[neuro] Tratamiento_farmacologico_ep - 2006

Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad de Parkinson

Dra. Marina Romano Servicio de Neurología Hospital Italiano II Cátedra de Farmacología U.B.A.

Bases de la Neurotransmisión dopaminérgica Dra. Marina Romano Servicio de Neurología Hospital Italiano II Cátedra de Farmacología U.B.A.

Vías dopamiérgicas Centrales  Circuito nigro-estriatal Se origina en la

formación reticular mesencefalica y en la sust nigra. Proyecta al cuerpo estriado  Circuito mesolìmbico se origina en el Area tegmental ventral ATV y proyecta a areas limbicas corticales y subcorticales. (NAC)  Vía tuberoinfundibular se origina en el nucleo arcuato del hipotalamo. La DA es el factor inhibidor del la liberacion de prolactina  Sistema incertohipotalámico del diencefalo es una red difusa.

Circuito Nigroestriado

Sistemas

Circuito Mesolimbico

Try

Tirosina hidroxilasa

Metabolismo de LD 95%

Decarboxilasa de AA aromáticos

AADC: L-aminoácido –aromático decarboxilasa o dopa-decarboxilasa MAO: Monoamino oxidasa COMT: Catecol-O-metiltransferasa

AADC

VMAT Vesicle

Reserpina tetrabenazina

Introducción: EP  Trastorno neurológico DEGENERATIVO y

PROGRESIVO que compromete a las neuronas dopaminérgicas de la vía NIGRO – ESTRIADA.

 Pertenece al grupo de enfermedades

neurodegenerativas “α -sinucleopatías”,que tienen en común la presencia de agregados fibrilares de proteína insoluble α-sinucleína en poblaciones determinadas de neuronas y glia.

 Descripta por James Parkinson en 1817 quien

reconoció la rigidez, el temblor y los trastornos de la marcha; previamente denominada “Parálisis agitante por Marshal Hall”.

Introducción  50 años después Charcot completa la

descripción original reconociendo la bradicinesia como el signo más importante. También describió los trastornos articulares, el dolor y la disautonomía.  En 1960 se relacionó la pérdida de neuronas en

la pars compacta de la Sustancia Nigra con el déficit dopaminérgico en el cuerpo estriado.

“. . . The senses and intellects being uninjured .”

Epidemiología  Incidencia: 4.5 -21/100000 hab.  Prevalencia: 18 - 328/100000 hab.  Prevalencia: 1% en mayores de 55 años.  Edad de inicio: entre los 40 y los 70 años.  La mayoría son formas esporádicas, 10% de casos

son familiares con herencia autosómica dominante  Es ligeramente más frecuente en hombres de raza

blanca.  Algunos estudios muestran su mayor prevalencia en

países industrializados como Europa y EEUU.  Argentina 40.000 afectados

Etiopatogenia ETIOLOGIA  Envejecimiento  Medio ambiente  Genética  La base genética sometida a factores

ambientales serían los principales responsables del desarrollo de la EP.  Hay fundamentalmente dos hipótesis en relación con la neurodegeneración: la GENETICA y la AMBIENTAL.

Etiopatogenia  El resultado final es la pérdida de neuronas

pigmentadas principalmente en la pars compacta de la Sustancia Nigra; también en Locus Ceruleus, N motor dorsal del vago, sustancia innominada. Además muchas de las células restantes contienen inclusiones citoplasmáticas y eosinófilas con halo leve “Cuerpos de Lewy”(LB).

 Se ha estimado que el número total de neuronas

pigmentadas es de 550000. Estas se pierden en los sujetos normales a medida que envejece. En la EP la disminución alcanza un 60% o más.

Genética  Se han encontrado algunas raras formas

mendelianas de la EP, y el gen defectuoso que se ha identificado puede tener una transmisión autosómica dominante:  a-sinucleína/ PARK1,  nuclear receptor-related 1/ Nurr1 o una forma recesiva:  parkina/ PARK2,  ubiquitin C-terminal hydroxylase L1 / UCHL1.

Genética  Existe un aumento del riesgo de desarrollo de la

EP en parientes de primer grado.

 Un pariente de primer grado de un pte

parkinsoniano tiene la posibilidad de 1:20 de desarrollar la enfermedad.

 Los individuos que tienen dos familiares de

primer grado con EP tienen una posibilidad de 1:5.

Genética  Teniendo en cuenta lo anteriormente dicho la

EPI puede ser:  Esporádica.  Familiar con mutaciones de la a-sinucleína.  Familiar con otro tipo de mutaciones.

 La dopamina se metaboliza por reacciones de

oxidación, reacción capaz de generar radicales libres y estos la muerte celular. La Sustancia Nigra de los ptes con EP presenta alto contenido de hierro, que favorece las reacciones de oxidación y bajo contenido de glutatión, que protege contra la formación de radicales libres.

Ambiental  El MPTP es una neurotoxina que se descubrió

en personas que se autoadministraban un análogo de la meperidina, el cual se fija con gran afinidad a la MAO la cual lo transforma en un metabolito tóxico, MPTP+. Para que se produzca es necesaria la MAO B. Es sometido a una reacción de oxidación.

 El MPTP + produe una inhibición del complejo I

de la cadena respiratoria mitocondrial con depleción de ATP sinaptosomal.

 Se une a la melanina de las neuronas

dopaminérgicas nigrales e induce su destrucción.

Ambiental  Esta observación asociada a la mayor frecuencia

de la EP en países industrializados y en zonas agrícolas en las que se emplean toxinas a menudo apoyan la hipótesis AMBIENTAL.

Anatomia patológica  Pérdida neuronal importante en la pars

compacta de la sustancia negra.

 Las neuronas espinosas medias del cuerpo

estriado que reciben inervación dopaminérgica de las células nigrales pierden sus dendritas.

 Los síntomas de la EP aparecen cuando se

pierde aprox el 80% de las células dopaminérgicas.

Anatomia patológica  Presencia de cuerpos de Lewy; inclusiones

intraneuronales hialinas cuya presencia es necesaria para efectuar el diagnóstico de EP, no son específicos pueden estar en otras enfermedades como la Ataxia-Telangiectasia , Demencia pugilística, Enfermedad de Hallervorden Spatz y la Panencefalitis esclerosante subaguda.

 Pueden estar ausentes en ptes que presentan un

cuadro clínico característico de EP.

Fisiopatología  La sintomatología es debida a la denervación del

estriado provocada por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra.

 El déficit dopaminérgico nigroestriado secundario

genera un aumento de las descargas inhibitorias del pálido medial sobre el tálamo, lo que altera el estado funcional de la corteza motora primaria y del área motora suplementaria.

Criterios Diagnósticos  Se consideran importantes los criterios de la

United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank, que identifican:

 1. Síntomas esenciales para el diagnóstico del

síndrome parkinsoniano.

 2. Criterios de exclusión para el diagnóstico de

la EP.

 3. Criterios que apoyan el diagnóstico de la EP.

Criterios Diagnósticos Criterios de inclusión (EPI) 

Bradicinesia (B + R o T o P) y al menos uno de los siguientes:



Rigidez, Temblor de reposo de 4-6 Hz Inestabilidad Postural

 

UNIFIED PARKINSON’S DISEASE RANTING SCALE (UPDRS)  I- ESTADO MENTAL, CONDUCTA Y HUMOR.  II- ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA.  III- EXAMEN MOTOR.  IV- COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO.

Examen Motor UPDRS III

     

1) Lenguaje 0-normal 1-leve pérdida de expresión, dicción, volumen 2-monotono, mal articulado pero comprensible 3-marcada dificultad, difícil de entender 4-ininteligible

     

2) Expresión Facial 0-Normal 1-leve hipomimia 2-leve pero definida disminución anormal de la expresión 3-mod. hipomimia, labios separados parte del tiempo 4-cara fija, labios separados 1/2 cm o más con pérdida completa de expresión

          

3) Temblor de Reposo Cara 0-ausente 1-leve e infrecuente 2-leve y presente la mayor parte del tiempo 3-moderado y presente la mayor parte del tiempo 4-marcado y presente la mayor parte del tiempo ESD: 0-1-2-3-4 ESI: 0-1-2-3-4 EID: 0-1- 2-3-4 EII: 0-1-2-3-4

       

4) Temblor Postural o de Acción ESD 0-ausente 1-leve, presente con acción 2-moderado, presente con acción 3-moderado, presente con acción y manteniendo la postura 4-marcado, interfiere con la alimentación ESI: 0-1-2-3-4

          

5) Rigidez Cuello 0-ausente 1-leve o sólo con actividad 2-leve/moderada 3-marcada, en todo el rango de movimiento 4-severa ESD: 0-1-2-3-4 ESI: 0-1-2-3-4 EID: 0-1-2-3-4 EII: 0-1-2-3-4

       

6) Tocarse la Punta de los Dedos Derechos 0-normal 1-leve lentitud, y/o reducción en amplitud 2-moderada dificultad. 3-severa dificultad. 4-puede apenas realizarlos Izquierdos: 0-1-2-3-4

                       

7) Movimientos de la mano (abrir y cerrar) Derecha 0-normal 1-leve lentitud, y/o reducción en amplitud 2-moderada dificultad. 3-severa dificultad. 4-apenas puede realizarlos Izquierda: 0-1-2-3-4 8) Movimientos Alternativos Rápidos Derecha 0-normal 1-leve lentitud, y/o reducción en amplitud 2-moderada dificultad. 3-severa dificultad. 4-apenas puede realizarlos Izquierda: 0-1-2-3-4 9) Agilidad en la pierna Derecha 0-normal 1-leve lentitud, y/o reducción en amplitud 2-moderada dificultad. 3-severa dificultad. 4-apenas puede realizarlos Izquierda: 0-1-2-3-4

                  

10) Levantarse de una silla (con brazos cruzados) 0-normal 1-lento, puede necesitar más de un intento 2-se empuja hacia arriba con los brazos o la silla 3-tiende a caer hacia atrás, puede necesitar muchos intentos pero puede levantarse sin ayuda 4-incapaz de levantarse sin ayuda 11) Postura 0-normal erecto 1-levemente inclinado, podría ser normal para una persona mayor 2-anormal. Inclinado, puede que hacia algún lado 3-severa inclinación con escoliosis 4-marcada flexión con postura muy anormal 12) Marcha 0-normal 1-anda lentamente 2-anda con dificultad, con poca o sin ayuda, algún balanceo, pasos cortos o propulsión 3-afectación severa, necesita ayuda frecuente 4-no puede andar

     

13) Estabilidad Postural (retropulsion) 0-normal 1-se recupera sin ayuda 2-caería si no se coge 3-se cae espontaneamente 4-imposible mantenerse de pie

14) Bradicinesia/ Hipocinesia 0-nada 1-minima lentitud, podría ser normal 2-leve lentitud y excasez de movimientos, definitivamente anormales, o disminuye la amplitud de movimientos  3-moderada lentitud, excasez de movimientos, o disminuye la amplitud de movimientos  4-marcada lentitud, excasez de movimientos, o disminuye la amplitud de movimientos    

Hoehn y Yahr  Estadio 1     

Signos y síntomas unilaterales Síntomas leves, molestos pero no incapacitantes Presencia de síntomas con temblor en alguna extremidad Amigos notan cambios en la postura, expresión facial y marcha 1 1/2: + Afección axial

 Estadio 2  Síntomas bilaterales, mínima discapacidad  La marcha y la postura están afectadas  2 1/2: + Afección axial

Hoehn y Yahr  Estadio 3  Significante enlentecimiento de los movimientos corporales  Dificultad para mantener el equilibrio tanto de pie como al andar.  Disfunción generalizada moderadamente severa

 Estadio 4    

Síntomas severos Todavía puede andar cierto recorrido Rigidez y bradicinesia No puede vivir solo El temblor puede ser menor que en los estadios anteriores

 Estadio 5  Estadio caquético, invalidez total  Requiere cuidados de una enfermera

Valoración de severidad  Estadios de Hoehn y Yahr  



  

0: sin signos clínicos evidentes 1: compromiso unilateral únicamente  1.5: compromiso unilateral y axial 2: compromiso bilateral  2.5: compromiso bilateral y axial 3: compromiso leve a moderado, cierta inestabilidad postural, fìsicamente independiente 4: discapacidad severa, puede caminar o pararse sin asistencia 5: postrado

Valoración de severidad  Escala UPDRS

I: estado mental, comportamiento y estado de ánimo  II: AVD  III: evaluación motora  IV: complicaciones del tratamiento  V: Hoehn - Yahr  VI: Schwab - England 

Tratamiento Farmacológico

Clases de Fármacos  Tratamiento Neuroprotector  Seleginina  Rasagilina  Tratamiento Sintomático : Agentes

dopaminérgicos

Levodopa  Agonistas dopaminérgicos 

   

Inhibidores de la COMT Inhibidores de la MAO-B Anticolinérgicos Amantadina

Sitios de acción Sustancia Negra

Selegilina

Amantadina* levodopa

GABA

DA

BHE carbidopa benserazida tolcapone entacapone

Agonistas Dopaminérgicos bromocriptina pergolide pramipexole ropinirole

ACh

R D1-D5

Striatum

Trihexifenidilo Biperideno

Neuroprotección  Definición: Intervención que protege o rescata

neuronas nigrales vulnerables y enlentece o detiene la progresión de la enfermedad.  Estudios genéticos buscando mutaciones o alteraciones que predispongan al desarrollo de la PD (ej: parkina, mutaciones en los genes que codifican para la alfa-sinucleína) serán útiles para el tratamiento neuroprotector precoz.

Neuroprotección

Selegilina  Bloquea la formación de radicales

       

libres derivados del Mt de la dopamina Tendría una actividad antiapoptótica Inhibidor irreversible de MAO-B Inhibe el metabolismo de la dopamina en cerebro Retrasa el requerimiento de levodopa aprox 9 meses Dosis: 5mg c/12hs Efectos adversos: insomnio, alucinaciones, nausea, OH Potencial interaccion con tricíclicos e IRSS Rasagilina: no genera metabolitos anfetaminicos

MUY DISCUTIDA ACTUALMENTE

Selegilina  Ventajas

en combinación con levodopa, reduce las fluctuaciones motoras y aumenta el período “on”  efecto ahorrador de levodopa  neuroprotector en modelos experimentales  Podrìa ser neuroprotector en EP  Desventajas  efecto antiparkinsoniano mínimo  neuroprotección no establecida  no detiene la progresión de la enfermedad  tiene metabolitos anfetamínicos 

Seleginina  Retrasa evolución EP  Inhibidor selectivo e irreversible de la MAO B  Inhibe los R D pre- sinápticos y bloquea la

recaptación de dopamina.  Reduce la formación de peróxidos derivados del

metabolismo de la dopamina.  Bloquea la toxicidad de la MPTP  Efecto neuroprotector???

Rasagilina • Es un potente inhibidor selectivo de la MAO-B de tipo suicida (irreversible) • Eficacia antiparkinsoniana demostrada en modelos experimentales y en 8 estudios de fase II y en 2 de fase III (finalizaron en el 2003 dos estudios fase III) • Su principal metabolito es el aminoindan que posee actividad farmacológica pero sin actividad inhibitoria de la MAO • Se metaboliza por el CYP 1A2 sin producir metabolitos anfetaminicos. • Ha presentado efectos neuroprotectores así como efectos mejoradores de la cognición

Levodopa (LD)  Droga más efectiva en el tratamiento de los síntomas

parkinsonianos.  Ya que la dopamina no atraviesa la BHE ni a nivel intestinal (ID), recurre a su amonoácido precursor levodopa la que requiere un transportador activo para atravesarlas.  Se produce su rápida decarboxilación periférica a dopamina por lo que requiere inhibidores de la decarboxilación (carbidopa, benserazide) para evitar la producción de náuseas y vómitos por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el área postrema que no está protejida por la BHE.  Domperidona.

Metabolismo de LD 95%

AADC

AADC: L-aminoácido –aromático decarboxilasa o dopa-decarboxilasa MAO: Monoamino oxidasa COMT: Catecol-O-metiltransferasa

Levodopa  Absorción rápida  Compite con AA dieta  Cmax 30 60 minutos  Solo 1% alcanza SNC  VM 90 minutos  Se administra con Carbidopa o benzerazida

(inhibidores de la decarboxilasa de AA perifericos) (5 al 10 % llega al SNC)  Con ICOMT aumenta la VM a 2 horas

Levodopa  Comenzar siempre con dosis bajas para evitar

efectos adversos y aumentar gradualmente.  Utilizar la menor dosis que provee una respuesta satisfactoria.  1 Hora antes o después de las comidas.  Efectos adversos: náusea, hipotensión ortost, diskinesias, fluctuaciones motoras.

Levodopa (LD) 

Sigue siendo el medicamento más efectivo



Es un precursor de la dopamina y corrige el déficit de esta sustancia en el cerebro de las personas enfermas de Parkinson.



Mejora casi todos los síntomas de la enfermedad



Se comienza a notar una respuesta positiva al cabo de 3-5 días de haber sido administrada.



El efecto máximo se obtiene al cabo de dos o tres meses de medicación continuada.

Complicaciones Motoras de LD  Fluctuaciones motoras: motoras consisten en alternancia

entre periodos de relativa buena motilidad o periodos “on” en los que la medicación es efectiva y periodos con dificultad en la actividad motora o “off” en los que la medicación no es efectiva.  En 50%-90% de pac con tto crónico (5-10a) y virtualmente en el 100% de los pac con inicio en al juventud.  Pueden presentarse fluctuaciones con síntomas no motores (autonómicos, humor, psiquiátricos, cognitivos, etc)

Complicaciones Motoras de LD  Durante los estadíos tempranos de la PD una

dosis única de levodopa es estable y duradera (>4hs).  Con el avance de la enfermedad los pacientes comienzan a presentar menor duración del efecto, por lo que los síntomas aparecen en menos tiempo  deterioro de fin de dosis (“wearing off”).  Eventualmente pueden presentarse rápidas e impredecibles fluctuaciones entre periodos “on” y “off” (“fenómeno on-off”)

Complicaciones Motoras de LD

Diskinesias inducidas por Levodopa  Pueden aparecer tanto en los periodos “on”

como “off” en respuesta a dosis altas o bajas de levodopa respectivamente.  En pacientes con PD avanzada pueden experimentar diskinesias disfásicas o diskinesiamejoría-diskinesia (D-I-D), antes del “on” y antes del “off”.  Son reversibles y mejoran con la reducción de levodopa, aunque esto lleva a un empeoramiento del parkinsonismo.

Complicaciones Motoras de LD  Las complicaciones motoras relacionadas con la

L-dopa aparentemente se favorecerían con la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos estriatales. Por lo que se estima que drogas que produzcan una liberación continua de dopamina producirán un efecto antiparkinsoniano con un menor riesgo de producción de complicaciones motoras.

L-dopa  Ventajas

es la droga con mayor eficacia antiparkinsoniana  virtualmente todos los pacientes responden  mejora la discapacidad y prolonga la capacidad de mantener las AVD  puede mejorar la tasa de mortalidad  Desventajas  la mayoría desarrolla eventos adversos  sedación  no trata todos los trastornos del Parkinson  no detiene la progresión de la enfermedad  los metabolitos oxidativos podrían acelerar la progresión de la enfermedad 

Levodopa Desventajas 1. La mayoría de los pacientes desarrollan los siguientes efectos adversos: disquinesias fluctuaciones motoras trastornos psiquiátricos 2.No mejora síntomas como freezing, inestabilidad postural, disfunción autonómica y demencia 3. No detiene la progresión 4. Es neurotóxica?

Diskinesias Inducidas por Agentes Dopaminergicos  La l-dopa es la droga neurológica que por lejos mas genera

diskinesias (en pocos años aparecen en 30 al 80% de los pacientes con EP)  Los agonistas DA pueden reproducir las DILD  Las condiciones necesarias para su desarrollo son: 1. L-dopa exógena 2. Denervacion DAergica estriatal 3. Una vez cebados los Ganglios Basales, las DILD no desaparecen 4. Los mecanismos fisiopatológicos difieren de las fluctuaciones motoras 5. La vida media corta de la l-dopa, el estimulo pulsátil y su acción en diversas subpoblaciones de receptores DA  Si bien las DILD se asocian con una marcada reducción de la frecuencia de disparo del GPi, este fenómeno también se asocia con el efecto antiparkinsoniano dado por el estimulo DA, y probablemente un cambio en el patrón de disparo seria el responsable de las DILD.

Agonistas Dopaminérgicos  Estimulan directamente los receptores      

dopaminérgicos. Menos efectivos que la levodopa, pero pueden retrasar hasta 1-3 años su utilización. No requieren conversión metabólica. No hay retraso de la absorción por competición con otros AA de la dieta. Tienen vida media más larga que la levodopa. Pueden utilizarse combinados o como monoterapia. Si se agregan a un paciente tratado con levodopa, hay que disminuir la dosis de ésta.

Agonistas Dopaminérgicos  Pueden retrasar o reducir las fluctuaciones

motoras relacionadas con levodopa.  Reducción significativa de las complicaciones motoras en pacientes que inician terapia con antagonistas dopaminérgicos  Útiles en pacientes con PD avanzada en tratamiento con levodopa con complicaciones motoras.  No producen radicales libres ni inducen stress oxidativo Neuroprotectores?

DA Farmacocinética y dosis T1/2 Bromocriptine (Parlodel) mg/day

Dosage (monoterapia) 6 hr

(inicio/mantenimiento) 1,25c/8-12 / 7.5-30

Cabergoline

+24 hr

0,25 / 2-5 mg/day

Lisuride

2-4 hr

0,2 / 1-5 mg/day

Pergolide (Permax)

12-27 hr

0,05 / 1.5-12 mg/day

Pramipexole (Mirapex) 8-12hr

0,125c/8 / 1-4.5 mg/day

Ropinirole (Requip)

0,25c/8 / 3-24 mg/day

4-8hr

Efectos Adversos  Nauseas y vómitos  Hipotensión ortostática Postural  Cefalea  Mareos  Somnoliencia, ataques de sueño.  Diskinesias  Confusión, alucinaciones paranoia.  Erytromelalgia , fibrosis pulmonar y retroperitoneal,

engrosamiento pleural, Raynauld. Es màs frecuente en agonistas ergotínicos,

Agonistas dopaminérgicos  Ventajas

efecto antiparkinsoniano en monoterapia o asociados a levodopa  riesgo reducido de desarrollar complicaciones motoras  no generan metabolitos oxidativos  efecto ahorrador de levodopa  potenciales beneficios neuroprotectores  Desventajas  efectos neuropsiquiátricos  efectos específicos de los agonistas (edema, eritromelalgia)  efectos sedativos  no prevén completamente las complicaciones de levodopa  no tratan todos los trastornos parkinsonianos  no detienen la progresión de la enfermedad 

Agonistas dopaminérgicos Ventajas 1. Efecto antiparkinsoniano definido 2. Reducción de la incidencia de efectos colaterales relacionados a la levodopa 3. Estimulación selectiva de subtipos de receptores 4. No generan metabolitos oxidativos 5. Efecto ahorrador de levodopa 6. Potencial efecto neuroprotector 7. No precisa de vías metabólicas 8. No compite con los aa. de la dieta para su absorción intestinal o pasaje por la BHE

Agonistas dopaminérgicos Desventajas 1. Eficacia antiparkinsoniana limitada 2. Efectos adversos específicos, sobre todo en pacientes ancianos 3. No evitan el desarrollo de los efectos colaterales motores de la levodopa 4. No mejoran todos los síntomas de EP 5. No detienen la progresión

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson:Medicación  Agonistas dopaminérgicos   

Son una opción de tratamiento inicial (sobretodo en pacientes jóvenes) Su beneficio es similar al de la levodopa. Sus efectos secundarios consisten en una disminución de la tensión arterial, náuseas, vómitos, estreñimiento y trastornos psíquicos (alucinaciones y confusiones).

Agonistas dopaminérgicos Agonista

D1

D2

D3

D4

D5

5HT1/2

Bromocriptina

-

++

++

+

+

++

Cabergolina

0

+++

?

?

?

Lisuride

+

++

?

?

Pergolide

++

Pramepixole

0

++

++++ ++

Ropirinole

0

++

++++

Apomorfina

+++

+++

++++

+++ +++

alfa1/2 VM ++

3

0

0

65

?

0

0

+

++

++

4

+ ?

0

+

12

+

0

0

0

6

-

-

-

-

0.5

Apomorfina  Agonista NO ergótico de los receptores D2  Agonista màs potente  VM 0,5 hr duración de efecto breve  Nauseas y vómitos  Elevada intolerancia  Alto Costo  Rescates de los peíodos de off

Apomorfina  Agonista D1/D2  Vía parenteral (s.c., i.m. y tb sublingual, intranasal,    

rectal). Rescate efectivo en los periodos “off” (2-5 mg s.c.). Provee una mejoría rápida pero de corta duración. De dificil manejo, produce nódulos y ulceraciones en el sitio de administración. Efectos adversos: NV hipotensión  domperidone 20 mg t.i.d

Bromocriptina  Agonista ergótico de los receptores D2, leve

antagonista D1  VM 7 hs

Cabergolina  Agonista ergótico de los receptores D2,  VM prolongada 65 horas  Efectos adversos : digestivos alucinaciones HTA,

Edemas periféricos)

Pergolida  Agonista ergótico, alta potencia D2,

antagonista parcial D2, interactúa con el sistema serotoninérgico  Fibrosis valvulas cardíacas.  VM 5 horas

Pramipexole  Agonista NO ergótico, selectivo D2 y D3.  VM 12 horas  Ataques bruscos de sueño.

Ropirinol  Agonista NO ergótico, selectivo D2.  VM 6 horas

Inhibidores enzimáticos

Inhibidores enzimáticos  IDDC: Carbidopa o benzerazida  ICOMT : tolcapone y entacapone  Aumenta la biodisponibilidad de la l dopa y disminuye

los efectos secundarios

Por qué el empleo de inhibidores enzimáticos?  El 70 % de la levodopa se metaboliza en el hígado y mucosa

intestinal vía la DAA llegando sólo un 1 % de la droga al SNC.  Con el empleo de inhibidores de la DAA se incrementa significativamente la biodisponibilidad y la tolerancia pero sólo entre un 5 y 10 % llega al SNC, debido a la activación de otras vías metabólicas, en especial la de la COMT.  La COMT metaboliza a la levodopa en 3-OMD que presenta una V ½ de 15 hs (en comparación de 1 h de la levodopa) que metabolito que compite con la misma en el pasaje por la BHE  Las MAOs son enzimas intracelulares que catabolizan aminas. El 80 % de la MAO cerebral corresponde al isoenzima B y su inhibición prolonga la vida ½ de la dopamina.

Inhibidores de la COMT  Es la clase de drogas antiparkinsonianas más nueva: 

   

tolcapone, entacapone A pesar de administrar la levodopa con inhibidores de la decarboxilasa, la droga es convertida por la COMT a metabolito inactivo, por lo que sólo el 10% llega al cerebro. No tienen efecto antiparkinsoniano sin levodopa. Reducen las dosis de LD necesarias para un determinado efecto. Aumentan la vida media de la levodopa un 50%. Reducen la formación de 3-OMD que podría competir con la levodopa en el transporte al cerebro.

Inhibidores de la COMT

tolcapone

Biodisponibilidad T max Unión a Proteinas Metabolismo Vida media (hr) Duración de la inhibición de la COMT (hr) Inhibicion Maxima de COMT con dosis de 200-mg

Incremento del ABC de la levodopa Incremento de la vida media de la levodopa

Dosificación

Tolcapone

Entacapone

68 %

30-46 %

2.0

0.7-1.2

99.9 %

98 %

Glucuronidación; CYP 3A4, 2A6 Acetilación; metilación por COMT

Glucuronidación

2.1 +/- 0.6

3.4 +/- 2.7

16-24

4-8

80-90%

60%

100%

30-45%

75%

60-75%

TID, con intervalo de 6 hs

Con c/administración de ldopa

Inhibidores de la COMT: Tolerancia y Seguridad  Pueden incrementar los EA dopaminérgicos en los pacientes que

reciben levodopa:

Diskinesias  Náuseas  Alucinaciones 

 Diarrea y dolor abdominal, más frecuente con tolcapone que con

entacapone  Coloración de la orina  Con tolcapone se ha observado un incremento de la GOT y GPT en un 3% de los pacientes.  Desde 1998 hubieron 3 muertes por hepatitis fulminante. Por tal motivo de realizarse monitoreo hepático cada 14 días durante un año, cada 28 días por 6 meses más y luego cada 2 meses

Inhibidores de la COMT  Ventajas

No requieren titulación  Reducen el off, aumentan el on, mejoran las fluctuaciones asociadas a levodopa  Mejoran los scores de AVD en respondedores a levodopa  pPuede reducir el riesgo de desarrollar complicaciones motoras  Desventajas  Efectos colaterales dopaminérgicos (diskinesia)  Decoloración de la orina  Tolcapone: diarrea explosiva, toxicidad hepática 

Inhibidores de la COMT  Inducen una disponibilidad más contínua de

levodopa al cerebro (ver).  Aumentan los periodos “on” y reducen los”off”, mejoran los scores motores en pacientes con fluctuaciones.  Útiles en Parkinson temprano y con fluctuaciones frecuentes durante el día.

Inhibidores de la COMT  Entacapone (de elección):

Dosis: 200 mg con cada dosis de levodopa  Actúa solo a nivel periférico  Efectos adversos (gralm. el 1er día): dopaminérgicos (diskinesias, náuseas, vóm, HO, psiquiátricos, diarrea)  Tolcapone:  Dosis: 100-200 mg 2 veces al día  Actúa tanto a nivel periférico como central  Efectos adversos: Diarrea, HO, diskinesias, confusion  Hepatitis necrótica ag fulminante 

 

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3/60,000 La FDA recomienda usar sólo si las demás alternativas terapéuticas no han sido exitosas. Hepatograma cada 2 semanas en el 1er año.

Inhibidores de la COMT

Anticolinérgicos  El efecto antiparkinsoniano fue descubierto

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accidentalmente por Ordenstein en 1867 al intentar tratar la sialorrea de los pacientes. En nuestro medio se comercializan el biperideno y el trihexifenidilo. Hoy en día han sido desplazados por las drogas dopaminérgicas, continuando como drogas de primera elección en el tratamiento de la Distonía. Pueden brindar utilidad en pacientes jóvenes con formas a predominio de temblor, o sialorrea intensa. Rara vez son bien tolerados en los ancianos. Producen dependencia, debiéndolos retirar muy gradualmente

Anticolinérgicos  Trihexifenidilo, Benztropina,

biperideno  Eficaces en el tto de pacientes jóvenes con temblor y preservación de las funciones cognitivas.  Efectos Adversos:  Sequedad de boca, retención urinaria, constipación, taquicardia, sedación, delirio, confusión, alucinaciones, diskinesias, tipo orofacio-lingual.  CI: HPB o Glaucoma de ángulo cerrado.  Suspenderlas gradualmente.

Anticolinérgicos  Ventajas

Cierta efectividad antiparkinsoniana  Pueden ser útiles en sialorrea 

 Desventajas

Relativamente inefectivos en los trastornos más discapacitantes  Efectos cognitivos  Pueden desarrollar abstinencia  Efectos muscarínicos 

Anticolinérgicos

 Efecto muy discreto  Trihexifenidilo, biperideno, benzotropina  Suelen mejorar el Parkinsomismo solo en un 20 % de

los casos.  Pacientes jóvenes con EP tremórico

Amantadina  Es un agente antiviral que por casualidad se le encontró 

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propiedades antiparkinsonianas. Su mecanismo de acción no se conoce bien (posee efectos anticolinérgicos, incrementa la liberación de DA, inhibe la recaptación de DA y de NA, modula el receptor AMPA, bloquea los NMDA). Su efecto sintomático es débil, pero posee un importante efecto antidiskinético. Es una droga útil para el manejo del parkinsonismo farmacológico. Su tolerancia es buena, pero puede ocasionar efectos atropínicos, trastornos en la concentración, confusión, alucinaciones, lívedo reticulares y edema

 Al inicio de PD, para retrasar el

tratamiento con levodopa y por sus efectos neuroprotrctores.  Mejora: Temblor, bradikinesia, rigidez & diskinesias  El mecanismo exacto no se conoce, se postula:     

Aumenta la liberación de dopamina Inhibe la recaptación presináptica e catecolaminas Agonista del receptor de dopamina Efecto anticolinérgico Bloquea los receptores NMDA (efecto neuroprotector)

 Efectos adversos: edema, autonomicos,

confusión, alucinaciones, insomnio, pesadillas

Amantadina

Amantadina  Su absorción es lenta y variable.  No se metaboliza, excretándose intacta en la orina por

filtración glomerular y secreción tubular con una cinética de eliminación de primer orden.  En ancianos la vida media depende del clearence renal

y es del doble que en jóvenes (28 hs. Vs. 14 hs.).  El volumen de distribución también es menor en

ancianos, siendo las concentraciones plasmáticas en la meseta unas 3.5 veces mayores.  Debe ajustarse la dosis en la IR.  Interactúa con los diuréticos.

Amantadina  Ventajas  Cierta eficacia antiparkinsoniana  Puede tener efecto antidiskinético  Posibles efectos neuroprotectores  Desventajas    

Los beneficios antiparkinsonianos son limitados Pueden desarrollar tolerancia Efectos cognitivos Potencial abstinencia

Manejo EP

Manejo inicial de PD Objetivos  Mejoría de los síntomas  Reducir la incapacidad funcional  Reducir o retrasar las complicaciones a largo plazo

de la levodopa (fluctuaciones y diskinesias)  “Neuroprotección”

Cuando comenzar con terapia? Y con que?  El momento depende de cada paciente  

Grado de compromiso funcional: mano dominante Impacto en la calidad de vida: trabajo

 Antes de indicar una droga preguntarse a cerca de:         

Edad (functional vs. cronológica) Deterioro cognitivo Severidad: preferible AD Riesgo de intolerancia aguda a la droga Riesgo de complicaciones a largo plazo relacionadas con la droga Polifarmacia Comorbilidades, especialmente demencia Responsabilidades del paciente Costo

Cual es la queja del paciente? Síntoma predominante

Opción clínica

Sin alteración functional

Posponer terapia (sólo neuroprotección y educación)

Síntomas menores

Amantadina, selegilina

Síntomas discretos

Temblor—anticolinérgicos Depresión—antidepresivo Ansiedad—ansiolítico

Alteraciones funcionales discapacitantes

Levodopa, agonistas dopaminérgicos, inh COMT

Terapia de inicio en paciente añoso  Menor tiempo de tratameinto  Menor riesgo de complicaciones a largo plazo  Mayor posibilidad de comorbilidades  Levodopa: efectiva y bien tolerada  Usar terapias adyuvantes con precaución  Evitar medicaciones sedantes

Terapia de inicio en paciente jóven  Horizonte de tratameinto más largo  Aumento de riesgo de complicaciones a largo plazo  Mayor responsabilidad del paciente  Utilizar agonistas dopaminérgicos como monoterapia  Retrasar levodopa lo máximo posible o con dosis

muy bajas  Neuroprotección

Inicio con Agonistas dopaminérgicos

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No recomendados en:

1) Pacientes con deterioro cognitivo 2) Añosos 3) Parkinsonismo atípico

Terapia inicial  Durante el tto virtualmente todos los pacientes

tratados con AD requerirán l-dopa para el control de los síntomas.  Debido a que la adición de l-dopa al tratamiento con AD se asocia con aumento del riesgo de complicaciones motoras comparado con el tto con AD solos, se postula la idea de que es preferible el uso de un I-COMT+l-dopa para aumentar la vida media, que asociarla a AD.

Terapia inicial Recomendaciones para el tto inicial

Complicaciones del Parkinson avanzado

Manejo de las complicaciones motoras: Fluctuaciones motoras

 Sin respuesta inicial a la

levodopa u otra terapia dopaminérgica aun en altas dosis:  Probablemente no tenga PD  Antes de declararlo no respondedor hay que hacer una prueba con al menos 1000-1500mg de LD + inhibidor de la decarboxilasa, mínimo 1 sem.  Una vez que se determina que no es respondedor se le deja la menor dosis con la que se obtiene la mejor respuesta

Fluctuaciones motoras  Respuesta clínica

subóptima: Ante esta situación hay varias opciones

Fluctuaciones motoras  Fin de dosis o fenómeno “wearing off” : Cuando la

duración del beneficio de una dosis de levodopa disminuye en menos de 4 hs. Más frecuente.  

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El tto depende de la severidad y el tto inicial No modificar la dosis de levodopa hasta que se noten los beneficios del AD, recién comenzar a disminuir la LD y mantener bajas dosis de ambos. Se puede cambiar de AD, pero no esta demostrado que agregando otro se obtenga beneficio. Se puede agregas inhCOMT que disminuye los “off”y aumenta los “on”. Reducir levodopa 15-30% si aparecen diskinesias. Se puede disminuir los intervalos de las dosis de LD, pero puede aumentar las diskinesias.

Fluctuaciones motoras 

  

En los estadíos iniciales del wearing off se puede usar formulaciones de acción prolongada de LD, pero se debe aumentar la dosis por
Fluctuaciones motoras  Respuesta “on” y no “on” tardía: retraso

en la respuesta a una dosis de levodopa o falla total en la respuesta respectivamente. Se produce por transporte inadecuado de la LD al cerebro en pacientes totalmente dependiente de la LD periférica. Agregar levodopa + inhCOMT  Tomar levodopa con el estómago vacío y bajas proteínas en la dieta 

Fluctuaciones motoras  Episodios “off”

impredecibles: ocurren súbitamente sin aviso en segundos o min. 





Sin relación al momento de administración de la dosis de LD. Gralm. pacientes severos con diskinesias en los periodos “on” El origen de estos fenómenos no se conoce

Fluctuaciones motoras  Freezing (bloqueo motor): Gralm. al inicio de la

marcha, doblar o al pasar por espacios reducidos La mayoría de las veces no relacionado con la medicación y refractario a la manipulación de la levodopa  De acuerdo al momento en que se produce se decide el tratamiento 

Fluctuaciones motoras

Etapas en el deterioro en la respuesta a la LD  I: Paciente no siente el efecto de la dosis  II: Deterioro a la mitad de la tarde  III: Pérdida del beneficio con el sueño con

akinesia temprano en la mañana  IV: “wearing off” cada 4 horas al principio, haciendose cada vez más frecuente  V: “wearing off” frecuentes, con on-off abruptos y respuesta a la dosis impredecible

Diskinesias Diskinesias de pico de dosis  Ocurren al momento de la mejor respuesta a la LD    

con los mayores niveles plasmáticos Más comunmente como mov coreicos Peores del lado más afectado No son tan discapacitantes como la akinesia o rigidez Inicialmente son relativamente fáciles de controlar reduciendo LD y eventualmente agregando un AD

Diskinesias de pico de dosis  Se puede agragar un ICOMT, que permitiría una

reducción de la levodopa. Pueden causar un empeoramiento inicial de las diskinesias  No se recomienda usar preparados de LD de liberación controlada  La amantadina es efectiva pero conlleva alto riesgo de complicaciones psiquiátricas

Diskinesias

Recomendaciones para la dieta  Dieta variada  Consumir suficientes calorías con fibras y líquidos para      

evitar constipación Vit D y calcio Pocas proteínas No apurarse Tragos pequeños y bien masticados Los acompañantes deben saber la maniobra de Heimlich Tragar saliva frecuentemente

Gracias por su atención