda, de fiebre, cefalea, nauseas y v6mitos. La presencia de signos meningeos se observa s610en un cuarto a un tercio de los pacientes y son aun mas infrecuentes las manifestaciones correspondientes a encefalitis, como deterioro del sensorio, signos de deficit focal 0 convulsiones. En alrededor del 20% de los pacientes con meningitis por criptococo hay signos de compromiso de otros 6rganos, principalmente pulmonar, urinario y cutaneO.1,3,4,S3

Evaluaci6n diagn6stica A todo paciente con infeeci6n por HIV y sindrome meningeo se le debe realizar una TC de cerebro que, aunque puede ser normal, es util para descartar eontraindicaciones para reaJizar la punci6n lumbar, que es fundamental para el diagn6stico. Si bien la RM no suele ser obligatoria, es de valor para descartar una patologia concomitante. En la meningitis por criptoeoeo se pueden hallar lesiones nodulares, hiperintensas en T2, sin efecto de masa ni realce con el contraste, ubicadas en la regi6n de los ganglios de la base, cerca-

362

sistemicos

nas a la comisura blanca anterior. Estas lesiones corresponden a espacios perivasculares dilatados y ocupados por el criptoeoco y se denorninan abscesos gelatinosos. Adernas, es frecuente observar el realce de las meninges, principalmente en la base del craneo, Tarnbien se pueden observar lesiones similares a las de la toxoplasmosis, que corresponden a criptococomas.P-" El paso fundamental en el diagn6stico es la realizaci6n de una punei6n lumbar. La presi6n de apertura se halIa aumentada en alrededor del 50% de los casos. Se puede encontrar hiperproteinorraquia, hipoglucorraquia y pleocitosis mononuclear; sin embargo, el LCR puede ser normal hasta en el 25% de los casos. EI diagn6stico se confirrna mediante antigenorraquia para criptococo (sensibilidad de 95% con un titulo mayor de lI8), examen directo con tinta china (sensibilidad de 75 a 85%) y euItivo mico16gico. Tambien se puede buscar la presencia de antigenos de critptococo en sangre, que tiene una sensibiJidad de 91% Yuna especificidad de 83%.53,69

Tratamiento Una vez confirmado el diagn6stico se debe iniciar tratamiento con anfotericina B en dosis de 0,7 a 1 mg/kg/dia por via intravenosa, acornpanada de f1ucitosina 100 mg/dia por via oral divididas en cuatro tomas. Este esquema de inducci6n se debe mantener durante 2 semanas (0 hasta esterilizar el LCR). Luego se continua la fase de consolidaci6n del tratamiento durante las 8 semanas siguientes con fluconazol en dosis de 400 mg/dia por via oral y posteriormente se sigue la profilaxis secundaria con fluconazol 200 mg/dia por via oral hasta que el paciente mantenga en forma sostenida (mas de 6 meses) niveles de linfocitos T CD4+ mayores de 100/mm3 Cuando la presi6n de apertura iguala 0 supera los 25 em I-Ip en la primera punci6n lumbar, se debe repetir este procedimiento en forma diaria, buscando lograr en cada punci6n una presi6n de cierre normal 0 del 50% de la presi6n de apertura. Esto debe repetirse hasta que haya una presi6n de apertura normal en mas de dos mediciones y el paciente se estabilice clinicamente. En los pacientes en quienes, pese a esta medida, persiste la hipertensi6n endocraneal se puede considerar la utilizaci6n de otros medios de drenaje del LCR, entre elIos la derivaci6n ventriculoperitoneal, que se puede colocar aunque el LCR no este esteril si el paciente recibe terapia antifungica. Ademas, se debe repetir la punci6n lumbar en los casos en los que los sintornas recurran durante el tratamiento. Tarnbien se recomienda repetir la punci6n lumbar a las 2 semanas de iniciado el tratamiento para confirrnar que el cultivo para criptococo sea negativo. En caso contrario, se recomienda continuar el tratamiento con anfotericina intravenosa hasta que se den estas condiciones, dado que

",J' ...

C22 • COMPROMISO NEUROLOGICO EN LA INFECCJON POR EL ViRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

la tasa de recurrencia cuando el cultivo es positivo es del 25 al 60%. Con el mismo fin es recornendable obtener nuevas muestras para cultivo al finalizar la fase de consolidaci6n del tratarniento.Ps? Pese al tratamiento antifungico adecuado la mortalidad por meningitis por criptococo sigue siendo alta, sobre todo durante los 30 primeros dtas, y alcanza cifras del 10 al 30%.69,70

La polirradiculomielitis, de evoluci6n generalmente subaguda, se caracteriza pOI'dolor en los miernbros inferio res, paraparesia flacida progresiva, deficit sensitivo variable y retenci6n urinaria, EI inicio del cuadro suele ser distal con posterior progresi6n proximal. En algunos casos predornina eJ compromiso medular y se presenta como una paraparesia espastica.":"

Evaluaci6n diagn6stica

ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS El citomegalovirus (CMV) es un virus neurotr6pico que pertenece a la familia Herpesvirus. En los pacientes con HIV, la enfermedad pOI'CMV sueJe ser diseminada y conlleva alta morbimortalidad. La incidencia de complicaciones neurol6gicas asociadas con CMV en los pacientes con HIV ha disminuido desde el uso del HAART Y es mas frecuente en los enfermos con inrnunodepresion severa.!"

Mecanismos patol6gicos El CMV es un herpesvirus con DNA bicatcnario, muy frecuente en la poblaci6n general. Se estirna que alrededol' del 80% de la poblaci6n adulta posee anticuerpos contra este virus. Produce enfermedad en el huesped deprimido pOl'reactivacion de una infecci6n latente 0 pOl' primoinfecci6n con una cepa distinta. Las personas infectadas pOl'el HIV con menos de 50 linfocitos T CD4+/mm3 son las que tienen mas riesgo de padecer enferrnedad pOl' CMV. Adernas del nivel bajo de linfoeitos T CD4+, otros factores de riesgo son la carga viral alta y el antecedente de eventos oportunistas.P

Caracterfsticas clfnicas La complicaci6n asociada con mayor frecuencia con CM V es la retinitis, pero tarnbien puede producir colitis, esofagitis y neumonitis, A nivel neurol6gico se describen fundamental mente tres cuadros: dernencia, ventriculoencefalitis y polirradiculomielitis. La dernencia se presenta con confusi6n, letargo y fiebre, y puede, en ocasiones, ser confundida con la dernencia asociada con el HIV. El curso de la ventriculoencefalitis es mas agudo y suele asociarse con deficits focales, alteraciones de los pares craneales, nistagmo y rapida progresi6n hacia la rnuerte,

En la RM de los pacientes con periventriculitis se puede observar realce lineal periventricular y en aquellos con polirradiculomielitis, realce de las rakes de la cola de caballo y, menos a menudo, lesiones medulares. En el LCn. de los casos de polirradiculomielitis suele hallarse pleocitosis polimorfonuclear acompafiada de hipoglucorraquia, En las dernencias y ventriculoencefalitis hay pleocitosis linfodtica (aunque puede ser mixta con presencia de polimorfonucleares), glucorraquia normal 0 disminuida y proteinorraquia normal 0 elevada, El diagn6stico se confirma por el hallazgo de DNA de CMV en el LCn. por PCR Esta tecnica tiene una sensibiJidad de alrededor del 80% Y una especificidad del 90% en los pacientes con cuadros clinicos compatibles.v-"

Tratamiento En los pacientes con inmunodepresi6n severa, cuadro clinico compatible y deterioro rapidarnente progresivo, se debe iniciar el tratamiento ernpirico sin aguardar el resultado de la PCR. Se puede utilizar ganciclovir en dosis de 5 mg/kg dos 0 tres veces por dia por via intravenosa durante 2 a 4 semanas (inducci6n), seguido de 5 rng/kg/dia (rnantenimiento) o foscarnet 60 mg/kg tres veces por dia pOI'via intravenosa durante 2 a 3 semanas (inducci6n), seguido de 90-120 mg/kg/dia (rnantenimiento). El tratamiento de rnantenimiento 0 profilaxis secundaria puede suspenderse en el caso de que el paciente presente recuentos de linfocitos T CD4+ mayores de 100/mm3 en forma sostenida durante mas de 6 meses. En casos severos se puede realizar el tratamiento de ataque con una combinacion de los dos farmacos mencionados, aunque siempre balanceando el riesgo y el beneficio, dado que la combinaci6n de ganciclovir y foscarnet aurnenta Ia posibilidad de la aparicion de efectos adversos serios. El pron6stico de la enferrnedad del SNC pOl' CMV es casi siempre desfavorable, ya que se da en el contexte del compromiso sisternico en los pacientes con inmunosupresi6n muy avanzada.P:"

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

A mado de resumen y vision global del tema.

SIRI

se organiza la informacion expuesta para obtener una

Heconstitucion rapids y - Agravamiento de paramal regulada del sistema metros clinicos, de lainmunitario frente al traboratorio 0 radiuloqita miento antirretrovi raI cos a pesar de la mejoria en el nivel de RNA viral y recuento de linfocitos T CD4+luego del inicio del HAART - Tipos: paradojico. por desenmascaramiento, autoinmune, asociado con enfermedad oneologica

Deseartar otros diagnosticos: evento oportunista, toxieidad por drogas 0 farmacos

i.Cortieosteroides?

Eventos oportunistas Toxoplasmosis del SNC

Heactivacion de infeccion latente

- Aparicion aguda 0 - RM: lesiones nodula- - Pirimetamina + clinsubaguda de cefalea, res multiples con damicina 0 sulfafiebre, confusion, altereaIce anular 0 diazina + acido foliraciones conductuanodular con gadolinico les, signos de deficit nio y efecto de masa - Iniciar tratamiento neuroloqico focal, conEn ganglios de la empirico de acuervulsiones 0 movimienbase, interfaz sustando con la presuncia gris-blanca tos anormales cion diaqnostica - IgG positiva para toxoplasma

Enfermedad de Chagas-Mazza del SNC

Heactivacion de infeccion latente

- Similar a la toxoplasmosis - Meningoencefalitis difusa

- RM: similar a la toxo- - Benznidazol, plasmosis aunque las nifurtimox lesiones suelen ser de mayor tarnafio y pueden ser hernorragicas - Hallazgo de parasite en sangre, LCR0 material de biopsia (Continua)

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C22 • COMPROMISO NEUROL6GICO

EN LA INFECCI6N POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

TNAH

- Efecto directo del HIV por invasion del SNC - Respuesta inmunitaria del huesped: neurotoxinas, microglia macr6fagos

- Alteraci6n neurocog- - Fundamental para desnitiva con patron subcartar otras patologias cortical - RM: atrofia, alteraciones en la sustancia blanca profunda - LCR:hiperproteinorraquia

Optimizar tratamiento antirretroviral

Linfoma primario del SNC

- Linfoma no Hodgkin de calulas B - Asociado a EBV

Similar a la toxoplasmosis

Radioterapia

Leucoencefalopatia multifocal progresiva

- Heactivacion de infecci6n latente por virus JC lnfeccion litica de oligodendrocitos

Aparicion insidiosa y - RM: lesiones confinaprogresiva de deterioro das a la sustancia cognitivo, alteraciones blanca, hipointensas conductuales, trastoren T1 e hiperintensas nos del campo visual, en T2 y FLAIR,no se deficits motores 0 senrealzan con gadolinio sitivos, dismetria 0 ni tienen efecto de ataxia masa. En las regiones parietooccipital y trontal, tronco del encefalo o cerebelo. Unilaterales 0 bilaterales, asirnetricas. comienzan en la sustancia blanca subcortical. - LCR:PCRpara JCV positiva

- No hay tratamiento especifico - Optimizar tratamiento antirretroviral

Meningitis por criptococo

- Prirnolnteccicn adquirid a por via inhalatoria Reactivaci6n de focos pulmonares latentes

- Meningitis subaguda - Pueden faltar signos meningeos

- Antigenemia para criptococo - LCR:antigenorraquia, tinta china, cultivo - Presion de apertura frecuentemente elevada

- Anfotericina, fluconazol - Tratamiento de la hipertension endocraneal

Compromiso neuroloqico por CMV

Heactivacion de intecci6n latente

- Demencia - Ventriculoencefalitis - Polirradiculomielitis

- RM: reaIce lineal periventricular - LCR:PCRCMV. Pleocitosis polimorfonuclear en polirradiculomielitis

- Ganciclovir - Foscarnet

- RM: lesiones nodulares unicas 0 multiples, multicentricas. Se realzan en forma anular con el gadolinio. En ganglios basales, cuerpo callose, talamo, sustancia blanca periventricular y region subependimaria - Hipercaptaclon en SPECHalio - Biopsia: rnetodo de eleccion

TNAH: trastornos neurocognitivos asociadas can el HIV; SNC:sistema nervioso central; RM: resonancia rnaqnetica: LCR:liquido cefalorraquidec; SIRI:sindrome inflamatorio de restituci6n inmune; HAART:tratamiento antirretroviral de alta eficacia; EBV:virus de Epstein-Barr; PCR: reacci6n en cadena de la polimerasa; JCV:virus JC; CMV: citomegalovirus.

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

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C22 • COMPROMISO NEUROL6GICO

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ENFERMEDAD

DE LYME

Orlando Garcea

EPIDEMIOLOGIA La enferrnedad de Lyme (EL) es una infecci6n cr6nica con sintomas recurrentes, causada por una serie de espiroquetas de lenta replicacion, pertenecientes al grupo Borrelia burgdoferi (Bb), dentro del cual se identificaron diferentes especies patogenicas: B. burgdoferi sensu estricto, B. garinii, B. afzelii y B. japonica. El hombre se infecta por la picadura de una garrapata de la especie Ixodes. Se manifiesta con similar frecuencia en varones y mujeres en todas las edades. Su prevalencia es alta en los Estados Unidos, con areas con frecuencias de entre 20 y 100 casos por lOO.OOO habitantes. Las prevalencias mas altas se registran en la costa noreste y Connecticut, donde los valores aJcanzan cifras de entre 105 y 88 casos por 100.000 habitantes respectivarnente.' En Europa, la enfermedad es mas frecuente en eJ area central, especialmente en Alemania, Austria, Eslovenia y Suecia, con una prevalencia de hasta 130 casos por 100.000 personas.' Australia, Africa y Sudamerica no son areas endernicas. En un estudio epidemiologico efectuado en Mexico, se estudiaron 2.346 muestras de suero y se encontraron 297 muestras positivas para EL mediante el ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA), de los cuales 122 fueron confirmados por Western blot. La seroprevalencia se establecio en 3,43% en la Ciudad de Mexico y 6,2% en la zona noreste del pais, y se concluyo que la EL deberia incluirse en el espectro de las patologias infecciosas locales en esas areas geograficas.' Los mayores reservorios de Bb son los pajaros, algunos ratones, los venados y aun los lagartos, que tienen un papel importante en la difusion de la garrapata y del agente pat6geno causante de la enferrnedad. En los Estados Unidos la garrapata Ixodes scapularis es la mas frecuente. El insecto tiene un cielo de vida de tres estadios (larva, ninfa y adulto) y los hues pedes pueden infectarse en cualquiera de ellos al entrar en contacto con sangre de un reservorio natural de Bb. La garrapata transmite la enfermedad al hombre especialmente en el estadio de ninfa y durante la primavera y el verano, cuando las personas suelen incursionar en Sll habitat natural. Ixodes scapularts

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tam bien es el vector para el agente infeccioso causante de la erliquiosis granulocitica y la babesiosis. En Europa, el principal vector de la enfermedad parece ser otra especie de garrapata Hamada Ixodes ricinus,' La transmision de Bb a los seres humanos esta condicionada por varios factores: a) la proporci6n de garrapatas infectadas en cada region, b) la duracion de la alimentacion del vector, y c) la mayor exposicion ocupacional, recreacional 0 residencial en areas endernicas. Mientras que en los Estados Unidos el germen causante de la enfermedad es B. burgdoferi sensu stricto, en Europa 10 son B. afzelii y B. garinii? La secuenciaci6n del genorna de Bb puede contribuir a conocer mejor la forma como este microorganismo se replica y sobrevive en las garrapatas y los animales que actuan como reservorios." Bb genera un mimero de productos que le permiten colonizar y persistir en los marniferos y en la garrapata huesped, Aunque se definieron las funciones de s610algunos productos de Bb, otros, como la proteina OspC, son necesarios para que la bacteria sobreviva al ataque inicial por parte del sistema inmunitario innato del mamifero. Otras protetnas, como VIsE, contribuyen a resistir la subsecuente respuesta inrnunitaria adquirida, Pactores bacterianos, como RpoS y RpoN, son componentes de la cascada de seriales que regulan la expresion genica para la supervivencia en diferentes condiciones ambientales. La disponibilidad de tecnicas geneticas para manipular espiroquetas, mamiferos y aun garrapatas, perrnitira conocer las interacciones entre estos tres organismos que llevan a la infeccion y el desarrollo de la enfermedad.'

RESPUESTA INMUNITARIA Dado que la mayoria de las manifestaciones neurologicas de la EL mejoran con eluso de antibi6ticos, la in feeci6n por Bb parece provocar el dano neurologico observado en esta enfermedad. Sin embargo, las evidencias microbiologicas de infecci6n del sistema nervioso (SN) en muchos casos son escasas. La disociacion entre la carga bacteriana y la gravedad de las manifestaciones neurologi-

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Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico

en las enfermedades

cas llevo a considerar rnecanismos alternativos por los cuales puede arnplificarse la enferrnedad. Asimisrno, las diferentes manifestaciones cllnicas que se pueden evidenciar han llevado a especular que ciertos facto res intrlnsecos del huesped pueden desempenar un importante papel en la genesis de la enfermedad. En conjunto, estas diferentes cousideraciones sustentan una respuesta inmunitaria del huesped como principal mecanisme adicional, que contribuye al desarrollo de la EL en el SN. Se propusieron diferentes mecanismos para explicar el papel del sistema inmunitario en la amplificaci6n de la enferrnedad: a) Bb se une a celulas del sistema nervioso periferico (SNP) 0 del sistema nervioso central (SNC) y precipita respuestas inmunes locales que incidentalmente danan estructuras neurologicas, b) Bb 0 proteinas de su estructura se unen a anticuerpos (Ac) y forman cornplejos inmunes perjudiciales; c) Bb com parte epitopes con estructuras del SN y determina dana por un fen6meno de inmunidad cruzada: d) Bb produce vasculitis dentro del SN; e) Bb induce la producci6n de linfocinas que contribuyen a perpetuar el dana iniciado por el agente infeccioso. Una comprensi6n de la respuesta inmunitaria a Bb resulta critica en el diserio de pruebas serologicas confirmatorias para el diagn6stico, asi como para lograr una aproximaci6n ala prevenci6n y el tratamiento, Sin embargo, las pruebas serologicas son s610 una medida de la presencia de anticuerpos que pueden unirse al organismo investigado. Tales pruebas no indican siempre la presencia de Bb, ni siquiera prueban con certeza que el individuo haya estado expuesto a ella. Por otra parte, la degeneraci6n de la respuesta inrnunitar ia deterrnina que ciertos Ac puedan reaccionar de rnanera cruzada con diferentes microorganismos relacionados 0 no con Bb. La comprensi6n de la respuesta inmunitaria contra Bb depende de una apreciacion de la cornplejidad del germen y su interacci6n con huespedes y seres hurnanos. Se identificaron diversas rnoleculas inmunogenicas sobre la superficie, la membrana y el citoplasma del organismo: protein as de la superficie externa (Osp A y B, C, D, E, F y G); flagelina; proteinas de cheque terrnico y diferentes proteinas producidas en respuesta al est res celular. Ciertas proteinas de Bb, como la flagelina y ciertas proteinas de choque terrnico, son muy similares en estructura y funci6n a sus hornologas de otros organismos. Estas pueden reaccionar de rnanera cruzada y explican la aparicion de resultados falsos positivos en los estudios de ELISA. La identificaci6n de las proteinas de Bb ha sido importante en la caracterizaci6n de la respuesta inrnunitaria y de los principales facto res de virulencia. Adem as, el perfil de las proteinas de superficie puede influenciar en las manifestaciones clinicas de la enfermedad. Diferentes genoespecies de Bb (sensu stricto, azfelii, garinii) expresan distintas proteinas de superficie, 10 cual puede justificar las diferencias en los hallazgos clinicos de la enfermedad en Europa y los Estados Unidos." La expresion de diferentes rnoleculas inmunogenicas de Borrelia parece depender del

370

sistemicos

arnbiente

(proteinas derivadas de celulas de la garrapata, de la sangre del huesped, productos de celulas inflamatorias del huesped) y tarnbien de la temperatura. Los cambios en las proteinas de superficie pueden ser cruciales en la capacidad del germen para ingresar en el

cornponentes

huesped. Las respuestas inflarnatorias son criticas en el control de la diseminaci6n temprana de la infecci6n; segun la especie de Borrelia y el huesped, la lisis del organismo mediada por complemento puede ser la primera linea de defense." Como parte de esta inmunidad innata los macr6fagos tam bien destruyen las espiroquetas. En las lesiones de eritema migratorio (vease mas adelante), las celulas inflamatorias producen citocinas proinflamatorias, como TNF-a e TFN-y y, a los pocos dias del inicio de la infeccion, la mayoria de los pacientes tienen una respuesta de Ac IgM contra OspC 0 flagelina de la espiroqueta, 10 que indica una respuesta adaptativa.'? Sin embargo, en algunos casos, los niveles sericos de Ac antiborrelia pueden estar bajos debido al secuestro de dichos Ac en inrnunocomplejos. Este tipo de inrnunocomplejos puede estar presente en el liquido cefalorraquideo (LCR) de los pacientes con EL del sistema nervioso central, en algunos casos sin Ac circulantes." Por otra parte, la respuesta serologica a la espiroqueta puede verse interferida por una temprana 0 inadecuada administraci6n de antibi6ticos, 10 que puede dar lugar a la "EL seronegative" En algunos de estos casos pueden encontrarse Ac s610 en el sitio de infla-

macion." Las celulas T cumplen una funci6n importante en la respuesta inmunitaria a Bb. La depleci6n de celulas T helper aumenta la gravedad de 1a EL, mientras que la depleci6n de celulas T supresoras la reduce. Las celulas con perfil Th l liberan citocinas, como IFN-y interleucina (lL)-2 e IL-12, que intervienen en la producci6n y prolongaci6n de la respuesta inrnunitaria celular. Las celulas T con perfil Th2 producen 1L-4 e lL-6. Ambas citocinas participan en la resistencia a Bb mediante un efecto estimulatorio sobre las celulas B y la consecuente producci6n de anticuerpos. Se invcstigo el posible papel perjudicial del IFN-yen ratones C3H susceptibles. La administracion de anticuerpos rnonoclonales anti-IFN-y protegi6 a los ratones de la infeccion.!' EIIFN-y puede actuar mediante el bloqueo de la respuesta protectora humoral 0 bien tener un papel directo en la inmunopatogenia de la infecci6n. No se conoce el papel especifico de las celulas T y/o en la respuesta inrnunitaria a la espiroqueta. Sin embargo, estas celulas pueden expresar cantidades aumentadas de Fas ligando e inducir apoptosis en las celulas T en eI tejido sinovial en los pacientes con artritis durante el curso de la EL. Finalmente, la combinaci6n de respuestas inmunitarias Ileva ala produccion de Ac contra diferentes cornponentes del organismo y promueve la destrucci6n de la espiroqueta a traves de La produccion de complernento y opsonizacion de la bacteria.

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C23· ENFERMEDAD DE LYME

ASPECTOS CLiNICOS Despues de la transmisi6n de la espiroqueta, la enfermedad se manifiesta en diferentes estadios, en ocasiones con remisiones y exacerbaciones y diversas manifestaciones clinicas en cada uno de elios (cuadro 23-1). Enfermedad tempranamente localizada: tarnbien reconocida como "infecci6n localizada" Despues de un periodo de incubaci6n de 3 a 32 dias aparece una lesi6n en la piel que se expande lentamente, conocida como eritema migratorio (ErM).14 Esta lesi6n suele producirse en el sitio de picadura de la garrapata y se acompafia de sintornas gripales, como fatiga, cefalea, artralgias, mialgias y fiebre. En e118% de los casos estos unicos sintomas son la manifestaci6n de la enfermedad. El ErM se localiza preferentemente alrededor de las rodillas, las axilas 0 la ingle y suele comenzar como una macula 0 papula que se expande durante dias 0 semanas. Pueden aparecer lesiones cutaneas secundarias sin picadura como consecuencia de la diseminaci6n hemat6gena de la espiroqueta y en el23% de los casos se encuentran linfadenopatlas. En Europa, el ErM suele presentarse de manera mas indolente como una infecci6n localizada." Adernas, del agente de la EL, la garrapata, puede transmitir Babesia microti (un parasite de los eritrocitos) 0 Anaplasma phagocytophilum (erliquiosis). La presencia de coinfecci6n puede Ilevar a una forma mas severa de la enfermedad con sintomas gripales mas agudos. La presencia de hechos elinicos atipicos para EL, como la trornbocitopenia 0 la leucopenia, es sugestiva de coinfecci6n. Los pacientes con EL temprana pueden presentar sintornas similares a una infecci6n viral y sin ErM. Debido a

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Ia escasa sensibilidad y especificidad de las pruebas serologicas en esta etapa de la enfermedad, los pacientes con sinlomas inespeclficos pueden ser subdiagnosticados. Enfermedad tempranamente diseminada: para diserninarse, Bb se une a ciertas proteinas del huesped y se adhiere a integrinas, proteoglucanos 0 glucoproteinas sobre las celulas y los tejidos. Como en la garrapata, la difusi6n de la espiroqueta a traves de la matriz tisular puede verse facilitada por la uni6n al plasmin6geno y sus activadores a la superficie del organismo." A pesar de una activa respuesta inmunitaria, Bb puede sobrevivir durante la diserninacion al cambiar 0 reducir la expresi6n antigenica de las proteinas de superficie e inhibir ciertas respuestas inrnunitarias del huesped." Algunos dias 0 semanas despues del inicio de la infeccion, Bb puede diserninarse ampliamente. En este periodo, se encontr6 la espiroqueta en la sangre y el LCR y, en menor medida, en el miocardio, el musculo, el hueso, el bazo, el higado, la retina, las men inges y el cerebro." Las manifestaciones clinicas posibles incluyen lesiones secundarias anulares en la piel; linfocitoma; meningitis Iinfocitica aguda; neuropatia craneal; radiculoneuritis; bloqueo auriculoventricular; dolor migratorio en las articulaciones, tendones y musculos y, mas rara vez, compromiso ocular. Los slntornas musculoesqueleticos se manifiestan en el 60% de los casos, mientras que eJ cornprorniso neurol6gico aparece en ellS% de los pacientes. En pocas oportunidades la diseminaci6n de la espiroqueta es asintornatica. Asimisrno, no tratada, 0 inadecuadamente tratada, la enfermedad puede progresar ala fase tardia 0 cr6nica. Enfermedad tardia 0 cronica: tambien conocida como infecci6n persistente. En esta etapa los sintomas sisternicos son 111111i1110S 0 ausentes. Si bien cualquiera de las tres

Manifestaciones clinicas de la enfermedad de Lyme

1. Enfermedad tempranamente localizada • Eritema migratorio • Sintomas asociados: fatiga, letargia, cefalea, mialgias, rigidez del cuello, artralgias, linfadenopatias 2. Enfermedad tempranamente diseminada • Compromiso cardiaco: bloqueo AV,miocardiopatia, pericarditis • Manifestaciones neurol6gicas: meningitis, encefalitis, neuropatia craneal, neuropatia periferica, radiculoneuropatia, mielitis • Manifestaciones musculoesqueleticas: artralgias, poliartritis • Manifestaciones de piel: linfocitoma, eritema nudoso • Compromiso linfatico: linfadenopatia regional 0 generalizada • Manifestaciones oculares: uveitis, conjuntivitis, iritis, coroiditis, vitritis. retinitis • Compromiso hspatico: hepatitis, anormalidades en las pruebas de funci6n hepatica • Compromiso renal: microhematuria, proteinuria asintomatica 3. Enfermedad tardia 0 cr6nica • Manifestaciones musculoesqueleticas: poliartritis migratoria, monoartritis cr6nica • Manifestaciones neurol6gicas: encefalopatia, encefalomielitis, neuropatia periferica, ataxia, demencia, trastornos psiquiatricos • Manifestaciones en la piel: acrodermatitis cr6nica atr6fica, lesiones de tipo esclerodermia localizada

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Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sisternicos

especies patogenas puede extenderse a las articulacioncs, el sistema nervioso 0 la piel, cada una de las especies parece tener una predileccion particular. En los Estados Unidos, la .infecci6n por Bb, que produce la £L, suele afectar las articulacioncs, en especial las rodillas y las caderas.'? EI dolor suele ser intermitente 0 en forma de ataques de artritis. Bstos ataques suelen disrninuir un lOa 20% pOl' aiio y pocos pacientes conrinuan teniendo estas crisis luego de 5 anos, La explicaci6n de este fenorneno parece radical' en los mecanisrnos inmunitarios que podrian finalrnente erradicar la infecci6n. En Europa y Asia, B. aJzelii puede persistir en la piel durante decadas y provocar lesiones atroficas rojoazuladas en las areas de piel expucstas al sol, entidad conocida como acrodermatitis cr6nica atr6fica (ACA). En las lesiones de ACA pueden enconrrarse espiroquetas como consecuencia de una respuesta inrnunitaria local ineficaz. B. garinii tarnbien es mas frecuente en Europa y Asia como causante cle EL; parece la mas neurotr6fica de las tres especies cle Borrelia y provoca un amplio espectro de alteraciones neurologicas," como encefalornielitis, encefalopatla, polineuropatia y, en algunos casos, trastornos mentales 0 carnbios en la personalidad. No obstante, se describieron alteraciones neurol6gicas por Bb en los Estados Unidos.

SiNDROME POSENFERMEDAD DE LYME Si bien este sindrorne puede encontrarse en la bibliografia tambien como EL cronies, 10 cual genera cierta confusion, el slndrorne posenferrnedad de Lyme (SPEL) parece tener caracteristicas clinicas y patogenicas propias. Puede definirse como la persistencia de quejas subjetivas 0 sintornas como fatiga, parcstesias, trastornos del suefio, alteraciones cognitivas, cefalea, artalgias 0 mialgias durante mas de 6 mescs despues del tratamicnto apropiado de la enfermedad. Un pcquefio porcentaje de pacientes con antecedente de EL bien documentada pueden presentar un cuadro

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caracterizado por dolor musculoesqueletico discapacitante, slntornas neurocognitivos 0 fatiga. Estc SPEL tiene caracteristicas similarcs al sindrorne de fatiga cr6nica 0 fibrornialgia y puede pcrsistir durante mescs 0 afios, aun despues del tratamiento antibi6tico de la infcccion." Su patogenia no esta clara mente establecida. Una hip6tesis es que Bb puede descncadenar procesos inrnunitarios o neurohormonales que causan dolor persistente, sin tomas neurocognitivos 0 fatiga a pesar de la destrucci6n de la espircqueta con el tratarniento antibiotico." Como contrapartida, otros autores consideran que las pruebas para EL son a veces incorrectamente negativas y que es nccesaria una terapia con antibi6ticos por mcscs 0 afios para suprirnir la enferrnedad.

NEUROBORRELIOSIS

DE LYME

Si bien algunas caracteristicas del compromise del sistema nervioso en el contexto de la EL ya se mencionaron aqui, resulta necesario un analisis mas particular de la Hamada neuroborreliosis de Lyme (NBL). La NBL es un trastorno infeccioso del SN causado pOl' espiroquetas del complejo Bb sensu lato. Como ya se explico, pueden encontrarse algunas diferencias clinicas entre los pacientes europeos y nortearnericanos como causa de las diversas especies predorninantes en cada regi6n. Los sintornas neurologicos sue len manifestarse 1 a 12 sernanas despucs de la picadura de la garrapata (por 10 general entre las 4 y las 6 sernanas). La NBL deberia ser tratada con antibi6ticos para alcanzar una rapida resoluci6n y te6ricamente para evitar la propagacion y persistencia de la infecci6n. Una guia recienternente publicada para el diagn6stico y tratamiento de la NBL por parte de la Federaci6n Europea de Sociedades de Neurologia (EFNS) clasifica las manifestaciones clinicas en tempranas y tardias (cuadro 23-2),23 NBL temprano: definida por signos y sintomas que duran menos de 6 meses. Alrededor del 95% de los sintomas aparecen en esta etapa y en SLI mayoria corresponden a una afecci6n del sistema nervioso periferico. La manifestaci6n mas cornun es la meningorradiculitis dolorosa (sin-

Clasificaci6n de la neuroborreliosis de Lyme

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1. Neuroborreliosis temprana

• Manifestaciones del SNP: nervios craneales, en especial: VII par, rafces nerviosas, nervios peritericos (monopatfa 0 poIineuro patfa) • Manifestaciones del SNC: mielitis, encefalitis. Menos frecuente confusion, ataxia, mioclonias, hemiparesia, sindrome de tipo poliomielitico, vasculitis 2. Neuroborreliosis tardia

• Manifestaciones del SNP: mononeuropatia, radiculopatia, polineuropatia • Manifestaciones del SNC: encefalitis cronies progresiva, vasculitis, polineuropatia SNP: sistema nervioso perlterico: SNC: sistema nervioso central.

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C23. ENFERMEDAD DE LYME

drome de Bannwarth), caracterizada por un dolor intenso de localizaci6n variable. EI compromiso de los pares craneales es frecuente y afecta especialmente el VII par y, en menor medida, los pares III y VI. El 43% de los casos presentan cefalea asociada con meningitis linfocitica. Mucho menos frecuente resulta el compromiso de los plexos 0 la mononeuritis multiple. Las manifestaciones del sistema nervioso central pueden expresarse como mielitis 0 encefalitis. En ocasiones hay confusion, ataxia, apraxia, hemiparesia 0 sintomas parkinsonianos. La presencia de vasculitis con accidente vascular secundario y de sindromes de tipo poliomielitico es aun mas rara y controvertida.":"

NBL tardia: tarnbien conocida como NB cr6nica. En Europa la asociaci6n de ACA con polineuropatia es mas frecuente, mientras que en los Estados Unidos se inforrnaron cases aislados de polineuropatia simetrica, En el SNC, ademas de vasculitis se describe la encefalitis cr6nica progresiva con tetraparesia, marcha ataxica y trastornos de la miccion." Ya se efectuaron consideraciones sobre el comprorniso neurol6gico del SPEL. La EFNS establece criterios para el diagn6stico de NB basados en una combinaci6n de hallazgos clinicos y de laboratorio:" • NB definida: deben cumplirse los siguientes tres criterios: a) sintomas neurol6gicos sugestivos de NB (excluidas otras causas posibles): b) pleocitosis del LCR; c) Ac especificos contra Bb en el LCR (producci6n intratecal). Este ultimo punto s610 es aplicable para los criterios europeos, no asi para los norteamericanos que no requieren la detecci6n de Ac anti-Bb en el LCR para el diagn6stico de NB definida." • NB posihle: deben cumplirse dos de los tres criterios mencionados. Si no es po sible la detecci6n de Ac en el LCR, al cabo de 6 sernanas debe demostrarse la presencia de Ac especificos contra Bb en el suero. Estos criterios se aplican a todas las subclases de NB, excepto para los casos con polineuropatia en los que deben cumplirse las siguientes condiciones: a) neuropatia periferica, b) diagn6stico c1inico de ACA y c) Ac especificos contra Bb en el suero.

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE LYME EI diagn6stico de EL en una persona que ha viajado a una zona endemica 0 reside en ella se basa principalmente en hechos clinicos. En la mayo ria de los casos resulta apropiado tratar a los pacientes con enfermedad ternprana sobre la base de los signos y los sintomas y si han sido picados por una garrapata de la especie Ixodes. Sin embargo, se debe tener presente que s610 el 50 a 70% de los pacientes recordaran haber sido picados por una garrapata."

El diagn6stico microbiologico de la EL es casi siempre dificultoso debido a tres factores: a) el microorganismo es tecnicarnente dificil de cultivar, a pesar del uso de medics de cultivos especiales; b) cuando la fase aguda ha pasado la cantidad de microorganismos persistentes es baja, sobre todo en el SN; y c) el microorganismo tiene alta afinidad par los tejidos, en particular las celulas endoteliales, los fibroblastos y los oligodendrocitos, y probablernente 5610 reside en los liquidos organicos, como sangre 0 LCR por muy poco tiernpo, 10cuai limita aun mas su aislamiento. Las pruebas convencionales de laboratorio no son reveladoras de EL. El recuento de leucocitos puede estar elevado 0 normal, y el resto de los parametres de sangre y orina son casi siempre norrnales. Bb puede ser cultivado en un medio BSK a partir de muestras obtenidas de ErM o ACA; sin embargo, el control de la muestra debe ser superior a 12 semanas a causa dellento crecirniento de la espiroqueta, 10 que limita la utilidad de este rnetodo." Si existe compromise neurologico, el LCR puede rnostrar una pleocitosis linfocitaria de entre 10 y 1.000 elernentos/rnm", Un sustancial numero de pacientes tienen hiperproteinorraquia y bandas oligoclonales, mientras que el nivel de glucosa suele ser normal 0 estar ligeramente disminuido. Las pruebas sero16gicas pueden contribuir, pero no siempre son esenciales en el diagn6stico. Estas pruebas tienen limitada sensibilidad y especificidad y pueden dar lugar a falsos negativos y falsos positivos, que pueden conducir a errores de diagn6stico, en especial en la prirnera fase de la enfermedad. Los anti cuerpos especificos IgG 0 IgM contra Bb pueden detectarse por ELISA,el cual resulta un metoda sensible pero no necesariamente especifico. Por otra parte, la falta de estandarizacion de las diferentes tecnicas empleadas (diferentes tecnicas de preparacion de los anngenos, utilizaci6n de distintas cepas de Bb, distintos criterios de positividad, etc.) ha hecho que los resultados de los diferentes laboratorios 110resulten com parables. Con la finalidad de mejorar las tecnicas diagn6sticas, una reciente reuni6n de consenso establecio que la investigaci6n de infecci6n por Bb debe basarse en una estrategia de dos pasos, en la cual el suero que es positivo en la prueba de ELISA es sometido a Western blot para su confirmaci6n, de manera similar a 10que se realiza en la investigaci6n de infecciones por el HIV. La sensibilidad de las pruebas de ELISAse afecta por el memento de su realizaci6n. Los Ac contra Bb pueden estar ausentes al inicio de la enfermedad y llevar a un resultado falso negativo. Por otro lade, faisos positivos pueden obtenerse por infecciones por EBV,otras espiroquetas causantes de enferrnedades periodontales, estados autoinrnunes 0 infecci6n por Treponema pallidum. No se aconseja realizar pruebas serologicas cuando la probabilidad de EL sobre bases clinicas es baja (men or del 20%)29 ni tampoco cuando la probabilidad es alta (superior al 80%). En este ultimo contexte deberia iniciarse tratamiento empirico, La tecnica de Western blot aporta resultados para IgG 0 IgM y, al igual

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373

Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico

en las enfermedades

que ELISA, la sensibilidad depende del memento de la prueba, aunque es mas especlfica. Despues de las 4 semanas de exposicion, el rnetodo de Western blot podra identificar a la mayoria de los pacientes con EL. Un resultado positivo con ELISA,seguido de uno negativo pOl'Western blot sugiere ausencia de EL,en especial si esta ultima prueba fue realizada mas alla de 4 sernanas desde la exposicion al germen. Debera tenerse presente que despues de una infecci6n los Ac persisten durante meses 0 afios, de modo que las pruebas serol6gicas positivas no permiten distinguir una infecci6n activa de una pasada. Otra opci6n diagnostics es la reacci6n en cadena de la polirnerasa (PCR), que puede detectar DNA de Bb en diferentes tipos de muestras, induidos piel, sangre, LCR y liquido sinovial. Sin embargo, este metodo no suele recomendarse en la rutin a diagn6stica, ya que no perrnite diferenciar la presencia de espiroquetas vivas 0 muertas. Las pruebas de PCR en LCR para diagnostico de NBL temprana tienen una sensibilidad que no pasa del 30%30 y en la NBT es aun menor. La baja sensibilidad y la desconocida especificidad de la PCR impiden su recornendacion como metodo diagn6stico en los pacientes con sintomas cr6nicos de la enfermedad 0 para el seguimiento de la terapia."

TRATAMIENTO La infecci6n activa causada por Bb debe ser tratada con antibioticos con el objeto de detener la progresi6n de la enferrnedad y evitar sus manifestaciones tardias. EItipo de terapia estara determinado por las caracteristicas clinicas y el estadio de la enfermedad. Las ultimas guias de tratamiento publicadas por la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas datan de 2006Y

Enfermedad tempranamente localizada Por 10 general el tratamiento con agentes orales resulta adecuado para todos los casos de enfermedad temprana, con independencia de la gravedad del cuadro clinico, El tratamiento de las lesiones localizadas en la piel debe ria extenderse a 14 dias y con alguno de los siguientes farrnacos:

374

sisternicos

de la primera es su eficacia contra Anaplasma phagocytophilum causante de la erliquiosis en casos de coinfeccion.

Enfermedad tempranamente diseminada EI tratarniento de la EL en este estadio depende de las manifestaciones clinicas y debe extenderse durante 21 dias. La doxiciclina en las dosis mencionadas es el tratamiento de elecci6n ante las rnanifestaciones musculoesqueleticas de Ia enfermedad en pacientes sin compromiso meningeo. La amoxicilina puede ser una alternativa en las ernbarazadas 0 en los ninos menores de 8 afios. Del misrno modo, puede prescribirse ceftriaxona (2 g por via intravenosa 0 intramuscular una vez por dial en caso de contraindicaciones para el tratamiento oral. Los pacientes que presentan bloqueo auriculoventricular de primero 0 segundo grade pueden recibir terapia por via oral, aunque la duraci6n no deberia ser menor de 30 dias. En caso de bloqueo AV de tercer grado se indica internacion y adrninistracion de antibioticos por via intravenosa (ceftriaxona-cefotaxirna}. En estos casos, algunos autores recomiendan la adrninistracion de corticosteroides (prednisona 40-60 mg/dia) para los pacientes que no responden al tratamiento antibi6tico dentro de los 4 dias." Las manifestaciones neurologicas en esta etapa de la EL tarnbien requieren una terapia intravenosa con ceftriaxona 0 cefotaxima. En el caso de compromiso aislado del nervio facial puede estar indicado el tratamiento por via oral. Sin embargo, el diagnostico de meningitis subclinica debe descartarse por medic del estudio del LCR en busqueda de Ac anti-Bb 0 celulas inflamatorias, caso en el cual debe instituirse la terapia intravenosa. En la EL asociada con artritis la recomendacion inicial es la terapia oral con doxicidina 0 eventualmente amoxicilina durante 4 semanas. La implementaci6n de terapia intravenosa se reserva a los pacientes que no responden bien a los farrnacos orales y que persisten con manifestaciones articulares recurrentes.

Enfermedad tardia

- Doxiciclina: suele utilizarse como agente de primera linea en dosis de 100 mg 2 veces por dia, Su administraci6n no esta recomendada en las ernbarazadas ni en los nines menores de 8 afios, En los nirios de mas de esa edad Ja dosis es de 4 mg/kg por dia en 2 dosis, sin superar los 100 rng por dosis. - Amoxicilina: por 10 general es un farrnaco de segunda eleccion en dosis de 500 mg 3 veces por dia. La dosis para ninos es de 50 mg/kg 3 veces por dia. - Cefuroxima: 500 mg 2 veces por dia. - Eritromicina: 250 mg 4 veces por dia.

La ACA puede ser convenientemente tratada con un regimen oral de 21 dias y en algunos casos puede requerir un segundo curso de antibi6ticos. En general, las alteraciones halladas en esta etapa de la enfermedad, incluidas NB 0 manifestaciones cardiacas, requieren tratamiento antibiotico por via intravenosa durante 14021 dias. Una excepci6n es la artritis sin enfermedad neurol6gica que, al igual que la ACA, puede adaptarse a Wl regimen oral por 21 a 28 dias."

Si bien los estudios comparativos han demostrado igual eficacia con doxicidina y amoxicilina.P-" la ventaja

La infecci6n persistente por Bb no se demostr6 en estos pacientes, Del mismo modo, los estudios no permitieron

Sindrome posenfermedad de Lyme

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C23 • ENFERMEDAD

comprobar que la extensi6n del tratamiento antibi6tico disminuya la incidencia de los sintornas subjetivos de este sindrome." Si bien existen algunas discordancias en la bibliografia en relaci6n con los esquemas de tratamiento propuestos para el manejo de la EL, los procedimientos descritos antes son casi siempre satisfactorios para cada uno de los estadios de la enfermedad. Rara vez ocurren recaidas despues de un primer curso de tratamiento, pero de persistir la evidencia de inflamaci6n activa en algun 6rgano, un segundo curso de terapia puede ser definitivo en la resoluci6n de la enfermedad. La reinfecci6n por Bb es infrecuente, aunque no deberia sorprender cuando el paciente reside en areas endernicas 0 regresa a elIas. Adernas, se debe tener en cuenta la

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DE LYME

posibilidad de reinfecci6n con cepas diferentes de Bb. Los pacientes que han sido tratados durante un episodio de ErM pueden no haber desarrollado Ac detectables y, por 10

tanto, ser mas vulnerables a una reinfecci6n. Aun los que desarrollan Ac contra Bb pueden no estar inmunes a la enfermedad y deberian mantener medidas preventivas contra Ia garrapata. Las medidas de prevenci6n son importantes para las personas que trabajan 0 residen en las areas endernicas. El uso de guantes y repelentes con NN di-etil-rn-toluamida (DEET), as! como la inspecci6n de la piel y la rapida eliminaci6n de la garrapata, pueden disminuir eJ riesgo de infecci6n. Aun teniendo conocimiento de la EL, s610 el40 a 50% de los adultos toman precauciones contra Ja picadura de las garrapatas."

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Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sistemicos

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SINDROMES NEUROLOGICOS PARANEOPLAsICOS

Alejandro Muggeri y Blanca Diez

propuesta por un panel internacional de neurologos experimentados en el campo de los SPN que revisaron los criterios existentes y establecieron guias para su mejor diagnostico y dasificaci6n, las cuales se publicaron en febrero de 2004. Asi, los SPN se dividen en dos grupos: clasicos y noclasicos, segun su frecuencia de asociaci6n con el cancer (cuadro 24-2).

INTRODUCCION Un sindrome paraneoplasico es un conjunto de signos y sintomas producidos por un tumor, no provocados par compresion directa, infiltracion, invasion, infeccion, trastorno metabolico 0 deficit nutricional. Su etiologia es aun desconocida, pero puede estar originado por producci6n de alguna sustancia par parte del tumor (hormonas, proteinas, prostaglandinas, enzimas 0 facto res de crecirniento) 0 mediado a traves de un mecanismo autoinrnunitario. Much os de los sindrornes paraneoplasicos neurologicos (SPN) parecerian estar mediados por este ultimo mecanismo. En la mayoria de los casos los sintornas vinculados al SPN anteceden al diagn6stico del cancer y a pesar de una energica brisqueda de la neoplasia el diagnostico se logra realizar, casi siempre, meses 0 afios (2 a 5 afios) despues de la aparicion del cuadro neurol6gico. Una posible explicaci6n seria que el sistema inrnunitario efectivarnente controlaria la progresion tumoral a expensas del dana ocasionado al propio sistema nervioso por un sistema inmunitario sesgado por el misrno tumor al que se procura controlar. En menos del 50% de los pacientes es posible encontrar anticuerpos que reaccionan contra anngenos compartidos por el tumor y las celulas del sistema nervioso, denominados anticuerpos onconeuronales. En ocasiones, el SPN es mas incapacitante que el propio tumor y puede ser la causa de la muerte.

• Sind rome clasico: son aquellos sindrornes que frecuentemente se asocian con cancer, mas alia de la presencia o no de algun anticuerpo onconeuronal. Se incluyeron: encefalomielitis, encefalitis limbica, degeneracion cerebelosa subaguda (DCS), sindrorne de opsoclonia-rnioclonia, neuronopatia sensitiva subaguda, seudoobstrucci6n gastrointestinal cr6nica, sindrome miastenico de Lambert-Eaton (SMLE) y dermatorniositis. En esta revision no se incluy6 la miastenia grave, las neuropatias asociadas con paraproteinemias ni las retinoparlas paraneoplasicas. • Sindrome no clasico: la asociaci6n con cancer no es tan frecuente como en los clasicos, A su vez, se dasificaron los anticuerpos onconeuronales en "bien caracterizados" y "parcialmente caracterizados'' Un anticuerpo "bien caracterizado" debe cumplir con los siguientes criterios: - Anticuerpos con un patron inmunohisroquimico reconocido y caracterizados por inmunoelectrotransferencia (inmunoblotting) de protein as recombinantes. - Numero importante de casos inforrnados asociados con el tumor. - Descripcion de sindrornes neurologicos bien caracterizados asociados con el anticuerpo. - Identificacion precisa del anticuerpo en diferentes estudios. - Baja frecuencia de estos anticuerpos en pacientes sin cancer.

GENERALIDADES Clasificaci6n Una de las clasificaciones mas empleadas se basa en el lugar afectado: sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periferico, rmisculo y uni6n neuromuscular (cuadro 24-l).1 Otra dasificaci6n mas actualizada es la

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfennedades sistemicos

_III~ III III I •

uJilo 24'1

.,~

Clasificaci~n.de los si~dromes paraneoplasicosdel sistema nervioso sequn su topografia

Sistema nervioso central

Encetalomielitis Encetalitis Ifmbica Encefalitis del tronco Degeneraci6n cerebelosa Opsoclonia-rnioclcnla Sindromes visuales Retinopatfa asociada can cancer Retinopatia asociada can melanoma Neuropatia 6ptica Corea Parkinsonismo Medu/a espina/ Mielopatia necrosante Mielitis inflamatoria Entermedad de la motoneurona Neuropatia subaguda motora Sindrome de persona rigida Ganglio de la raiz dorsal

Neuronopatfa sensitiva Nervios perifericos

Neuropatia auton6mica Seudoobstrucci6n gastrointestinal cr6nica Neuropatia aguda sensoriomotora Polirradi culoneuropatfa (Guillain- Barre) Neuropatia braquial Neuropatfa cr6nica sensoriomotora Neuromiotonfa Union neuromuscular

Sindrome miastenico de Lambert-Eaton Miastenia grave Musculo

Polimiositis Dermatomiositis Miopatfa necrosante Miotonfa

Se clasificaron como anticuerpos "bien caracterizados": anti-Hu, anti-Yo, anti-Cv2, anti-Ri, anti-Ma2 y antianfifisina y como "parcial mente caracterizados": anti-Tr, anti-ANNA3, anti-Pca2, anti-Zic4 yanti-mGlurl. EI panel no incluyo el anti-VGCC (canales del calcio dependientes del voltaje) porque en el caso del.SMLE no predice la presencia de cancer.

Incidencia Si bien su verdadera incidencia se desconoce, se estima que I de cada 10.000 pacientes con cancer padecera SPN.

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Los tumores que mas se asocian con SPN son: cancer de pulmon de celulas pequerias (CPCP; 3-5%), tirnornas (15-20%), adenocarcinoma de mama y ovario (1%), enfermedad de Hodgkin y neuroblastomas; la mayoria de ellos expresan proteinas neuroendocrinas.! En un estudio de 60.000 muestras de suero de pacientes con sospecha de SPN solo en 553 (0,9%) se encontr6 algun anticuerpo vinculado al SPN. Otro analisis que preseleccion6 las muestras aplicando criterios clinicos mostro que de 649 rnuestras de suero analizadas, 163 (25%) tuvieron anticuerpos onconeuronales. No obstante, en la actualidad, en mas de la mitad de los pacientes no se pueden determinar anticuerpos vinculables al SPN. Esta es una de las razones que impiden conocer la real incidencia del trastorno.

Patogenia Algunas celulas tumoraJes expresan ect6picamente antigenos similares a los expresados en el tejido cerebral normal, denominados onconeuronales. Son reconocidos como extrafios por el propio sistema inmunitario y desencadenan la respuesta con producci6n de autoanticuerpos y activaci6n de linfocitos T citot6xicos, que reaccioriarian contra el antigeno normal provocando dafio del tejido neuronal en un intento por controlar la proliferacion tumoral. En menos de la mitad de los pacientes con SPN se logro descubrir algun anticuerpo dirigido contra estes antigenos onconeuronales; por consiguiente, la ausencia del anticuerpo no descarta el diagn6stico del sind rome. Para aurnentar el desconcierto, alrededor de un 25% de los pacientes con CPCP tienen anticuerpos contra el antigeno Hu, pero una muy pequena proporcion de ellos presentaran un SPN.3 Los anticuerpos pueden estar dirigidos contra antigenos localizados en la membrana celular, el citoplasma 0 el nucleo neuronal. Un anticuerpo puede reaccionar contra varies tipos de neuronas y producir concurrencias de sindrornes por afectacion sirnultanea de diferentes zonas del sistema nervioso; por ejernplo, anti-Hu asociado con DCS yencefalomielitis. EJpapel patogenico de los anticuerpos dirigidos contra antigenos localizados en la superficie celular esta bien establecido porque se ha logrado reproducir el trastorno al inyectarlos en el LCR de animales de experimentaci6n. En cambio, el de los anticuerpos dirigidos contra antigenos citoplasmaticos 0 nucleares es controvertido, dado que al ser inyectados no reproducen el trastorno en su totalidad. Una posible explicaci6n para esta observaci6n es que el dano originado es mediado por la activacion de los linfocitos T. Los linfocitos T, para poder activarse, necesitan las celulas presentadoras de antigeno, como las celulas dendriticas. Se cree que las celulas dendriticas entran en COJ1tacto con los antigenos intracelulares que se encuentran ernpaquetados en pequefios cuerpos membranosos provenientes de celulas tumorales apopt6ticas. Este seria el

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C24 • SINDROMES NEUROLOGICOS PARANEOPLAsICOS

Encefalomielitis Encefalitis limbica Deqeneracion cerebelar Opsoclonia-mioclonia Neuropatia subaguda motora Neuronopatia sensitiva

te que otros antigenos tumorales menos antigenicos sean presentados y activen celulas T citotoxicas adicionales, generandose una respuesta inmunitaria tumoral clinicamente irnportante." Algunos de estos linfocitos activados podrian cruzar la ban-era hematoencefalica y hay datos de estudios en animales que indican que algunas neuronas, mas frecuentemente las localizadas en la region limbica, el tronco encefalico y el cerebelo (zonas mas afectadas por los SPN), pueden expresar moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1,5 que son reconocidas por

los !infocitos T citotoxicos, los cuales causarian el dano tisular.

Seudcobstruccion gastrointestinal cronies Sindrome miastenico de Lambert-Eaton Dermatomiositis

Encefalitis de tronco Retinopatia asociada con ca

Diaqnostico De acuerdo con el nivel de evidencia, los SPN fueron divididos en dos categorias: "definitivo" y "posible," En ambos se deb en excluir otras causas que puedan explicar el sindrome neurologico, aun en presencia de anticuerpos onconeuronaJes.

Retinopatia asociada can melanoma Neuropatia optics

Criterios diagnosticos para definir un SPN como "tietlnitivo"

Corea Parkinsonismo Mielopatia necrosante Mielitis inflamatoria Enfermedad de la motoneurona Sindrome de la persona rigida Polirra diculoneuropatia IGuillain-Barre) Neuropatia braquial Neuropatia cronica sensoriomotora Neuromiotonia Miastenia grave Polimiositis Miopatia necrosante Miotonia

medio flsico por el cual los antigenos son transferidos desde las celulas apoptoticas hasta el sistema inmunitario para la presentacion antigenica. Por ello, se piensa que la inmunidad tumoral es iniciada por celulas turnorales apoptoticas que transfieren los antigenos a las celulas dendriticas, las cuales, a su vez, migran a los ganglios linfaticos para activar los linfocitos T citotoxicos antigeno-especificos. La inrnun idad celular actua sobre las celulas diana (blanco) e inducen su muerte por apoptosis; se genera as! un mecanismo de retroalimentacion positiva, que penni-

• Sindrorne clasico y cancer diagnosticado dentro de los 5 anos del diagnostico del sindrome neurologico. • Sindrome no clasico que se resuelve 0 mejora significativarnente despues de tratar el cancer sin inmunoterapia concornitante. • Sindrorne no clasico con anticuerpos onconeuronales (bien caracterizado 0 no) y aparicion de cancer dentro de los 5 aDOSdel diagnostico del sindrome neurologico, • Sindrome neurologico (clasico 0 no) con anticuerpos onconeuronales bien caracterizados (anti-Hu, anti-Yo, anti-Cv2, anti-Ri, antiMa2, antianfifisina) y sin cancer.

Criterios diagnostic os para definir un SPN como "positne" • Smdrome clasico sin anti cuerpos onconeuronales III cancer pero con alto riesgo de tener un tumor subyacente (> 50 afios y fumador). • Sindrorne neurologico (clasico 0 no) con anticuerpos onconeuronales parcialrnente caracterizado y sin cancer. • Sindrorne neurol6gico no clasico sin anticuerpos onconeuronales y cancer dentro de los 2 aDOSdel diagnostico del slndrorne neurol6gico. Frente a un SPN se debe buscar la neoplasia desencadenante; el anticuerpo hallado puede ser orientativo para ella (cuadro 24-3). Muchas veces no es po sible encontrar un anticuerpo relacionado, pero puede haber una relacion entre el tipo de sindrome y el tumor; por ejernplo, dermatomiositis con CPCP y tumores ginecol6gicos. Con fre-

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Parte IV Compromiso neuroinrnunoloqico en las enfermedades sistemiccs

cuencia, el tumor es hallado meses 0 afios despues del SPN, siendo este el motivo de la elaboraci6n de los criterios diagn6sticos antes formulados. Como en el 30% de los pacientes puede encontrarse mas de un anticuerpo.? es conveniente solicitar todo el panel de anticuerpos mas que uno especlfico. En todos los casos se debe realizar una resonancia magnetica (RM) de la zona que se supone afectada; en la mayorla se encuentra alguna alteracion. Sin embargo, si es normal no descarta el sindrorne (p. ej., estadio inicial de la DCS). A su vez, las imageries ayudan a descartar otras patologias, como diseminaci6n meningea, metastasis, gliomatosis cerebri 0 esclerosis m ultiple, entre otras. En eJ analisis del liquido cefalorraquideo (LCR) sc puede hallar pleocitosis linfocitaria y aurnento de proteinas con presencia de bandas oligoclonales. EI LCR tambien es de utilidad para descartar otras patologias, como diserninacion meningea 0 infecciones. En el LCR se pueden determinar y titular anti cuerpos onconeuronales, si son negativos en el suero tam bien 10 seran en el LCR. En los casos de sintesis intratecal, los titulos son mas altos que en el suero. Es de utilidad determinar anticuerpos en el LCR cuando la determinacion en sucro es dudosa 0 los titulos son muy bajos. En los casos que no se logre encontrar el tumor por tomografia cornputarizada (TC), RM, ecografia 0 mamografia, es util solicitar una tomografia por emisi6n de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa fusionada con las imageries de la TC (PET-TC) para aumentar el redito diagn6stico, ya que puede tener implicancias tanto en la evoluci6n del SPN como en la del tumor al permitir su diagnostico en los primeros estadios. En una pesquisa 0 tamizaje (screening) de 100 pacientes con SMLEse diagnostic6 CPCP en 54 pacientes con un seguimiento minirno de 3 afios y una mediana de 8 afios; la mayoria (96%) se diagnosricaron dentro del ana deJ comienzo del SMLE. En la evaluaci6n inicial la radiografia de t6rax puso en evidencia s610 20 de 41 pacientes con CPCP, la TC de torax 41 de 41 y la PET 8 de 8. Despues fueron controlados cada 6 meses con radiografta y TC de t6rax y, en algunos casos, con PET. La conclusi6n de los aurores es que tras el diagn6stico de SMLE se deberia realizar una IC de torax-abdornen y si esta es negativa, efectuar una PET corporal total. Si los hallazgos son negativos los pacientes deberian seguirse con IC de t6rax cada 6 meses hasta pOl' 10 men os 2 afios 0 eventualmente con PET corporal total."

Tratamiento La mayoria de los SPN se dan en tumores sensibles al tratamiento oncol6gico, el 60% se presentan antes que se diagnostique el tumor y en muchos casos colaboran para su diagn6stico precoz. Es muy importante tener en cuenta Ia probabilidad de respuesta a la quimioterapia antes de iniciar el tratamiento. En el CPCP la rasa de respuesta es

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50 a 80%, considerando que s610 el 40% esta localizado en el momenta del diagnostico, en el adenocarcinoma de mama es de 80 a 90%,8 en cl adenocarcinoma de ovario es de 10 a 25%. En la enfennedad resistente al platino? y en el tumor germinal de tesnculo 35 a 90% de los casos presentan respuestas compleras con cisplatino, segun el tipo tumoral. En la enfermedad de Hodgkin hay un 65 a 83% de respuestas cornpleras. En caso de encontrarse el cancer es fundamental cornenzar con el tratamiento oncol6gico 10 antes posible. La quimioterapia antineoplasica puede tener un doble papel: controlar el tumor y general' un estado de inmunosupresi6n limitando el estirnulo activante (antigeno tumoral) y frenando el deterioro neurologico. El tratamiento -cirugia, quimioterapia, radioterapia 0 la combinaci6n de estos- dependera del tipo tumoral y del estadio. Como se cree que el dana es producido pOI'el sistema inrnunitario, el tratarniento consistira en atenuar la respuesta inrnunitaria uganda corticosteroides 0 inrnunosupresores como metotrexato, ciclofosfarnida, azatioprina, cic1osporina, tacrolirnus 0 rituximab. Otros tratamientos, C0l110 Ia plasmaferesis, resultan utiles para eliminar principalmentc los anti cuerpos. La infusi6n de inmunoglobulina intravenosa (lgIV) es otra alternativa rerapeutica. Suele iniciarse corticotcrapia 0 inrnunosupresores en los casos de SPN en que no se halla el tumor 0 en aquellos en que aparece junto con una recidiva 0 es refractario al tratarniento oncol6gico. EI tratamiento debe iniciarse 10 antes posible para evitar un dafio que puede scr irreversible. En lineas generales, los SPN que mejor responden al tratarniento son los asociados con los anticuerpos que reaccionan contra los antigenos de membrana. En cambio, en los provocados por anticuerpos citoplasmaticos 0 nucleares la respuesta es mas escasa y es diftcil conseguir mejorla neurol6gica, aunque en algunos casos se logra, al menos, estabilizarlos. No esta demostrado que el tratarniento inrnunosupresor se relacione con progresi6n tumoral y tenga implicancias en el pronostico del tumor." No hay protocolos establecidos para el tratarniento de la rnayoria de los SPN, pero si el estado del paciente se deteriora se pod ria utilizar una combinaci6n de plasmaferesis 0 IgIV e inmunosupresores." Uno de los esquernas mas ernpleados es el de Keime-Cuibert,'? que consiste en administrar IgIV, en dosis de 0,5 g por kilo de peso por dia durante 5 dias, metilprednisolona intravenosa 1 g pOI' dia durante 3 dias y ciclofosfarnida intravenosa 600 mg pOl' m2 de superficie corporal en el dia 4. Si se observa mejoria 0 estabilidad, el esquema se repite tres veces a intervalos de 3 sernanas. Si el paciente mejora despues del tercer tratarniento, se realiza mantenirniento con 0,5 g por kilo de IgIV, 1 g de metilprednisolona intravenosa y 600 mg por m2 de cidofosfamida un dia al mes durante 6 meses. Hay menos experiencia con el tacrolimus. En general se emplean 0,15 mg por kilo pOl' dia durante 14 dias, segui-

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C24 • SINDROMES NEUROLOGICOS PARANEOPLAsICOS

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

dos de 0,3 mg por kilo por dia durante 7 dias. Este regimen disminuye el nurnero de celulas T activadas en el LCR, pero no tiene tanta repercusi6n en el curso clinico.

Pron6stico Podrla suponerse que los pacientes con SNP tendrian un rnejor pronostico principalmente por dos razones:

• EI SNP permite diagnosticar la neoplasia en sus primeros estadios, antes que el tumor origine sintornas por sf mismo, 10 cual se relaciona con mayor supcrvivencia. • La activaci6n del sistema inmunitario pod ria retrasar 0 eliminar los focos metastasicos y evitar el crecimiento tumoral. Un ejemplo es eJ CPCP, en que los pacientes con SMLE tuvieron mayor supervivencia que los que no tuvieron el trastorno." En otro trabajo, la presencia de anticuerpos anti-VGCC en el suero de pacientes con CPCP sin SMLE no mostro aumento en la supervivencia.!" La interpretacion de estos dos estudios seria que s610los que presentan SMLE, con independencia del anticuerpo, tendrian mayor supervivencia, quiza vinculado a una respuesta inmunitaria mas energica. En un estudio retrospectivo de 200 pacientes con CPCP y sin SPN se detect6 anti-Hu en el suero de 51 pacientes y no se hallo relaci6n con la supervivencia al compararlos con los que no presentaron el anticuerpo.' Algo similar se evidenci6 en pacientes con cancer ginecol6gico con anti- Yo y DCS, en que las que padecieron el slndrorne no vivieron mas tiernpo que quienes no 10portaban."

SiNDROMES QUE AFECTAN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

del anticuerpo es necesaria pero no suficiente para explicar su patogenia, de hecho no pudo ser reproducida en ani males de experimentaci6n al inyectarles anti-Yo en el LCR y tampoco se pudo demostrar muerte neuronal al enfrentar el anticuerpo en cultivos de celulas de Purkinje, aunque se evidenciaron cambios en la diferenciaci6n celular, Los anticuerpos mejor catalogados y relacionados con la DCS son: anti-Yo, anti-Tr, anti-Hu, anti-Ri, antimGluRl, anti-CCVD, anti-Zic4 y anti-ANNA3 (vease cuadro 24-3) .19 Es muy probable que la inducci6n del dafio este vinculada a anticuerpos dirigidos contra el tumor que terrninan lesionando las celulas de Purkinje del cerebelo, como tambien la activaci6n de linfocitos T citot6xicos dirigidos contra antigenos del cerebelo. Se han aislados linfocitos T activados contra el antigeno cdr2 en el suero y el LCR de pacientes con DCS.20 Algunos trabajos dejan entrever que la patogenia de la DCS, en ciertos casos, estaria vinculada a la producci6n de un anticuerpo que reaccionaria contra una proteina Ilamada cdr2 (antigeno Yo), expresada normalmente en el citoplasma de las neuronas de Purkinje del cerebelo." La proteina cdr2 se puede encontrar libre 0 adherida a la membrana de los ribosornas y se la ha1l6tambien en otras neuronas del tronco encefalico. Los tumores que con mayor frecucncia producen DCS son los gineco16gicos,como el carcinoma de ovario y el de mama, en los que se identific6 sobreexpresi6n de cdr2 en mas del 60 y 25% respectivamente. En todos los casos con DCS y presencia de anti-Yo en el suero 0 el LCR de carcinomas de mama y ovario el antigeno cdr2 esta presente en las celulas tumorales, Algunos anticuerpos, como antiCV2/CRMP5, anti-anfifisina y anti-Zic4, reaccionan contra varios tipos de neuronas y provocan dano en diferentes zonas del sistema nervioso con concurrencia de sindromes, por ejernplo DeS y encefalornielitis." Los pacientes con anti- Ri suelen tener opsoclonia junto con el sindrome cerebeloso."

Degeneraci6n cerebelosa subaguda Es uno de los sindromes paraneoplasicos neurol6gicos mas frecuentes" y mejor estudiados. Se asocia en general con tumores ginecol6gicos (carcinoma de ovario y mama), linfomas y cancer de pulm6n, en especial, el carcinoma de celulas pequefias. En un 60 a 70% de los pacientes el diagn6stico de DeS antecede al del cancer en meses 0 hasta incluso 2 0 3 afios." Si bien es uno de los SPN mas frecuentes, su incidencia es muy baja. De un analisis retrospectivo de 1.476 pacientes con cancer s610 3 tuvieron DCS (0,2%).18

Patogenia La patogenia se desconoce. Se encontraron autoanticuerpos dirigidos contra la celula de Purkinje del cerebelo en alrededor del 60% de los casos con DCS. La presencia

382

Presentaci6n c/inica Los sintomas aparecen en forma abrupta, en ocasiones simulando un accidente cerebrovascular, con nauseas, v6mitos, mareos, vertigos, disartria, disfagia y ataxia de los miembros y el tronco que llevan rapidarnente, en semanas o algunos meses, a una importante discapacidad para caminar 0 permanecer sentado sin ayuda. Se estabilizan en meses, en general, y dejan al paciente seriamente incapacitado. La afectaci6n suele ser bilateral y asirnetrica. Es frecuente encontrar nistagmo hacia abajo con oscilopsias y, a veces, diplopia. Realizando un examen neurol6gico minucioso el 50% de los pacientes tendran sintomas relacionados con afectaci6n del tracto piramidal y extrapiramidal, y trastornos cognitivos, auditivos y del sistema nervioso periferico. A veces se manifiesta en el contexto de una encefalornielitis, sobre todo en el CPCP.

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C24 • SiNDROMES NEUROLOGICOS PARANEOPLAsICOS

Histopatologia

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El patron caracteristico de la DCS, en la muestra de biopsia 0 autopsia, es la perdida de neuronas de Purkinje en el cerebelo, con adelgazamiento de las capas molecular y granulosa, Puede verse degeneracion de los nucleos dentado y olivar." En la etapa atr6fica puede no haber infiltrado inflamatorio.

Hal/azgos en eJLCR y en los estudios por imagenes AI cornienzo de la enfermedad el analisis del LCR muestra cambios inflamatorios con pleocitosis linfocitaria, algunos de ellos son linfocitos T citotoxicos activados contra algunos antigenos presentes en la celula de Purkinje (cdr2); con el tiempo la celularidad disminuye. Las proteinas suelen estar algo elevadas, con aumento de inmunoglobulinas y pueden evidenciarse bandas oligoclonales. Pueden reconocerse altos titulos de anti cuerpos onconeuronales en casi la mitad de los pacientes. La RM de cerebra es la modalidad por irnagenes mas util para percibir los cambios en el cerebelo. AI comienzo de la enfermedad pueden no evidenciarse alteraciones, aunque en algunos casos se observa tumefacci6n cerebelosa." Mas tarde la atrofia se hace evidente.

Diagnostico ,

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Se debe tener en cuenta en todo paciente con sindrorne cerebeloso de rapida instauraci6n, con RM de cerebra normal, con LCR inflamatorio y, mas a(111,con anticuerpos on coneuron ales positivos. Es mas frecuente en las mujeres de mediana edad por su asociaci6n con los tumores ginecol6gicos. En el CPCP puede existir superposici6n de sintornas vinculados a la afectacion de varias zonas del sistema nervioso; por ejemplo, DCS y SMLE con antiVGCC positivo. La DCS suele anteceder al diagnostico de la neoplasia. El paciente debe ser controlado con estudios por imageries cada 3 meses si no se encuentra el tumor.

Diagnosticos diferenciaJes Un 50% de las DCS no son de causa paraneoplasica y en muchas de elIas se detectan anticuerpos contra la glutamato-descarboxilasa neuronal (anti -GAD) .23 Deberan tenerse en cuenta otras enfermedades que en su inicio 0 evolucion cursen con trastornos cerebelosos, algunas de las cuales se muestran en el cuadro 24-4. El interrogatorio, el examen semiol6gico y la determinacion de algunas pruebas sericas ayudaran a descartar algunos de estos trastornos, como deficit de vitaminas, HIV, y anticuerpos antigliadina y antiendomisio (enfermedad celiaca). La sarcoidosis puede cursar con sintomas meningeos, alteraciones de los pares craneales, trastornos

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• Sindrome de Miller-Fisher • Ataxia cerebelosa asociada con GAD • HIV • Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob • Enfermedad celfaca • ldiopatica

en el eje hipofiso-hipotalarnico e infiltrados pulmonares. La determinaci6n de la enzima convertidora de la angiotensina ayuda al diagn6stico. Las enfermedades desmielinizantes, mas frecuentes en las mujeres jovenes, se pueden acompanar de trastornos visuales II otros deficits neurologicos y responden muy bien a los corticosteroides." En todo paciente con cancer conocido debera descartarse Ia presencia de metastasis 0 toxicidad por los antineoplasicos, como el5-fluorouracilo, el metotrexato y la aracitina.

Tratamiento El tratamiento mas importante es el dirigido contra el tumor. Si se logra estabilizar 0 extraer el tumor es de esperar una leve mejeria 0 estabilizacion del cuadro neurologico y la recuperaci6n es poco habitual cuando el sindrome esta avanzado. Es fundamental hacer un diagn6stico y un tratamiento tempranos para evitar que mas celulas de Purkinje se contimien lesionando, dado que el dana es irreversible. Los pacientes con anti-Hu y anti-Yo tienen menos posibilidades de mejorar en relaci6n con los portadores de anti-Tr y anti-CRMP5.l6 Las pacientes con anti-Yo y cancer de mama tendrian mejor pronostico que las que sufren otros canceres ginecologicos." El tratamiento con corticosteroides, inmunornoduladores, plasrnaferesis e inmunoglobulinas rara vez es eficaz. Nuevos tratamientos con antiCD20 (rituximab) parecerian, desde la teo ria, prometedores, aunque la evidencia hasta el momento es escasa."

ENCEFALOMI ELiTIS Las regiones que suelen afectarse en la encefalomielitis son el hipotalarno, el hipocampo (encefalitis limbica), el tronco cerebral (encefalitis de tronco), el cerebelo (DCS),

383

Parte IV Compromiso

neuroinmunologico

en las enfermedades

la medula espinal (mielitis), el ganglio de la raiz dorsal (neuronopatia sensitiva subaguda), el ganglio auton6mico (neuropatia autonornica), eJ plexo mienterico (seudoobstrucci6n gastrointestinal), el nervio periferico (neuropatia periferica) 0 eJ rnusculo. Si eJ compromiso es mas notorio en un area y 1eve en otra se los suele clasi ficar de acuerdo con la zona mas afectada. La encefalitis llmbica, la DCS, la neuronopatia sensitiva subaguda y la seudoobstruccion gastrointestinal se describiran con mas detalle en forma separada. Se inform6 sobre casos de encefalomielitis en todas las neoplasias, pero se relaciona con mayor frecuencia con el CPCP, con presencia del anticuerpo anti-Hu en el suero. En rnuchas ocasiones el diagn6stico de la neoplasia se torna muy dificultoso C01110consecuencia de su pequefio tamafio, En los pacientes COI1alta sospecha de cancer (anti-Hu serico, fumador y mayor de 50 afios), la tomografla por emisi6n de positrones con tluorodesoxiglucosa puede poner de rnanifiesto tumores que no son detectados poria tomografia helicoidal de t6rax.22.26.27

Incidencia La incidencia es muy dificil de establecer porque muchos pacientes mueren por complicaciones de la encefalomielitis, sin diagn6stico de tumor y sin autopsia para corroborarlo, En un estudio de 3.843 pacientes con cancer de pulm6n s610 0,36% presentaron slntornas de encefalo-

mielitis."

Patogenia El mecanismo probable de dano estarla relacionado con la producci6n de autoanticuerpos que reaccionarian contra neuronas ubicadas en diferentes zonas del sistema nervioso. El CPCP origina la mayoria de los casos de encefalomielitis y suele estar asociado con la presencia de anticuerpos anti-Hu en el suero, sin embargo, se ha encontrado en otras neoplasias. Por estudios de inmunorreactividad sobre el tejido de 6 de 7 tumores extratoracicos se comprobe la presencia del antigeno Hu en pacientes con encefalomielitis y anti-Hu serico," es decir que tum ores diferentes del CPCP tarnbien pueden expresar el antigeno. En algunos casos se vincu16 los tumores germinales de testiculo con anti-Ma2 serico y encefalomielitis (vease encefalitis limbica). Otros anticuerpos asociados con este trastorno son anti-CRMP5/CV2 (relacionado con timoma y neuritis optica), antianfifisina, y otros menos caracterizados, como anti-ANNA3 y el anticuerpo contra la celula de Purkinje (anti-PCA2).

Presentaci6n clfnica La encefalomielitis es una enfermedad incapacitante que !leva a mas de la mitad de los pacientes a la postraci6n en la etapa cr6nica.

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sisternicos

La encefalitis de tronco se manifiesta en general en el contexto de una encefalomielitis difusa 0, mas rara vez, en forma aislada 0 dominante. Si se afecta la porci6n superior del tronco y los ganglios basales puede haber corea, par-

kinsonismo, distonlas, bradicinesia, mioclonias, sornnolencia y trastornos oculares." El compromiso del tronco inferior es mas frecuente y mas grave y se asocia con diplopia, vertigo, opsoclonia, nistagmo con oscilopsias, disartria, trastornos auditivos, paralisis facial y disfagia. Los tumores y anticuerpos que mas se relacionan con este cuadro son CPCP con anti-Hu, tumor germinal testicular con anti-Ma2 y timomas con anti-CRMPS. La mielitis en algunas ocasiones es el hallazgo mas notorio de la encefalomielitis. Se presenta con debilidad progresiva que puede evolucionar a paresia, dolor en la zona comprornetida, perdida sensitiva, incontinencia fecal y disfunci6n vesical. El exarnen fisico pondra de manifiesto el nivel afectado y es importante evaluar el tono esfinteriano. La RM de columna cornpleta y de cerebro es de utilidad para ver las zonas comprometidas y descartar otros niveles afectados que pOl' el examen cllnico puedan pasar inadvertidos. Sin embargo, las alteraciones en la RM son inespecificas y en algunos casos pueden ser norrnales." La incidencia de mielitis transversa es de 1 as casos por millen de personas'? y en menos del 10% la causa es para-

neoplasica. El anal isis histopatol6gico pone en evidencia la degeneracion inflamatoria de las motoneuronas del asta anterior de la rnedula espinal." Como diagn6sticos diferenciales se deberan descartar las causas parainfecciosas relacionadas con los virus del herpes simple y de la varicela z6ster, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, los enterovirus, el HIV, el virus linfotr6pico T humano (HTLV), los virus de la gripe y de la rabia, y la encefalomielitis diseminada aguda luego de la vacunaci6n contra la rabia y la viruela. Tambien se deben descartar las infecciones producidas por Borrellia burgdorJeri, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, especies de Brucella y micobacterias. Deben hacerse otros diagn6sticos diferenciales con patologias de causa autoinmunitaria, como el lupus eritematoso sisternico, el S1ndrome de Sjorgen, la sarcoidosis, la esclerosis multiple y los trastornos vasculares con compromiso de la medula espinal, la cornpresion medular por masa ocupante y las metastasis. Anti-Hu es el anticuerpo hallado con mayor frecuencia en estos pacientes. EI anti-CRMP5 se asocia clasicamente con retinitis y neuritis optica en los pacientes con cancer de pulm6n, pero tarnbien en un 15% de los casos puede desarrollarse mielitis. Los anticuerpos antianfifisina tambien se describieron en este trastorno. Los tumores mas relacionados con mielitis son el cancer de mama y el de

pulrnon." En cuanto al tratamiento, se ha informado sobre casos aislados de mejorta con dexametasona intratecal."

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C24

La afectacion del sistema nervioso aut6nomo puede ser aislada 0 en el contexto de una encefalomielitis. Es frecuente su asociaci6n con la neuronopatia sensitiva. Se puede ver en muchos tipos de cancer, pero habitualmente en el CPCP con anti-Hu. De inicio insidioso I' subagudo, se manifiesta con hipotensi6n ortostatica, disfunci6n intestinal, anorrnaIidades pupilares y retenci6n urinaria. El compromiso del plexo mienterico puede causar un grave estrefiimiento, con dolor abdominal que puede simular un abdomen agudo. En algunos casos se hallaron anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina," aunque no son marcadores especificos porque tambien se los detect6 en pacientes can neuronopatia autonomica idiopatica." En el examen histopato16gico se observa intensa reacci6n inflamatoria con perdida de las neuronas del asta anterior I' posterior de la medula espinal, con degeneraci6n secundaria de la raiz del nervio.

Hallazgos en el LCR y en los estudios por imacenes El LCR en la mayoria de los casos es int1amatorio, con pleocitosis linfocitica moderada, hiperproteinorraquia con inmunoglobulina G elevada y bandas oligoclonales. La RM de cercbro, en mas de la mitad de los casos, es patologica. En las secuencias T2 y FLAIR las zonas afectadas se yen hiperintensas. Sin embargo, en la mayoria de los casos se constata en la autopsia un mayor compromiso que el evidenciable por las imagenes."

Diaqnostico El compromiso de varias zonas del sistema nervioso, la instauracion de los sintomas en forma subaguda y el rap ido deterioro, junto con el diagnostico del tumor, que solo en menos del 15% de los casos antecede al diagnostico de la encefalornielitis," colaboran en el diagnostico. Muchas veces se hace dificil el diagnostico del tumor subyacente (la mayoria de los casos de CPCP) por su pequefio tamario, 10 que pone en evidencia la eficacia del sistema inmunitario para controlar el tumor I' la necesidad de encontrar mejores metodos de diagn6stico.

Tratamiento Como en el caso de todos los sindromes paraneoplasicos el mejor tratamiento consiste en erradicar 0 tratar el tumor; la inmunoterapia suele ser poco eficaz. Los pacientes anosos con mal estado general y cancer de pulm6n pueden tener intolerancia al tratamiento quirnioterapico e inmunosupresor. En la mayoria de los casos de encefalomielitis el mecanismo de dano esta relacionado con la inmunidad humoral y celular. Por ese motivo el tratamiento inmunosupre501' debe ser intensivo: ciclofosfamida, tacrolimus 0 ciclosporina con corticosteroides, con alta probabilidad de pro-

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SINDROMES NEUROLOGICOS PARANEOPLAslCOS

vocar efectos adversos indeseables, La encefalornielitis relacionada con anti-Ma2 responde mejor al tratamiento. En un analisis retrospectivo de 200 pacientes con antiHu I' encefalomielitis, Graus I' cols. observaron que solo 9 de 139 pacientes mejoraron con el tratamiento (4 con

inmunoterapia,4 con quimioterapia y 1 con inmunoterapia y quimioterapia) y de 61 pacientes no tratados solo 1 mejor6 en forma espontanea, Al analizar los factores pronosticos relacionados con la mejoria neurol6gica, el analisis multivariado mostro que el tratamiento del tumor con inrnunoterapia 0 sin ella fue un factor independiente de, al menos, estabilizar 0 mejorar los sintomas neuro16gicos. Concluyeron que el diagn6stico temprano I' el tratarniento del tumor otorgan las mejores posibilidades para estabilizar la enfermedad."

ENCEFALITIS LlMBICA EIproceso inflamatorio tendria un origen autoinmunitario, ya sea tumoral (paraneoplasico) 0 de otra causa. De acuerdo con las estructuras comprornetidas sera el correlato sintornatico: un dafio en la amigdala Ileva a trastomos en la conducta I' alteraciones emocionales, si se afecta el hipocampo habra alteraciones en el apetito yen la libido, si el dano es sobre el circuito hipocampo-amigdala los sintomas estaran relacionados con la concentraci6n y la memoria." Los tumores que suelen asociarse con este trastorno son: cancer de pulm6n, linfoma, tum ores germinales de testiculo, carcinoma de mama, timoma y, menos a menu do, teratoma de ovario, carcinoma de esofago y adenocarcinoma de colon. Tambien hay casos de carcinoma renal, de vejiga I' de pr6stata, y neuroblastoma. En el 60% de los pacientes el diagnostico de la encefalitis Iimbica precede al del tumor. El cancer de testiculo es otro de los que se relacionan mas asiduamente con este sindrome y se asocia con la presencia de anti-Ma2 en el suero 0 el LCR.

Incidencia La real incidencia se desconoce y es dificil de establecer. El 50% de los casos de encefalitis limbica estan vinculados al CPCP, el20% a tum ores de testtculo y el 8% a cancer de marna." La mitad de los casos con CPCP I' encefalitis limbica tienen anti-Hu." Alrededor del 16% de los pacientes con CPCP desarrolla anticuerpos contra el antigeno Hll,35 pero una pequefia proporci6n padecera encefalitis limbica.

Patogenia Como ya se explic6, el anticuerpo se considera patogenico cuando reacciona contra un antigeno de membrana citoplasmatica: en cambio, cuando va dirigido contra un antigeno intracelular necesita la activacion de celulas T citot6xicas para poder producir el dano,

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385

Parte IV Compromiso neuroinrnunoloqico en las enfermedades sisremicos

Algunos autores clasificaron la encefalitis limbica paraneoplasica en dos grupos de acuerdo con la localizaci6n del antigeno: 1) intracelular y 2) de superficie celular. • Los anticuerpos dirigidos contra antigenos intracelulares incluyen anti-Ma2, anti-Hu, anti-CRMP5 yantianfifisina. En un trabajo publicado por Voltz y cols. se analiza ron muestras de suero para busqueda de anticuerpos en 986 pacientes con sospecha de SNP; 19 tuvieron cancer de testiculo y SPN. Trece de estos presentaban encefalitis llmbica 0 de tronco, en 10 de ellos se hall6 un anticuerpo dirigido contra la proteina Ma2. Casi todas las neuronas son inrnunorreactivas para la proteina Ma2; son menos inmunorreactivas las celulas de Purkinje y de alta reactividad las neuronas del hipocampo, la amigdala, el talarno medial, el nuclco subtalarnico, el hipotalamo yel nucleo dentado del cerebelo. En 5 pacientes se pudo determinar la relaci6n entre los anticuerpos en el suero y el LCR, 4 de ellos presentaron titulos de anricuerpos en LCR que duplicaron los del suero, 10 que sugiere sintesis intratecal. La funci6n de las protein as Mal y Ma2 aiin se desconoce." El anticuerpo dirigido contra el antigeno intranuclear Hu es UDO de los mas estudiados y puede producir un trastorno focal (p, ej., DCS si comprornete el cercbelo 0 encefalitis limbica si afecta el sistema lirnbico) 0 un cuadro multifocal si afecta mas de una zona del sistema nervioso (encefalomielitis). Se asocia casi siempre con CPCP. Hay datos contradictories en relacion con el pronostico de los pacientes con CPCP y encefalitis limbica por anti-Hu.i-" El anticuerpo anti-CRMP5 (anti-CV2) se asocia con CPCP y timorna, en algunos casos puede evidenciarse una alteraci6n en el circuito de los ganglios basales y frontoestriatal, que se rnanifiesta con trastornos en el cornportamiento y deficit cognitivo. • Anticuerpos dirigidos contra anngenos de superficie celular (anti-RNMDA, GABAe): La presencia de anti-RNMDA se asocia con teratoma de ovario. En general ei sindrome es reversible y cursa con cambios en el comportamiento, trastornos en la memoria reciente y convulsiones. Dalmau y cols.' hallaron un nuevo anticuerpo dirigido contra el receptor GABAIl en 15 pacientes con encefalitis limbica autoinrnune, 7 casos se asociaron con cancer de pulm6n. EI receptor se expresa en altas concentraciones en Jasuperficie celular de las neuron as del hipocarnpo, el talamo, la medula espinal y el cerebelo. En esta serie, el 60% de los pacientes mejoraron con inmunoterapia y con el tratamiento antineoplasico. Esto seiiala disfunci6n neuronal reversible mas que muerte neuronal y por ese motivo ante un paciente con anti-GABAB en suero debe buscarse un CPCP e iniciar una terapeutica rapida, dada la buena respuesta al tratamiento.

386

Presentacion clfnica Los sintornas se instalan en forma rapida y abarcan trastornos neuropsiquiatricos y de la memoria que ernpeoran en dias 0 sernan as. Es frecuente notal' cambios en el humor, irritabilidad, confusi6n, depresi6n, trastornos en la memoria reciente, trastornos del sueno y crisis parciales complejas. Menos a menudo se presentan alucinaciones, psicosis, paranoia y demencia."

Histopatologfa En las muestras de biopsia 0 de autopsia es frecuente ver infiltrado inflamatorio mononuclear con degeneraci6n neuronal, sobre todo en el hipocampo y la amigdala, con gliosis reactiva y astrocitos gigantes.

Hallazgos en el LeR y en los estudios por irnaqenes EJ LCR contiene niveles de glucosa normales. Un 70 a 80% de los pacientes tendran pleocitosis linfocitica" y 60%, hipcrproteinorraquia." Es poco cornun hallar anticuerpos onconeuronales en el LCR si no estan presentes en el sucre." En las secuencias FLAIR y T2 de la RM de cerebro se evidencia hiperintensidad de la regi6n mesial en uno 0 los dos 16bulos ternporales, que en algunos casos se realza con el contraste y que son a menudo asimetricas (fig. 24_l).38 En etapas avanzadas puede verse hipointensidad en Tl y atrofia de la regi6n temporolimbica." La espectroscopia es util en los casos en que el realce haga presuponer una infiltraci6n tumoral 0 metastasis; en la encefalitis limbica paraneoplasica en general no se evidencia aumento de colina y el N-acetil-aspartato es bajo. La tomografia pol' emisi6n de positrones con fluorodesoxiglucosa puede mostrar hipermetabolismo en las zonas afectadas antes de ser evidenciadas por la RM. No obstante, hay que considerar los falsos positivos por focos epilept6genos y tumores infiltrantes.

Dlaqnostico EI cuadro cJinico, junto con el electroencefalograma que puede revelar focos de actividad epilept6gena en uno o ambos l6bulos temporales 0 actividad enlentecida en forma focal 0 generalizada, la RM y los cambios inflarnatorios en el LCR, mas la presencia de anticuerpos orientan hacia el diagn6stico. El tipo de anticuerpo orientara a la busqueda del tumor. Los principales diagn6sticos diferenciales de la encefalitis limbica se resumen en el cuadro 24-5.

Tratamiento La respuesta al tratamiento en la encefalitis limbica estara relacionada con el tipo de anticuerpo. Al igual que en

C24 • siNDRoMEs

A

B

c

D

NEUROLOGICOS PARANEOPLAsICOS

Fig. 24-1. Encefalitis Ifmbica en un paciente con cancer de pulm6n de celulas pequefias (CPCP). Se observa en la secuencia FLAIR de la RM de cerebro hiperintensidad en ambos hipocampos con leve predominio dellado izquierdo (A y B). Metastasis de CPCP en ganglio retroesternal en mediastino anterior correspondiente al mismo paciente (C yO).

otros SPN, cuando el anticuerpo esta dirigido contra un antigeno de membrana citoplasmatica la probabilidad de respuesta a la inmunoterapia es mayor y la de mejeria neurologies esta vinculada al tiernpo de inicio del cuadro clinico. De hallarse el tumor es crucial iniciar rapidamente el tratamiento; esta modalidad es Ia mas eficaz para remitir 0 estabilizar los sintomas porque suprime la respuesta inmunitaria, erradica el antigeno y actua sobre la replicaci6n tumoral. Si no se halla el tumor 0 no hay res-

puesta al tratamiento antitumoral se puede iniciar inmunoterapia. Dalmau y Rosenfeld sugieren que la combinaci6n de IglV 0 recambio plasmatico y ciclofosfamida sedan eficaces en algunos cases.' En 4 de 5 pacientes con anti-Hu (1 con encefalitislimbica y 4 con encefalomielitis) el rituximab logro estabilizar 0 mejorar el trastorno,? aunque los pacientes tambien recibieron tratamiento antitumoral y 2 de 5 tuvieron respuesta completa." La remisi6n espontanea es rara pero posible.

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387

Parle IV Compromise

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Cuadro 24-51'/""

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neuroinrnunoloqico

en las enfermedades

Diagnosticos diferenciales de la encefalitis limbica

• Encefalitislimbica autoinmune en enfermedades del colaqenc jLES,S. Sjogren, S. antifosfolipidico) • Encefalitispor virus del herpes simple • Neurosffilis • Encefalopatia de Hashimoto • Sfndromede Korsakoff • Encefalitislimbica autoinmune asociada con anticuerpos anti-CKVD • Angeitis primaria del SNC LES:lupus eritematoso sisternico: CKVO:canales del potasio dependientes del voltaje.

OPSOCLONiA-MIOCLONiA EI sind rome de opsoclonia-mioclonia (SOM) es un trastorno de la motilidad ocular que consiste en movimientos conjugados sacadicos, involuntarios, en todas las direcciones, arritmicos y de gran amplitud. Se asocia a menudo con mioclonias difusas 0 focales, con signos cerebelosos y del tronco cerebral.":" Tarnbien se puede producir un reflejo de alarma excesivo que recuerda la respuesta de la hipereclepsia de los pacientes con opsoclonias-rnioclonias." En contraposicion a la mayoria de los SNP, el curso del SOM puede manifestarse con rernisiones y recurrencias." Las neoplasias vinculadas con mayor frecuencia son CPCP, cancer de mama y ginecologicos.v-? Otros tum ores asociados con SOM incluyen carcinoma de tiroides, adenocarcinoma de prostata y estesioneuroblastoma.v-" Casi el 50% de los nifios con SOM tienen un neuroblastoma subyacente. Los sintomas aparecen en general antes que el cancer se haga clinicamente evidente. Por el contrario, un 2 a 3% de los nifios con neuroblastoma presentan SOM paraneoplasico. Los nines con esta asociaci6n especifica tienen mejor pron6stico y una alta tasa de supervivencia.46•47 Sin embargo, a largo plazo la rnayoria de ellos presentan una disfunci6n permanente del sistema nervioso con compromiso neurocognitivo gJobal.4S.49 EISOM tarnbien puede aparecer en otras entidades clinicas: posinfecciosas, toxicas, metabolicas y otras veces sin una etiologia clara. En el cuadro 24-6 se mencionan las distintas etiologias relacionadas con el sindrorne.

Patogenia Respecto de la localizaci6n neuroanat6mica, se sugiri6 que la lesi6n del fasciculo longitudinal medial, olivas bul-

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sistemicos

bares y area pretectal pod ria explicar la opsoclonia. La afectaci6n del vermis cerebeloso justificaria la ataxia de predominio tronca1. La falta de ballazgos paroxisticos en el EEG de los nines con SOM orienta bacia un origen subcortical de las mioclcnias. El mecanismo patogenico parece ser inmunitario. Se hallaron numerosos anticuerpos antineuronales en diversas series de pacientes pediatricos y adultos con SOM paraneoplasico 0 parainfeccioso. Los anticuerpos especificos se encuentran s610 en una minoria de los pacientes con SOM paraneoplasico." En las rnujeres, los anticuerpos anti-Ri se asocian, en su mayorla, con tUJ110resde mama y ginecol6gicos. Ocasionalmente se encontraron anticuerpos anti-Ri en pacientes de sexo masculino con cancer de vejiga y CPCP.40.44 Los anticuerpos anti-Ri estan dirigidos contra las proteinas Nova.so.slEl SOM paraneeplasico tambien puede estar asociado con anticuerpos anti-Hu, por 10general en el contexto de una encefalornielitis. En los nifios con sindrome de opsoclonfa-rnioclonla la detecci6n de anticuerpos anti-Hu es caracteristica de un neuroblastoma subyacente.P'" La frecuencia de anticuerpos anti-Hu en los nifios con neuroblastoma y SOM paraneoplasicos es de un 10%. Este hallazgo difiere poco del de los nirios con neuroblastoma que no tienen SOM (4 a 15% de los sueros son anti-Hu positivos).s2,s4Actualmente se considera que, ademas de la activaci6n de los linfocitos B, los linfocitos T se relacionarfan con la patogenia de esta entidad. Esto se basa en la presencia de linfocitos T en el neuroblastoma, aumento de la poblaci6n de celulas CDS B en el liquido cefaJorraquideo y anticuerpos en suero con propiedades

_.

Causas del sindrome de opsoclonia-mioclonia

• lnfeccion viraly bacteriana del SNC • Tumorintracraneal con invasion del tronco encefalico • Hemorragia en la protuberancia y el talarno • Isquemia vertebral • Esclerosis multiple • Hidrocefalia • Coma hiperosmolar • Encefalopatias toxicas: amitriptilina,haloperidol, litio • Traumatismo cranenencefalico • Paraneoplasicos: mama, carcinoma de celulas pequenas. qastrico, renal, utero, vejiga, tiroides, ovario, pancreas, enfermedad de Hodgkin,melanoma, neuroblastoma [ninos] • ldiopatico

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C24 • SINDROMES NEUROL6GICOS

citot6xicas en los nifios con SOM.55Recientemente se informo sobre un aumento de neopterina en el LCR de estos pacientes, hecho que apoya el papel de la activacion inmunitaria celular en las primeras etapas de la enferrnedad." Otro aspecto para considerar es que los nines con SOM tienen una mayor frecuencia de HLA de clase II DRBI *01, 10cual indica la presencia de un factor genetico que predispone a ciertos nifios a padecerlo."

PARANEOPLAsICOS

Histopatologia La histopatologia muestra una perdida difusa de celulas de Purkinje, neuronas del nucleo dentado'" y de la capa granulosa" 0 s610 un infiltrado perivascular de linfocit.os ampliamente distribuido en el cerebro." Estes escasos hallazgos anatornopatologicos apoyarian 1a hipotesis de una disfunci6n neuronal transitoria mas que de una lesi6n en una estructura 0 grupo celular."

Presentaci6n clinica La opscclonia es un movimiento anormal ocular sacadico (movimiento ocular rapido que redirige la fovea de un objeto a otro) involuntario, que se caracteriza por ser arritmico, caotico, con componente horizontal, vertical y torsional. Si las oscilaciones son pequefias son asintornaticas, pero pueden tarnbien producir vision borrosa o 'oscilopsia (sensaci6n de que los objetos tienen una ligera oscilaci6n) y quiza ser una de las causas de la irritabilidad tan frecuente en estos pacientes. Se presenta durante la fijacion, el seguimiento ocular y la convergencia, y persiste durante el suefio y el cierre palpebral. SueJen aparecer en estallido y,si son minimas, pueden ser provocadas por cambios en la posici6n de la mirada, casi siempre de lejos a cerca. Cuando las oscilaciones estan limitadas s610 al plano horizontal se denominan aleteo (flutter) ocular. La sintornatologia no varia si el SOM esta asociado 0 no con una neoplasia. El inicio es agudo 0 subagudo con ataxia. Los trastornos del suefio se observan en el periodo inicial. Los ninos con SOM suelen presentar movimientos miocl6nicos de los miembros y del tronco, que varian desde una leve polimioclonia hasta amplias y bruscas mioclonias que se exacerban con el movimiento intencional y el estres. La mioclonia suele desaparecer durante el suefio, En algunos nines, la mioclonia es sensible al estimulo y se incrementa con la accion.? Con frecuencia se observa tam bien un aleteo palpebral. Los sintomas encefalopaticos se manifiestan con irritabilidad y trastornos del suefio, Durante la evoluci6n aparecen cambios en la personalidad y regresi6n en las pautas del desarrollo, que llevan a la perdida del habla y ellenguaje y al deficit motor." El SOM puede tener un curso oscilante, con rernisiones y recaidas de todos los sintomas 0 de algunos de ellos, en ocasiones desencadenados por situaciones de estres, cuadros infecciosos 0 reduccion de la dosis de esteroides."

Hallazgos en el LCR y en los estudios por imaqenes En el LCR se evidencia pleocitosis, protelnas totales elevadas y, en algunos pacientes, bandas oligoclonales. La RM cerebral suele ser normal en la fase aguda, pero puede mostrar hiperintensidad en el tronco cerebral en las secuencias 1'2.58Afios despues se puede evidenciar atrofia cerebelosa sin signos de afectacion supratentorial."

Diagn6stico Ante la sospecha de SOM se debera realizar RM y puncion lumbar para descartar otras causas no paraneoplasicas. En los pacientes adultos se debe realizar 1'C de t6rax y abdomen de alta resolucion, examen ginecologico y rnamografia 0 resonancia magnetica de mamas a fin de identificar un tumor subyacente." Cuando estos estudios son negativos, se debe considerar la PE1'-FDG63 La etiologia paraneoplasica, sobre todo en los nines, debe considerarse siempre, incluso en casos con una infeccion asociada." La busqueda de un neuroblastoma oculto debe incluir TC de torax y 1'C 0 RM de abdomen, deterrninaci6n de acido vainillilmandelico, acido homovainilico, catecolaminas en orina y centellograma corporal total con metayodobenzilguanidina. Si esta evaluacion es negativa, los estudios deben repetirse despues de algunos meses.65•66 En el cuadro 24-6 se resumen los principales diagn6sticos diferenciales del SOM. En algunos pacientes el SOM paraneoplasico se asemeja a la DCS paraneoplasica, Las opsoclonia prominente y la ataxia de tronco, en lugar de apendicular, distinguen a este sindrome de la DCS paraneoplasica asociada con anticuerpos anti-Yo y anti-Hu.41l En los nifios, el SOM no paraneoplasico se presenta como una enfermedad autolimitada yes probablemente el resultado de una infecci6n viral del tronco cerebral.

Tratamiento El tratamiento de la causa que produce el SOM es priorita rio. Sin embargo, en un grupo importante de casos en los que no hay un tratamiento especifico para la causa subyacente 0 no se detecto la etiologia, el tratamiento es inespecifico y controvertido, dado que no hay estudios terapeuticos prospectivos controlados. La evolucion del SOM paraneoplasico es muy variable; en algunos pacientes el cuadro puede remitir en forma espontanea, a raiz del tratamiento del tumor 0 en asociacion con clonazeparn 0 tratamiento con tiamina. En otros casos el curso clinico es mas grave y el tratamiento con esteroides 0 IgIV es ineficaz. En una serie de 14 pacientes con SOM paraneoplasico, 8 enfermos cuyos tumores se trataron tuvieron una recuperacion neurologica compl eta o parcial. En cambio, 5 de los 6 pacientes cuyos turnores no se trataron murieron como consecuencia del sindrorne

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389

Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico

en las enfermedades

neurologico a pesar de los esteroides, la IgIV 0 la plasmaferesis.? Sin embargo, se describieron casos aislados de mejeria despues de la administracion de ciclofosfamida, azatioprina, IgIV 0 plasmaferesis.42,67,68 En los nines, el SOM paraneoplasico puede mejorar tras el tratarniento con hormona adrenocorticotropa, prednisona, azatioprina 0 IgIV, pero las secuelas neurol6gicas son frecuentes.59,66,69 EI tratamiento del tumor con cirugia 0 quirnioterapia es el factor predictive mas importante de buena recuperaci6n neurologica." Varias publicaciones recientes":" rnostraron la utilidad y seguridad del rituximab administrado por via intravenosa en una dosis de 375 rng/rn! una vez por semana durante 4 sernanas consecutivas. EI curso monofasico de la enfermedad parece asociarse con un mejor pron6stico. No obstante, en e150% de los afectados, a pesar de las terapias, se observa un retraso del desarrollo psicornotor de grade variable. Las secuelas motoras, cognitivas y conductuales a largo plazo son la principal dificultad en el tratamiento de estos pacientes. EI tratamiento sintomatico del nistagmo y la oscilopsia con nitrazeparn, clonazepam, propranolol 0 baclofeno" puede mejorar el cuadro.

SiNDROMES QUE AFECTAN LA MEDULA ESPINAL Mielopatfa necrosante Es un sindrome poco frecuente de instalaci6n brusca originado por necrosis de la medula espinal que se asocia con leucemia; linfoma; cancer de pulrnon, est6mago u ovario; y otras neoplasias. Puede darse antes del diagn6stico del cancer, durante el seguimiento 0 con la recaida. El pron6stico es orninoso, con una supervivencia muy corta. Su patogenia se desconoce, pero se propone un mecanismo autoinmunitario mediado por linfocitos T.21 Aparentemente no estarla relacionado con vasculitis.

Presentaci6n clinica Es de instalacion abrupta y puede comenzar con dolor radicular en el territorio comprometido seguido de paraplejia flacida ascendente rapidarnente progresiva con trastornos esfinterianos y sensitivos, que pude evolucionar a insuficiencia respiratoria y muerte.

Hallazgos en e/ LCR y en los estudios por imagenes El LCR en la mayoria de los casos es inflamatorio, con aumento moderado de linfocitos T e hiperproteinorraquia, aunque en algunos casos puede ser normal. La RM de columna puede ser normal 0 mostrar zonas hiperintensas en la secuencia T2 0 STIR yen algunos casos

390

sistemicos

realce con gadolinio intramedular. Resulta util para descartar la compresi6n extrlnseca 0 la diseminacion rneningea de alguna neoplasia.

Diagn6stico En un paciente con diagn6stico de cancer siempre debera realizarse RM y estudio citol6gico del LCR para descartar, en primera instancia, que los sintomas sean causados por cornpresion medular relacionada con el tumor, metastasis 0 por diseminaci6n mentngea. No hay una prueba concreta que perrnita lIegar al diagn6stico. La evoluci6n clinica, los hallazgos en el LCR y la RM ayudan a diferenciarla de otros trastornos. La biopsia de medula es controvertida por las secuelas que pudiera originar y porque no se dispone de un tratarniento eficaz contra esta patologta, aun realizando un diagn6stico temprano.

Diagn6stico diferencial El diagnostico diferencial debe plantearse con las infecciones por virus del grupo herpes como, herpes simple tipos 1 y 2, herpes z6ster y citomegalovirus, El hallazgo de DNA viral en el LCR mediante la reacci6n en cadena de la polimerasa (PCR) puede ayudar a diferenciarlos. Deberan excluirse tambien el deficit de vitamina B12, la infecci6n por HIV, HTLV y la neurosifilis. El sindrome de Guillain-Barre y la neuromielitis optica casi siempre pueden descartarse por el examen cllnico, los potenciales evocados visuales y el examen oftalmologico. En el sindrome de Foix-Alajouanine se presenta necrosis medular focal secundaria a malformaci6n arteriovenosa 0 trombosis venosa de la porci6n baja de la rnedula toracica, La angiografia espinal define el tipo de lesi6n y orienta el tratarniento. La rnielopatia actinica puede manifestarse con dosis que exccden los 50-60 Gy en un esquema terapeutico fraccionado 0 con dosis (micas que superen los 15 Gy.75 La quimioterapia intratecal con arabin6sido de citosina 0 rnetotrexato puede originar necrosis rnedular, sobre todo en los pacientes con alteraciones en el drenaje del LCR.

Histopatologfa El examen histopatol6gico muestra necrosis de la medula espinal, mayor en su region central y sobre todo de la sustancia blanca, con poca reacci6n inflamatoria. No se observan oclusiones vasculares. EI sector mas comprometido suele ser la medula toracica, aunque toda la medula espinal puede afectarse.

Tratamiento El pron6stico es malo, la supervivencia media es de 5 sernanas" y la respuesta al tratamiento inrnunosupresor es

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C24 • SfNDROMES

muy escasa; hay algunos inforrnes sobre una mejoria parcial despues de [a administracion de dexametasona intratecal."

Sfndrome de persona rfgida (SPR) (vease tarnbien cap. 19) Es un trastorno infrecuente caracterizado por rigidez muscular progresiva y espasmos que afectan los musculos axiales." Los espasmos musculares son desencadenados por diferentes estimulos y pueden conducir a deformidades de los miembros y fracturas. Los estudios electrofisiologicos muestran descargas continuas de potenciales de unidades motoras que mejoran durante el suefio 0 la anestesia general. Sobre la base de la presencia 0 la ausencia de anticuerpos especificos, asi como de otras enfermedades, los pacientes con SPR se han subdividido en las siguientes categorias: a) variante autoinmune; b) variante paraneoplasica y c) variante idiopatica, No existen diferencias clinicas neurol6gicas entre los pacientes con anticuerpos 0 sin ello." La variante paraneoplasica de SPR se asocia con neoplasias y autoanticuerpos circulantes no organo-especificos, pero sin anticuerpos anti-GAD y anticelulas de los islotes. Por 10 general ocurre en pacientes con cancer de mama y CPCP.78-80 En algunos pacientes con tumores solidos y SPR se detect6 la presencia de un anticuerpo para una proteina de 128 kd identificada como anfifisina.F'" En cambio, los pacientes con el SPR que no tienen cancer y que suelen padecer diabetes u otros sintornas de patologia endocrina, tienen anticuerpos contra GAD.B2 Algunos de estos pacientes tarnbien presentan encefalitis paraneoplasica en asociacion con anticuerpos antianfifisina.":" La transferencia pasiva de IgG de un paciente afectado reprodujo los rasgos clinicos en las ratas, hecho que confirma el papel de los autoanticuerpos en la patogenia de esta enfermedad." Se observ6 la remisi6n de los sintornas neurologicos despues de la resecci6n del tumor y el tratamiento con corticosteroldes.sv=" Esta observaci6n sugiere que los sintomas neurologicos se deben a cambios funcionales mas que estructurales del sistema nervioso central.

Incidencia Dado que el SPR paraneoplasico es infrecuente y dificil de reconocer, no se puede establecer la verdadera incidencia. En los ultimos 25' aries, se publicaron cerca de 150 cases." Pareceria ser mas frecuente en las mujeres.

Patogenia Tanto GAD como la anfifisina son proteinas no intrinsecas de membrana que se concentran en las terminaciones nerviosas y se asocian con la superficie citoplasrnatica

NEUROLOGICOS

PARANEOPLAsICOS

de las vesiculas sinapticas, Estos autoanticuerpos pueden potenciar una deficiencia funcional en la transmision gabaergica bloqueando el GAD asociado con la membrana durante Ia exocitosis de GABA.8!

Presentecion clinice Los sintomas se inician entre la tercera y la septima decada de la vida. La caracteristica clinica mas prominente es un grado extremo de rigidez muscular. EI caracter persistente de estos sintomas puede conducir a defonnidades permanentes de la columna, como una pronunciada lordosis lumbar o cervical por contraccion simultanea de grupos musculares opuestos paravertebrales. El inicio de la rigidez de los musculos axiales, ya sea lumbar 0 cervical, es insidioso; suele progresar lentamente en el tiempo y comprometer los musculos de los miembros. Puede haber dolor considerable en forma simetrica, con dificultad en los movimientos volitivos. La marcha rigida caracteristica se compare con la del "monstruo Frankenstein";" Como se pierde la flexibilidad del tronco, la deambulaci6n disminuye considerablemente y el paciente necesita ayuda para caminar. Se anulan los reflejos posturales por la rigidez y las caidas son frecuentes.":" La falta de movilidad prolongada y la rigidez tambien pueden conducir a Ia anquilosis de las articulaciones de los miembros inferiores, como las rodillas, los tobi!los y la cadera." Las actividades de la vida diaria, como acostarse 0 levantarse de la cama, levantarse de una silla 0 vestirse, estan muy limitadas y algunos pacientes quedan postrados. Un aspecto muy caracteristico de este sindrome es que los episodios de espasmos musculares sobreimpuestos pueden precipitarse por el movimiento subito, el ruido o una alteraci6n ernocional." Los espasmos suelen comenzar en los musculos axiales y pueden extenderse a los miembros, son dolorosos y pueden generar la fuerza suficiente como para producir una fractura osea, La retirada refleja de la cabeza es un reflejo arcaico que se suprime en los sujetos sanos. En un estudio, 17 de 28 pacientes con SPR conservaban este reflejo. Tal hallazgo, en el contexto de un paciente con rigidez y espasmos inexplicables, podria ayudar a diferenciar el SPR de otra patologia mas frecuente, como el trastorno motor psicogeno." Algunos pacientes present an convulsiones asociadas, tanto parciales simples como generalizadas. Ademas, la demora diagn6stica y el deterioro clinico progresivo contribuyen, en muchos pacientes, ala aparici6n de depresi6n clinica." Se describi6 la disfunci6n autonornica paroxistica, caracterizada por hipertermia transitoria, diaforesis, taquipnea, taquicardia, dilataci6n pupilar e hipertension arterial, que puede causar muerte subita." Algunas de estas muertes se atribuyeron a problemas respiratorios, como apnea subita con cianosis, taquipnea y paro respiratorio. Estas dificultades pueden deberse a espasmo del diafragma, alteraci6n de la funci6n respiratoria 0 rigidez severa de los rmisculos respiratorios.":"

391

Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico en las enfermedades sistemicos

La alteraci6n de la motilidad esofagica y la dificultad para tragal' pueden conducir ala aspiration alimentaria." A excepci6n de las anornalias de la rnarcha ya descritas y la hiperreflexia, el examen de los nervios rnotores y sensitivos es casi siernpre norma!' La fobia especifica es un sintorna no motor frecuente. En un estudio, 19 de 44 pacientes (44,2%) sufrieron fobias especificas." La ansiedad puede agravar aun mas la rigidez o descncadcnar espasmos musculares, La ansiedad y la conducta evasiva pueden conducir al diagn6stico err6neo de un trastorno fobico."

HaJlazgos en los estudios por imagenes No se han hallado imagenes radiologicas espectficas."?

Histopatologia Son pocos los estudios patol6gicos publicados." Aunq ue no hay cambios caractertsricos, se observ6 infiltraci6n linfocitaria perivascular en el tronco encefalico y la medula espinal de pacientes con SPR y encefalomielitis. En un paciente que muri6 de rnuerte subita se encontr6 infiltrado linfocitario perivascular en el tronco cerebral, los ganglios basales y la rnedula espinal. La necropsia en los pacientes con cancer asociado a SPR de corta evoluci6n revelo infiltracion de linfocitos perivasculares 5610 en el cerebro y la rnedula espina!. En los pacientes con larga evolucien se encontro perdida de neuronas del asta anterior.'?'

observe una asociaci6n entre timorna, miastenia grave y SPR.I03,I04 En un paciente los sintornas remitieron despues de la timectomia y tres cursos de IgIV.I04

Diagnosticos diferenciaies EI SPR debe distinguirse de los trastornos neurol6gicos caracterizados por hiperactividad motora, incluidos la enfermedad de Isaac, la tetania cr6nica, el tetanos y la enfermedad del sobresalto.IOS,I06 EI EMG muestra actividad motora continua en los musculos paravertebrales 0 de los miembros inferiores en los pacientes con SPR, pero no con otras entidades. Los espasrnos del tronco y los miembros del SPR pueden simular los hallazgos clinicos del tetanos. La ausencia de trismo 0 espasmos faciales y la respucsta rapida con el diazepam distinguen rapidarnente cl SPR del espasmo teranico verdadero.''" La encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonias (EPRM, mas conocida como PERM, por sus siglas en ingles) tarnbien puede parecerse al SPR. En los pacientes con PERM se observan trastornos oculomotores transitorios.l'" La actividad continua en reposo en el EMG es una caracteristica de la PERM. lOS Segun algunos autores, Ja PERM y el SPR pueden ser parte de un espectro de encefalomiopatias que presentan trastornos de autoinmunidad contra neuronas gabacrgicas, ya que en algunos pacientes con PERM los anti-GAD son positivos. Tambien se sefialaron caracterisricas superpuestas del SPR y la PERM en pacientes anti-GAD negativos.l'"

Tratamiento Diagnostico Establecer el diagn6stico de SPR exige un alto indice de sospecha. Se debe buscar las siguientes caracterlsticas ellnicas:102a) prodrome de la rigidez en los musculos axiales; b) progresion lenta de la rigidez que Ileva al dcterioro de la deambulaci6n; c) deformidad permanente de la columna dorsal y lordosis pronunciada, d) presencia de espasmos episodicos superpuestos que se precipitan por el movimiento subito, el ruido 0 una alteracion ernocional; e) resultados normales en el exarnen de los nervios rnotores y sensitives; f) actividad continua de la unidad motora en el EMG que se sup rime por la administraci6n intravenosa de diazepam 0 una respuesta terapeutica positiva con el diazepam por via oral; g) inteligencia normal, y h) presencia de cualquiera de los anticuerpos anti-GAD (60% de los pacientes) antianfifisina « 5% de los pacientes). El endurecimiento muscular similar a "duro como una tabla" es, probablemente, la observaci6n clinica mas especifica que establece el diagnostico. La ausencia de espasmos en un paciente sin tratamiento deberia plantear dudas sobre el diagn6stico. La deformidad de la columna es otro indicio clinico util, Como la mayoria de los pacientes tienen una historia de deterioro funcional progresivo, un diagnostico precoz (p. ej., en el primer ario de los sintomas) es inusua!. Se

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Las benzodiazepinas se consideran el tratamiento inicial 6ptimo para los pacientes con SPR.I02Por Jo general se comienza con diazepam en dosis de 20 a 60 mg/dia (adrninistrados en dosis divididas). La dosis diaria necesaria para controJar la enfermedad puede ser tan alta como 200 a 300 mg/dla. Si no hay una respuesta satisfactoria 0 la toxicidad de las dosis crecientes de benzodiazepinas es inaceptable se puede rotar a baclofeno, ya sea como monoterapia 0 sumado a la benzodiazepina. EI baclofeno puede adrninistrarse por via oral (20 mg dos 0 tres veces por dla) 0 por via intrateca!' Las complicaciones del procedimiento incluyen el espasmo inducido por la rotura y la dislocaci6n del cateter intratecal.Y!'? Otras posibles terapias son, de manera anecdotica, el merocarbamol, IIIla toxina botulinica A inyectada en los rnusculos paravertebrales,'" el valproato de sodio.F' Ja vigabatrina'!" y el propofo!. us El papel de estos agentes no esta claro. EI tratamiento inrnunosupresor debe considerarse en los pacientes con enferrnedad grave que no responden a las benzodiazepinas 0 al baclofeno 0 en aquellos con cornplicaciones potencial mente mortales. Los corticosteroides por via oral 0 intravenosa han sido eficaces en muchos casos.87,116 Se comienza con prednisona 60 mg/dia, con disminucion progresiva de la dosis de acuerdo con la respuesta." La azatioprina se ha utilizado como un agente que permite la

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C24 • SINDROMES NEUROL6GICOS

reducci6n de los esteroides. Los pacientes que no responden 0 no toleran los corticosteroides pueden tratarse con IgIV en dosis de 2 g/kg administrada durante 3 a 5 dias. 117 La eficacia de la IgIV se confirmo en un estudio aleatorizado controlado con placebo. I 18 Once de los 16 pacientes que recibieron inmunoglobulina fueron capaces de caminar mas facilmente 0 sin asistencia, su frecuencia de caidas disminuyo y pudieron realizar trabajos relacionados con las tareas dornesticas. Los efectos beneficiosos de la 19lV duraron entre 6 seman as y un ano, Los titulos de antiGAD disrninuyeron despues del tratamiento con IglV. Los pacientes con deterioro respiratorio potencialmente mortal tarnbien fueron tratados con plasmaferesis, con resultados variables. I 19 Dado que la depleci6n de Iinfocitos By la disminuci6n de los niveles de autoanticuerpos asociados pueden ser beneficiosos en los pacientes con SPR, se sugiri6 el uso de rituxirnab.!" El pronostico de estos pacientes es variable. Los que tiene enfermedad mas limitada pueden seguir viviendo norrnalmente durante largo tiernpo."

SINDROMES QUE AFECTAN EL GANGLIO DE LA RAiz DQRSAL Neuronopatfa sensitiva La neuronopatia sensitiva es un trastorno poco frecuente y en un 20% de los casos es de origen paraneoplaSiCO.21Se caracteriza por dolor y adormecimiento en los rniembros, el tronco y la cara que puede Ilevar al paciente ala postracion. En la mayoria de los casos precede al diagn6stico del cancer." EI sindrome anti-Hu es la asociacion de encefalomielitis y neuronopatia sensitiva con presencia de anti-Hu en el suero 0 el LCR, habitualmente asociado con el CPCp'2l

Patogenia Es probable que mas alb de la presencia del anticuerpo onconeurona] que no se encuentra en todos los casos, la activacion de los linfocitos T tenga un papel importante en relacion con cl dafio producido a las neuronas del ganglio de la raiz dorsal. El anti-I-Iu es el anticuerpo que se halla con mayor frecuencia y casi siempre obliga a descartar un CPCP. El antiCRMPS/CV2 se asocia con CPCP, tumores neuroendocrinos y tirnorna. Sucle haber adernas compromiso cerebeloso. Los pacientes con anticuerpos antianfifisina suelen tener compromiso de otras zonas del SNC (encefalomielitis) y trastornos sensitivomotores. Se puede encontrar en pacientes con carcinoma de mama, melanoma y CPCP.

Presentecion clinica Se caracteriza pOI parestesias y dolor de distribuci6n asimetrica que comprometen los miembros, la cara, el

PARANEOPLAsICOS

tronco y el abdomen. La sensibilidad posicional y vibratoria suele estar mas comprometida que la nociceptiva. La ataxia y los movimientos seudoatetoides son producto de la perdida de la sensibilidad profunda. Los reflejos musculares suelen estar abolidos 0 disminuidos. Es un

sindrorne incapacitante que lleva al paciente a la postraci6n. Muchas veces suele aparecer en el contexto de encefalomielitis (75%), con compromiso autonornico 0 con una polineuropatia mixta axonal y desrnielinizante con trastorno motor y sensitivo con anti-CV2 yanti-Hu.

Diagnostico El EMG representa un estudio util para el diagn6stico en el que se puede observar disminucion 0 ausencia de la amplitud de los potenciales de accion de los nervios sensitivos. La conducci6n motora es normal, sin signos de desnervacion, excepto en los casos de encefalornielitis con mielitis transversa. EI LCR muestra pleocitosis linfocitaria con hiperproteinorraquia y aumento de IgG con bandas oligoclonales.

Diagnosticos diferenciales EI diagn6stico diferencial debe hacerse con las radicuIopatias y con otras polineuropatias: el interrogatorio, el EMG, la RM de cerebro y columna completa, junto con el estudio del LCR, ayudan a diferenciarlos. La biopsia del nervio sural puede ser util para diferenciarla de otros trastornos, como las neuropatias secundarias a vasculitis.

Histopatologia En el ganglio de la raiz dorsal se puede ver perdida neuronal con infiltrado inflamatorio linfocitario y proliferacion de celulas satelites que forman los n6dulos residuales de Nageotte."

Tratamiento AI igual que 10 referido en la encefalitis limbica el tratamiento inmunosupresor no suele ser eficaz, dado que la mayoria de los anticuerpos relacionados reaccionan contra antigenos intracelulares, aunque se publicaron algunos casos con mejoria. EI tratamiento debe dirigirse contra el tumor y debe ser precoz para frenar el dafio neurologico y tratar de revertir los sintornas. Habitualmente el diagn6stico de la neuronopatia sensitiva se hace antes del tumor y en algunos casos este se halla muchos meses 0 aDOSdespues del inicio del cuadro neurologico. Si no se encuentra el tumor los pacientes pueden tratarse COIl plasmaferesis, inmunoglobulinas 0 inmunosupresores.

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Parte IV Compromise neuroinmunol6gico en las enfermedades sistemicos

SiNDROMES QUE AFECTAN LOS NERVIOS PERIFERICOS Seudoobstrucci6n gastrointestinal cr6nica Es un trastorno poco frecuente provocado por la destrucci6n de las neuronas del plexo mienterico asociado con CPCP, timorna y neuroblastoma. La disminuci6n del peristaltismo puede ocasionar, en algunos casos, un cuadro similar al abdomen agudo. Se puede ver en forma aislada 0 en el contexte de una encefalornielitis con afectaci6n auton6mica. A veces antecede al diagn6stico del tumor.

Patogenia En los casos de seudoobstrucci6n intestinal cr6nica y CPCP se encontraron titulos altos de anti-Hu en el suero al igual que en el neuroblastoma. 121 No obstante, en las muestras de biopsias se evidencia un importante infiltrado inflamatorio cornpuesto pOl'linfocitos T CDB, 10 que refleja su colaboraci6n en rclaci6n con el dafio ocasionado sobre las ncuronas del plexo micntcrico. En el timorna y cl CPCP puede haber anticuerpos dirigidos contra receptores de acetilcolina de la neurona auton6mica que causan disfunci6n simpatica 0 parasimparica con grave afectaci6n de Ia motilidad gastrointestinal.!" El dafio inducido sobre el plexo mienterico origina la disminuci6n del transite intestinal y desencadena sobrecrecimiento bacteriano y trastornos en la absorci6n intestinal.

Presentecion clinica Se presenta con perdida de peso, nauseas, estrenimiento y dolor abdominal. Puede haber exacerbaciones agudas en intervalos irregulares. Si se afecta la motilidad esofagica y gastrica pucde haber disfagia, nauscas y vomitos.!" EI sobrecrecimiento bacteria no puede ser causa de diarrea, El trastorno en la absorci6n de nutrientes origin a perdida de peso y deficits vitaminieos.

Diagnostico En Ia radiografia abdominal en decubito dorsal y de pie se puede ver distensi6n gastrica, de! intestino delgado y del colon.!" En el colon por enema con bario se evidencia dilataci6n co16nica sin tanta ocupaci6n fecal yes util para descartar una obstrucci6n rnecanica. La manornetria esofagica y gastroduodenal es de utilidad para evaluar la motilidad y si el proceso es pOl'afectacion neuropatica 0 miopatica.P"

Diagnosticos diferenciales La videocolonoscopia 0 el estudio del colon por enema con bario son muy importantes para descartar una patologia rnecanica colonica intrinseca 0 compresi6n extrinseca.

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Un cuidadoso interrogatorio ayudara a descartar que el trastorno de la motilidad no sea producido por medicamentes: opiaceos, antidepresivos, anticolinergicos, fenotiazinas, clonidina, antiparkinsonianos 0 vincristina. Algunos trastornos endocrines, como hipotiroidismo y diabetes, pueden causal' trastornos en la motilidad gastrointestinal. Deben tenerse en cuenta otras patologias, como escleroderrnia, arniloidosis, lupus eritematoso sisternico, disautonornias, distrofias musculares y enfermedades infecciosas como Chagas, todas las cuales pueden afectar el peristaltismo.!"

Histopatologfa La biopsia de la mucosa y submucosa no es suficiente para diagnosticar ganglionitis porque el plexo submucoso no esta afectado.:" EI analisis histopatol6gico muestra infiltrado inflarnatorio con linfocitos T CDB con pocos CD4 y macrofagos dentro del plexo mienterico. Las tinciones con enolasa neuroespeclfica y para neurofiJamentos estan atenuadas, 10 que sugiere perdida neuronal. 125

Tratamiento En principio el rratarniento debe ser sintornatico con dieta, procineticos como cisaprida y metoclopropamida y, en algunos casos, la octreotida puede mejorar la motilidad intestinal. La profilaxis con antibioticos puede evitar eI sobrecrecimiento bacteria no; la eritromicina es de utilidad para evitar y tratar las exacerbaciones, por su efeeto antibacteriano y procinetico.!" No esta bien definido el papel de los corticosteroides, los inmunosupresores y las inmunoglobulinas, aunque se han informado casos de mejoria elfn ica.125

SiNDROMES QUE AFECTAN LA UNION NEUROMUSCULAR (vease tambien cap. 18)

Sfndrome rnlasterucode Lambert-Eaton El sindrome rniastenico de Lambert-Eaton (SMLE) es uno de los sindromes paraneoplasicos clasicos mas cornunes. El 60% de los pacientes con SMLE tienen CPCPl21y a su vez el 3% de los pacientes con CPCP presentaran SMLE.128 EI SMLE asociado con el cancer suele observarse en los pacientes mayores de 50 afios, furnadores, sin HLA-BBy se reJaciona con carcinoma de mama, colon, estomago, ririon, vejiga, pancreas, pr6stata, tumor carcinoide, pero mas frecuentemente con CPCP. En el 91% de los casos el diagnostico de CPCP se realiza dentro de los primeros 3 meses del comienzo del SMLE y en el 96%, dentro del ano.?

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C24 • SiNDROMES NEUROLOCICOS PARANEOPLAsICOS

Patogenia EI SMLE se asocia con la presencia de anticuerpos contra VGCC P/O. AI unirse al canal, este anticuerpo impide la entrada de calcio en el ax6n y, por consiguiente, la salida de las vesiculas con acetilcolina, fen6meno que desencadena la contraccion muscular. La gran mayoria de los CPCP expresan VGCC de tipo P/O, pero no todos desarrollan anticuerpos. Por otra parte, no todos los pacientes con anticuerpos padecen SMLE.14 Presentaci6n clinica En 1956, en su primera publicaci6n sobre el trastorno, Eaton y Lambert describieron los sintornas clasicos del sindrorne: debilidad y fatiga muscular proximal que mejoran en forma temporal despues del ejercicio, con reflejos osteotendinosos disminuidos 0 ausentes y sin mejeria luego de la adrninistracion de neostigmina.!" La forma de presentaci6n de los sintornas es gradual y en general comienza con debilidad proximal de los miembros inferio res y problemas para flexionar el cuello. En el 70% de los pacientes se puede observar diplopia, disartria y ptosis palpebral por compromiso de los pares craneales.!" aunque menos severa y frecuente que en Ia miastenia grave. El 80% de los pacientes pueden tener trastornos autonornicos.!" como impotencia, sequedad bucal, gusto rnetalico en la boca, estrefiimiento y, en algunos casos, hipotensi6n ortostatica.

Diagnostico Las rnanifestaciones clinicas, la determinacion del antiVGCC P/O en suero y las anorrnalidades halladas en el EMG constituyen los pilares para el diagnostico de esta patologia. El EMG muestra baja amplitud de los potenciales de accion compuestos e incremento tipico en mas del 100% despues de la contracci6n muscular voluntaria durante 10 o 15 segundos. Con la estimulacion repetitiva del nervio con frecuencias bajas tambien se evidencia disminuci6n en la amplitud de los potenciales de acci6n, fen6meno que se incrementa con los estlmulos a altas frecuencias (20 Hz).!"

Diagnosticos diferenciales Entre las causas no tumorales del SMLE existe una enferrnedad autoinrnune familiar con sobreexpresion de HLA-B8. La miastenia grave puede diferenciarse por las caracterlsticas del EMG, los anticuerpos hallados y la respuesta a los anticolinesterasicos. La prueba con edrofonio puede ser posit iva en el SMLE, pero es mas debit La miopatia por corticosteroides puede ser otro slndrome paraneoplasico, en este caso producido por secre-

ci6n por parte del tumor, generalmente

CPCP, de ACTH 0

cortisol que no se inhiben despues de la administracion de dexametasona 0 puede ser causada por adrninistracion ex6gena de corticosteroides que mejora al retirarlos 0 disminuir la dosis. La polimiositis no cursa con trastornos auton6micos ni afectaci6n de .10$pares craneales, la CPK esta elevada en el suero y la determinaci6n de anti- VGCC es negativa. La proteina SOX esta presente en las celulas neuron ales progenitoras y participa en la neurogenesis interviniendo en los procesos de diferenciaci6n neuronal. En el 22 al 28% de los pacientes con CPCP puede hallarse anti-SOX en el suero, que aumenta al 64% en los pacientes con SMLE y CPCP.132La presencia del anti-SOX en el suero tiene un 67% de sensibilidad y una especificidad del 95% para discriminar entre el CPCP con SMLE y el SMLE sin tumor. 133

Histopatologfa La alteraci6n es molecular mediada por un mecanismo humoral; con tecnicas de inrnunohistoquimica puede verse la presencia de IgG y dep6sito de complemento con perdida de VGCC134 en la region presinaptica de la placa neuromuscular.

Tratamiento Los sintornas neurologicos mejoran luego de tratar el tumor. Si la sintomatologia es muy importante se puede utilizar 3-4-diaminopiridina en dosis de 10 a 20 mg cada 6 horas en asociacion con el tratamiento oncologico, 0 hidrocloruro de guanidina 15 mg/kg/dia repartido en 4 dosis. Estos farrnacos facilitan la salida de acetilcolina de la union presinaptica al aumentar el flujo de calcio intracelular y mejoran los sintomas musculares y autonornicos. Pueden utilizarse inmunosupresores, como la azatioprina, y corticosteroides. En los casos refractarios se puede realizar plasmaferesis 0 administrar IgIV.IJ5 La terapia actual consiste en combinar 3-4-diaminopiridina 0 guanidina con corticosteroides 0 algun otro inmunosupresor como la azatioprina.

MIASTENIA GRAVE Es un trastorno asociado con patologla del timo que se manifiesta con debilidad muscular que empeora con el ejercicio y mejora con el reposo. Se han informado algunos casos vinculados a linfoma timico y extratimico.!" El pronostico es bueno con un tratamiento apropiado,

Incidencia Es de 2 a 5 personas por mi1l6n de habitantes por afro. En general son mayores de 40 afios y con predominio en

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Porte IV Compromise necroinrnunoloqico en los enfermedodes sistemicos

las rnujeres. Alrededor del 65% de los afectados tienen biperplasia del time y 15%, tumor tlmico,"? casi siernpre benigno. Los turnores del timo son excepcionales antes de los 30 afios.

Patogenia El trastorno esta mediado por los linfocitos B. Todos los pacientes con tumores tlmicos tiencn anticuerpos dirigidos contra el receptor postsinaptico de acetilcolina (ACRA). La union del anticuerpo al receptor provocaria un blcqueo funcional que causa fatiga y debilidad muscular. Tarnbien se hallaron anticuerpos dirigidos contra proteinas musculares como la titina yel receptor de rianodina.138 La constataci6n de anticuerpos antititina (antiMGT30) en el suero de pacientes con miastenia grave tiene una sensibilidad del 69% y una especificidad del 100% en detectar la presencia de un tumor timico."

Presentaci6n clfnica Se caracteriza por debilidad en los musculos voluntarios de la cara y los miembros que ernpeora con el ejercicio y en el transcurso del dia, con la contracci6n mantenida aparece fatiga; los sintomas mejoran con el reposo 0 con anticolinesterasicos, La diplopia y la ptosis palpebral reflejan la debilidad de la musculatura extrinseca del ojo (elevador del parpado y orbiculares). El compromise de los rnusculos bulbares provoca voz nasal, disartria y disfagia. Si se afectan los musculos respiratorios puede encontrarse disnea. La sensibilidad y los reflejos osteotendinosos suelen estar preservados.

Diagn6stico El anticuerpo contra el receptor de la aceti1colina esta presente en todos los casos con turnores de time, El cloruro de edrofonio inyectado por via intravenosa produce un efecto antirniastenico rapido (30 segundos) pero breve (4 a 5 minutos) que suele utilizarse para el diagn6stico. El EMG muestra un descenso progresivo de la arnplitud de los potenciales evocados tras la esrimulacion electrica repetitiva." En la electromiografta de fibra unica se evidencia aurncnto del jitter (variabilidad en el tiempo requerido pOI'el potencial de placa para alcanzar eJ urnbral de potencial de acci6n muscular) Se debe solicitar tomografia del cuello y el t6rax 0 RM para la busqueda de timoma, que sera de utilidad para planificar la timectomia.

Diagn6sticos diferenciales Debe diferenciarse de la polimiositis, en la cual no se observan trastornos oculares. La encefalopatia de Wernicke se acornpafia de somnolencia y trastornos de la

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conciencia. EI botulismo, en menos de la mitad de los pacicntes, suele iniciarse con sintornas gastrointestinales; los sintornas neuro16gicos son muy similares, pero es tipico cl patron en escalcra en el EMG y la determinaci6n de la toxina en sangre confirms el diagnostico, Otras patologias para descartar son las paralisis agudas rnotoras oculares, las miopatias mitocondriales y la distrofia oculofaringea.

Histopatologfa En la biopsia del musculo sc puede evidenciar infiltrado perivascular linfocitario y, muy rara vez, degeneraci6n muscular. Hay perdida de receptores de acetilcolina y con tecnicas de inmunohistoquimica pueden verse dep6sitos de TgGy cornplemento en la membrana postsinaptica.

Tratamiento En los timornas 0 carcinoma de timo se prefiere la timectornia con abordaje transcervical-transesternal. Los inrnunosupresores pueden controlar la enferrnedad, ya sea solos 0 cornbinados con corticosteroides. Puede utilizarse azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, racrolimus 0 rnicofcnolato. Puede iniciarse tratarnienro con prednisona en dosis de l rng/kg de peso pOI'dia 0 100mg en dias alternos, aunque inicialmentc puede exacerbar la enfermedad. Si no hay respuesta, se puede agregar azatioprina 2-3 mg/kg/dia 0 ciclosporina 5 mgJkg/dia con control de la concentraci6n plasmatica y de la funci6n renal. El rccarnbio plasmatico y el uso de TgTVpueden reservarse para casos graves 0 refractarios.

SINDROMES QUE AFECTAN EL MUSCULO [vease tarnbien cap. 20) Dermatomiositis Es una afecci6n que compromete la piel y el musculo que suele anteceder el diagn6stico del tumor en muchos mescs, Suele estar relacionada con adenocarcinoma de mama, ovario, gastrointestinal y cancer de pulm6n; y con menor frecuencia, linforna, carcinoma de rinon y de la via biliar, y tUI110resgerminales de testiculo. Comprende el 8% de los procesos inflamatorios del musculo, La frecuencia de neoplasia en la derrnatorniositis es delIS al 30%, segun los datos de los estudios retrospectivos. De acuerdo con un analisis retrospectivo escoces de 286 pacientes seguidos per dermatorniositis, 77 tuvieron cancer (27%),26 antes del diagn6stico de dermatomiositis, 30 en forma concurrente y dentro de los primeros 3 meses y 21 despues de los 3 rneses. La incidencia aument6 con la edad y hubo un predominio femenino. Los tumores mas frecuentes fueron el cancer de pulmon, el adenocarcinoma de ovario y el carcinoma de cuelio uteri no. 139

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C24 • SfNDROMES NEUROL6GICOS

Patogenia El dana pareceria estar mediado por los linfocitos T citotoxicos,"? activados probablemente por un antigeno tumoral con reacci6n cruzada contra proteinas musculares y de la piel. La microangiopatia intramuscular estaria dada por activaci6n de la via clasica del complemento, con formaci6n endocapilar del complejo de ataque lltico de membrana CSb-9, que lesionaria el capilar provo cando isquemia, necrosis de fibras musculares y atrofia perifascicular.!"

Presentecion clfnica Es de cornienzo lento, en sernanas 0 rneses. El exanterna a menudo aparece antes que el compromiso muscular y puede exacerbarse con la exposici6n solar. En la piel se evidencia una erupci6n eritematosa en la frente, el cuello, los hombres, la espalda, las manos }' la region periorbitaria, En algunos casos pueden encontrarse telangiectasias periungulares, Las papulas de Gottron son lesiones papuloeritematosas localizadas en los nudillos, que pueden verse tambien en la region extensora del codo. El eriterna en heliotropo es bastante caracteristico pero no se ve en todos los pacientes y es una erupcion macular rojo-purpura en los parpados con edema periorbitario, A nivel muscular se observa debilidad y dolor proximal en los miernbros, en general simetrico. Puede haber disfagia por trastornos en la motilidad esofagica }' regurgitacion nasal con riesgo de aspiraci6n por afectaci6n de los musculos faringeos. Los reflejos osteotendinosos estan bipoactivos. En la ctapa cr6nica los musculos se ternan atroficos.

Diagn6stico EI exantema, la debilidad muscular proximal, el patron miopatico en el EMG y el aumento de la CPK como consecuencia del dafio muscular orientan a pensar en este trastorno, La biopsia del rnusculo confirma el diagnostico. En casos cr6nicos la CPK puede estar normal 0 ligeramente elevada, aunque se encuentra elevada en el 90% de los casos. La mioglobina tarnbien puede estar elevada. El £MG es de utilidad para evidenciar el compromise miopatico, Se observan fibrilaciones, potenciales de unidades motoras polifasicas de baja amplitud y corta duraci6n con un patron de interferencia cornpleto, alteraciones compatibles con miositis.

Diagn6sticos diterencietes Debe realizarse con otras miopatias infJamatorias, como la polimiositis, miositis por cuerpos de inclusi6n, sindrorne de sobreposici6n, esclerodermatomiositis, distrofias musculares, miositis infecciosa, miositis t6xicas, }' rniopatias metab6licas y endocrinas. La miositis por cuer-

PARANEOPLAsICOS

pos de inclusion es de presentaci6n mas insidiosa, lentamente progresiva y en general la debilidad suele ser distal.

En la anatomia patologica pueden verse formaciones vacuolares con deposito de amiloide. Las distrofias musculares son de inicio insidioso, con progresion lenta y con historia familiar positiva. El antecedente de consumo de estatinas, corticosteroides, estero ides y cocaina, entre otros, sin el compromiso de Ia piel, perrnite diferenciar las miositis t6xicas de la derrnatom iositis. Las miositis infecciosas por bacterias, parasites (triquinela, criptococos, toxoplasma) y virales son de curso subagudo 0 cr6nico y la afecci6n muscular es difusa. La biopsia, los cultivos }' los exarnenes sero16gicos ayudan a diferenciarlos. La manifestacion clinica habitual en las rniopatias metabolicas es la intolerancia al ejercicio }' que no cursan con erupci6n cutanea, rasgo que permite diferenciarlas de la dermatomiositis. El hipotiroidisrno puede cursar con mialgias y ederna muscular, pero en estos casos la piel esta seca, el pelo es quebradizo, hay estreriimiento, aurnento de peso y bradicardia. La concentracion disminuida de hormonas tiroideas permite confirmar el diagnostico.

Histopatologia La biopsia deberia realizarsc antes de iniciar el tratamien to en Linrnusculo no atr6fico, casi siernpre el biceps braquial, el deltoides 0 el vasto lateral. Puede observarse infiltrado linfodtico perivascular}' perimisial, con obstruccion de los pequefios vasos, con areas de necrosis de fibras musculares con depositos de IgG, IgM Y complemento en los vasos pequefios del musculo, Los musculos presentan atrofia perifascicular y fibrosis caractertstica que los diferencia de la polimiositis. En la biopsia de piel se ve infiltrado linfocitario perivascular con linfocitos CD4 en la dermis.

Tratamiento £1 pilar del tratamiento consiste en la erradicaci6n del tumor con cirugla, quimioterapia, radioterapia 0 la sumatoria de elias, segun corresponda. Los corticosteroides suelen ser eficaces para frenar el dafio muscular y pueden mejorar Ia debilidad. Puede iniciarse con prednisona 80-100 mg dla por 4 sernanas para luego disminuir la dosis y continuar con una dosis de mantenimiento. Los inrnunosupresores (metrotexato, azatioprina) pueden utilizarse en los casos de refractariedad 0 efectos adversos serios a los corticosteroides. La plasrnaferesis }' la 19lV tambien podrian ser de utilidad.'? La respuesta al tratamiento se acompafia de mejorta de la debilidad muscular con reducci6n de la CPK serica. En el caso de plasmaferesis la respuesta debe medirse 5610por la mejoria de los sintomas y no por el descenso de la CPK, dado que su valor siernpre desciende despues de cada procedimiento.

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Parte IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sistemicos

Fig. 24-2. Miopatia necrosante subaguda paraneoplasica. En la secuencia T1, a nivel de los rnuslos, se observa leve incremento de la intensidad de los rnusculos del compartimento posterior (A). En la secuencia STIR al mismo nivel se observa hiperintensidad de todos los musculos indicando edema/inrlamacion act iva (8). (Gentileza Ores Barroso y Sanchez.)

POLIMIOSITIS Es menos frecuente que la derrnatomiositis y la incidencia de cancer es mas baja. Los carnbios en la piel son la principal diferencia entre arnbas entidades. Es probable que el dafio muscular este mediado por la activacion de los linfocitos T que reaccionan con alguna protelna muscular y provocan una lesi6n directa. No se ha evidenciado vasculopatia por activaci6n del cornplemento. Las enzimas musculares, como la CPK y la aldolasa, suelen estar elevadas, al iguaJ que en la derrnatomiositis. EI EMG muestra cambios compatibles con miositis y no perrnite diferenciar el cuadro de otras causas. El diagn6stico definitivo se establece por la biopsia del musculo, pudiendose realizar antes RM del musculo afectado para dirigir la toma y aumentar el redito diagn6stico. La zona cornprornetida puede verse hiperintensa en las sccuencias T2 y STIR. En el examen histopatol6gico se eviden cia el infiltrado inflamatorio con necrosis de las fibras musculares, igual que en la dermatorniositis pero sin atrofia perifascicular. En general la respuesta a los corticosteroides no es tan buena como en la derrnatomiositis: por tal motive, suelen asociarse inrnunosupresores. El tratamiento del tumor, al igual que en los otros sindromes paraneoplasicos, es el de elecci6n.

MIOPATIA NECROSANTE Es un trastorno muscular poco frecuente que puede ser incapacitante y cuya patogenia se desconoce. Se asocia con varias neoplasias, pero mas a menudo con los adenocarcinomas gastrointestinales, el adenocarcinoma de pr6stata y mama, el carcinoma de vejiga yel CPCP.143 Cursa con debilidad y dolor muscular proximal de distribuci6n simetrica, que evoluciona con hipotrofia 0 atrofia muscular que pueden originar trastornos en la dearnbulacion.

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EI diagn6stico se establece por la biopsia de rnusculo. Se observa necrosis de fibras musculares con minimo infiltrado inflamatorio. Este rasgo caracterfstico la diferencia de la dermatomiositis y la polimiositis. En las secuencias STIR y T2 de RM el musculo afecrado puede verse hiperintenso, 10 cual refleja la inflamaci6n muscular (fig. 24_2).144EI EMG rnuestra un patr6n de interferencia incornpleto durante la contracci6n voluntaria. En los estudios de laboratorio se encuentra elevaci6n de la CPK, la mioglobina serica y la aldolasa. El aspecto mas importante del tratamienro consiste en tratar el tumor. Los corticosteroides pueden ser eficaces, al igual que la administraci6n de 19IY.

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SUENO E INMUNOLOGIA

Daniel P. Cardinali

y suefio REM, en que puede encontrarse la actividad cerebral. Cada uno de estos estados se caracteriza por el nivel de "compuerta" talamica que deja pasar 0 no la informacion sensorial ascendente. La vigilia y el sueno REM se caracterizan por una "cornpuerta abierta" que deja entrar informaci6n sensorial (exteroceptiva en la vigilia, interoceptiva en el suefio REM). En el suefio lento, la compuerta esta cerrada y existe minima entrada de informacion en la corteza cerebral (cuadro 25-1).2 Como estimaci6n, un hombre de 76 al10S(una expectativa de vida cercana a la actual en nuestra sociedad) que duerrne 8 horas diarias ha vivido 50 3110Sen el estado fisiologico de vigilia, 20 a110Sen estado de suefio lento y 6 anos en estado de suefio REM. Sin embargo, al haberse reducido las horas de suefio un 25% en los ultimos 40 afios, el calculo antedicho cambia ahora a una distribucion de 56 arios de vigilia, 15 afios de suefio lento y 5 afios de suefio REM. El hombre vive, asi, en una sociedad privada de suefio, de cuyas consecuencias aun no se ha anoticiado adecuadamente. Esto se verifica en distintos estudios y regiones. Por ejemplo, en la primera encuesta sobre prevalencia de alteraciones del suefio en poblaciones urban as de America Latina, que realizamos en el a1102000, se entrevistaron individuos de 18 a 77 afios de edad en Buenos Aires, San Pablo y Ciudad de Mexico.':' Dos tercios de los encuestados, independientemente de su edad 0 sexo, comunicaron haber padecido algun trastorno del suefio en los ultirnos 12 meses. Un 25% de los encuestados declararon haber sido moderada 0 seriamente afectados por las alteraciones del suefio. La intensidad del problema aumento con la edad y fue mayor en las mujeres, En promedio, las dificultades del suerio fueron de larga duracion (5 afios) y frecuentes (15,5 noches por rnes). Aunque los entrevistados manifestaron como deseable 8,2 horas de suefio diarias, el tiempo promedio declarado fue de 5,8 horas. Los individuos mas afectados declararon perder, en promedio, unas 2 a 3 horas de sueno por noche. El estres y otras preocupaciones fueron identificados como las causas principales del trastorno del suefio, seguidas de los problemas de salud. Todos los encuestados reconocieron como negativas las consecuencias de un mal dormir para la salud y la calidad de vida.v'

EL HOMBRE VIVE EN TRES CONFIGURACIONES FISIOLOGICAS SUCESIVAS El ancestro hominido del hombre actual, Homo erectus, utilize cuevas como refugio y debe de haber comenzado a usar el fuego hace un millen y medio de afios. Homo sapiens construyo refugios artificiales protegidos de los rayos del sol hace unos 45.000 afios y fabrico larnparas que Ie permitieron extender el periodo diario de ilurninacion unos 28.000 afios atras, En los ultimos 200 afios, los seres humanos disenaron larnparas eficaces y fuentes baratas de energia para hacerlas funcionar. El hombre ha podido controlar cada vez mas su ambiente luminoso. Asi, desde el advenimiento de la energia barata y accesible, ha usado la luz artificial para extender el periodo de vigilia a las horas de la noche. Sin embargo, desde el instante en el que adopto un regimen de noche artificialmente corta y en que comenzo a dormir menos horas, la calidad del suerio cambio en forma sustancial. En tales circunstancias, el SUet10sobreviene apenas cierra los ojos y persiste sin interrupcion hast a el momento en que se levanta. Aunque tiende a considerar este suefio como "normal", no es el que ha experimentado la especie hasta hace algunas generaciones.' Existe una verificable privacion de suefio en el hombre conternporaneo, que prioriza un mundo atemporal, con actividad continua las 24 horas, 7 dias por sernana ("sociedad 24/7") y que lleva a una reducci6n progresiva de las horas de suefio, En promedio, duerme unas dos horas menos que hace apenas 40 afios y esto incide en forma negativa en una infinidad de procesos fisiologicos, Un error cornun es ver el suefio como un fen6meno exclusivo del SNC. En realidad, se trata de un programa fisiologico completo, diferente de la vigilia y que comprende dos estados fisiologicos muy distintos de organos y sistemas: suefio lento y suefio REM. Es como vivir en tres cuerpos diferentes (vigilia, suefio lento y suefio REM) que deben necesariamente sucederse en forma armonica para asegurar el estado de salud (cuadro 25-1)2 La actividad del circuito talarno-cortical es la deterrninante de los tres estadios funcionales: vigilia, suefio lento

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403

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

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C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

Ante esta condici6n de privacion universal del suefio que experimentamos hoy, no sorprende que la incidencia de enfermedades del suefio haya aumentado en los ultimos an os y sus consecuencias para el sistema inmunoendocrino se hayan agravado. Los adultos mayores son un grupo particularmente vulnerable en este sentido.5,6

EL SUENO IMPLICA PROCESOS HOMEOSTATICOS REACTIVOS Y PREDICTIVOS Se han identificado tres mecanismos responsables del fenomeno del suefio (fig. 25-1):

• Un proceso homeostatico reactivo (llamado "S" por sueno), determinado por la historia previa de sueno y vigilia del individuo. El proceso "S'" se manifiesta por la propensi6n al suerio aumentada, observable luego de una privaci6n de suefio. • Un proceso homeostatico predictivo (llamado "C" por circadiano), controlado por el reloj biol6gico endogene e independiente de la historia previa de sueno y vigilia. El proceso "C" comprende la tendencia del sueno a iniciarse en la fase de caida de la temperatura corporal y la terminaci6n del sueno durante la fase de incremento de la temperatura. • Un componente ultradiano que se presenta con una periodicidad de 90 a 120 minutos, perceptible tanto dentro del suefio (alternancia del suefio REM y no-

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Fig. 25-1. EI sueno dependede mecanismos nomeostaticos y predictivos. _________________________________________________________________

405

Parte

IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sistemiccs

REM con esta periodicidad) como en la vigilia (periodicidad de unos 90 a 120 rninutos en rnaxirnos y mlnimos de atenci6n y vigilia). Estos tres fenornenos estan producidos por las interacciones de mecanismos centrales y perifericos.' Tradicionalmente, en las hip6tesis sobre el sueno se han considerado rnecanisrnos neurales (areas cerebrales especificas) y humorales (sustancias que se acumulan). Los hallazgos actuales permiten concluir que hay senales paracrinas 0 autocrinas, en particular citocinas, en las redes neuronales participantes en el suefio, capaces de modificar la actividad de dichas redes ("sueno local"). Este capitulo estara referido, en especial, a dichos mecanisrnos humorales.

EI proceso S depende de la acumulaci6n de interleucina 1 en el hipotalarno rostral Distintas evidencias experimentales indican que, en el SNC, la promoci6n del sue no se da por desinhibici6n de las neuronas del area ventrolateral pre6ptica (VLPO) hipotalamica, por la acci6n inhibitoria de diversas susrancias, en especialla interleucina (IL) 1, acumuladas durante la vigilia en el hipotalamo anterior y el prosencefalo basal, sitios homeostaticos del sueno." La adenosina y la prostaglandina D2 presuntamente actuan sobre estos mecanismos a rraves de la IL-]. Por 10 tanto, se ha vinculado la 1L-] con la deuda de sueno de cada dia (fig. 25-2). Durante la vigilia la acumulaci6n de IL- J inhibe progresivamente a las neuronas gabaergicas del hipotalarno anterior y el prosencefalo basal, prornotoras de la vigilia y, a su vez, inhibidoras del area VLPO, lo que desencadena el suefio+?

EI proceso ultradiano depende de la interacci6n recfproca entre neuronas arninerqicas y colinerqicas La neurofisiologia celular de la alternancia ultradiana del sueno REM y del sueno lento se interpreta a traves de un modelo de interacci6n reciproca entre sistemas neuronales de la regi6n pontina. Las neuronas arninergicas y colinergicas de la uni6n mesopontina interaccionan reciprocamente y producen esta alrernancia ultradiana." Durante la vigilia los sistemas monoarninergicos poritinos y colinergicos del tegmento lateral estan t6nicamente activados por la acci6n de las neuronas orexinergicas del hipotalamo lateral. Durante el suetio Iento la inhibici6n arninergica decrece en forma paulatina rnientras la excitaci6n colinergica pontina aurnenta progresivarnente. En el cornienzo del sueno REM se alcanza la supresi6n maxima de la inhibici6n arninergica y la excitabilidad colinergica Uega a su maximo. En este mecanisme existe modulacion por sin apsis intermediarias, tanto en la iniciaci6n como en elmantenimiento del sueno REM.7

EI proceso C comprende cambios circadianos en la actividad promotora de la vigilia de los nucleos supraquiasrnaticos Existen proyecciones indirectas (via zona subparaventricular) de los nucleos supraquiasmaticos (NSQ) (sitio del marcapasos central de los ritrnos circadianos) sobre las celulas orexinergicas del hipotalarno lateral." Por esta via se transmite la informaci6n circadiana estimuladora de los

INTERLEUCINA-l

Y SUENO

Fig. 25-2. La IL-1 participa en los mecanismos celulares de deuda de sueiio. (vease Laminas en color.)

406

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C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

Redes caudales promotoras de la vigilia

Redes rostrales promotoras de suerio

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8~ Modelo 1

Modelo 2

Fig. 25-3. Arriba: como se muestra en el esquema, los nucleos supraquiasmancos (NSO) proyectan masivamente fibras sobre la zona subparaventricular (ZsPV), desde donde existen importantes conexiones hacia las redes rostrales promotoras del suefio y caudales prornotoras de la vigilia, 10que avala el modelo 2. Las subregiones core y shell de los NSQ se han definido por inrnunohistoqufmica pero parecen tener eferencias semejantes, con GABA (predominantemente) y glutamato como transmisores rapldos y vasopresina y VIP como cotransmisores peptidicos. Existen muy pocas proyecciones rnonoslnapticas de los NSQ a las areas rostrales promotoras del suerio 0 al nipotalarno dorsomedial (HDM). Se muestra la conexi6n entre las neuronas orexinergicas y las de los tuberculos mamilares (histarninerqicas). Los NSO tam bien liberan citocinas local mente, como el factor de erecimiento transformador alfa (TGF-a, que actua sobre los receptores Egf-a) y la procinecitina-2 (PK-2) que inhiben el despertar durante el periodo de sueno. Abajo: dos modelos slmplificados de como puede actuar el NSQ sobre los mecanismos del sueno/viqilia En el modelo 1, los NSQ promueven la vigilia durante el dfa, permitiendo pasivamente el suefio por la noche. En el modele 2, los NSQ alternan su actividad, promoviendo la vigilia 0 el suefio sequn el momento del dla. Este es el modelo que mas se acerca ala realidad. VLPO: area ventallateral preoptica: MPO: area medial pre6ptica; NPV: nucleo paraventricular.

sistemas ascendentes del despertar (fig. 25-3). Uno de los efectos de los NSQ es contrarrestar la presi6n horneostatica reactiva del proceso S. En primates en los cuales se lesionaron los NSQ, no s610 existe una desincronizacion de los ritmos circadian os sino un aumento significative del tiempo total en suerio (por perdida de la actividad de "cornando de la vigilia" de los NSQ). La actividad electrica de las neuron as de los NSQ aumenta durante el dia y es maxima hacia la tarde (alrededor de las 18 h). Esta actividad produce la activaci6n de las neuronas orexinergicas del hipotalarno lateral, 10 que ayuda a contrarrestar la mayor presi6n horneostatica de la deuda de sueno que se acurnula durante Ia vigilia. La melatonina cornienza a liberarse hacia las 18 y las 19 h y actua por medio de receptores MT, sobre mecanismos gabaergicos en los NSQ reduciendo su actividad electrica y, por 10 tanto, Sll capacidad para neutralizar la presi6n del proceso S (fig. 25-4)H A su vez, esto aumenta la difercncia "dia-noche" de la actividad de los NSQ, es decir, la ampli-

tud de su oscilaci6n. Este fen6meno, que es central en la inducci6n del sueno, se 10 describi6 como la "apertura de las puertas del sueno" por la melatonina. Cabe destacar que los NSQ tam bien proyectan, a traves de la zona subparaventricular, a las areas rostrales prornotoras del suefio y presuntarnente tienen que ver tarnbien con el rnantenimiento de este (fig. 25-3).

EL SISTEMA PARASIMPATICO ES EL "DUENO DEL SUENO LENTO" Los medicos franceses del siglo XVIII decian que el sistema parasirnpatico era el "dueno de la noche". Hoy se sabe que esto debe refrasearse para sefialar que "el sistema parasirnpatico es el duefio del sueno lento", es decir, de una parte (aproximadamente el 75%) de la neche.' Por efecto del sistema para simpatico la presi6n arterial disminuye durante el suefio lento; en las etapas 3-4 del

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407

Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sisremicos

Impulso (drive) horneostatlco del sueiio Comienzo de la secreci6n de melatonina

D Retroalimantaci6n en el NSQ (receptores MT1)

D Inhibici6n del sistema de la vigilia

I Comienzo del sueiio Fig. 25-4. La melatonina comienza a liberarse hacia las 18 y 19 h Y actua par media de receptores MTI sabre mecanismas qabaergicos en los NSQ reduciendo su actividad electrtca y, por 10tanto, su capacidad de neutralizar la presion del proceso S.

sueno se registra el mayor descenso. Durante el suefio REM no se observan disminuciones adicionales de la presion arterial, pero esta se torna variable, con incrementos transitorios de hasta 40 mrn Hg que se superponen a la hipotension tonica existente. La presi6n de la arteria pulmonar se mantiene estable durante t.odas las etapas del suefio.F' La frecuencia cardiaca se reduce en el suefio lento, particularmente en las etapas 3-4. EI analisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca es una ventana de gran utilidad clinica para evaluar el balance aut6nomo toracico. Durante el suefio lento, y en concordancia con el predominio vagal, desaparece el cornponente de baja frecuencia, correspondiente a las ondas de Mayer de la presion arterial (0,04-0,15 Hz) y se detecta s610 el dependiente del ritmo respiratorio, de alta frecuencia (0,15-0,50 Hz), que es un marcador de la funci6n vagal.' Durante el suefio REM la frecuencia cardiaca se torna variable y el componente de alta frecuencia desaparece. Existen incrementos de la frecuencia relacionados con los cambios fasicos del suefio REM, como movimientos oculares 0 sacudidas musculares. Esto indica que en el suefio REM hay un retiro de las areas superiores de control autonoma de intensidad variable, con persistencia de los reflejos medulares metamericos. Como el gasto cardia co se reduce moderadamente, tanto en el suefio lento como en el REM, la caida de la presi6n arterial depende de la presencia de vasodilataci6n. Esta es caracteristica del suefio lento, mientras que duran-

408

te el suefio REM existen periodos de vasoconstricci6n coincidentes con los aumentos de la presi6n arterial.v? La presi6n arteriaL y Lafrecuencia cardiaca aumentan de rnanera brusca en Lasprimeras horas de La manana, hacia la hora del despertar. Este aumento es gradual y suave en los j6venes y mas acentuado en las personas mayores. En las personas con hipertensi6n arterial se modifica, en cierta medida, el perfil circadiano de la presi6n arterial. En los norrnotensos y en los hipertensos esenciales suele observarse una calda de la presi6n arterial durante la noche, mientras que en ciertas formas de hipertensi6n secundaria (enfermedad de Cushing) el ritmo de la presion arterial esta abolido e, incluso, en algunos pacientes los niveles mas altos aparecen durante la noche. La perdida de la caida normal de la presi6n arterial por la noche se acompafia de una mayor afectacion organica en el corazon, el cerebro, Los vasos y el rifi6n.12•13 Uno de Los hallazgos de mayor importancia clinica derivado de la monitorizaci6n ambulatoria del ECG durante 24 horas consiste en la constataci6n de una distribuci6n circadian a deLconjunto de los episodios isquernicos. Existe un pico en su incidencia entre las 8 y las 10 h y un segundo pico entre las 16 y las 17 h (fig. 25-5).14 La incidencia de episodios isquemicos durante la noche es la menor de las 24 horas, en especial entre la medianoche y las seis de la mariana. Estos hallazgos se explican por el equilibrio relativo de los componentes simpatico y parasimpatico del sistema nervioso autonorno.

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C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

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Hora del dia Fig. 25-5. Periodicidad circadiana en la incidencia de intartos de miocardio en una poblacion de 1.063 pacientes en 63 unidades coronarias de la Argentina y 2 del Uruguay. La curva tue ajustada por los metod os de Cosinor y de Gauss. Exists un pico en incidencia entre las 8 y las 10 h y un segundo pico entre las 16 y las 17 hH

En cuanto al control respiratorio, en vigilia se ejerce por tres tipos de mecanismos:" a) mecanismos metab6licos, que aseguran Ia homeostasis del 02 YCO2 arterial por acci6n de los quimiorreceptores centrales y perifericos; b) control voluntario, que permite la adaptacion de la ventilacion a la fonacion y otras demandas; y c) despolarizacion tonica de las motoneuronas espinales de los museulos respiratorios, dados por los mecanismos de la vigilia. Los cambios respiratorios durante el suefio son el reflejo de la inhibici6n de algunos de estos controles. El control metab6lico (indice de un mecanismo parasimpatico predominante) prevalece en el suefio lento y disminuye durante el suerio REM. La predominancia del suefio REM en las ultimas etapas de la noche explica la mayor incidencia de episodios de apneas del suerio, con el mayor riesgo de mortalidad. La entrada en el suefio y hasta la etapa 2 del suefio lento se acornpanan de un ritmo respiratorio inestable con sucesivas hipoventilaciones e hiperventilaciones denorninadas "ventilacion periodica" En el curso de las etapas 3 y 4 del sueno lento, la ventilacion se torna regular en cuanto a amplitud y frecuencia respiratoria. En esta etapa se produce un leve descenso del volumen minuto respiratorio. Como la frecuencia respiratoria y la profundidad son relativamente constantes, este es un periodo estable desde el punto de vista respiratorio. El ritmo respiratorio durante el suefio REM se caracteriza por ser mas rapido y sobre to do irregular, con episodios apneicos y de hipoventilacion. EI mecanismo responsable es central, neural, al que se le agrega la hipotonia muscular propia de esta fase del suefio, que influye doble-

mente: por un lado, disminuye la fuerza de expansi6n de la caja toracica y, por otro, aumenta la resistencia de la via aerea superior al pasaje del aire. EI diafragrna mantiene una actividad irregular, pero no participa en la atonia generalizada del sueno REM porque carece de un numero significativo de husos musculares. El ronquido, producido por alteraciones anatornicas de la region orofaringea 0 como consecuencia de una mala expansion toracica en la obesidad, se acornpafia de episodios de hipopnea y apnea que, si son frecuentes, alteran considerablernente el suefio y son causa de somnolencia diaria. Esta resulta de la falta de suefio reparador debido a los microdespertares que produce la disminucion de la saturaci6n de 02' con imposibilidad de conciliar un suefio profundo. EI empobrecimiento del suefio lento y la disminuci6n de tono parasimpatico consecuente se exteriorizan en la red psicoinmunoneuroendocrina por cambios inmunitarios multiples2.1s.17Los cambios predominantes induyen linfocitos T con reducci6n de respuestas Thl (inmunidad celular) y aumento de respuestas Th2 (inmunidad humoral). Muchas condiciones que dependen de una adecuada respuesta Th 1 (enfermedades virales, oncol6gicas, autoinmunidad) se agravan por este desequilibrio aut6nomo. Diferentes canceres y virosis se acompafian de una importante supresi6n parasirnpatica, reflejada en una reduccion significativa del suefio lento, ya sea porque alteran, directamente 0 por inhibici6n de la secrecion de melatonina, los centros del suefio, 0 bien porque algunos de sus sintomas desencadenan el despertar (p. ej., la tos en las alteraciones pulmonares, 0 el dolor).":"

_________________________________________________________________

409

Parte IV Compromise neuroinmunol6gico en las enfermedades sisterniccs

litis letargica hacia 1920 y su precisa descripci6n de las lesiones del hiporalamo anterior que producian insomnio y del hipotalarno posterior con hipersornnia." En la etapa inicial del estudio de los factores hurnorales involucrados en la inducci6n del sueno se identifiesron diferentes sustancias. En eJ efluente venoso cerebral de conejos durante el sueno se aisle un nonapeptido (delta sleep-inducing peptide, DSTP), cuyo efecro, sin embargo, no fue consistente. Otras tres sustancias que se aislaron de areas cerebrales de animales dormidos fueron caracterizadas como el nucle6sido pirimidfnico uridina, el tripeptide glutati6n oxidado y un llamado "factor S" posteriormente identificado como peprido de muramilo. Es de intcres que este peptide induce la sintesis de rl-l por los astrocitos.l+" Krueger propuso los siguientes criterios para considerar una sustancia humoral reguladora del sueno: a) debe inducir 0 mantener el suefio fisiol6gico 0 inducir un suefio equivalente al que se obtiene luego de la privaci6n de suefio, b) su concentracion, tasa de recambio 0 receptores deben variar con los carnbios en la propensi6n al suefio; c) la inhibici6n de su efecto debe inhibir el suerio normal; d) debe promover eJ suefio por su acci6n sobre uno 0 mas de los circuitos neuronales dernostrados como

La racionalidad evolutiva de Ja prornocion adrenergica de las respuestas Th2 durante la vigilia data de una epoca en la que el trauma y una COtta vida eran mas cornunes que las enfermedades actuates observables luego de una larga vida (piensese que la expectativa de vida de Ia especie humana no superaba los 25 a 30 afios hasta hace algunas cenrurias).' Para el hombre rnoderno el trauma se ha transforrnado en un factor menor y, en carnbio, se manifiestan nuevas patologtas derivadas de la prolongaci6n de la vida, del tipo de dicta y de las condiciones de vida. Durante la evolucien, el dano endotelial y la hipoxia de 6rganos estaban asociados casi exclusivarnente con el trauma. Hoy, el dafio endoteliaJ es precipitado por factores agresivos como la hipertension, el tabaco, la diabetes 0 la dislipidemia.

DIVERSAS CITOCINAS INFLUYEN SOBRE LA CAUDAD Y LA SINCRONIZACION DEL SUENO Si bien para los antiguos el suefio era producido par "va pores", esta teoria de las "hipnotoxinas" perdi6 fuerza despues de los estudios de Von Economo sobre la encefa-

Citocinas y suefio lento ~

Estimulaci6n

-jlnhibici6n

AR IL1

Rs IL1 anti-IL1 CRH PGE2 MSH

anti-GHRH antag. GHRH somatostatina BDNF

-------------ir-----~

Estfmulos para la producclon de citocinas

Suefio lento

Aumentode temperaturaambiental Privaci6n de sueiio Ritmo circadiano Infecci6nbacteriana, LPS

IL1D

Ingesta

IL4 IL 13

RsTNF anti-TNF

f-----I

Insulina

corticosteroides

Fig. 25-6. Vinculo de diversas citocinas con los mecanismos del suefio lento. Se muestran diversas sefiales orosomnonenlcas y antisornnoqenicas (estas ultirnas en recuadros). Los mecanismos mostrados son redundantes, 10 que da mayor estabilidad al sistema. LPS: lipopolisacaridos; BDNF: factor neurotrofico derivado del cerebro; NGF:factor de crecimiento neural; CRH: corticotrofina; PGE2: prostaglandina E2; MSH: hormona estimulante de los melanocitos; TNF: factor de necrosis tumoral; GHRH: factor (hormona) liberador de la hormona de crecimiento; COX-2: ciclooxigenasa 2; NO: oxide nitrico; AR IL-1: antagonista del receptor de IL-1; Rs IL-1: receptor soluble de IL-1; anti-l L1: anticuerpos anti-iL -1; Rs TNF: receptor soluble de TNF; anti- TNF: anticuerpos anti- TNF; anti-GH RH: anticuerpos anti-GHRH; antag. GHRH: antagonistas GR; A1R: receptor de adenosina A1. 410

__

C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

operatives en el suefio; e) las condiciones que promueven o inhiben el sueno deben acompaiiarse de cambios en la cantidad 0 el metabolismo de la sustancia; f) el suefio

inducido debe ser rapidarnente reversible, sin consecuencias fisiologicas de importancia.!" Mas recientemente, varias sustancias han satisfecho la mayoria 0 todos los requerimientos enunciados (fig. 25-6). Una muy importante es la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), peptide de 40-44 aminoacidos de la familia secretina-glucagon, EI suefio lento se reduce en los ratones transgenicos con deficit de receptores para GI-IRH 0 de la produccion de GI-IRH. La accion de la GI-IRH se ejerce en el area VLPO sobre un subgrupo de neuronas gabaergicas, Estas neuronas responden tambien a la IL-l, 10 que plantea la interesante posibilidad de que el mecanisme por el cualla IL-1 promueve el suefio sea por aumento de la respuesta de estas neuronas a la GHRH.lS.18 Dos citocinas desernpenan un papel relevante en la induccion del suefio: IL-1 y TNF-a. Las siguientes evidencias senalan su importancia: a) la administracion central 0 periferica de lL-l 0 TNF-a aumenta el suefio lento y suprime el suerio REM; b) la inhibicion selectiva de lL-1 0 TNF-a reduce el suerio lento; c) los ratones con desactivacion de los genes (knock-out) de los receptores de lL-1 y tipo 1 de TNF-a (p55) muestran menos suerio lento; d) la vigilia prolongada aumenta la expresion de mRNA para lL-l y TNF-a en el cerebro; e) existe un ritmo paralelo entre la expresion de mRNA, la expresion proteica de lL-1 y TNF-a, y el suefio lento.IS.18 La administraci6n intraventricular de TNF-a 0 IL-1 en la ultima parte del perlodo de vigilia aumenta eI suefio lento. Por el contrario, su administracion en los primeros momentos del periodo de vigilia 10 inhiben, presumiblemente por aumento de Ia actividad del eje hipotalamohip6fiso-suparrenal. Ambas citocinas inducen fiebre, pero esta accion no esta vinculada a la actividad somnogenica. Se comprobo la produccion de lL-l y TNF-a por las neuronas, las celulas gliales y las celulas endoteliales en el SNC, la cual varia con el estado de propensi6n al suefio. Se detecto 1L-1en el LCR con maxirnos nive1es al mediodia y hacia la medianoche, en relacion con los 111ini1110S estados de alerta. En las personas insomnes no existe el aumento de 1L-l que precede al suefio lento. EI estres por privacion de suefio induce mayor produccion de TNF-a por los monocitos, hecho no verificado con otros factores de estres. EI efecto despertador de la inyeccion intracerebral de a-MSH, CRH, glucocorticoides 0 de las citocinas antiintlamatorias IL-4, IL-I0 0 lL-13, se explica por inhibicion de lL-1 0 TNF_a.JS1S Tanto la 1L-l como el TNF-a activan eJ factor de transcripe ion N.F-KBcomo mecanismo de accion fundamental. A su vez,el NF-KB aumenta 13producci6n de IL-l, TNF-a, NGF y otras citocinas prosornnogenicas (cuadro 25-2), asi como la expresion de receptores para adenosina de tipo Al y ciclooxigenasa-2 (fig. 25-7).

IL-4 IL-l TNF (alfa y beta) IL-2 IL-6 IL-8 IL-15 IL-18 Factor de crecimiento

epiderrnico (EGF)

Factor de crecimiento

de fibroblastos

Factor de crecimiento

neural (NGF)

Factor de crecimiento

transformador

Factor neurotr6fico

alfa (TGF alfa)

derivado del cerebra (BDNF)

Neutrofinas 3 y 4 Factor neurotr6fico

derivado de la gila

IFN (alfa y beta) Factor estimulante de colonias de granulocitos gos (GM-CSF) Procineticina

y macr6fa-

2

IL-4 IL-l0 IL-13 Receptores solubles TNF Receptores solubles IL-l IGF·l

Cabe destacar que la inyecci6n de TNF-n 0 IL-1 en Ia corteza somatosensorial induce un aumento homolateral de ondas lentas no observado contralateralmente, Por el contrario, la inhibici6n de estas citocinas produce cambios locales en la actividad del EEG, tampoco observados contralateralmente. Estos resultados indican una accion local de las citocinas y son compatibles con la idea de que existe un "sueno local'; propiedad de toda la red neuronal, que depende de la actividad metab6lica local y de Ia Iiberacion de citoci.nasy otras sustancias con acci6n paracrina 0 autocrina." La IL-6 es una citocina multifuncional secretada por los macr6fagos en respuesta a la infecci6n. Participa en la

411

Parte IV Compromiso

neuroinmunologico

en las enfermedades

sisternicos

,, I I I I I I I I

,,

,, ,

,, ,

, '"

" ..... ....

..... ...... _--

Nervio


® ® ® ®

o ®

en BHE a. Difusi6n a traves de BHE alterada b. Transportadores especfficos Funci6n de prostaglandinas Inducci6n de intermediarios en BHE Acci6n sobre OCV Activaci6n de nucleos catecolaminerqicos Estimulaci6n vagal Sfntesis en SNC

bulbares JOO( Sfntesis (mm®

OCV

Fig. 25-7. Distintos mecanismos por los cuales un aumento de las citocinas (p. ej., IL-1) determina cambios centrales (conducta de enfermedad). Las prostaglandinas son intermediarios en los efectos de la IL-1 sobre los oruanos circunventriculares. OVLT: organa vascular de la lamina terminal; OCV: orqanos circunventriculares; NTS: nucleo del tracto solitario; BHE: barrera hematoencetalica: AP: area postrema.

respuesta de fase aguda, que se acornpana de fatiga y somnolencia. En realidad, muchas de las respuestas iniciadas por IL-I YTNF-a. son mediadas por la 1L-6.La fuerte asociaci6n de la 1L-6 con el ritmo de suefio se confirm6 en experimentos de privaci6n de sueno en los que se observ6 un aumento en los niveles circulantes de lL-6. La producci6n de citocinas es distinta en los individuos con suefio normal y en aquellos privados de suefio.i" Existe un ritmo circadiano tanto en la producci6n de cito412

cinas como en el de las celulas inmunitarias que las producen (cuadros 25-3 y 25-4). La privaci6n de suefio se relacion6 con un retraso en el maximo nivel nocturno de las citocinas asociadas con el suefio (IL- J , 1L-6YTNF-a.), con la recuperaci6n subsecuente al permitir eI suefio normal. En un estudio diseriado para comparar la privacion de suefio total con la parcial se vieron cambios sobre todo en la privaci6n total, con aumentos de la IL-6. La concentraci6n de TNF-a. en el plasma esta alta en los pacientes con __

C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

Leucocitos totales

22:00-23:00h

III

13:00y 00:30h

Neutr6fi los, tota I

18:3020:30h

IUO

18:30h

Neutr6filos, adultos

18:0020:00h

IL2

01:00h

Neutr6filos, bandas

17:0020:00h

IL6

22:00h

Linfocitos

00:0002:00h

IUO

07:30y 19:30h

Monocitos

01:0003:00h

IU2

18:00h

Eosin6filos

01:0003:30h

IFN-y

02:30h

Bas6filos

19:0002:00h

TNF-a

03:00 h

Linfocitos T

00:0004:00h

IgA

12:0015: h

Linfocitos T helper

00:00h

IgG

14:0016:00h

T supresores citot6xicos

20:30h

IgM

15:001:800 h

T helper/T citot6xicos

00:3004:30h

IgE en asma

07:3016:00h

NK

02:0003:30h

Complemento C3

12:0019:30h

Celulas T activadas

20:3003:00h

23:30h

Celulas B activadas

11:50h

Proteina C reactiva en artritis reumatoidea

Linfocitos B

20:00h

Linfocitos preB

13:50h

Linfocitos B de cadena liviana

09:00h

apneas y narcolepsia. Par su parte, la IL-6 no esta muy aumentada en los pacientes con narcolepsia, pero sf 10 esta en los pacientes obsesos.":":" Desde la decada de 1970 se conoce que hay una importante asociaci6n entre el suefio insuficiente y el estres, Tanto el CRH como el cortisol !levan a un aumento del alerta y a la reducci6n del sueno, La activaci6n aut6noma y la secrecion de hormonas del eje HPA desempenan un papel central en la regulacion de la respuesta inmunitaria, como la producci6n de citocinas que controlan el proceso inflamatorio. Por eJ contrario, el suefio, en particular el suefio profundo, tiene una influencia inhibitoria sobre el eje hipotalamo-hipofiso-suprarrenal (HHS).16 Debe notarse que el estres psicoemocional esta asociado con diversos sintornas como ansiedad, irritabilidad, angustia, depresion, fatiga y manifestaciones corporales como perspiracion aumentada, cambios vasomotores, alteraciones digestivas, aumento de la presi6n arterial y de la frecuencia cardiaca, y alteraciones del suefio. En el contexto de este cuadro se destacan los siguientes puntos fundamentales: a) las consecuencias del estres sobre las perso-

nas sanas y los pacientes no son uniformes, y las secuelas pueden ser mucho mayores en ciertos sujetos en comparaci6n con otros; b) el impacto del estres es dinamico y multifacetico: la misma persona puede exhibir diversas respuestas psiconeuroendocrinoinmunitarias de distinta combinaci6n y gravedad en distintos momentos; c) las consecuencias del estres suelen ser ambivalentes y el paciente puede posicionarse en cualquier punto del espectro de regulaci6n alostatica, entre un estado alostatico (dirigido a retornar al equilibrio fisiol6gico) y la sobrecarga alostatica (dirigido hacia el colapso fisiol6gico can riesgo de enfermedad)." Vale decir que los individuos can diferentes niveles de estres cr6nico responderan con grandes diferencias ante situaciones semejantes. Par ejemplo, en un estudio de estres basado en la respuesta glucocorticoidea despues de una prueba cognitiva, se constat6 que las bajas respuestas en el cortisol se asociaron can menor estres y con mayor respuesta a las citocinas proinflamatorias (IL-1 e lL-6). Las citocinas desernpefian un papel critico en los trastornos del sueno.":" Las mas estudiadas en este sentido son lL-1 (fig, 25-7), lL-6 YTNF-(X,Este grupo de citocinas son somnogenicas e inducen fatiga, adem as de ser proinflamatorias. Es de interes que se encuentren elevadas en las alteraciones del sueno que causan excesiva somnolencia diurna, como la apnea del suefio 0 la narcolepsia. Los nive-

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413

Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

les aurnentados de 1L-6e IL-IO se asocian con la presencia de estres y depresi6n. 18 De 10 expuesto puede concluirse que existe una fuerte evidencia sobre la reJaci6n mutua entre el suefio y la red psicoinmunoendocrina. EI estudio de los fen6menos asociados con esta red provee irnportante informacion sobre los mecanismos del suefio. Las estrategias de meditaci6n (que esencialmente ponen en marcha los mecanismos del sueno) son beneficiosas, tanto desde el punto de vista inmunologico como psicol6gico. Promueven carnbios saludables en la forma de vida, y mejoran la depresion, el estres y la calidad del suefio, que se refleja rarnbien en las citocinas circulantes: aurnento de 1L-4, disminuci6n de IFN-y y disminucion de la producci6n de JL-10 por las celulas natural killer (NK). La mejeria del estres esta refle[ada en la reducci6n de marcadores como el TNf-rx." El posible papel de IL-6 y TNF-a en la mediaci6n de la fatiga diaria aumentada en los pacientes insomnes fue examinado en estudios de 24 horas, EIinsomnio se asocia con un desvio de la secreci6n nocturna normal de 1L-6yTNF-a de la noche al dia. Esto explica el aumento de la fatiga de los pacientes insomnes. Por su parte, el envejecimiento esta asociado con un aurnento de la secreci6n diaria de IL-6, as! como COil cambios en los ritrnos de secrecion." Estos datos se correlacionan con los carnbios en la actividad del eje HPA en los ancianos, los cuales comprenden valores de cortisol mas altos en las horas iniciales de la neche, momenta en que debertan ser baios, Asimismo, el aumento de IL-6 se correlaciona con el riesgo de rnuerte subita. A pesar de las propiedades somnogenicas de la IL-6, si su elevaci6n se acornpana de niveles altos de cortisol, esta citocina se transforrna en un factor antisomnogenico. La asociaci6n de 1L-6y cortisol con el periodo de vigilia es mayor en los gerontes que en los j6venes y existe, con la edad, un aumento de la vulnerabilidad del suefio ante el estres, Como la calda en el suefio lento es mayor con Ja edad, su actividad inhibitoria del eje HPA pierde fuerza. Los niveles de 1L-6en circulaci6n presentan ciertas caracteristicas: a) se correlacionan negativamente con los de los esteroides sexuales y positivamente con el tarnafio del dep6sito graso; b) disminuyen luego de una noche de suefio adecuado; c) aumentan en los sfndromes inflamatorios que producen dolor cr6nico. Esta es una situaci6n cornun en los gerontes que puede prevenirse con el tratarniento adecuado.?

LA MELATONINA ES UNA SENAL MODULADORA DE LA FUNCI6N INMUNITARIA Existe un ritmo circadiano en casi todos los componentes del sistema inmunitario (cuadros 25-3 y 25-4).20Estos fen6menos pueden explicarse por la actividad controladora de los NSQ sobre los dos grandes canales de comunicaci6n del organismo: el sistema endocrino y el SNA. 414

Una hormone clave para la inducci6n de estos cambios ciclicos de Ja funci6n inmunitaria es la melatonina, secretada bajo el control de los NSQ (fig. 25-8). Desde 1986 se sabe que la inhibici6n de la sintesis de rnelatonina produce inhibici6n de la respuesta inrnunitaria humoral y celular," Un primer estudio indic6 que los ratones mantenidos bajo iluminacion constante 0 que habian sido invectados con bloqueantes betaadrenergicos para inhibir la sintesis de melatonina eran incapaces de responder a los eritrocitos de carnero, tenian menor ceJuJaridad en el timo y el bazo, y mostraban una reaccion autologa deprimida ante los linfocitos. Todos estos carnbios fueron revertidos con la administraci6n vespertina de melatonina, la cual aurnenta tanto Ja reacci6n primaria como secundaria a los eritrocitos de carnero, Dado que la rnelatonina fue ineficaz in vitro se concluy6 que el efecto inmunomodulador implicaba otros componentes de la red inmunoendocrina. Por ejernplo, la elevaci6n nocturna de melatonina en los seres humanos se relaciona con un aumento de la producci6n timica de timosina-I alfa y timulina."

Melatonina e inmunidad innata La melatonina estimula la produccion de celulas progenitoras de granulocitos y macr6fagos (GM-CFU) y tiene una acci6n estimuladora general sobre la hernatopoyeSiS.22.23 Tambien aumenta las celulas NK y los monocitos en la medula 6sea y el bazo despues de una ados semanas de administraci6n. Dado que estas celulas son componentes de las respuestas inrnunitarias innatas (no especificas), tales hallazgos permitirian explicar el posible efecto de la melatonina sobre el crecimiento tumoral 0 el curso de las infecciones virales." La actividad de la melatonina sobre los monocitos puede deberse a la acci6n directa sobre los receptores presentes en las celulas inrnunitarias 0 al aumento de la sensibilidad de los monocitos a la estimulaci6n por 1L-3, IL-4, 1L-6 0 el factor de estimulaci6n de colonias de granulocitos (GM -CSF), presumiblemente mediante opioides liberados en la estroma de la medula 6sea. La melatonina aumenta Ja producci6n de celulas de la linea GM-CSF (rnonocitos/macr6fagos) sin afectar el trafico de precursores mieloides entre los organos y restablece el numero de leucocitos deprimidos en los animales pinealectornizados." Los macr6fagos forman grandes cantidades de 6.xido nitirico (NO) durante su actividad bactericida, con la consiguiente producci6n de radicales libres. Se cornprobo que la melatonina reduce la producci6n de NO por los macr6fagos mediante la supresi6n de la expresi6n de la NO sintasa y, por el contrario, estimula la actividad fagocitica en condiciones basales." La citocina IFN-y aumenta la actividad de las celulas NK, de irnportancia en la inrnunovigilancia de las celulas neoplasicas 0 infectadas por virus. La administraci6n de una (mica dosis de melatonina a voluntarios sanos a las 18 h aumenta la actividad del IFN-y sobre las celulas NK. __

C25 • SUENO E INMUNOLOGIA

Actividad fagocftica

Neutr6filos circunlantes

"Estallido" respiratorio

tJ Q

Upoxigenasa

Timo

RO

TF

Linfocitos y monocitos circulantes EB

6sea

Citotoxicidad celular Actividad NK d d! d A epen iente e c

Fig. 25-8. AI modular la actividad de los monocitos (celulas CD14+/CD4+)y los lifocitos T, la melatonina aumenta la actividad NK, asf como la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Tarnbien estimula la produccion de celulas progenitoras de granulocitos y macroracos (GM-CFU). La melatonina inhibe la actividad 5-lipoxigenasa de las celulas By aumenta la timosina alta-i y la timulina en el timo. MIOS: opioides inducidos por melatonina; RO: especies reactivas del O2, (Vease Laminas en color).

Cuando Ia administraci6n es croruca se observa un aumento en el numero de celulas NK. Estos efectos fueron atribuidos, en parte, at incremento en la producci6n de diversas citocinas por celulas T (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-y), las cuales presentan receptores para rnelatonina."

(macrophage-colony stimulating factor), TNF-u y SCF (stem cell[actor). En el mismo estudio en celulas de bazo se observ6 una expresi6n genica aumentada de IL-l~, MCSP,TNF-u, 1FN-yy SCFY

Melatonina e inmunidad celular y humoral Melatonina y produccion de citocinas EI efecto inmunomodulador de la melatonina se debe, muy probablernente, a Ia modificacion de Ia secreci6n de citocinas. La melatonina aurnenta la producci6n de lL-2, IFN-ye lL-6 por las celulas mononucleares hurnanas. En los monocitos aumenta la producci6n de IL-1, IL-6, TNF-u e lL-12. Es de interes que la estimulaci6n de celulas Th en presencia de 1L-12 produce diferenciaci6n a celulas Th l, las que producen 1L-2 e IFN-y, incrementando asi las respuestas celulares mediadas por macr6fagos y otras celulas fagodticas. El aumento de la actividad NK por la rnelatonina se atribuy6 a la producci6n de lL-2 e 1L-12.21 Los linfocitos desempenan un importante papel autocrino 0 paracrino para estimular la liberaci6n de 1L-2.En exudados peritoneales obtenidos de animales tratados con melatonina se observ6 un aumento de Ia expresi6n genica de TGF-~ (transforming growth factor-beta), M-CSF

El efecto inmunomodulador de la melatonin a esta posiblemente ligado a la modificaci6n de la producci6n de citocinas, asi como a su efecto antiapopt6tico y antioxidante en las celulas inmunocompetentes (granulocitos/macr6fagos, celulas NK, linfocitos). Los ratones pinealectomizados presentan involuci6n timica, un efecto revertido por el reemplazo con melatonina. Esto se observa en los animales viejos con profunda inhibicion de la celularidad tirnica y esplenica. La acci6n celular de la melatonin a se atribuy6 a su actividad antiapopt6tica ante sefiales promotoras de esta, como los glucocorticoides 0 los radicales libres. Se inferm6 que la melatonina puede corregir los estados de inmunodepresi6n, como el estres 0 el envejecimiento. Asimismo, se demostr6 que promueve la supervivencia de precursores de los linfocitos B encargados de la inmunidad humoral en la medula 6sea.25•26

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Parte IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sisternicos

Melatonina y funci6n de los linfocitos T Es probable que la melatonina forme parte de un complejo sistema fisiol6gico seleccionado para coordinar funciones reproductivas, inmunologicas y metabolicas adaptativas durante el invierno, por ejernplo, el estres nutricional." En el hombre, la producci6n de citocinas proinflamatorias (lFN-a, IFN-y e IL-6) aumenta en el invierno. Dado el importanre efecto que tienen estas citocinas sobre el SNC, es posible que los cambios de estas contribuyan a las modificaciones estacionales de la ernocionalidad (p. ej., enfermedad afectiva estacional)." La melatonina tiene eficacia para aumentar la inmunidad celular y humoral (como 10 indica el aumento de las respuestas in vivo e in vitro ante los anticuerpos). Estos efectos se ejercen principalmente sobre los precursores de las celulas T. Existen receptores MTl y MT2 en los linfocitos. A traves de los receptores MTl la melatonina contrarresta la aeci6n inhibitoria de la prostaglandina E2 sobre la producci6n de IL-2 en los linfocitos humanos. En nuestro laboratorio hemos demostrado que la melatonina aumenta el numero de linfocitos CD4' y disminuye la presencia de linfocitos CD8+ en los ganglios linfaticos." Una accion importante de la melatonina es prom over respucstas de tipo Th l. Durant.e la evoluci6n natural de la infecci6n con HIV-J en el hombre hay una disminuci6n de IL-12 que lleva al desvio de una respuesta Thl hacia una respuesta Th2. Existe una estrecha relaci6n entre los niveles de melatonina disminuidos y la caida de 1L-12 en los pacientes con sida, 10 que sugiere un vinculo causal." Cabe hacer notar que, adernas de aumentar la producci6n de IFN-y 0 1L-2, la administraci6n de melatonina aumenta la producci6n de IL-10, es decir, en ocasiones aetiva respuestas antiinflamatorias. Asi, en ciertas circunstaneias predornina la acci6n inhibitoria sobre la respuesta inmunitaria mediada por la melatonina, Por ejemplo, hemos dernostrado que eI tratamiento de ratas con melatonina suprime las respuestas in vitro a los mitogenos como LPS (que estirnula las celulas B) y concavalina A (que estimula las celulas T) en los ganglios linfaticos. Asimismo, en otras situaciones experirnentales, la adrninistracion de melatonina puede inhibir la actividad NK, la producci6n de IFN-y y de TNF-a, aSI como la proliferaci6n de linfocitos y precursores de linfoblastos. Sin embargo, y en forma consistente, en condiciones de inmunodeficiencia (estres, infecciones virales, administraci6n de antineoplasicos) la melatonina ejerce una acci6n inrnunoestimulante mediante un efecto de tipo Th1.18

Mecanismo de acci6n de la melatonina en el sistema inmunitario Las acciones de la melatonina son multiples y estan mediadas por Ia interacci6n con receptores de membrana (receptores MT) y MT2) Ynucleares (receptores RZRlROR-a y RZR-~), por interacci6n con proteinas intracelulares y 416

por interacciones quirnicas como las vinculadas a la actividad antioxidante del compuesto (fig. 25-9).29 En el sistema inmunitario existen efectos tanto MTI como MT2de la melatonina. En el raton, el efecto sobre las respuestas celulares y humorales es de tipo MT2. En los ratones de 2 y 11 meses la melatonina aumenta la metencefalina en los linfocitos a traves de un efecto antagonizado poria nifcdipina, un antagonista calcico, 10que indica la participaci6n de los canales del Ca2; en el efecto." En el SNC, el metabolismo de la melatonina sigue la via de la rotura oxidativa del anillo pirrolico. EI producto primario de esta reaccion de la melatonina es el cornpuesto N-acetilo N2-formil-5-metoxicinurenamina (AFMK), que por desformilaci6n (llevada a cabo por la acci6n de forrnarnidasas 0 hemoperoxidasas) se transforma en N-acetilo-5-metoxicinuramina (AMK) (fig. 25-9).25 Segun estimaciones recientes, el proceso de rotura del anillo pirr6lico contribuye en un tercio al catabolismo total de la melatonina, porcentaje que puede ser incluso mas alto en ciertos tejidos. Otros metabolitos oxidativos son la 3-ciclohidroximelatonina (c30HM), que puede tambien metabolizarse a AFMK, y un analogo 2-hidroxilado, el cual no se cicliza sino que se convierte en una indolinona. AFMK y AMK tam bien forman derivados incrtes con especies reactivas del oxigeno y del nitrogeno." Estos nuevas aspectos del metabolismo de la melatonina son importantes en relaci6n con su actividad antioxidante. Un aspecto de especial interes en este sentido es su papel como neuroprotector." Las acciones antioxidantes de la melatonina se observan en diversos niveles, incluida la atenuaci6n de la formaci6n de especies reactivas del OXIgeno y del nitr6geno por efectos antiexcitatorios y antiinflamatorios. Esto no se restringe solo a la capacidad de eliminaci6n de radicales libres de la melatonina sino que tarnbien incrementa la actividad de las enzimas antioxidantes (glutati6n peroxidasa, glutati6n reductasa, gammaglutarnilcisteina sintasa, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y, en ocasiones, super6xido disrnutasas de Cu-Zn y Mn, y catalasa) e inhibe enzimas prooxidantes (NO sintasas y lipoxigenasas)." La supresi6n de la NOS dependiente del Ca2+ implica la interacci6n con calmoduJina, un efecto que tambien participa en el mantenimiento del citoesqueleto." Otro efecto antioxidante de la melatonina esta dado por su uni6n a la quinona reductasa 2. La protecci6n antioxidante es muy evidente en modelos de senectud acelerada en roedores. Por ultimo, y mas recientemente, algunos efectos mitocondriales de la melatonina salvaguard an el flujo de electrones en la cadena respiratoria reduciendo la formaci6n de radicales libres (efectos compartidos por AMK) e inhibiendo la apertura del poro de transicion de permeabilidad mitocondriaI (mtPTP) (fig. 25-9).33 Se ha sugerido que las respuestas Th 1 se transforman en Th2 ante la reducci6n del gIutati6n reducido en la celula. Dado que la melatonina aurnenta el glutati6n reducido en las celulas, es posible que este mecanisme participe en el efecto inrnunornodulador mediado poria melatonina. __

C25 • SUENO E INMUNOLOCIA

Nucleos supraquiasmaticos

Reajuste via MT2

Transmisi6n directa de la serial oscuridad (via MT1, MT2, RZR/ROR, RZR, i,otros receptores7)

Elirninacion de ·OH (+ O2• -), C03·-(+ O2• -), radicales cationes orqanicos (+ O2• -;02(j~g), 03, NO Y otros oxidantes

Ritmos circadianos, ritmos estacionales (hipotalarno y otros organos relevantes en el control neuroendocrino)

Sistema inmunitario (celulas B, T NK, timocitos, rnedula 6sea)

SNC: electos antiexcitatorios, menor sobrecarga de Ca2+

lnhiblcion via MT1

Hequlacion positiva de enzimas antioxidantes: GSH peroxidasa; GSSH reductasa; y -glutamilcisteina sintasa; glucosa-6-P deshidrogenasa; a veces catalasa, Mn-SOD y CuZn-SOD

Regulaci6n negativa de enzimas prooxidantes: no sintasas, lipoxigenasas oxidaci6n primaria, p.ej., c30HM,AFMK

Menor perdida de electrones en las mitocondrias

j Inhibici6n y regulaci6n negativa de la ciclooxigenasa 2

Disminuci6n de radicales libres y otros oxidantes

Fig. 25-9. Resumen de los principales efectos de la melatonina sobre los ritmos cireadianos y estacionales, irnrnunomodulacion y aeeiones antiinflamatoria, antioxidante y antlapoptotlra, incluidas las de los metabolitos c30HM, AFMK y AMK. CuZn-SOD: superoxido dismutasa de eobre y cine; Mn-SOD: superoxido dismutasa de manganeso. Para mayo res detalles vease el texto.

Como se ha demostrado en recientes estudios, no solo la melatonin a sino su producto oxidado AFMK son eficaces en Ia accion sobre los neutrofilos, inhibiendo la liberaci6n de 1L-8 y TNF-u. Ambas citocinas contribuyen a la reacci6n inflamatoria, por 10que la melatonin a puede ser util para reducir la gravedad de la reaccion inflamatoria.

EXISTEN SIMILITUDES ENTRE LA PRIVACION DE SUENO Y EL SINDROME DE FALLA MULTIORGANICA La privaci6n total de suefio en ratas deterrnina la aparicion de un cuadro complejo cuyo final es la muerte en un periodo comprendido entre 11 y 32 dias; este cuadro revierte facilmente si se les perrnite dormir de nuevo a los animales,? Los animales privados de suefio mueren por un conjunto de causas mal definido, entre las que se mencionan Ia sepsis y el desajuste termorregulador y metabolico. Este cuadro remeda al slndrome de falla multiorganica

(SFMO), de relevancia en la medicina de cuidados intensiVOS.31,35 El SFMO aparece despues de lesiones quirurgicas 0 traumaticas graves, y se asocia con sepsis, shock septico, shock hernorragico y pancreatitis; afecta en forma sirnultanea 0 secuencial diversos sistemas organicos. Tras la agresion inicial (que se recupera con el tratamiento) aparece un periodo de latencia, interrumpido casi siempre por la rapida aparicion de sepsis a los 7 a 14 dias del traumatismo y una afectacion progresiva de diversos organos y sistemas. EI SFMO suele caracterizarse por insuficiencia respiratoria, a la que sigue el fracaso de otros organos en cascada: rifion, higado, sistema cardiovascular, coagulacion, sistema nervioso central, etc.3'l,35 La sepsis se considera el primer factor desencadenante y causal de la mayor mortalidad, pero no es el unico: puede haber necrosis tisular, politraumatismo 0 una reaccion inflamatoria. El sindrome septico es dificil de identificar por un hemocultivo positivo, ya que 561010 presentan alrededor de un 50% de los pacientes con SFMO a pesar de que en los analisis post mortem siempre se encuentra sepsis en diversos organos y tejidos. La falla de

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Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sistemicos

diversos 6rganos con tejidos distintos, tanto anat6mica como funcional, sugiere una lesi6n celular cornun. La cascada de rnecanismos humorales y enzimaticos que se ponen en rnarcha ante una agresion son la activaci6n del complernento, la activaci6n del factor de Hageman (factor XII) de la coagulaci6n y la Jiberacion de diversos mediad ores. Todo esto conduce a la inflamaci6n, que en principio es adaprativa, pero que si sobrepasa ciertos niveles se torna inconrrolable, Puede extenderse a la sobreactivaci6n de celulas efectoras (neutr6filos, macrofagos, linfocitos) que lesionan el endotelio vascular. Adernas, se liberan TNF-a, interleucinas, factor de activaci6n de las plaquctas, histarnina, radicales libres de O2, leucotrienos, prostaglandinas, etc. Por todo esto, parece evidente una fuerte participaci6n del sistema inrnunitario en el SFMO.34.35 Lo interesante es que rnuchos de los efectos de la privaci6n de suefio tienen una gran sirnilitud con los sintornas del Sl"MO. Los nueve puntos que se enurneran en el cuadro 25-5 como caracterisricos de la privaci6n de sueno en

Las ratas privadas de sueiio mueren entre los 11 y los 32 dias

EISFMO acaba con la muerte del paeiente en un plazo breve

Debilita a los animales. Cambios del pelaje (sucio. desordena do)

Debilita y deja emaciados a los pacientes: lismo"

Aparecen lesiones ulcerativas e hiperqueratosicas piel

ceras qastricas y necrosis hernorraqicas en diferentes orqanos. Las lesiones no son producidas directamente por el agente patoqeno

en la

"autocaniba-

La ingesta de alimentos aumenta un 80 a 100% por encima del basal

EI gasto enerqetico se incrementa entre un 40 y 60% mas y las necesidades nutritivas crecen en la misma medida

A pesar del incremento de la ingesta, el peso se reduce un 20%, no explicable por deshidratacion 0 rnalabsorcion

Aparecen importantes perdidas de peso en la segunda fase del SFMO, en la que se incrementa el metabolismo

EIgasto enerqeticn se incrementa. Antes de morir, alcanza niveles que duplican los de los controles

Hay una fase de hipermetabolismo e hipercatabolismo que dura entre 7 y 10 dias. Aumentan la qlucolisis.Ia gluconeogenesis y la proteolisis muscular (autocanibalismol. Disminuye la sintesis de proteinas

La temperatura corporal aumenta durante la primera fase del periodo de supervivencia; mas tarde se reduce

En la primera fase oxigeno y aparece valores por debajo Mas tarde aparece

0

del SFMO se reduce el consumo de vasoconstriccion e hipotermia, con de 36 "C. hipertermia (temperatura> 38 ac)

plasrnatica aumenta

liberacion de ADH, PRL, ACTH y GH. Mas tarde aumentan el cortisol, el glucagon, las catecolaminas y la insulina. Si esta fase no se controla, el hipermetabolismo se incrementa en forma persistente.

Se reduce la tiroxina (T4) y aumenta la relacion T3/T4

EI hipermetabolismo, el aumento del consumo de oxigeno, la taquicardia 0 los cambios en la terrnoqenesis indican participacion tiroidea

La noradrenalina

418

la rata se acompafian de un sintoma correspondiente al SFMO. Si bien los resultados del SFMO y los de la privaci6n de suefio no son identicos, su similitud es notable. Sin embargo, no debe concluirse que se trata de una misma identidad sino de mecanismos en cOI11(1n. EI SFMO es una situaci6n de etiologla poco especiflca, ya que puede ser ocasionado por una gran variedad de agresiones (politraumatismo, cirugia, sepsis, quemaduras, etc.). Asimisrno, los efectos registrados tras la privaci6n de suefio tampoco son muy especificos y, en consecuencia, resulta dificil sostener que la causa de muerte de los animales sea realmentc la falta de suefio. De otra manera, tambien habria que afirmar que la cirugia, por ejernplo, es la causa de la rnuerte por SFMO, 10 cual es evidentemente faIso. Los cambios en la terrnogenesis no son mas que una de las manifestaciones del problema en el SFMO y probablemente en la privacion de suefio. Una posible explicaci6n es que la fiebre inicial esta causada tal vez por Ia sepsis, y la hipoterrnia posterior, por LLnainsuficiencia termorreguladora que aparece como consecuencia del agotarnienro.

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C25 • SUENO E INMUNOLOCIA

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Porte IV Compromise

neuroinmunoloqico

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EMBARAZO Y ENFERMEDADES NEUROINMUNOLOGICAS

Nora Fernandez Liguori

desviaci6n durante el embarazo sera de gran ayuda en el diseno de nuevas estrategias de tratamiento para las enfermedades autoinmunes en general.

INTRODUCCION Las enfermedades autoinmunes son mas frecuentes en las mujeres que en los hombres. Un 70% de ellas se presentan en pacientes de sexo femenino.!" Si bien no se han identificado aun los mecanismos determinantes de esta distribuci6n entre los sexos, existen algunas diferencias en la respuesta inmunitaria entre los hombres y las mujeres. Por ejemplo, las respuestas inrnunes humorales son mas vigorosas en las mujeres y las respuestas inmunes celulares son mas eficaces en los varones. Ambas diferencias se acentiian aun mas durante el embarazo, por 10 cual en este periodo es posible observar una mayor producci6n de anticuerpos especificos, as] como una mayor tendencia a contraer infecciones, dada la disminuci6n de la respuesta inmunitaria celular.':' Sin embargo, las mayores evidencias de cambios inmunitarios durante el embarazo surgen de la observaci6n del curso clinico de diferentes enfermedades autoinmunes.t" Las enfermedades que involucran trastornos de la inmunidad celular, como la artritis reumatoidea (AR), la esclerosis multiple (EM) 0 la tiroiditis autoinrnune, mejoran 0 remiten durante el embarazo, mientras que el lupus eritematoso sisternico (LES), una afecci6n mediada por anti cuerpos, empeora. Adernas, la reversi6n de estos fen6menos en el posparto indica que se producen cambios significativos en el sistema inmunitario durante el periodo gestacionaL La identificaci6n de subpobJaciones de celulas CD4 helper (ThO, Thl, Th2, Th17) ofrece una explicaci6n posible a los cambios asociados con la respuesta inmunitaria en el embarazo. Wegmann y cols." sugirieron que un balance orientado hacia las celulas Th2 facilita una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos, 10 que produce un ambiente intrauterino favorable para la supervivencia del feto. En este escenario, las celulas Thl y las reacciones proinflamatorias estarian atenuadas, incluidas aquellas de naturaleza autoinmunitaria. El efecto opuesto ocurriria en el periodo posparto. Dado que las citocinas proinflarnatorias pueden desernpenar un papel critico en la patogenia de enfermedades como la AR y la EM/"9 la posibilidad de que estas moleculas determinen los cambios en el ernbarazo es de particular interes. Sin duda, la comprensi6n de los mecanismos por los cuales ocurre esta ________________

INMUNOLOGIA DEL EMBARAZO El feto de los mamiferos presenta una paradoja inmunol6gica unica, ya que no es rechazado por el sistema inmunitario materno a pesar de que la mitad de sus genes son de origen paterno." Como los antigenos HLA paternos son altamente inmunogenicos, puede haber respuestas inmunitarias maternas hacia los antigenos fetales." En un embarazo normal estas respuestas no son daninas, 10 que autoriza a pensar que existe un estado de anergia 0 tolerancia hacia el "aloinjerto fetal" La identificaci6n de los mecanismos por los cuales esto ocurre sigue siendo un tema fundamental en el estudio de la inrnunologla del embarazo. Varios estudios apoyan la hip6tesis de que el escape fetal al rechazo materno estaria relacionado con una expresi6n alterada de antigenos HLA fetales en un ambiente uterino inmunosupresor. Por ejemplo, las clasicas moleculas polimorfas de los anngenos HLA de clase I, las wales median las reacciones de rechazo, no son expresadas por el trofoblasto (el tejido fetal en mas estrecho contacto con el sistema inmunitario materno). Por el contrario, las celulas del trofoblasto expresan el HLA-G, el cual es monomerico y no participa en los fen6menos de rechazo. De manera similar, existe una disminuci6n en la expresi6n de las rnoleculas de clase II del CMH en el trofoblasto. Estas observaciones sefialan que las interacciones entre el sistema inmunitario materno y el feto no son gobernadas por las clasicas reglas inmunol6gicas del trasplante. En vez de ser un medio franca mente inmunosupresor, numerosos estudios in vitro e in vivo indican que la interfaz maternofetal puede ser mejor definida como "de tipo Th2" 0 no favorecedora de reacciones inmunitarias proinflamatorias.v' Diferentes sustancias biol6gicamente activas son producidas durante el ernbarazo (cuadro 26-1). Cantidades significativas de IL-4, 1L-5Y1L-10son secretadas en forma espontanea por los tejidos maternofetales murinos durante toda la gestaci6n, mientras que IFN-,),e 421

Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sisternicos

Cuadro 26-1

Sustancias biol6gicamente activas secretadas durante el embarazo

• Citocinas o TGF-p o Interferon "C • Hormonas esteroideas o Cortisol o Estroqenos o Progesterona o Androqenos • Hormonas no esteroideas o Gonadotrofinacorionica humana o Lactoqeno placentario • Proteinas asociadas al embarazo o Factor del embarazo temprano o Alfaglucoproteinas asociadas al embarazo o Proteinas placentarias o Factor bloqueador inducido por progesterona o Alfafetoproteina • Factores inmunitarios especificos o Cornplejosinmunes o Autoanticuerpos anti-CMH o Autoanticuerpos contra calulas T maternas

IL-2 son producidos en niveles bajos.12.13 Asimismo, las celulas de la placenta humana y las de raton pueden secretar TGF-~.6,14La IL-2, el TNF-a y el IFN-y son citocinas nocivas para la supervivencia de los ratones fetales, un efecto que se evita con la administraci6n de IL-l 0 y, quiza, TGF_~.4,15'18 Los estudios realizados en seres humanos indican que el IFN-y y quiza, el TNF-a 0 eI TNF-~ pueden estar vinculados a abortos espontaneos recurrentes. Otras citocinas que se producen en las primeras etapas del ernbarazo, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos (GM-CSF), la IL-3 y el factor 1 estimulante de colonias (CSF 1) promueven el crecimiento del trofoblasto y su diferenciacion.":" Por 10 tanto, la respuesta inmunitaria materna parece tambien desempefiar un papel de sosten directo en el embarazo. Este proceso se conoce como "inmunotrofismc't'> Recientemente ha surgido la idea de que el reconocimiento de aloantigenos por las celulas T maternas induce la secrecion de citocinas promotoras del crecimiento. Puede generarse una serial mediada por citocinas para limitar la invasion por el trofoblasto.' Asi, el IFN-y y el CSF pueden sintetizarse temprano a fin de promover la invasion del revestimiento uterino para la implantaci6n y Ia placentaci6n; sin embargo, este proceso debe ser controlado para que el embarazo sea exitoso, ya que una invasi6n descontrolada del trofoblasto va en detrimento de la supervivencia fetal. De las observaciones anteriores se desprende que la funci6n de la respuesta inmunitaria en el embarazo no se restringe a! control de las reacciones maternas contra los antigenos feta-

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les, sino que tam bien participa en diferentes interacciones maternofetales en el Utero que son necesarias para la implantacion, el establecimiento yel mantenimiento de la placenta, y para el crecimiento fetaJ.5,21.23 Las celulas participantes en este grupo de respuestas induyen el trofoblasto fetal, las celulas del amnios y del corion, las celulas de la decidua y las celulas inmunitarias maternas, induidos celulas T a~, celulas T yo, macrofagos, granulocitos y linfocitos granulares. Las interacciones entre elias son reguladas por genes especificos, rnoleculas de adhesion, factores de crecimiento, hormonas y citocinas." Todos estos grupos celulares contribuyen a la disponibilidad de citocinas intrauterinas y cumplen funciones especificas en los diferentes eventos observados durante la gestaci6n. Hay poca evidencia de que la inmunidad sisternica se encuentre deprimida durante el embarazo. En realidad, parece poco probable que ese estado sea beneficioso para la salud de la madre 0 del feto. Es mas probable que durante el ernbarazo se genere un incremento de la actividad de tipo Th2 en el utero, la cual pod ria alterar el equilibrio entre las actividades proinflamatorias yantiintlamatorias.

Microquimerismo y enfermedades autoinmunes EI trafico 0 desplazamiento bidireccional de celulas maternas y fetales a traves de la placenta ocurre en forma rutinaria durante el ernbarazo con persistencia de niveles bajos de celulas fetales en la madre y celulas maternas en su descendencia durante decadas despues del nacimiento.":" Se denomina microquimerismo (Mc) a una poblaci6n pequena de celulas 0 DNA en un individuo que proviene de un individuo geneticamente distinto. No se conoce hasta que punto el Mc es tolerado y si hay carnbios dinamicos en el tiernpo, pero se 10 irnplico en la patogenia de enfermedades autoinmunes varias decadas despues del nacimiento. Otras fuentes de Mc induyen trasplantes, transfusiones sangulneas 0 transferencia celular entre mellizos in utero." No se comprende hasta ahora c6mo eI Mc es tolerado por el sistema inmunitario y si el reconocimiento de estas celulas extrafias puede dar lugar a una enfermedad autoinmune.

Sistema inmunitario en el posparto y enfermedades autoinmunes Los primeros 6 a 12 meses posteriores al parto son un perlodo de aumento del riesgo de exacerbaciones de la AR, la EM y la tiroiditis autoinmune, asi como del comienzo de enfermedades autoinmunes en mujeres sanas geneticamente predispuestas." Esto sefiala que ocurren cambios significativos en el sistema inrnunitario despues del parto, que son compatibles con una activaci6n inmune proinflamatoria, la cua! favorece la expresi6n de estas enfermedades. Diferentes observaciones dejan entrever esta posibilidad. Por ejernplo, en los roedores, el TNF-a tiene un pica

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C26 • EMBARAZO

de bioactividad en el utero inmediatamente despues del parte." Para Wegmann y cols.," el TNF-a tiene una participacion importante en los eventos complejos que llevan al parto, quizas acompafiado por el IFN-yy la 1L-2. EI establecimiento de un ambiente proinflamatorio previo 0

inmediatamente despues del parto podria proveer una defensa importante contra el aumento del riesgo de infecciones que ocurre en el periodo perinatal. Mattson y cols." inforrnaron que las exacerbaciones de la artritis inducida por colageno en los ratones pueden evitarse con la administraci6n de estradiol en dosis sirnilares a los niveles del ernbarazo. Sobre esta base, una caida de los niveles de estr6genos en el parto seria suficiente para finalizar el efecto protector del ernbarazo y facilitar la enfermedad en el periodo posparto. Tambien podria ser posible que la actividad de tipo Th l sea activamente inducida por hormonas que estan elevadas inmediatamente antes del parto o en el periodo posparto, como la prolactina, la cual permanece elevada durante la lactancia. La prolactina aumenta Ia funci6n inmunitaria general en dosis fisiologicas y notablemente la actividad de las celulas T y la secreci6n de lFN-y.n.3; La administraci6n de bromocriptina, con la subsecuente inhibici6n de la secreci6n de prolactina, es protectora en modelos animales de enfermedades autoinmunes mediadas por la inmunidad celular.36,37

Hormonas, sistema inmunitario yembarazo Las hormonas del embarazo pueden modular la respuesta inrnunitaria mediante la secreci6n de diferentes citocinas. Por ejemplo, los estr6genos aumentan las respuestas mediadas por anticuerpos e inhiben las respuestas inmunitarias mediadas por celulas, 10 cual sugiere una selectividad por las celulas Th2 0 bien por las citocinas secretadas por estas celulas.v-" La progesterona exhibe propiedades inmunosupresoras y mostraria selectividad por la inducci6n de 1L-4,pero no por lL_1O.1,5,38 Por 10 tanto, se podria facilitar y mantener un ambiente antiinflamatorio por la acci6n combinada de progesterona y estrogenos que actuen en forma selectiva y afecten la sintesis de citocinas antiinflamatorias. En modelos rnurinos de artritis inducida por colageno se demostr6 que la progesterona potencia la capacidad del estradiol para suprimir la enferrnedad; sin embargo, no es eficaz cuando se administra sola." El estriol es un estr6geno producido por la unidad fetoplacentaria que no esta presente en cantidades apreciables fuera del ernbarazo, pero aumenta progresivamente durante el curso de este. El estriol administrado en ratones hernbra en dosis capaces de inducir niveles sericos sirnilares a los observados durante el embarazo disminuye tanto la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) como la artritis inducida por colageno, evidenciandose una desviaci6n del sistema inmunitario similar a la del embarazo.":"

Y ENFERMEDADES

NEUROINMUNOLOGICAS

Los glucocorticosteroides, la 1,25 dihidroxivitamina D3 y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son inmunomoduladores eficaces y estan elevados durante la gestaci6n. Los glucocorticosteroides, entre sus multiples efectos inmunosupresores, estimulan la producci6n de TGF-~ e inhiben en forma selectiva la secreci6n de 1L-2e INF-y, sin afectar la produccion de lL_4Y·45Tanto los glucocorticosteroides como la 1,25 dihidroxivitarnina D3 promueven un ambiente antiinflamatorio durante el embarazo. En cambio, la DHEA aurnenta Ia secreci6n de lL-2 y de IFN-y, y no afecta la producci6n de lL-4.

ESCLEROSIS MULTIPLE Y EMBARAZO Como dos tercios de los pacientes con EM son mujeres j6venes en edad reproductiva, es una preocupaci6n todo 10 que concierne al embarazo, el parto y la salud del recien nacido. Durante muchos afios se desaconsejo el embarazo en las mujeres can EM, a partir de la hip6tesis de que podria desencadenar recaidas de la enfermedad. Esta tendencia se ha revertido en las ultimas dos decadas.

Factores geneticos Diferentes evidencias indican que los factores geneticos desempenan un papel importante en la patogenia de la EM. Si bien no es una enfermedad hereditaria mendeliana es posible heredar la susceptibilidad para padecerla. En la actualidad se acepta un patron rnultigenico como el mas probable para explicar esta transmisi6n. El riesgo de presentar EM es de 0,1% en la poblaci6n general, crece a un 2 a 4% en los parientes de primer grade de los pacientes con EM y se eleva hasta un 20% si los dos progenitores estan afectados. En los gemelos dicigoticos el riesgo de padecer la enfermedad es de 3 a 5%, mientras que en los monocig6ticos el riesgo de que ambos la padezcan es de basta un 25 a 30%.46

Cambios en el sistema inmunitario en embarazadas con escierosis multiple La EM estaria mediada por una reactividad de tipo Thl, y al igual que en otras enfermedades mediadas por respuestas inmunitarias celulares, durante el ernbarazo se favorece una secrecion de citocinas de tipo Th2, que alcanza su maximo nivel en el tercer trimestre." Esta desviaci6n de respuestas Thl a Th2 podrla contribuir a la reducci6n de Ia recaidas durante el tercer trimestre del embarazo. Asimismo, la disminuci6n del porcentaje de celulas natural killer (NK) durante el ultimo trimestre del embarazo tarnbien podria estar relacionada con la disminuci6n de las recaidas durante el tercer trimestre y su aumento en eI posparto." Segun Zhu y cols., la rernision de la EM durante el embarazo podria estar relacionada con el eje estr6ge-

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423

Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisremicos

no-celulas dendrtticas (DC)-indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO).49 En este estudio se demostr6 que los estr6genos podrian inducir la expresi6n de IDO sobre las CD limitando la proliferaci6n de las celulas T y la producci6n de citocinas Till y Th2. Gilmore y cols." informaron sobre un aumento en el posparto de la producci6n de IFN-y por las celulas T perifericas, 10 cual explicarla las exacerbaciones posparto observadas en estas pacientes. Por el contra rio, Langer-Gould y cols. hallaron un relativo descenso de la producci6n de IFN-y por las celulas T en la periferia de mujeres puerperas en cornparacion con sus propios niveles durante el ernbarazo."

Efecto de la esclerosis multiple sobre el curso del embarazo La EM no tiene un efecto perjudicial sobre el ernbara0 cornplicaciones, como la eclampsia, no esta aurnenrada, como tampoco la mortalidad infantil, la mortalidad por malforrnaciones congenitas, 0 los carnbios en el peso del recien nacido o en la circunferencia cefa!ica.52-55 Contrariamente a estas observaciones, un estudio que utilizo los datos del registro materna noruego e investig6 el efecto de la EM materna sobre el ernbarazo, el parto y la evoluci6n del recien nacido encontr6 que las mad res con EM tuvieron una mayor proporcion de recien nacidos con bajo peso, aSIcomo una mayor tasa de inducci6n del parto y realizaci6n de cesareas." Asimisrno, cuando se investig6 la influencia de la EM materna sobre el ernbarazo, comparando ernbarazo, parto y recien nacidos en nacimientos anteriores a la aparici6n de la EM (pre-EM), en la EM temprana, y en nacimientos despues del diagn6stico de EM (EM manifiesta), se observ6 que en el grupo de pacientes con EM manifiesta se afect6 mas frecuentemente el peso al nacer que en el grupo pre-EMY Existe evidencia de que las ernbarazadas con EM sedan mas propensas a presentar anemia, 10 cual puede reflejar deficiencias en la nutrici6n, similar a la observada en otros pacientes can enfermedades cronicas. En estas pacientes son tambien mas frecuentes el estrenimiento 0 las infecciones urinarias, probablemente debido a la presi6n que ejerce el utero gravido sobre el intestino 0 la vejiga neurogenica." El tipo de parto (vaginal 0 cesarea) no esta influenciado por la enfermedad y deberia decidirse de acuerdo con criterios obstetricos.

zoo La incidencia de aborto, prernaturidad

Efecto del embarazo sobre la esclerosis multiple EI efecto del embarazo sobre la enfermedad ha sido causa de debate y controversia durante muchos anos, El comienzo de la EM durante el ernbarazo es poco frecuente y se estima que ocurre en un 10% de los casos.58,59 Runmarker y Anderson revisaron una cohorte de 154 mujeres que tenian EM. Compararon el riesgo de sufrir

424

EM en los periodos sin ernbarazo y con ernbarazo. EI riesgo de aparici6n de la enfermedad durante el ernbarazo estaba reducido, mientras que el riesgo de inicio en el posparto era el misrno que el de otros periodos fuera del embarazo. Esto sugiere un efecto protector del ernbarazo sobre la aparici6n de la EM.58

Impacto del embarazo sobre la actividad de la enfermedad Varios estudios retrospcctivos=" que evaluaron el impacto del embarazo sobre el curso de la EM cornunicaron un aumento de la tasa de recaidas posparto hasta los 6 rneses, en comparaci6n con el propio ernbarazo y con los pcrfodos de no ernbarazo en las mismas pacientes, aSI como una disminuci6n en la tasa de recaidas durante el ernbarazo, particularrnente durante el tercer trimestre. EI posparto inmediato es uno de los factores de riesgo establecidos para el aumento de la actividad de la enferrnedad, ya que entre un 20 y un 40% de las mujeres en este perledo experimentan recaidas. Otro estudio indica que la actividad de la enfermedad medida por resonancia magnetics esta disminuida durante cI embarazo, particularmente durante el tercer trimestre, con un incremento en el posparte." EI estudio PRIMS, llevado a cabo por Confavreux y cols.," fue el primer estudio multicentrico prospectivo sobre la evoluci6n natural de la EM en las ernbarazadas. Se estudiaron 254 mujeres con EM con rccaidas y remisiones durante y despues de 269 embarazos en 12 centros de Europa. Las rnujeres fueron seguidas hasta 12 meses despues del parto para determinar las recaldas por trimestre y el puntaje de discapacidad segun la escala expandida de discapacidad de Kurtzke (EDSS)_ Este estudio confirm6 que en las mujeres con EM la frecuencia de recaidas disminuye durante el ernbarazo, en especial en eI tercer trimestre, hasta un 70% y aumenta un 70% en el posparto en relaci6n con la tasa de recaidas preernbarazo, norrnalizandose en los primeros tres meses despues del parto.

Embarazo y discapacidad a largo plazo La rnayoria de los estudios no encontraron ninguna asociaci6n entre el ernbarazo y el empeorarniento de la discapacidad en las pacientes con EM. Sin embargo, Runmarker y Anderson refieren una disminucion significativa del riesgo de un curso progresivo en mujeres que quedaron ernbarazadas luego del comienzo de la EM.58Un estudio reciente con 330 mujeres, con una media de seguimiento de 18 afios despues del inicio del trastorno sugiere que las pacientes que dan a luz a uno 0 mas hijos despues del inicio de la enferrnedad tardan mas tiempo en alcanzar un EDSS igual a 6, en comparaci6n con las que no tuvieron hijos despues de la aparici6n de la EM. Esto indica que el embarazo predispone a un curso mas benigno de la enferrnedad."

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C26 • EMBARAZO Y ENFERMEDADES NEUROINMUNOLOGICAS

Categorizacion del riesgo de los farmacos durante el embarazo segun la Food and Drug ffit.~; Administration (FOAl de los Estados Unidos

Categorfa A

Sin riesgos fetales

Categorfa B

Sin riesgos en animales, pero sin estudios controlados en seres humanos Can riesgos en estudios en animales pero sin estudios controlados en seres humanos

Categorfa C

Sin estudios adecuados en animales ni en seres humanos Efectos adversos fetales en animales pero sin datos en seres humanos

Categorfa 0

Riesgo en los seres humanos pero los beneficios superan los riesgos en ciertas situaciones

Categoria X

Riesgos fetales comprobados que exceden cualquier probable beneficia

Anestesia durante el parto La anestesia espinal ha side implicada en las recaidas posparto de la enfermedad, probablemente debido a Ja mayor sensibilidad de las fibras desmielinizadas a los efectos neurotoxicos de los anestesicos locales.? La anestesia epidural parece conllevar un riesgo menor porque el anestesico local alcanza el espacio intratecal en concentraciones mas bajas en comparaci6n con la administraci6n intratecal en la anestesia espinal 0 raquidea." EI estudio PRIMS analiz6 el efecto de la anestesia epidural y no encontr6 efecto sobre Ja tasa de recaidas y la discapacidad a los dos anos." En el estudio de Fernandez Liguori y cols., la anestesia epidural no awnent6 el riesgo de recaidas posparte." En general, aunque todas las tecnicas anestesicas fueron relacionadas con la exacerbaci6n de los sintornas, la anestesia general y Ja anestesia epidural parecen ser

El IFN-~ produjo un aumento en la tasa de abortos espontaneos en Macaca mulatta (monos Rhesus) con dosis

2,8 a 40 veces superiores a las utilizadas clinicamente, pero sin causar teratogenicidad.? EIacetato de glatiramer (AG), en estudios de reproducci6n en ratas y conejos que utilizaron dosis de hasta 18 y 36 veces la dosis humana, no produjo efectos adversos en el feto en desarrollo." No hay estudios adecuados en seres humanos con ninguno de estos farrnacos durante el embarazo. Por eso, la FDA considera el IFN-~ un farrnaco de categoria C, 10 que significa que hay datos en animales que indican dana fetal potencial, en este caso un aumento de abortos espontaneos. EI AG esta dentro de la categoria 8,10 que sugiere que no hay evidencias de dano fetal en estudios en animales, pero no hay datos provenientes de seres humanos (cuadro 26-3). Se carece de guias de recomendaci6n basadas en la evidencia para el uso de los INM en los meses previos al

seguras.

Tratamiento de la esclerosis multiple durante el embarazo El uso de agentes inmunomoduladores (INM) para el tratamiento de la EM es tarnbien un tema importante en las mujeres en edad reproductiva. La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y las gulas de consenso de la Sociedad Americana de Esclerosis Multiple indican que los INM no deberlan usarse en las mujeres que estan embarazadas, que intentan quedar embarazadas y que amamantan.s? Asimismo, el consenso sobre el uso de inrnunomoduladores en el tratamiento de la esderosis multiple en la Argentina contraindica su adrninistracion durante los periodos de embarazo y lactancia.":" La FDA clasifica el riesgo de las medicaciones en el embarazo en distintas categorias, segun la mayor 0 men or teratogenicidad, basado en estudios en animales y en la falta de datos de seguridad en los seres humanos (cuadro 26-2). Como en el caso de todos los farrnacos durante el embarazo, el medico debe balancear el riesgo de exposicion aJ feto contra el beneficio del tratamiento en la madre.

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• Categorfa B o Acetato de glatiramer • Categorfa C o Interferon beta o Natalizumab o Inmunoglobulinas o Esteroides • Categorfa 0 o Mitoxantrona o Azatioprina o Ciclofosfamida • Categorfa X o Metotrexato

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en los enfermedades sistemicos

ernbarazo." Para Dwosh y cols., siernpre que fuera posible, los INM deberian suspenderse antes de la concepci6n (periodo de repose farrnacologico). Un periodo de 3 meses scria aceptable, aunque no hay estudios clinicos que dernucstren que sea el correcro." Los corticosteroides intravenosos deberan reservarse para las exacerbaciones severas de la enferrnedad. Su uso durante el primer trimestre puede inducir fisura palatina y supresion suprarrenal fetal. Sin embargo, son bastanre seguros durante el segundo 0 tercer trimestre del ernbarazooEI farrnaco de elecci6n es la metilprednisolona, ya que se mctaboliza antes de atravesar la placenta." Varios estudios han abordado el problema del uso de inmunornoduladores en ernbarazadas con EM y su posible cfccro sobre la gestacion, el parto y el recien nacido (cuadro 26-4). Sandberg-Wollheim cols. realizaron el primer estudio sistematico de la frecuencia de embarazo y sus resultados, y cvaluaron los datos de varios ensayos clinicos aleatorizados de IFN-~ 1a. Segun este estudio, el nurnero de ernbarazos fue similar en el grupo de pacientes que recibieron IFN-~ Jay el grupo que recibi6 placebo, 10 que deja entrever que el farrnaco no afecta la fertilidad. Tampoco se observaron cliferencias en relacion con las perdidas del ernbarazo 0 la presencia de malforrnaciones congenitas en ninos expuestos al IFN-~ in utero 0 nacidos de madres que discontinuaron el traramiento al menos dos scrnanas antes de la gesracion. La rasa de aborto espontaneo estuvo en el limite superior de 10 esperado para la poblaci6n normal." Boskovic y cols. evaluaron la evoluci6n del cmbarazo en rres grupos de pacientes: enfermas que concibieron mientras esraban en tratarniento con IFN-~, pacientes que concibieron luego de suspender el tratamiento y rnujeres de control. En esta cohorte, ninguna rnujer decidi6 suspender el ernbarazo. En el grupo expuesto a IFN-~ en el mornento de la concepcion, hubo un mayor riesgo de abortos espontaneos, asi como un mayor numero de recien nacidos con bajo peso. No hubo diferencias en cuanto a rnuerte fetal 0 prematuridad." Coyle y cols. revisaron los datos de pacientes obtenidos de 21 estudios clinicos mundiales sobre AG. Adernas, revisaron los datos de control poscornercializacion sobre ernbarazos desde 1997 hasta 2002. En los estudios c1inicos evaluados hubo 40 ernbarazos de los cuales 30 tuvieron evoluciones conocidas. Hubo 18 abortos electivos (60%),7 nacidos vivos (20%), 5 abortos espontaneos (17%) y J anornalia congenita (labio leporino) relacionada con el uso de carbamazepina. En el grupo de farmacovigilancia se registraron 345 ernbarazos, Hubo 215 embarazos con evoluci6n conocida. De 161 nacidos vivos, 155 fueron considerados bebes "normales" 0 saludables (96,3%), 6 presentaron malforrnacioues congenitas (3%) y se produjeron 45 abortos espontaneos (21%) y 9 abortos electivos (4%). Segun las conclusiones de este estudio, no hay aumento del riesgo en el embarazo y sobre el feto con eluso de AG_78 EI estudio EMPATIE reviso 1.286 historias dinicas de mujeres con EM en tratamiento con INM provenientes de

426

J6 centros en Espana." Se identificaron 88 ernbarazos en 74 mujeres, 34% de los ernbarazos estuvieron expuestos a inmunornoduladores in utero por un pcriodo medio de exposici6n de 5,5 sernanas. En la poblaci6n total hubo un 20,5% de abortos espontaneos. Entre los embarazos no expuesros hubo un 21% de abortos, contra un 23% de los pacientes expuestos a INM. EI estudio EMEMAR5~es un estudio retrospective que identific6, mediante una encuesta, 14J embarazos en 81 mujeres despues del comienzo de la EM, con una rasa de aborto espontaneo de 16% y 73% de recien nacidos vivos. Cuarenta y dos ernbarazadas habian recibido previa mente tratamiento inmunornodulador y de estas 53,4% no interrumpieron el tratarniento antes del ernbarazo, con un tiempo prorncdio de exposicion de 28 dias. La tasa de defectos de nacimiento total en 104 nacimientos fue de 4,8%; sin embargo, se encontr6 una rasa de defectos de nacimiento mayor (18,8%) en los recien nacidos expuestos a INM in utero cornparados con los no expuestos (2,3%). En un estudio prospectivo observacional en mujeres expuestas a IFN-~ 0 AG no se encontraron evidencias de un aurnento en la tasa de defectos de nacimiento respecto de un grupo de control de ernbarazadas con EM no expuestas y un grupo de control de ernbarazadas sin EM. Sin embargo, cuando se analiz6 por subgrupos el grupo de pacientes expuestas a IFNI) 1b hubo una tasa mayor de abortos espontaneos y de recien nacidos con bajo peso." Las tendencias actuales, al menos en Europa, contraindican el uso de INM durante el ernbarazo y sugieren que el riesgo de una recaida severa luego de la suspension del IFN-~ en caso de un ernbarazo debe ser balanceado contra un riesgo aurnentado de aborto espontaneo en las pacientes con una tasa de recaidas elevada antes del embarazo."?" EI nataJizumab es un farrnaco de c1aseC que atraviesa la placenta en cobayos y en Macaca [ascicularis (monos Cynomolgus 0 cangrejeros). En estos animales, las dosis elevadas del farrnaco indujeron abortos espontaneos. La exposici6n in utero se asoci6 con anemia leve, hernatotopoyesis hepatica reducida, atrofia timica y aumento de Ja hematopoyesis extrarnedular, Sin embargo, no hay evidencia de un aumento del riesgo de malforrnaciones en seres humanos y anirnales. Se desconoce si pasa a la leche materna." EI metotrexato es un farrnaco de c1aseX por sus efectos cornprobados de riesgo de aborto y mal formaciones congenitas. Un embarazo expuesto a la mitoxantrona (categona D segun la FDA) desde el primer trimestre hasta las 29 semanas lleg6 a terrnino (39 semanas) con un recien nacido de bajo peso sin evidencia de malformaciones congenitas."

Lactancia No existe consenso sobre si la lactancia debe interrul11pirse 0 mantenerse en el posparto de las pacientes con EM. EIestudio PRIMS mostro una influencia marginal de la lactancia sobre la actividad de la enfermedad en el puerperio.6S

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C26 • EMBARAZO

Y ENFERMEDADES

NEUROINMUNOLOGICAS

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Parte IV Compromiso neuroinmunoloqico en las enfermedades sisternicos

Asimismo, un estudio mostr6 que las mujeres que daban de arnamantar en forma exclusiva tenian rnenos recaidas que aquellas que suplementaban la lactancia." Recientemente, Langer-Gould y cols., en un estudio prospectivo con 32 embarazadas con EM y 24 ernbarazadas como grupo de control, encontraron que las mujeres que amamantaron en forma exclusiva los prirneros dos meses despues del parto tenian 5 veces menos probabilidades de presentar recaidas en el afio posparto que las que no habian amarnantado 0 que habian cornenzado con suplemento durante ese tiempo. Llegaron a la conclusi6n que la arnenorrea prolongada producida por la lactancia podrla estar relacionada con la disminuci6n del riesgo de recaidas." Por otra parte, se desconoce si el interferon beta 0 el AG pasan a la leche materna, por 10 cual se recomienda no utilizarlos durante la lactancia, y si bien en sus estudios fundamentales ambos farmacos tuvieron un efecto significativo sobre la tasa anual de recaldas, ninguno de ellos ha sido estudiado desde este aspecto. Hasta ahora, s610 es clara la sugerencia de interrumpir la lactancia en las mujeres en quienes se decida reiniciar el tratamiento inmunomodulador en el puerperio.

Prevenci6n de las recafdas posparto Los factores asociados con un riesgo aumentado de recaldas en el posparto son: a) alta frecuencia de recaidas antes del ernbarazo: b) recaidas durante eI ernbarazo y c) mayor nivel de discapacidad previo al ernbarazo." Varios estudios mostraron que la administraci6n de inmunoglobulina intravenosa (lgTV)inmediatamente despues del parto reduce en forma significativa la posibilidad de recaidas en el posparto. En un estudio observacional retrospectivo, abierto, no aleatorizado, Achiron y cols. compararon el efecto del tratamiento con IgIV en la tasa de rccafdas durante el embarazo y el posparto en 108 mujeres. Las pacientes se dividieron en tres grupos. El grupo 1 fueron rnujeres no tratadas, el grupo 2 recibi6 una inducci6n de 5 dias en dosis de 0,4 mg/kg/dia en la primera semana posparto con refuerzos de 0,4 rug/kg en la semana 6 y 12 del posparto. EI grupo 3 recibi6 IgIV durante el embarazo y el posparto. Hubo una reducci6n significativa en el nurnero de recaidas posparto en los grupos 2 y 3 en C0111paraci6n con el grupo no tratado. Este resultado fue mas significativo en el grupo tratado durante el ernbarazo." Haas y Hommes realizaron un estudio prospectivo, aleatorizado, con dos regimenes de dosis de IgIV, para evaluar la eficacia en la reducci6n de la tasa de recaidas en los 3 meses posparto en pacientes con EM. Un grupo recibio una dosis de 150 rug/kg el primer dia seguida de dos infusiones con placebo. EI segundo grupo recibio una dosis total de 900 mg/kg dividida en los dias 1, 2 Y 3. Esta fase del tratarniento fue ciega. El estudio fue seguido por una fase abierta en la que ambos grupos recibieron 5 dosis ulteriores de 150 mg/kg con intervalos de 4 semanas entre cada una. El porcentaje de pacientes que permanecieron sin recatdas durante los primeros 3 meses posparto no

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difiri6 en forma significativa entre ambos grupos." De acuerdo con un consenso de expertos canadienses, las pacientes con EM con alta tasa de recaidas antes del ernbarazo y que estaban en tratamiento con INM podrian recibir IgIV como una opci6n durante el embarazo, el periodo de lactancia 0 en el posparto inmediato." A pesar de esta serie de observaciones, no hay evidencia suficiente para recomendar el uso sistematico de IgIV para la prevenci6n de las recaidas durante el penodo posparto. Un unico estudio retrospectivo evaluo el uso de esteroides en un grupo de 20 pacientes tratadas mensualrnente con 1 g de metilprednisolona intravenosa durante 6 rneses posparto. Los resultados fueron cornparados con los observados en 22 mujeres no tratadas. La tasa de recaIdas aument6 en forma significativa en e1 grupo no tratado en cornparacion con el que recibi6 tratarniento." EI estudio POPARTMUS fue disenado para determinar la eficacia y la tolerancia de la progesterona cornbinada con estriol para la prevencion de las recaidas posparto en la EM. Se trata de un estudio multicentrico, aleatorizado, de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo. EI punto de valoraci6n principal fue la tasa de recatdas durante las primeras 12 semanas despues del parto. Hasta ahora se incluyeron 120 mujeres y 107 completaron el protocolo; se aguardan los resultados definitivos."

Consejo reproductive La decisi6n de tener 0 no un hijo es una decisi6n personal, en el rnomento apropiado para la paciente y su pareja. Las parejas que se han tornado su tiempo para pensar en diferentes estrategias y recursos para enfrentar futuros cambios relacionados con la enfermedad tend ran mas facilidad para enfrentar los desaftos cuando estos ocurran. El embarazo debe ser analizado cuidadosarnente con las pacientes con EM y sus parejas, quienes deben ser inforrnados acerca de los efectos del ernbarazo sobre la actividad de la enfermedad, el impacto de los tratamientos sobre eI feto, y el manejo apropiado del periodo posparto, as! como reafirmar que los recien nacidos no tienen riesgo aumentado de defectos congenitos 0 de muerte. EI consejo reproductivo relacionado con todos los aspectos de la EM y el embarazo ayudara, sin duda, a que se tomen decisiones apropiadas respecto de la planificaci6n familiar.

MIASTENIA GRAVE Y EMBARAZO La miastenia grave (MG) es una enferrnedad cronica, autoinrnune, de la transmisi6n neuromuscular, caracterizada por diferentes grados de debilidad y facil fatigabilidad de los musculos esqueleticos, especialmente los musculos oculares, bulbares y de los miembros. Su prevalencia se encuentra entre 1 en 10.000 y 1 en 50.000, y un 65 a 70% de los pacientes son mujeres. Suele afectar a las mujeres jovenes en la segunda y tercera decada de la vida, en plena edad reproductiva.

C26 • EMBARAZO Y ENFERMEDADES NEUROINMUNOLOGICAS

La asociaci6n de determinados HLA en pacientes con MG sugiere una susceptibilidad genetica para la aparici6n de la enferrnedad." A pesar que la MG no se transmite por herencia mendeliana, los familia res directos de los pacientes tienen 1.000 veces mas probabilidades de padecerla que la poblaci6n generaL Los rmisculos extraoculares estan afectados en la mayoria de los pacientes y la diplopia y la ptosis palpebral son casi siempre los sintomas de presentaci6n. La debilidad de los musculos de los miembros es fluctuante, empeora con el ejercicio sostenido y mejora despues del reposo, En ocasiones se presentan crisis miastenicas, las cuales pueden ser desencadenadas por ciertas medicaciones, estres emocional, menstruaci6n, embarazo y el periodo posparto. Asirnismo, los pacientes con MG presentan con mayor frecuencia enfermedades autoinmunes asociadas, como hipotiroidismo, artritis reumatoidea, anemia perniciosa, vitiligo 0 lupus eritematoso sistemico, El diagn6stico se basa en la presentaci6n clinica y el examen fisico y se confirma con procedimientos diagn6sticos como la prueba de edrofonio (Tensilon's), la evaluaci6n electrorniografica y la presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (ACRA) en un 80% de los pacientes con MG generalizada y en un 50% de los pacientes con MG ocular pura, Los anticuerpos contra el receptor de tirosincinasa muscular especifica (MuSK) se detectan en un 70% de los pacientes con MG generalizada ACRA negatives."

Patogenia de la miastenia grave (vease tambien capitulo 18) La MG es el prototipo neurol6gico de las enfermedades mediadas por anticuerpos, La faHade la trasmisi6n neuromuscular resulta de la perdida de los receptores de acetilcolina (RA) en la uni6n neuromuscular (UNM) y de los danos morfol6gicos de la UNM, ambos procesos determinados principalmente por los ACRA. Las principales caracteristicas que sostienen su etiologia autoinmune mediada por anticuerpos son: a) la enfermedad puede ser transferida en forma pasiva a animales de experimentaci6n por inyecciones diarias de Ig aisladas de pacientes con MG; b) habitualmente mejora en forma notable despues de la plasmaferesis, c) el dane morfol6gico observado en la UNM esta asociado con la presencia de complemento e IgG en la membrana postsinaptica." Hasta un 15% de los pacientes con MG y sintornas generalizados no tienen ACRA detectable por los metodos actuales de laboratorio; sin embargo, presentan buena respuesta terapeutica a la plasmaferesis y sus inmunoglobulinas transfieren pasivamente un defecto de la transmisi6n neuromuscular al raton, Estas observaciones sefialan la presencia de un factor inmune humoral distinto de los ACRA.96 Un posible antigeno en estos pacientes es el receptor tirosincinasa (MuSK). Los pacientes con anticuerpos anti-MuSK son en general mujeres j6venes, pero los

anti cuerpos se encontraron en casi todos los grupos etarios, incluidos los nifios. Muchos de ellos presentan sintomas bulbares que pueden persistir aun cuando la debilidad generalizada ha mejorado, Otra caracteristica de este grupo de pacientes es que los estudios neurofisiol6gicos son men os evidentes en los musculos de los miembros y mas importantes en los musculos faciales." Los mecanismos por los cuales estos anticuerpos producen defectos en la transmisi6n neuromuscular no estan claramente establecidos." Los anticuerpos anti-MuSK son principalmente IgG4, que no activan el complemento y en la mayoria de los pacientes con MG que son MuSK positivos no hay perdida del RA ni dep6sito de complemento en la placa neuromuscular."

Efecto del embarazo sobre el curso de la miastenia grave El curso de la MG durante el embarazo es impredecible y puede variar en diferentes embarazos en la misma mujer."" Un 40% de las pacientes presentan exacerbaciones de la enfermedad, un 30% presentan remisi6n de la patologla y el 30% restante permanecen estables. Las exacerbaciones son mas frecuentes en el primer trimestre, sobre todo en el primer mes y menos probable en las mujeres que han sido timectornizadas. El embarazo no empeora el pron6stico a largo plaza de la MG. JOJ La alfafetoproteina (AFP) inhibe la uni6n de los ACRA y se cree que niveles circulantes mayores de 60.000 ng/mL pueden mejorar los slntornas de la MG. Los niveles variables de la AFP podrlan explicar las variaciones en el cur so clinico observadas durante el embarazo en estas pacientes.l" Se recomienda que la mujer miastenica posponga el embarazo hasta dos afios despues del diagnostico, ya que los riesgos de mortalidad materna son mayores durante el primer ano del diagn6stico y menores 7 anos despues del comienzo de la enfermedad,

Efecto de la miastenia grave sobre el embarazo Las incidencias de aborto espontaneo y bajo peso al nacer no estan aumentadas en las mujeres COIl MG,I03Se describieron casos de preeclampsia en mujeres rniastenicas, cuyo tratamiento supone un desafio especial, ya que el sulfato de magnesio utilizado para la profilaxis anticonvulsiva en esta patologia obstetrica esta contraindicado en la MG; el fenobarbital es el farmaco de elecci6n en estos cases.'?' El manejo del trabajo de parto, el dolor intraparto y las infecciones peri par to deberia modificarse, ya que los betaagonistas, los opioides, los ansioliticos, los anestesicos como el halotano, la Iidocaina y los antibi6ticos como los aminogluc6sidos pueden agravar la debilidad muscular. lOS Las mujeres con MG requieren un control ecografico frecuente durante todo el embarazo a fin de detectar signos de movimientos fetales disminuidos, disminuci6n de la motilidad respiratoria del feto 0 hidramnios.

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Parte IV Compromiso

neuroinmunoloqico

en las enfermedodes

Tratamiento durante el embarazo EI tratamiento debera elegirse considerando la severidad de la enferrnedad y los efectos adversos en el feto. Los corricosteroides (farrnacos de categoria C) son eficaces para mantener las remisiones de la MG y deberian continuarse en las minirnas dosis posibles durante el embarazo yel posparto.'?" Los anticolinesterasicos, como la pindostigrnina, son los farrnacos de eleccion para el tratarnienro sinromarico de la MG (categoria C). Los inmunosupresores deberan discontinuarse 0 reducirse al mlnirno cuando la severidad de la enferrnedad 10 perrnita, a fin de evitar efectos adversos sobre el feto. Sin embargo, el riesgo tanto sobre la madre como sobre el feto de un cuadro de MG no controlada debera ser considerado antes de tornar esta decision, Los inmunosupresores como el metotrexato (categorla X), la ciclofosfamida (caregoria D) y el micofenolato mofetilo (categoria C) estan contraindicados en el ernbarazo, pero Ia azatioprina (categoria D) y la ciclosporina A (categoria C) son relativamente seguras en dosis terapeuticas. No obstante, existe la posibilidad de que los infantes expuestos a la azatioprina padezcan leucopenia, anemia, trombocitopenia, infecciones y atrofia timica. Los recien nacidos de madres que reciben azatioprina tienen mayor riesgo de mielosupresion e inmunosupresi6n. La ciclosporina A no parece ser un farrnaco teratogenico. Sin embargo, puede inducir un mayor riesgo de abortos espontaneos, partos prernaturos y bajo peso al nacer. La plasrnaferesis y la IgTV son eficaces en el tratamienro de las crisis miastenicas. Existe el riesgo de que la plasmaferesis induzca un parto premature debido a la eliminaci6n de hormonas circulantes. La hiperviscosidad y la sobrecarga de volumen, asociadas con el uso de IgTV, tienen particular significado durante el embarazo. Las complicaciones asociadas con el uso de TglV inci uyen accidente cerebrovascular (ACV), falla renal y meningitis aseptica. Los parametres practices de la Academia Americana de Neurologia establecen que en los pacientes con MG sin timoma, la timectornia puede recomendarse como una opci6n para aurnentar la probabilidad de remisi6n de la enfermedad, pero no esta comprobado un efecto beneficioso concluyente.l'" Uno a 5 afios despues de la timectornia la rernision alcanza un 50% y parecerfa ser mas eficaz si se realiza en los primeros 2 alios del diagnostico.''" En relacion con el ernbarazo, la timectomia deberia efectuarse antes de la concepcion, dado el tiempo requerido para que se evidencie el efecto terapeutico de estc procedirniento y el riesgo quirurgico que este conlleva.i'"!"

sisternicos

exhausta y requerir asistencia. Los inhibidorcs de la colinesterasa se deben administrar pOl' via parenteral y la neostigmina (1,5-2 mg intramuscular 0 0,5 mg intravenosa cada 3-4 horas) es el farmaco de eleccion. La prednisona debe continuarse durante eJ parto y puede administrarse una dosis extra de 50-100 mg por via intramuscular en la primera etapa del parto.IOO Durante el parto debe haber disponible personal y equiparniento necesario para sosten ventilatorio y mantenimiento de la via aerca, ya que el estres puede desencadenar una crisis miastenica grave. La cesarea, debido al gran estres que provoca una cirugia, debe efectuarse s610 pOI' indicaciones obstetricas, La anestesia epidural se puede usar tanto para los partes vaginales como para la cesarea 0 un procedimiento con forceps, a fin de evitar la adrninistracion de anesresicos generales. Se evitaran las dosis elevadas de anestesicos locales, as! como la analgesia con opioides.

Heclen nacidos de madre con miastenia grave Alrededor del 10 al 20% de los recien nacidos de madre miastenica muestran sign os de MG neonatal producida pOl' el paso de ACRA a traves de la placenta, que ingresan en Ia circulaci6n fetal, 109 Este trastorno es autolimitado, con sintomas que suelen manifestarse entre 12 y 48 horas despues del nacimiento y se resuelven dentro de las 3 sernanas por la degradaci6n de la inmunoglobulina G materna. Se caracteriza por succi6n inadccuada, lIanto facil, debilidad muscular generalizada, dificultad en la alimentacion, ptosis y dificulrad respiratoria. EI riesgo de MG neonatal no esta relacionado con el estado de la enfermedad de la madre 0 con los titulos de ACRA, y puede presentarse incluso en recien nacidos de madre bajo rernisi6n clinica.!" La artrogrifosis multiple congenita (AMC) se presenta hasta en el 2,2% de los ernbarazos y se caracteriza por deforrnaciones articulares multiples; se produce in utero debido a la falta de movimientos fetales, 10 que impide el desarrollo normal de las articulaciones. Este cuadro es causado por los anticuerpos maternos ACRA que afectan la funcion de la isoforrna fetal del RA, 10 cual lleva a la paralisis fetal. En casos graves puede provocar la muerte intrauterina neonatal debido a hipoplasia pulmonar y polihidrarnnios, por 10 que esta posibilidad debe analizarse siempre con las rnujeres miastenicas en la consulta prenatal, 109 La AMC no esta relacionada con la severidad de la MG en la madre y puede recurrir en embarazos posteriores.

Trabajo de parto y parto EI utero no esta afectado por los autoanticuerpos, por 10 tanto, el primer estadio del parto no se afecta. En el segundo estadio intervienen los musculos estriados, los cuales pueden sufrir fatiga debido al compromiso de la transmisi6n neuromuscular; la paciente puede estar

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Lactancia La piridostigmina y los corticosteroides se eliminan poco por la leche materna y se consideran seguros.'!" Si la lactancia se difiere hasta 4 horas despues de la administraci6n de corticosteroides disminuyc la dosis de estcroides

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C26 • EMBARAZO

que recibe el recien nacido, La lactancia esta contraindicada en las mujeres que tom an azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo y ciclofosfamida. En los recien nacidos sintornaticos la lactancia debe evitarse, ya que la transferencia de anticuerpos maternos puede agravar la MG neonatal.

SiNDROME DE GUILLAIN-BARRE Y EMBARAZO El sindrome de Guillain-Barre (5GB) es una polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoria aguda caracterizada por debilidad motora, arreflexia y para! isisascendente. La incidencia aproximada en la poblaci6n general es de 0,75 a 2 en 100.000 por afio.'!' Los pacientes suelen tener antecedentes de infecciones respiratorias altas 0 gastroenteritis alrededor de 1 a 2 semanas antes del comienzo de la enferrnedad.'!' Campylobactcr jejuni es el pat6geno mas cornun asociado con el 5GB en la poblaci6n no embarazada, seguido de citomegalovirus (CMV) como la segunda infecci6n mas frecuente en la misma poblacion.!" En todos los casos en los que el 5GB complica el embarazo se debe intentar la pronta identificaci6n del agente infeccioso causal, ya que tanto C. jejuni como CMV estan asociados con enfermedad mas grave y con mayor duraci6n de la recuperaci6n.

Y ENFERMEDADES

NEUROINMUNOLOGICAS

gia del 5GB, ya que los individuos homocigotos para el alelo KM3 tienen dos veces mas riesgo de padecer esta enfermedad que los sujetos heterocigotos.!"

Aspectos clfnicos y diaqnostico El SGB se presenta con debilidad que compromete en primer Jugar los miembros, seguida de compromiso del tronco, el cuello y los musculos faciales y, en casos graves, puede haber perdida de los refl.ejos y paralisis motora. Otras caracteristicas clinicas, como la alteraci6n del sistema nervioso aut6nomo con taquicardia, hipertensi6n 0 hipotensi6n y la arritmia cardiaca pueden ser potencialmente mortales. Los hallazgos de laboratorio y de los estudios electrofisiologicos son utiles para el diagn6stico, tanto en pacientes embarazadas como no embarazadas, pero no son especificos y pueden no estar presentes. La disociacion albuminocitol6gica en el liquido cefalorraquideo con proteinas elevadas y un recuento leucocitario normal son halJazgos frecuentes y fuertemente sugestivos de SGB. Desde el punto de vista electrorniografico, los estudios de conducci6n nervi osa suelen evidenciar una polineuropatia desmielinizante multifocal.!" Sin embargo, en un 15% de los casos los estudios pueden ser norrnales.!'?

Tratamiento durante el embarazo Patogenia del sindrome de Guillain-Barre (vease tarnblen capitulo 14) El 5GB se caracteriza por un ataque mediado tanto por celulas T como por autoanticuerpos contra las celulas de Schwann y diferentes epitopes de protein as constituyentes de la mielina de las rakes espinales y de los nervios perifericos. C. jejuni, CMV, virus de Epstein-Barr 0 micoplasma expresan secuencias de hidratos de carbo no, principalmente gangli6sidos y glucolipidos, que tarnbien se encuentran en la mielina periferica, pOl' 10 cual se genera un fen6meno de inmunidad cruzada que culmina en el dafio autoinmunitario de la mielina. Este fen6meno de sernejanza molecular se produce fundamentalmente contra las regiones terminales de lipooligosacaridos (L05) y gangli6sidos deJ nervio periferico GMl, GDla y GQlb, activando Ia producci6n de autoanticuerpos.l'v!" Estos, a su vez, se unen aJ sistema del complemento con la subsiguiente activaci6n sublitica, ingreso de calcio a traves de la vaina de mielina, y activaci6n de enzimas liticas capaces de degradar diferentes proteinas de la mielina y del ax6n. 5610 una proporcion pequena de los individuos infectados por C. jejuni adquieren el 5GB, 10 cual parece indicar que intervienen mecanismos patogenicos mas cornplejos. Un estudio reciente revelo que las cepas de C. jejuni con un locus L05 de clase A estan mas frecuentemente asociadas con el 5GB.114 Otro estudio destaca la influencia del gen de Ia cadena liviana de inmunoglobulina kappa (KM) en la fisiopatolo-

EI 5GB durante el embarazo es una complicacion poco frecuente que se asocia con un aumento de la incidencia de falla respiratoria (35%) y de la mortalidad materna (10%-13%).[18 Su cuidado consiste en medidas de soporte que incluyen asistencia respiratoria, sosten hernodinamico y nutricional, e identificaci6n y tratamiento de las infecciones intrahospitalarias, Ya que el embarazo por si mismo es un factor de riesgo para la tromboembolia, es importante instrumental', de manera ternprana, las medidas destinadas a evitar esta complicaci6n, como la adrninistracion profilactica de anticoagulaci6n, la fisioterapia regular, el uso de medias de presi6n y la rnovilizacion precoz. III

Anestesia y tipo de parto No hay guias espedficas para el uso de los anestesicos en el trabajo de parto 0 el parto vaginal 0 pOI' cesarea en las pacientes con 5GB. A pesar de que la anestesia regional fue utilizada en forma satisfactoria en varios casos,' 11,1 19,120 algunos investigadores expresaron su preocupaci6n por el uso de la anestesia epidural en las pacientes con este cuadro.l2l-123De manera similar, se ha planteado la inquietud acerca de la posibilidad de que la anestesia epidural pueda desencadenar el 5GB; sin embargo, no hay evidencia que sustente este planteo. En las pacientes con desnervacion importante se describi6 el riesgo de hiperpotasemia con el uso de succinilcolina como anestesico general.!" Esta es una complicaci6n rara, pero puede llevar al paro cardiaco,

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Parte IV Compromiso neuroinmunologico en las enfermedades sistemicos

Por 10 tanto, se recomienda evitar los agentes despolarizantes cuando se requiera anestesia general, como en el caso de la cesarea de urgencia. En las pacientes con SGB las contracciones uterinas normales no se alteran y es posible realizar el parto por via vaginal. Asi, la presencia de este sindrome en el embarazo no es indicaci6n de parto por cesarea y esta indicaci6n deberla reservarse s610 para el caso de complicaciones obstetricas. III

carga de liquidos, el edema pulmonar, la septicemia y los trastornos de la coagulacion."! El tratamien to con IgIV tiene como ventajas su bajo riesgo de complicaciones y la facilidad de su adrninistracion."! Los riesgos de la IgIV en el embarazo son la tromboembolia y la nefropatia por inmunoglobulina A (IgA). La eficacia de las dosis masiva de IgIV (l00 g adrninistrados en 5 dias) fue confirmada en embarazadas que desarrollaron SGB.126,127

Efectos sobre el recien nacido Tratamiento especffico del sfndrome de Guillain-Barre en el embarazo La administraci6n de plasrnaferesis y de inmunoglobulina intravenosa es eficaz para prevenir la progresi6n de los sintomas neurol6gicos del 5GB.12SLa plasmaferesis expone a algunos riesgos, como la hipotensi6n, la sobre-

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En general, el SGB materno no parece tener un efecto perjudicial en el feto. Sin embargo, se inform6 un unico caso de SGB neonatal presumiblemente secundario al pasaje placentario de anti cuerpos maternos.!" EI recien nacido comenz6 con sintomas a los 12 dias de vida. Fue tratado con IgIV y se recuper6 en forma completa.

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C26 • EMBARAZO Y ENFERMEDADES NEUROINMUNOLOCICAS

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100.

101.

102. 103.

104. 105. 106.

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108. 109. 110.

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Parte IV Compromiso neuroinmunol6gico en las enfermedades sisternicos

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LAMINAS EN COLOR

Fig. 1-1. Distintas poblaciones celulares efectoras y reguladoras Que participan en la respuesta inmunitaria. NK, celutas natural killer, Th, linfocitos T helper, 8, linfocitos 8; IL, interleucina; TGF,factor de crecimiento transformador; IFN, interferon; T virgen, linfocito T virgen (naive); T mg' celula T reguladora; CP, cetuta plasrnattca (plasmocito); NKT, celula T natural killer.

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TH1

Fig. 1-2. Citocinas y facto res de transcripcion que inducen distintas subpoblaciones de celulas T helper. IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Neurona

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SANGRE

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Fig. 11-1. Durante la inteccion por HTLV-1, la barrera hernatoencetallca se torna selectivamente permeable para los linfocitos y monocitos infectados por el virus. AI diseminarse por el SNC, la inteccion causa la uberacion de la proteina Tax y de citocinas proinflamatorlas, que determinan la desmielinizacion y el dafio neuronal observado en las lesiones de los pacientes con Paraparesia espastica tropical 0 melopatia asociada al HTLV (PET/MAH). IL; interleucina; TNF,factor de necrosis tumoral.

Fig. 15-4. Diseccion de una fibra nerviosa: desmlelimzaclon segmentaria y paranodal. (Gentileza del doctor Gustavo Sevlever). Fig. 15-3. Biopsia del nervio safeno externo de un paciente con polineuropatia desmielinizante inflamatoria cr6nica (ClOP). Se observa una desmielinizaci6n mayor del 90%. (Gentileza del doctor Gustavo Sevlever).

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I Ganquosidos mayoritarios

Fig, 17-1, Estructura del qanqliosido GD1a y ruta biosintetica de los principales qanqliosidos del sistema nervioso perlterico. Panel superior: se observa la estructura detallada del gangliosido GD1a, donde se destaca la gran complejidad de su porcion olioosacanda. Panel inferior: se detalla la ruta oiosintetica de la serie ganglio de los principales gangliosidos del sistema nervioso pertterico. Se representa en forma diferenciada (colores esfumados) la ruta biosintetica de gangli6sidos minoritarios. Se destaca la estructura de los epftopos Gal, 1-3GaINAc y NeuAc' 2-8NeuAc, reconocidos en los pacientes con neuropatfas asociadas con gammapatias.

Fig. 17-2. Reactividad selectiva de anticuerpos IgG anti-GM1 purificados del suero de pacientes con sindrome de Guillain-Barre a nervios peritericos. Se inmunopurificaron anticuerpos IgG anti-GM1 del suero de pacientes con sindrome de Guillain-Barre (variante axonal motora 0 neuropatia motora axonal aguda, AMAN; variante axonal sensitivomotora 0 neuropatia sensitivomotora axonal aguda, AMSAN) y se analiz6 su reactividad en nervios oerttericos par tecnicas inmunoquimicas. Paneles superiores: se observa la reactividad selectiva a ralces ventrales (RV) de anticuerpos IgG anti-GM1 (panel superior izquierdo) de un paciente con AMAN. Las raices dorsales (RO) se identificaron con lectina IB4 (panel superior derecho), la cual reconoce fibras amielinicas. Paneles inferiores: se observa la reactividad selectiva a raices dorsales de anticuerpos IgG anti-GM1 (panel inferior izquierdo) de un paciente con AMSAN.

Vesicula sinaptica

Potencial de accion

Canal de Ca2+ dependiente del voltaje

Canales de Na+

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Acetilcolina Receptores

de acetilcolina

Fibra muscular esqueletica

dependientes del voltaje

Fig. 18-1. La sinapsis neuromuscular es una unidad funcional compleja cuya integridad se requiere para asegurar una adecuada neurotransmisi6n.

Fig. 18-2. EI receptor de transmembrana nicotinico de acetilcolina tiene cinco subunidades que definen un canal central. La subunidad fetal (y) cambia su estructura en el adulto (!O).

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Tiempe (aries)

Fig. 22-1. Evoluci6n natural de la infecci6n por HIV. Linea con cfrculos: curva de evoluci6n natural de la carga viral. Linea con rombos: curva de evoluci6n natural del recuento de CD4. PCP, neumonfa por Pneumocystis jiroveci; MAC: complejo Mycobacterium avium; CMV, citomegalovirus.

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LT virgen y LTde memoria

Fig. 22-2. Actlvacion del sistema inmunitario y patogenia de la intecclon por HIV. CPA: celula presentadora de antigeno; LT reg: linfocitos T reguladores; Trans micr: translocacion microbiana; LT: linfocitos T; IFN: interferon; TNF: factor de necrosis tumoral; IL-6: interleucina 6; HCV: virus de la hepatitis C; TB: tuberculosis; CMV: citomegalovirus; HSV: virus del herpes simple.

INTERLEUCINA-l

Y SUENO

Fig. 25-2. La IL-1 participa en los mecanismos celulares de deuda de sueiio. IL, interleucina; PG02, prostaglandina 02; NFkB, factor de transcripcion Kappa B; GHRH, hormona liberadora de somatotrofina; VLPO, nucleo pre6ptico ventrolateral; GABA, acido gamma aminobutirico; HIST, histamina; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; Ach, acetilcolina; Ca, calcio; NE, norepinefrina.

CORREALE

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P009MD0462

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